JPS59485B2 - エチニルベンゼン化合物の製造方法 - Google Patents

エチニルベンゼン化合物の製造方法

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JPS59485B2
JPS59485B2 JP52147695A JP14769577A JPS59485B2 JP S59485 B2 JPS59485 B2 JP S59485B2 JP 52147695 A JP52147695 A JP 52147695A JP 14769577 A JP14769577 A JP 14769577A JP S59485 B2 JPS59485 B2 JP S59485B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なエチニルベンゼン化合物の製造方法に関
する。
本発明の化合物を哺乳類に投与した場合、これ等は炎症
およびそれに伴う疼痛と発熱の軽減に十分な処置を与え
る。過去１０年間、十分に炎症の発生を抑制し疼痛と発
熱ならびに炎症に伴う疼痛と発熱を軽減する薬剤を開発
すべく研究が続けられてきた。
この努力の多くがステロイドの分野においてなされて来
た一方、非ステロイド系の化合物も開発されたがこの型
の全てが、たとえばアリールアルカン酸、ヘアリールア
ルカン酸、ピラゾリジンジオン類のように酸性の性質の
ものである。これ等の化合物の多くは有効であることが
発見されたが、種々な副作用、特に胃内出血、胃潰瘍を
併発するという欠点を有していた。本発明者は、特定の
エチニルベンゼン化合物が新規な化合物であつて、炎症
の緩和および抑制に有用な薬理的性質を有し、かつ中性
物質であることを予想外にも発見した。
また、この化合物が、抗炎症剤に一般的に伴う胃内出血
または胃潰瘍を生じることなく炎症の処置および炎症に
伴う関節炎症状の抑制に有効であること、さらに、有用
な消炎、鎮痛および解熱作用を有し、かつ疼痛と発熱の
処置に有用であることも発見した。本発明はそのような
エチニルベンゼン化合物の有利な製造方法に関する。
本発明方法は、下記式：（式中、Ｒはシクロアルキル基
であり、Ｙはハロゲン原子または水素原子である。）で
表わされるジクロロ化合物、液体アンモニアおよびナト
リウムアミドを用いて脱塩化水素することを特徴とする
下記式１：（式中のＲおよびＹは前記に定義したとおり
である。
）で表わされるエチニルベンゼン化合物の製法である。
上記出発化合物および式１で表わされる目的化 シ合物
において、パラ位置がＲ置換基の好ましい位置であり、
また、メタ位置がＹ置換基の好ましい※（・位置である
。
抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤として特に有用であり、
その特性が好ましい本発明の目的化合物は下記式で表わ
される：式中ｘはＯ〜２である。
その特性がさらに好ましい化合物は式において、Ｙが水
素原子または・・ロゲン原子であり；してＸが１である
化合物である。
本明細書において、「シクロアルキル」とは約７個まで
の炭素原子を有する炭化水素環を意味する。
本発明方法において出発化合物として利用するジクロロ
化合物は、公知置換アセトフエノンと五塩化リンおよび
オキシ塩化リンのごとき塩素化剤とを反応させて得るこ
とができる。
得られたジハ口化合物を液体アンモニア中のナトリウム
アミドを用いて脱ハロゲン化すれば所望のエチニルベン
ゼン化合物が得られる。これは３−ハロ一４一置換アセ
トフエノンから３−ハロ一４一置換フエニルアセチレン
を形成する場合に特に有用である。本発明者は本発明の
化合物が咄乳類において有益な抗炎症作用を有し、付随
する疼痛および発熱の処置および消炎症剤の反作用であ
る同様の症状の処置に効果的であることを発見した。一
般的に、本発明の目的化合物は炎症およびそれに伴う発
熱と疼痛の徴候が現れる広範囲な咄乳類の症状に望まし
い。このような症状の例は：リユーマチ性関節炎、骨関
節炎およびその他の変性関節炎のごときリユーマチ性疾
病：のごとき軟組織リユーマチ症；座骨神経痛のごとき
筋肉リユーマチ症：口腔外科に伴う疼痛および炎症およ
び抗炎症剤、鎮痛剤および／または解熱剤の使用を必要
とする上記の徴候を示す同様の人体および家畜の疾病で
ある。本発明者はまた本発明の化合物が顕著な鎮痛作用
を示し、疼痛および発熱の軽減に効果的であることも発
見した。これらの化合物は本質的に胃内出血の副作用が
ない。上記の全ての目的で本発明の目的化合物は通常経
口、局所、非経口または直腸経路で投与される。
経口的にはこれら化合物は錠剤、カプセル、懸濁液また
はシロツプとして投与できるが、最適な投薬形態は勿論
使用する特定な化合物および処置される症状のタイプお
よび程度に左右される。いかなる特定の場合でも、選択
された適当な投薬形態はさらに薬剤に対する反応に影響
を及ぼす患者の要因、たとえば通常の健康状態、年令、
体重等によつても左右される。このようにして使用され
る本発明の化合物の最適量は使用される化合物および処
置される症状のタイプに左右されるが、咄乳類に投与す
る場合、１日当り体重のＫｇ当り好ましい化合物の０．
５ないし１００ワの経口用量レベルが特に有用である。
好ましい範囲は０．５ないし１５ｍ９／Ｋｇである。局
所、非経口または直腸経路投与においても同様の用量を
用いることができる。投薬形態は薬学上組成物を製造す
る当業界に公知のいかなる方法に従つても製造すること
ができ、またそのような組成物は１種またはそれ以上の
薬剤、たとえば甘味剤、フレーバ一付与剤、着色剤、防
腐剤等を含有していてもよい。さらに、活性アセチレン
化合物は単独で、または重炭酸ナトリウム、炭酸マグネ
シウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、珪
酸マグネシウム等のごとき制酸剤、および無毒な薬学上
許容される賦形剤との混合物として投与してもよい。こ
のような賦形剤は、たとえば炭酸カルシウム、乳酸等の
ごとき不活性稀釈剤：顆粒化剤および崩壊剤、たとえば
トウモロコシ澱粉、アルギン酸等：滑沢剤、たとえばス
テアリン酸マグネシウム、タルク等：結合剤、たとえば
デン粉、ゼラチン等；懸濁剤、たとえばメチルセルロー
ス、植物油等；分散剤、たとえばレシチン等：濃厚化剤
、たとえば密ろう、硬質パラフイン等：乳化剤、たとえ
ば天然ゴム等；および非刺激性賦形剤、たとえばココア
バタ一およびポリエチレングリコールである。各種の動
物試験を行なつて本発明のアセチレン化合物が人におけ
る抗炎症作用と相互関係を有する反応を示すことを示す
ことができる。
このような試験の１つはカラゲーニン性脚浮腫試験であ
り、これは炎症を起こしていない対照に対してラツトの
脚組織にカラゲーニンのごとき炎症剤を注射して誘発さ
せた浮腫に対する本発明の目的化合物の抑制能力を示す
。このカラゲーニン試験方法は人における抗炎症作用と
十分相関関係があることが知られ、また抗炎症作用を測
定するのに用いられる標準の試験である。この相関関係
はアスピリンフエニルブタゾン、コーチゾン、ヒドロコ
ーチゾン、インドメタシンおよびプレドニゾロンなどを
含む臨床上活性であることが知られる化合物の作用によ
つて示すことができる。この試験の結果から、本発明の
目的化合物が活性な抗炎症剤であると見做すことができ
る。抗炎症作用を示す他の試験はラツトにおける多発関
節炎試験である。
この試験は人の関節炎と近似した動物の標本について行
われ、当分野で広く用いられている。これはＷｉｎｔｅ
ｒ＆ＮｕｓｓによりＡｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄＲｈｅｕ
ｍａｔｉｓｍ９：３９４、（１９６６）に概略が示され
ている。この試験の結果から、本発明の目的化合物を活
性な消炎剤であるとみなすことができる。鎮痛作用を測
定する１つの方法はＳｌｅｇｍｕｎｄ他によりＰｒＯｃ
．ＳＯｃ．Ｅｘｐ．ＢｉＯｌ．Ｍｅｄ．Ｕ：７２９−７
３１（１９５７）に概略が示されている酢酸苦脳試験で
ある。
この方法はＨＯＡｃ（０．６％溶液；０．１ｍ１／１０
７）の６０ｍｙ／Ｋｇを雌の白ネズミに腹腔内注射する
ことからなり、これは伸張運動を特徴とする症候群を生
じる。鎮痛剤はこの伸張を阻止または抑制する。この試
験の結果より、本発明の目的化合物が非麻酔性鎮痛作用
を有するとみなすことができる。
胃内出血を測定する方法は下記のごとくである：１００
〜１２０Ｖの体重の白ネズミを自由に水を摂取できるよ
うにして２４時間絶食させる。この動物を投薬ごとに１
０匹の群とし、０．５％メチルセルロースに懸濁させた
試験化合物を１ｍ１／体重１００ｙの容量で胃管を用い
て投与する。対照群には０．５％メチルセルロースのみ
を投与。化合物の投与から４時間後に動物を殺し、胃の
内容物から胃内出血を調べる。出血は最大直径で１ｍｍ
またはそれ以上の血液の点として定義する。出血の直径
を記録する。各群において出血の少くとも１つの点が見
られる胃を有する動物の数を記録する。点状出血として
定義される１ｍｍ以下の血液の部分の存在がみとめられ
るがこの試験では考慮しない。各群の出血率を統計的に
分析して動物の５０％に胃内出血をもたらす用量（ＥＤ
５Ｏ）を測定する。以下の記載は本発明の化合物の製造
を示す例である。これらの例は化合物を例示するもので
あつて本発明を限定する意図ではない。実施例 １ ３−クロロ−４−シクロヘキシルエチニルベンゼン３−
クロロ−４−シクロヘキシルアセトフエノン（０．２５
モル）および五塩化リン（０．３１モル）を機械的攪拌
器、窒素供給口に接続されたコンデンサーおよび温度計
を具えた三頚フラスコに入れる。
この混合物を３３〜３５℃で３日間攪拌した。冷却した
反応混合物を氷の８００７に注加し、エーテルの３×５
００ｍ１で抽出した。このエーテルフラクシヨンを２×
１００ｍ１水、４×１００ｍ１の５％水酸化ナトリウム
、３×５０ｍ１水、２×５０ｍ１の飽和食塩水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを除去すれば塩
素化された中間体が得られた。この中間体を無水ＴＨＦ
（２００ｍ１）に溶解し、新らたに製造した液体アンモ
ニウム中ソーダアミドの溶液にドライアイスコンデンサ
ーを用いて滴加した。この反応混合物を室温で一夜撹拌
し、次いで水の５０ｍ１およびエーテルの５００ｍ１に
注加した。 エーテルフラクシヨンを３×５０ｍ１およ
び飽和食塩水の５０ｍ１で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を除去すれば残渣が得られ、これを蒸留す
れば３−クロロ−４シクロヘキシルエチニルベンゼンが
得られた。Ｂｐ９ｌ〜９３℃ｏ実施例 ２ 実施例１の方法に従つて下記の化合物を製造した。
ｐ−シクロペンチルエチニルベンゼン ｐ−シクロヘキシルエチニルベンゼン ｐ−シクロヘブチルエチニルベンゼン ３−ブロモ−４−シクロヘキシルエチニルベンゼン３−
フルオロ−４−シクロヘキシルエチニルベンゼン３−ヨ
ード−４−シクロヘキシルエチニルベンゼン３−ニトロ
−４−シクロヘキシルエチニルベンゼンＭ．ｐ．５４〜
５４．５℃ 分析 計算値＝Ｃ、７３．７４；Ｈｌ６．５９；Ｎ、６．１１
測定値＝Ｃｌ７３．２８；Ｈｌ６．５ｌ：Ｎｌ６．Ｏｌ
３−クロロ−４−シクロペンチルエチニルベンゼン３−
ブロモ−４−シクロペンチルエチニルベンゼン３−フル
オロ−４−シクロペンチルエチニルベンゼン３−ニトロ
−４−シクロペンチルエチニルベンゼン３−クロロ−４
−シクロヘブチルエチニルベンゼン３−フロモー４−シ
クロヘブチルエチニルベンゼン３−ニトロ−４−シクロ
ヘブチルエチニルベンゼン２′−クロロ−４−エチニル
ビフエニル 分析 計算値−Ｃｌ７９．Ｏ６；Ｈｌ４．２７：Ｃｌｌｌ６．
６７測定値＝Ｃ、７８．８６；Ｈ、４．２８；Ｃｌ．ｌ
６．６ｌ２′−フルオロ−４−エチニルビフエニル２′
−ブロモ−４−エチニルビフエニル ２′−ニトロ−４−エチニルビフエニル 以下に、本発明の方法で製造された化合物の薬理効果を
示す。
参考例 １ ３−ニトロ−４−シクロヘキシルエチニルベンゼンの薬
理効果を次の如くして測定した。
カラゲーニン踵浮腫分析 １群が６匹からなる雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
ラツトに、その右の後踵に０．１Ｔｎ１の１％カラゲー
ニンを注入する１時間前に３ｍ１の３−ニトロ−４−シ
クロヘキシルエチニルベンゼンを経口投与した。
投与直後とその３時間後に踵の体積を水銀置換により沖
淀し、記録した。初期体積と最終体積との差が浮踵の測
定値となる。阻止率（％）で表現されるテスト化合物の
効果を式：により計算した。
参考例 ２ 同様にしてカラゲーニン踵浮腫分析法で次のデータが得
られた。
次のデータに示される如く、対応するプロピオン酸（３
−クロロ−４−シクロヘキシルフエニルプロピオン酸）
は実質上無効であつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはシクロアルキル基であり、Ｙは水素原子また
    はハロゲン原子である。 ）で表わされるエチニルベンゼン化合物の製法において
    、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲおよびＹは前記に定義したとおりである。 ）で表わされるジクロロ化合物を、液体アンモニアおよ
    びナトリウムアミドを用いて脱塩化水素することからな
    る製法。
JP52147695A 1972-07-03 1977-12-08 エチニルベンゼン化合物の製造方法 Expired JPS59485B2 (ja)

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