JPS5946289A - 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式［１１ ｒ式中、Ｒ１ｌ；ｌ水素原子、１１−ヒドロキシエチル
基又はその水酸基が通常の保護基に検眼された１′−ヒ
ドロキシエチル基を示し、１ｔ２は（１）一般式 ％式％ （式中、■匂は水素原子又は通’ｌｊｋのアミノ基の保
穫斌ヲ示す、、　Ｘ　ハ式−８Ｃ１１２Ｃ１１２−、−
Ｃ（Ｃ１ｌｌｌ）−Ｃ１ｉ−＝ｔｉ＝ＧＩＩ−＝で表、
１）されるＩｒｆｆ１　換基を示４−ｏ）で表イ）され
る置換基、 （、コＪ　　　一般式 ％式％ （式中、■＜４は前述と同じ意味を有し、Ｘｌは式−Ｃ
ＩＩ＝ＣＩＩ−、−８（”：１１２−　　テ表ワ；ｋ　
ｇ　ルＩｆｆ換基を示す、、）で表わされる置換基、（
８）　　一般式 ％式％ （式中、！（１は前述と同じ意味を有する。）で表わさ
れる置換基、 （４）　　シクロヘキシル基、 （ｆｉ）　　シクロノ＼キシルチオツル（６）　　４’
−ヒドロキシメチルシクロヘキシル基またはその水酸基
が通常の保護基で保けφされた４′−ヒドロ４−シメヂ
ルシクロへキシル基を示す。 鞠は水素原子または通常のカルボ専シルノ、（の保簡基
ζ示ず。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物おＪ：びその製造方法
に関するものである。 前記一般式〔Ｉ〕中Ｒ１、Ｒ２，Ｒａ　　を詐細に述べ
る。 ｌｔ、ｌが通常の保設基１ζ保躾された１′−ヒドロキ
シエチル基を示す場合の水酸遅：の保画基どしては、好
適には、（Ｃロープチルオキシカルボニルの」：うな炭
素数１〜４の低級アルコキシカルボニルＭ、２．−ヨウ
化エチルオキシカルボニル、２．２．２−トリクロロエ
チルオキシカルボニルのＪ：すなｉ素ｐ、ｆｆ１１〜４
のハ

【コゲノアルコキシ力ルボニル凡、べ／ジルオキシ
カルボニル、Ｐ−メ１、キシペンシルぢキシカルボニル
、０−二トロベンジル］キシカルボニル、１）−二トロ
ベンジルオキシ力ルボニルのようなアラルキルオキシカ
ルボニル基、ｔｅｒＬ−ブチルジメチルシリル、トリメ
チルシリルのようなトリ（Ｃ＋　−Ｃ４）アルキルシリ
ル基、ｔ−ブチル基等三級のｃ４〜Ｃ＋ｏのアルキル基
、ベンジルＭ、ｌ）−メトキレベンジル基、ジフェニル
メチル基、ジ（ｌ）−アニリル）メチル基、トリチル基
などのモノ、ジ又はＩ・ジーアリールメチル基を挙げる
ことができる。 Ｒ２が前述の一般式 ％式％ で表わされる１ａ換ノ＾である場合の例と１７で、たト
エハ−５ｃｉｔ２ｃｏ２（）ｑ−ｔｔ、ｘ　、　−Ｃ（
Ｃ１１Ｂ）、、ｃｌｌｇ−Ｒ４（式中、１１４は前述と
同じ音吐を有する、）で表わされるＭ換基を挙げること
ができる。 Ｒ２が前述の一般式 ％式％ で表イ）される置換バである場合の例としては、たとえ
ば （式中、ｌｔ４は前述と同じ音吐を有する。）で表わさ
れる置換基を挙げることができる。 肉の好適な例としては、水素原子、ｔｅｒｔ　−ブチル
オキシカルボニルのような炭素数１〜４の低級アルコキ
シカルボニル基、２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、
２，２．２−１、リクロロエチルオキシカルボニルのよ
うな炭素数１〜４のハロゲノアルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル、Ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、０−二トロベンジルオキシカルボニル、
ｌ）−二ｌ・ロベンジルオキシカルボニルのようなアラ
ルキルオキシカルボニル基等であるが、さらに好適な石
の例としては、ｔｅｒｔ　−ブチルジメチルシリル、ト
リメチルシリルのようなトす（Ｃ１〜Ｃ４）゛アルキル
シリル基、（−ブチルバなどの三級の０４〜Ｃ１０のア
ルキル基、ベンジル基、Ｐ−メトキレベンジル基、ジフ
ェニルメチル基、ジ（ｐ−アニリル）メチル基などのモ
ノ−、ジー又はトリアリールメチル基を挙げることがで
きる。 Ｒ８は好適には水素原子、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルのような炭素数１〜４の直鎖状、
若しくは分枝鎖状の低級アルキル基、２−ヨウ化エチル
、２．２．２−トリタロロエチルのＪ：うな炭素数１〜
４のハロゲノ低級アルキル基、メトギシメチル、エトキ
シメチル、イソブトキシメチルのＪ：うな炭素数１〜４
の低級アルコキシメチル基、アセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチ′ルのような炭素数２〜５　（１’＞　低
級１１１７　肪ｕＭアシルオギシメチル基、１−メトキ
シカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオ
キシエチルのような炭素数１〜４の１−低級アルコキシ
カルボニルオキシエチル基、ベンジル、り一メトキシベ
ンジル、〇−二ｌ−ロベンジル、　ｌ）−二トロベンジ
ルのようなアラルキル基、ベンズヒドリル基、またはフ
タリジル上（である。 前記一般式〔Ｉ）において１ｔ８が水素原子であるカル
ボン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許容される塩の
形にすることができる。そのようｆ、ｃ　ＪＩＡとして
はリチウム、ナ］・リウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウムのような無機金馳ムの塩あるいはアンモニウ
ム、シクロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアン
モニウム、トリエチルアンモニウムのようなアンモニウ
ムｊｋｉ類をあげることができるが好適にはすトリウム
塩ｉｊよびカリウム塩である。 本発明の一般式［１１で表オ）されるβ−ラクタム化合
物はペネム訪男体に属しその２位に各種１ｒ７換基を有
する新規な化合物であり、これらの化合物は優れた抗菌
活性を有し医薬として有用な化合物である。 また、抗菌活性を有する有用な化合物の重要中間体とし
ても有用であることを見出し本発明を完成した。 以ド、本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。 前記一般式日］で表わされる化合物中、一般式［１−ａ
’ｌ 〔式中、Ｒ１は前述と同じ意味を有し、ｌ（′２は一般
式 ％式％ （式中、１１′４１．ｔｌζ４と同じ意味を有する。ｔ
ごビし、水素原子は除く、ｘは前述の意味を有する。） で表オ〕される問換基、 一般式、 −ｘ、１−０−ｔζＩ４ （式中、Ｘｌおよびｉｔ、’　４は前述の意味を有する
。）で表わされるＩＵ撲７１（、 一般式　　−８ＣＩＩ２　ＣＩＩ　−（十−■（′４（
式中、■（′４は前述の意味を有する。）で表わされる
ｌｉ、［基、シクロヘキシル基、シクロへキシルチオ基
または水酸基が通常の保護基で（呆１１倦された４′−
ヒドロキシメチルシクロヘキシル基を示す。 ■（′８はＲ８と同じ意味を有するが水素原子は除く　
。　　〕 で表わされる誘導体は、一般式［１１１ｒ式中、Ｒ１、
ｔｔ’　２　、　ｔシＢ　　は前述と同じ意味を有し、
ｌ”ｈはベンゼン環を示す。Ａは酸素原子または硫黄原
子を示す。〕 で表イ）される化合物を不活性溶媒中加熱することによ
り製造することができる。不活性溶媒としてはベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好適であ
るが、ジオキリン、テトラヒドロフラン等のエーテル類
、シクロヘキサン、クロロホルム等の各種の溶媒を用い
ることも可能である。反応１ＡＡＩｌとしては適宜冷却
または加熱することにより、反応を抑制または促進する
ことが可能であり、好適反応温度は４０〜２００℃であ
る。 その他の一般式日〕の化合物、即ち 一般式［”ｌ−ｂ〕 〔式中、＋（′１は、水素原子、又は１′−ヒドロキシ
エチル基を示す。ｔｔ２２は 一般式 ％式％（ （式中、Ｘは前述の意味を有する。）で表わされるＩｉ
ｆ換基、 一般式 ％式％ （式中、ＸＩは前述の意味を有する。、）で表ｔ〕ささ
れる置換基、 基または４′−ヒドロキシメチルシクロヘキシル基を示
す、〕 で表わされる化合物は、」二記一般式［１−ａ］で表わ
される化合物のカルボキシル基、水酸基、アミノＬ（：
　）各ｆｆｌ　賎基（１′−ヒドロキシエチルＭ　等で
用いられている水酸基の保賎基、’Ｉｔ’　ａ　、　ｔ
ｔ’　４等）の除去処理を行なうことにより製造するこ
とができる。 これらの基の除去は酸、塩基、還元剤等で処刑するそれ
自体公知の方法で行なうことができる。 酸としては、好適にはトリフロロ酢酸、ギ酸、三フッ化
硼素、塩化アルミニウム等またはその混合したものをあ
げることができる。 塩基としては、好適には炭酸すトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウムあるいはＩＱ
Ｉｔ　化カリウム等のアルカリ金属硫化物、あるいはフ
ッ化テトラブチルアンモニウムがあげることができる。 還元による方法と１、では、好ましくは亜鉛および酢酸
、水素おＪ：びパラジウム−炭素あるイハ白金等による
接触還元等があげられる。 使用される溶媒として１′Ｊ、本反応に関与しないもの
であれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタ
ノール等のアルコール石、テ１゜ラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸およびこれらと
水の混合溶媒を用いることができる。 反応温度としては適宜冷却または加熱することにより反
応を抑制または促進することが可能であり、好適温１ｕ
′としては０℃〜雷温であるということができる。 なお、各々反応終了後は通常の有機化学的手法により成
績体をとり出すことができる。 なお、前記一般式（［）を有する化合物は、不斉炭素を
有しており、それに基づく光学異性体ＪＪよび立体異性
体が存在する。それら異性体すべてが便宜」二車−の式
で示されているが、これによって本発明の記載の範囲は
限定されるものではない。 しかしながら薬理学上好適には５位の炭素原子がペニシ
リン類と同一配位すなわちに配位を有する化合物を選択
することができる。 前記一般式ｒ１１のうち、一般式ローＣ１（式中、Ｒ２
、Ｉｔ９は前述と同じ意味を有し、２は水素原子または
前述した通常の水酸基の１呆廁基を示す。） で表わされるＫｆｊ導体について述べると、好適には（
ＦＩ　Ｒ、６Ｉｔ　、　８Ｒ）配位、（５Ｒ、６Ｓ　。 ８１Ｌ）配位、（５１Ｌ　、　６　Ｒ、８Ｓ　）配位、
（５１Ｌ、６ｓ、ｇｓ）配位を有する化合物をあげるこ
とかでき、（５Ｒ、６ｉｔ　、　８夏（）自己「立、（
５１Ｌ　、　６Ｓ　、　８　Ｉｔ　）配位の化合物が特
に好適なものとして選択することができる。 前記一般式〔Ｉ【〕で表わされる原料化合物は例え′以
下に示すルートで製造することができる。 ０１１１　　　　　　　　　［ＩＶｌ 」 〔式中１１．／　ｌ　は水素１６ξ子または通常の保囮
基で保護された１′−ヒドロキシエチル基を示し、Ｒ’
　２　、　Ｒ’ｌｌ　及びＡは前述と同じ意味を有す。 〕（＝）　　化合物〔［Ｖ’ｌの製造方法」１記の一般
式［ｉｖ］で表わされる化合物は、上記の一般式〔■〕
で表わされる化合物を一般式〔Ｖ【］ 八ｌ−８Ｃ−Ｒ’２ ＋＋　　　　　〔ＶＩ　］ 〔式中、Ｒ’２　、　Ａは前述と同じ意味を有し１、λ
１は、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属原子を示す。］ で表わされる金属塩と不活性溶媒中で反応させることに
よって製造することができる。本反応に用いる不活性溶
媒としては、各種溶媒を用いることが可能であるが、好
適には、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツー
ル等のアルコール力１、ジオキ→Ｊ“ン、テトラヒドロ
フラノ、ジエチルエーテル等のエーテル類等あるいはそ
れらの混合溶媒をあげることができる。 （Ｉ））　　化合物〔ｖ〕の製造方法 上記化合物［Ｖｌは、一般式［：ＩＶｌで表わされる化
合物と一般式［Ｖｕ＋’１ ０　ＩＩ　Ｃ−−Ｃ：　００　Ｒ′ａ　　　　〔Ｘう旧
〔式中、ｌ（′８は１）」述と同１１意味を有する。〕
で表わされるゲリ第４シル酸エステルｉＩｈ　導（４を
不活性溶媒中、酸あるいは塩基の存在下処理することに
Ｊ：り製造することができる。また化合物１”ＩＶｌと
化＠物［＼牝］をＪＩＢ水条１’ｌ・下、不活性溶媒中
、加熱することによっでも目的を達することが可能であ
る。 酸としては各種の酸を用いることができるが、好３ｍに
は二フッ化硼素、塩化アルミニウム等があげられる。 塩基としては名種の塩、好適にはトリエチルアミン、ジ
２イソプロピルエチルアミン、ピリジン、１．８−ジア
ザビシクロ（５，４゜０）ウンデシー７−エン（ｒ）　
ｌ）　［Ｊ　）等の有機塩基をあげることができる。 不活性溶媒としては好適には戸］・ラヒドロフラン、ジ
オキサン尋のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類があげられる。 （Ｃ）　　化合物〔１日の製造方法 一般式〔■〕で表わされる化合物の水酸基をハロゲン化
剤とそのままあるいは塩基の存在下反応させ、ハライド
に誘導後、トリフェニルホスフィンと塩基で処理するこ
とにより一般式〔旧で表わされる化合物を得ることがで
きる。 ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオニル等の
ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキシハロゲ
ン化リン、五塩化リン等のハロゲン化リンまたはオキザ
リルクロリド等のオキザリルハライドが好適である。 また塩基としては好適には、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ピリジン、ルチジン等の有機石川をあ
げることができる。 また、使用される不活性溶媒としては好適にはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類があげられる。 あるいは一般式〔ＩＥ〕で表イ〕される化合物のあるも
のは、一般式 〔式中、ＩＪ　　、　Ｒ’　ａ　　は前１１（と同じ″
に、味を有する。） で表わさ′Ｉ］るメルカプタンの銀塩をアシル化する方
法によっても製造することができる。 なお、前述の１１（料アゼチジノン鋳導体［１１１１は
、特開昭５ｆｉ−ＩＦ１８７８９１５１公報等に記載の
公知方法に準じて合成することもできるが、下記一連の
新規誘導体を経る全く新規な製造方法にＪ：って容品に
製造することができる。 （＆１）　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉリ　　　
　　　　　　　　　　（Ｃ）（ｄ）　　　　　　　　　
　　　　（ｅ）ｒ式中、Ｉ’）　Ａ　Ｍはジー（１）−
アニリル）メチル基を示し、ｎｌ（ｕはｎ−ブチル基を
示す。 またｌ’ＮＺはｌ）−二トロペンジルオキシ力ルボニル
基を示す。 （１）工程： グリオキシル酸ＩＮ−ブチルエステルとジー（Ｉ）−ア
ニリル）メチルアミンから公知の方法に、ｌ゛り導びい
たシッフ塩基（Ｉ））を塩化クロ（・ノイルで不活性溶
媒中、塩基の存ｒＥ下処理することによって、β−ラク
タム化合物（Ｃ）を製造することがで゛きる。 不活性溶媒としては各種の溶媒を用いることが可能であ
るが、好適には塩化メチレン、クロロホルム等ハロゲン
化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等芳香族炭化水
素系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、デトラヒド
ロフラン等エーテル系溶媒、あるいはその混合溶媒をあ
げることができる。塩基としては、好適には、ｌ・リエ
チルアミン、ピリジン、ルチジン、１，８−シアサビシ
クロ［５，４゜０］ウンデセン−７（１１１１Ｕ　）等
有機塩基をあげることができる。好適な反応温度として
は、０〜１００℃であるということができる。 （２）工程： β−ラクタム化合物（Ｃ）のエステル基を酸あるいはア
ルカリで加水分解することによってカルボン酸誘導体（
ｄ）に導くことができる。エステル基のカルボン酸への
その曲公知方法として各種の態様が知られているが、も
ちろんそれらの方法によっても本反応を達成することは
可能である。 （８）　　工程： ノノルボノ酸誘導体（ｄ）を不活性溶媒中、四酢酸金１
′１で処理することによりアセテートｕ導体（Ｃ）に導
ひくことができる。酸化剤のムとじては、反応が十分進
行するだけの口が必要であるが、通常は１〜８培モルＪ
ｌｉいることにより達成することができ乙。反応温度と
しては、適宜冷却まｔコは加硫することにより、反応を
抑制または促進することが可能であるが、好適には、０
〜１００℃であるということができる。不活性溶媒とし
ては、各種溶媒お用いることが可能であるが、好適には
ベンゼン、トルエン等芳香族炭化水素、酢酸、ジメチル
ホルムアミド、テＩ・うしドロフラン、ジオキー９・ン
、ジエナルエーデル等エーテル系溶媒、ヘキサメチル、
ホスホリックトリアξドあるいはその混合溶媒をあげる
ことができる。 また、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等反応
補助剤を必要に応じ加えることもできる。 （４）工程： アセテー１−誘導体（ｅ）を不活性溶媒中、酢酸第二水
銀、ついで水素化ホウ素すトリウムで処理することによ
って、ヒドロキシエチル誘導体（ｆ）に導くことができ
る。不活性溶媒としては各種溶媒をＮ１いることができ
るが、好適にはテＩ・ラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテル、アセ）・二！、リル、水、アルいはそ
の混合溶媒をあげることができる。酢酸第二水銀処工■
に；ｌｊいては、酸化剤の好適損としては、１〜２倍モ
ルであり、その好適温度としては０〜１００℃というこ
とができる。 次に還元工程はト記反応液に水素化ホウ素す１、リウム
を水酸化すｉ・リウム等の水酸化アルカリ金属の存在下
、加Ａ−ることにＪ：り達成することができる。。 還元剤の好適ｂｔとしてはｌ／４〜５倍モルということ
ができ、好適温度は一１Ｏ℃〜４０℃ということができ
る１、才だアルカリ添加はアルカリ水溶液として、ある
いは粉末状にて加えることができ、好適添加口は１／２
〜５倍モルといえる。 （５）　　エ　　イ徂　　　： 水酸基を有するｌ！〜導体（ｆ）をたとえば、１）’　
−二ｉ・ロベンジルクロロホーメ−１・等のアシル化剤
等で水酸基を保楯し、それをＤλＩ　Ｆ　、　、γセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキーリーン、エタ
ノール、水あるいはそれらの混合溶媒といった不活性溶
媒中θ〜６０℃で２〜４１回モルのセリツク、アンモニ
ウムナイＩ・レイト（ｃｅｒｉｃ　　ａｎｉ＋ｎｏｎｉ
ｕｍ　ｎ１ｒｒａｔｅ）　　で処理することによって、
化合物［１■−ａ〕に導びくことができる。 また同様に先に述べた各反応の組合せをかえた下記ルー
トによってもアゼチジノン誘導体［１トａ　１は製造す
ることができる。 ０１皇 （ｄ）　　　　　　　　　　　　　　　（ｇ）（ＩＩ）
　　　　　　　　　　　　　　　　（ｉ）［１ｎ−ａｌ １式中、Ｉ）　Ａ　ｈｌ　、　Ｉ）　Ｎ　Ｚは前述と同
じ意味を有する。］ （１）’：オキシマーキュレーションー脱マーキュレー
ション反応による水酸基の導入反応（２）’：カルボキ
シル基のアセトキシル基への変換反応 （８）’：保画基の導入反応 （４）′：１ａ換バｌ）　Ａへｆの脱離反応であるが、
いずれも前述と同様の反応方法により達成することがで
きる。 尚、ここで述べたこれらのβ−ラクタム誘導体（Ｉｌｌ
−ａ）の製造法は新規な製造法であり、また３位の保護
されたヒドロキシエチル裁の水酸基の立体構造として１
」スレオ体とエリ１０体とがあるがここで述べたこれら
の方法では、選択性良く、スレ１体を製造することがで
きるという特徴を有している。 本発明の前記一般式［Ｉ］で表わされる新規なβ−ラク
タム化合物は、スタフィロコッカス。 オウレウス、スタフィロコッカス、エビデルミゾイス、
ストレプトコッカス ストレプトコッカス、フェカーリスなどのダラム陽性菌
、エシェリキア、コリ、プロテウス。 ミラビリス、セラシγ．マルセッセンス、シュードモナ
ス、エルギノー・リーなどのダラム陰性菌を包含する広
範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有１７、抗菌
剤として有用な化合物あるいは、それらの抗菌作用を表
わす化合物の重要合成中間体である。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えばによる非経口投与が
あげられる。投！Ｊ−Ｉｎは症状、年会、体重、投与形
態、投価回数等によって異なるが、通常は成人に対し１
日約２００〜ｎ　ｏ　ｏ　’ｏ　ｎｑを１回または数回
に分けて投与する。 必要に応じて減口あるいは増ｈｔすることができる。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的にＩ
ｌｌ明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限
定されるものではない。 実施例１ ａ）８−（１−ｐ−二トロベンジルオキシ力ルポニルオ
キシエチル）−４−（４−（１−７）−二トロベンジル
オキシカルボニルビペリジニル）−エチルチオ）−チオ
カルボニルチオ−１−（１−ｌ）−二トロベンジルオキ
シ力ルボニルトリフェニルホスホラニリデンメチル）−
２−アゼチジノン１．６ｙを乾燥０−キシレン８ｏ１−
に溶解させこれに８．５−ジー（−ブチルー４−ヒドロ
キシトルエン（１１ＩＩ　Ｔ）８１　ｒｙを加え情累気
流下１０時間還流し溶媒留去した。残渣をシリカゲルク
ロマ１−ｈｌし、２−（４−（１−夏）−二トロベンジ
Ｊレオキシカルボニルピペリジニル）−エチルチオ）−
６−（１−ｐ−二Ｉ・ロベンジルオキシ力ルポニルオキ
シエヂル）ペネム−８−カルボン酸ｐ−二トロベンジル
エステルのトランス異性体及びシス異性体を得た。 ５．６−トランス異性体 １５２０．１４８１５．１Ｂ４Ｂ、１２５５゜１１０７
、８４５ Ｎｈｌｌｔ−δ　（ｃｎにＩａ）　　：　　１．５１（
ｆｉｌｌ、ｄ、Ｊ　＝６．５１１ｚ）、８．９８（ｉｌ
ｌ、（ｌｄ、Ｊ＝ｌＪ）ａｎｄ　８ＩＩＺ）。 ’、Ｊ＝８ｆｉＵＺ）７．６１（２１１，ｄ、Ｊ＝８．
１ＳＩＩｚ　）、８．１８（（ｉｌｌ、ｄ　、Ｊ　＝３
．Ｆｉｌｌｚ　）５．６−シス異性体 １８４６．１２００，１１５８．１１０８ＮｈｌＲａ（
ＣＩ）Ｃ１，）　　：１．６１（叫、ｄ、Ｊ＝６１１ｚ
）、４．１１（川。 ｄｄ、Ｊ＝４　ａｎｄ　１０１１ｚ）、　５．２１（２
Ｈ，ａ）、　５．２６（２１１，ｓ）、　５．４４（１
０，ｄ、Ｊ＝１８．ｆｉｌｌｚ）、　５．７７’（ＩＩ
Ｉ。 （１、Ｊ＝４Ｈｚ　）　、　７．５０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝９１１ｚ　）７．５４（２１１，ｄ　、Ｊ＝９１１ｚ
　）、　　７，６Ｑ（２ｔｌ。 ｄ、Ｊ−９１１ｚ）、　８．１２（４１１，ｄ、Ｊ＝９
１１ｚ）。 ８．２４　（２Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝−９１ｈ　）ｂ）　　
２−（４（１−１）−二トロペンジルオキシ力ルポニル
ビペリジニル）−エチルチオ）−６−（１−１）−二ト
ロペンジルオキシカルポニルオキシエチル）ペネム−８
−カルボン酸ｌ）−二トロベンジルエステルのｆｉ、６
−１、ランス異性体２００ｍｇをテトラヒドロフラン９
　ｍ４にとかし、さらにエタノール１−１０、０２５λ
Ｉ−リン酸緩衝液（ｐｉｌ　６．８　）　１０−を加え
、５９６バラジウムー炭素（３Ｑ　Ｑ　ｍ）を用いて常
圧水素下６時間攪拌した。反応終了後触媒を沖去し、触
媒を水洗後、沖液、洗液を合オ）せ、５〜１０−まで減
圧上濃縮し、λＩＣＩ−ＧＥ１．Ｃｌｌ１）−２０１）
　　１５−を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、
１５９６メタノールー水で溶出するフラクションを集め
、凍結乾燥を行い無色粉末の２−（４−ピペリジニルメ
チルチオ’）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸の５．６−トランス異性体（４Ｂ　ｔｒ
り）を得た。 ｌ凰２（） ＵＶ　λ　　　　（ｇ）：　２ｆｉ４（ｆｉ２４１）、
８２Ｂ（７１８７）菖１１８Ｘｎｌｌｌ 実施例２ ａ）８−（１−１３−二トロベンジルオキシ力ルポニル
オキシエチル）−４−（２−（４・−（１−ｌ）−二ト
ロペンジルオキシカルボニル）−８，４−デヒドロピペ
リジニル）エチニル）カルボニルチオ−１−ｐ−二トロ
ベンジル詞キシカルボニルＩ・リフェニルホスホラニリ
デンメチル−２−アゼチジノン０．６８　（／を乾燥！
・ルエン８１．５−に溶解させ、触媒１ｍ）ｔ＞−ハイ
ドロキノンを加え、情素気流下ｌＯ時間還流し、溶媒留
去、残渣をシリカゲルクロマＩ−精製し、２−（２−（
４−（１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル−８，
４−デヒドロピペリジニル）エチニル）−６−（１−１
）−二Ｉ・ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
ペネム−８−カルボン酸Ｐ−二Ｉ・ロベンジルエステル
の５．６−トランス異性体を　得　ｔこ　。 Ｃ表ＩＣ皿 １１Ｌ　　　　　　８（ｏｒｒ　　夏　）　　：　　１
７８１１．１７８０（ｓｉｔ）、１７０２．１６０Ｂ。 Ｉｌｌ　ａ　Ｘ １５２８．１４４０．１８４８．１１１＋２０．１２１
０　　。 １１７Ｂ、１１１０．１（１４０，８５ＯＮＩ１１ｎｔ
δ（ＣＩ）ＣＩ３）　：　１．５２（叫、＋ｌ　、Ｊ−
６，Ｆ）ＩＩＺ　）　、　１１．９２（ＩＩＩ、ｄｄ、
Ｊ＝１．５　　　ａｎｄ　　　７．５　　）Ｉｌｚ　　
）。 ５．２６（４１１，ｓ　　）、　　５．５８（ＩＨ，ｄ
、　　　Ｊ＝１．５１１ｚ）、　　　６／４９（ＩＩＩ
、（１，Ｊ＝１６　１１ｚ　　）。 ７．５８（４１１，ｄ、Ｊ＝９ＩＩＺ）、　　　７．６
８（２１１゜（１，Ｊ＝９１１ｚ）、　　　８．２０（
６１１，ｄ、Ｊ＝９ＩＩｚ）１１）　　２−（２−（４
−（１−ｌ）−二ｉ・ロベンジルオキシ力ルボニル”）
−８、４−デヒドロピペリジニル）エチニル）−ａ−（
ｔ−ｐ−二！・ロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）ペネム−８−カルボンｉ！１（２−１）−二！・ロ
ベンジルエステルの５．６−トランス異性体１２０ｖｌ
ｙをテトラヒドロフラン４　ｍｌにとかし、更にエタノ
ール１　ａＩｔ、　　０．０２５ｋｌ−リン酸緩衝液（
１）ＩＩ　６．８　）　５磨１ｔを加え、５９６パラジ
ウムー炭素４００　ｍｙを用いて常圧水素下１時間攪拌
し　ｔこ　。 反応終了後触媒を一去し、触媒を水洗後、ｐ液、洗液を
合わせ、５〜１０−まで減圧下端１Ｍ　Ｌ　、　ｈｌ　
（’；　Ｔ　−Ｇ　ｌ乙Ｉ、ＣＩＩ　Ｐ　−２０１”　
　１０−を用いるカラムシロマＩ・グラフィーに付し、
５９６メタノールー水で溶出するフラクションを集め凍
結乾燥を行い、無色粉末の２−（２−（４−８，４−デ
ヒドロピペリジニル）エチニル）　　６　　（１−ヒド
ロキシエチル）ペネム−８−カルボン酸の５．６−トラ
ンス異性体を得た。 ｌ凰２（） ＵＶ　　λ　　　　　　　　：　　２７６、　８２０（
ｓｂｌ、　　８４０（ｓｉｔ）＋１１１　）ＣＩＩ１１
１ 以下同様にして各々対応するホスホラン誘導体から以下
の化合物を得た。なお閉環工程の反応溶媒１」表中に記
述初反応温度に準じベンゼン、！・ルエン、キシレン、
０−キシレン等から選択１．７で用いた。 参考例１−（１） シーＰ−アニシルメチルアミン（１０１）と１１−ブチ
ルグリオキシレー１・（７，８１）からトルエン共沸脱
水によりシッフ塩基を作りそのトルエン溶／ｆｋ　（約
６００ｗ　）に、トリエチルアミン（６，２ｆ”）を加
え、Ｊ４　化’／ロトノイル（５，１ｙ）をトルエン（
２５、、、ｔ　１に溶解した液を７０℃で約１時間かけ
て滴下し、そのまま２時間攪拌１７た。冷却後、水洗、
２Ｎ−塩酸洗い、萌ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥濃縮後
、シリカゲルクロマトに、Ｊ：す１−（ジー１）−アニ
シルメチル）−８−エチニル−４−ｏ　−ブチルカルボ
キシル−２−アゼチジノンを得た。 ＩＲ””１８（ｏｎ　’）　；　１７５Ｂ、１６］５，
１２５２．１１８０゜Ｉｌｌ　ａ　Ｘ １０８０、　！１１Ｂ０．８２５ ＮＮ口（δ（ＣＩＩＣｌａ）　　：　　０．８７（１１
’ｌＪｒ、Ｌ、１＝６１１ｚ）１．０〜１．７　（４１
１，ｍ）　、　　８．’１８（６Ｈ、ｓ　）　。 ５、ｔ〜５．８（！１１１．＋１１）　　５．７７（Ｉ
ＩＩ、ｉ）参考例１−（２） ｎ−ブチルエステル誘導体（０，５ｆ　）をＩＮ　−Ｎ
ａ０１１水溶ｉｔＭ　（１，２、、ｔ）−テトラヒドロ
フラン（１５＊Ｊ　）−メタノール（１５，ｚ）に溶か
し、２時間室温で＋ｉ’を拌しｊ、：Ｑ２Ｎ−塩酸層を
再抽出した。水層を塩酸酸性にもと１７、エーテル抽出
、水洗、直硝乾燥、溶媒留去暑こより１−（ジーＰ−ア
ニシルメチ２し）−ａ−エチニル−４−カルボキシ１１
／　−２−アーＶ゛チジノンを得た。 １ｋＬ　Ｃ””８（ｏＩＶ’）　：　１７５Ｂ、１６１
２．１２９７．１２４５゜ｒｌｌＸ １１７０．１１０９，１０２７，８２８ＮλＩＬＬδ（
ＣＩ）Ｃ１ｌｌ）　　：　　８．８０（６１１，ｇ）、
　　５．１〜５．ｇ　（Ｑｌｌ　。 ｍ）、　５．８１１（１１１，ｓ　）、　８．６４（Ｉ
Ｈ。 Ｓ） 参考例１　　（ｉｌ） エチニル訪尋１４ｃ　（１，０９’ｌをテトうしドロフ
ラン（８，８、ｔ　）に溶解し、水（２，０、ｔ　）と
酢酸第二水銀（’０．９ｙ）を加え、８時間加熱還ｂ１
こシた。Ｉ　Ｎ　−ＮａＯＨ水（７，２−）を０℃で加
え、水素化ポウ累すＩ、リウム（０，１１／　）をｌ　
Ｎ　−Ｎａ０口水（１−）に溶解した液を滴下し、同１
１．１度で５〜６分間攪拌後、６Ｎ−塩酸で中和Ｉ７、
エーテルを加えてセラーｆｌ−濾過しｔコ。エーテル抽
出、飽和食塩水洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲル
クロマトニヨリ、１−（ジーＩ）−γニシルメチル）８
−１１−ヒドロキシエチル）−４−カルボキシル−２−
アゼチジノン（０，８ｆｉｆ）を得た。 １１Ｌ”””（ｃｍ　’）　：　１１２５０．＋７５（
１，１７２８，１ｆｉ１５゜１１１Ｘ １８０５．１２５０，１１７７．１０８０゜８＋１５ ＮλＩＲδ（ＣＩＩＣｌａ）　　：　　１．２２（１１
１４，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）　　。 ８．１８（ＩＨｌｍｌ、８．７２（６１１，ｓ）４．１
０　（ＩＩＩ　、ｄ　、Ｊ’＝２ＩＩｚ　）　。 ５．７ｆｉ（１０，ａ） 参考例１−（！Ｉ） ＪＪ　ルホンｆｌｔｔｆｉｍ（４；　（４，０ｙ　）を
ジメチルホルムアεドに溶解１７、酢酸カリウム（１，
Ｏｙ）を加え、４０℃に加温攪拌下、四節酸鉛（５，８
ｆ）を数回に分けて加えた。１時間攪拌後、エヂレング
リコールを加えて反応を停止し、酢酸エチルと飽和食塩
水を加え、不溶物を七うイトｄ５過により除去し、酢酸
エチＪし抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シー１カゲ
ルクロマトに、１゛す、１−（ジー））−アニシｌレメ
チル）−８−（１−ヒドロキシエチｌし）−４−アセ１
、キシ−２−アゼチジノン（ａ、ｏａｆ　）　を得ｔこ
。 ＩＩＬ””８（ｒ、ｍ　ｌ）　：　１７５２．１８５７
．１８０２，１２４２゜１１８Ｘ １１７４．１０２８．９５８ Ｎｌ＜ｆｌｕ　ａ　（Ｃ１１Ｃ１ａ　）：　１．２６（
８［１，ｄ、Ｊ−＝６．５［１ｚ　）、　１．１１０（
８Ｈ，ｓ）、　８．０７（ＩＩＩ、ｂｒｏａｄリー６．
６Ｈｚ）、　８．７８（６１１，Ｉｌ）。 ４．０７（ＩＩＩ、ｎｔ）。 ５．８８　（Ｉ　ＩＩ　、　ｂｒｏａｄ　ｓ　）。 ５．８８　（ＩＩＩ　、　ｂｒｏｎｄ　ｍ　）参考例１
−（５） ヒドロキシエチル訪導体（５，８ｆ）を塩化メチレン（
１８，１）に溶解ｊ７．４−ジメチルアミノピリジン（
１９８Ｎ）を加え、ｌ）−二ｌ・ロベンジルクロロホー
メーＩ、（８，５２ｆ）を塩化メチｌ／　ユ／　（９０
，１）に溶解しｒこ液を滴下後、室温で一晩攪拌し１．
＝。水洗、希塩酸洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シ
リノ１ゲルクロマ）、により、Ｌ−（ジ−ｐ−アユシル
メチル）−８−（１−Ｐ−二トロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチＩ＋／　）　−４−アセトキシ−２−ア
ゼチジンを得た。 １（ｉｌＯ，１５８Ｌ１０２０．８５０゜８１８、７１
１５ ＮｌｆＲａ　　（Ｃ１１ＣＩ　　８　　）：　１．４２
（８１１，ｄ、Ｊ＝６１１Ｚ　）、　　１．８５（８１
１，ｓ）、　８．２８（１１１，ｂｒ、ｄ、Ｊ　＝６［
１ｚ　）　、　５．２２　（２１１，ｓ　）　、　５．
８７（ＩＩＩ、ｓ）、６．１１（Ｉｌｌ、ｂｒ、ｓ）参
考例１−（ｆｉ） Ｎ−（ジーｌ）−アセチルチオ）Ｈｆｊ導体（６，０６
ｆ）を１０９６１１２０−アセト二：・リル（り　Ｏｍ
／　）に溶解し、セリツク、アンモニウム　　ナイ　ト
レイ　１−　　（ｃｅｒｉｃ　ａ＋ｒｕｎｏｎｉｕｏ１
ｎｉｔｒａｔｅ。 １２、１　ｆ　）を室温で１時間かけて数回に分けて加
え、更に３０分間撹拌した。水を加え酢酸エチル抽出、
水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリノノゲｌレクロ゛ント
によすｎ−（１−１）−二１、ロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノ
ンを得た。 ｉ１ｍ ＩＬＬ　　　　（ｔｍ　’　）　：　１７７４，１７４
５．１６０２．１６１８゜１１１Ｘ １Ｂ４４，１２５８，１０２り、　８４ＢＮＮｌｌＬδ
（ＣＩ）ＣＩ　８１　：　　１．４５　（８１１、ｄ　
、　Ｊ　＝６１１ｚ　）　。 ２．０９（８Ｎ、ｓ　３．８．１ｌ１７（１ｆｌＪｒ　
、ｄ。 Ｊ、１６１１ｚ　）、　５．８７　（ＩＨ，Ｌ＋ｒ、ｉ
　）。 ６．９ｆｌ（ＩＩＩ、ｂｒ　、ｓ　） 参考例２−（１） ８−（１−１）−二Ｉ・ロベンジＪレオキシカルボニル
オキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン１
５．０ｙのジオキサン５６−の溶液に窒素気流下、チオ
酢酸Ｂ、２４ｆのジオキサン８しぽ一水２１．５−の溶
液とｌＮ７Ｊ＜酸化すトリウム水溶液４２．６１−より
調枯したチオ酢酸すＩ・リウムの溶液を０〜１０℃で滴
下し、０℃で１５分間攪拌し、反応液に水冷したｊｈ化
メチレンを加え、塩化メチレン層を分取し、水洗、ご硝
乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマト精製し、
８−（１−Ｉ）−二１、ロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−４−アセチルチオ−２−アゼチジノンを
得た。 １４５４．１８８Ｂ、１２６０．１１８０゜１１８Ｂ、
１０５６．１０１７．９６０．８５２Ｎムｉｔｔδ（Ｃ
Ｉ）ＣＩ　Ｂ　）：　１．４２　（８１１，ｄ　、Ｊ＝
６１１ｚ　）　。 ２．０２（８ｔｌ　、ｓ　）　、　８Ｊ１７（ＩＩＩ　
、ｄｄ　。 Ｊ　＝２．２ａｎｄ　５．ｆ）ＩＩｚ　）、５．２１１
１（２［１゜＝） 誹考例２−（２） ＣＯＯＩ）Ｎｕ ８−（１ｐ−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−４−アセチルチオ−°゛　２−アゼチジノン’
）、ＢＴＩｌとｌ）−二トロベンジルグリオキサレート
６．１４　ｆを乾燥ベンゼンｇｏｏ、・ｔ　１１４時間
還流、溶媒留去し、残渣を乾燥テトラヒドロフラノＢＦ
１Ｂ−に溶解させ、これに２．（Ｓ−ルチジンＩＯ，８
２ｇを加え、さらに宿素気流下　１０〜−１６℃で塩化
チオニル１０．９１１ｇを滴下し、同温度で２０分間攪
拌し、反応液を１３過し、を液を溶媒留去、残渣を乾燥
ジオキ→ノン８８４．１に溶解させ、これに２．６−ル
チジン（Ｓ、　Ｆｒ　６　ｔとトリフェニルホスフィン
１７．６６　ｆ　ヲ加λ−１窃累気流下５５−ｆ！５℃
で２０時聞１１ｆ拌１７、水温で溶媒留去し、残渣に塩
化メチレンを加え、ＩＮ−塩酸洗い、水泡；、芒硝乾燥
、溶媒留去１／　、残渣をシリカゲルクロマｌ−Ｍ　Ｍ
し、８−（Ｌ−１）−二Ｉ・ロベンジルオキシ力ルボニ
ルオキシエチル）−４−アセチルチオ−１−（Ｐ−二１
、自ペンジルオ専シカルボニルトリフ− エニルホスポラニリデンメセル）−２−アゼチミンノン
を得たつ １１５１８．１４８６．１８７７．１８５８゜１２５８
，１２０２．１１６８Ｌ１１０２゜１０７９．８４２ 参考例２−（８） ８−（１−１）−二トロベンジルオキシカｊレボニルオ
キシエチル）−４−ア七チｌレチオ−１−（１−１）−
二トロベンジルオキシカｌし１１ζニルトリフェニルホ
スホラニリデンメチＪし）−２−アゼチジノン２．４ｆ
とトリフロロ酢酸銀ｏ、ｑｌｙを塩化メチレン２０−に
とか１７、メタノールＢＯ−と１．８−ジアザビシクロ
〔５，４、（Ｉ〕ウンデセン−７（１，４９Ｎを加え、
室温で６時間攪拌後、溶媒留去、残渣にメタノールを加
えて冷却し、得られる結晶を戸数Ｌ　”’Ｃｍ　　１１
　　（１−１）−二ｌ・ロベンジ夛レオキシカルボニル
オキシエチル）−１−（１−ｌ）−二トロベンジル°（
キシカルボニルトリフェニルホスホラニリデ−７メチル
）−２−アゼチジノン−４−チオｌ／　−１−ｔ−１ま
た。 １４８７．１８コ１Ｂ、１２ｆｉ４，１１（１２，８４
５参考例８ 銀−８−（１−Ｐ−二Ｉ・ロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）−１−（１−ｐ−二トロベンジルオキシ
カルボニル！・リフェニルホスホラニリデンメチル）−
２−アゼチジノン−４−チオレー　ｌ・８６０　ＩＩク
ヲ乾燥ｉｌｆ　化メチレン２４　ｉｔに溶解させ、４−
ジメチルアミノピリジン２１０　＃ｌ／を加λ１、窃累
気ｂ１ｆ、下β−（４−（１−ｐ−二トロベンジルオキ
シカルボニル）−８，４−デヒドロピペリジニル）アク
リル酸クロリドｆｉ　２２　ＩＩＱの乾燥塩化メチレノ
４−の溶液を室温で滴下し、同温度で８０分間攪拌反応
液をセライト−過し、戸液をＩＮ−塩酸水洗、水洗、ｉ
ｆｆ　１Ｍ水洗、水洗ＩＡ芒硝乾燥後溶媒留去。残渣を
シリカゲルクロｖ　ｌ−棺装し、８−（１−１）−二Ｉ
・ロベンジルオキシ力ルポニルオキシエチル）−４−（
２−（４（１＝１）−二トロペンジルオキシカルボニル
）−８，４−デヒドロピペリジニル）エチニル）カルボ
ニルチオ−１（１−ｌ）−二トロベンジルオキシカルボ
ニルトリフェニルホスホラニリデンメチル）−２−アゼ
チジノンを得ｔこ　。 １４８７．１８４８．１２６０，１１０８゜５０ 尚、β−（４−（１−ｐ−二Ｉ・ロベンジルオキシ力ル
ボニル）−８，４−デヒドロピペリジニル）アク１１ル
酸クロリドは以下の如く対応するカルボン酸誘導体から
導いた。 β−（４−（１−Ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル
）−１４，４−デヒドロピペリジニル）アクリル酸５０
０１１＋９を乾燥ベンゼン５−にとかし、１ｌＪＩＪｔ
のミンメチルホルムアミドを加え、塩化チオニルｇ　ｇ
　２ｍｇを滴下した後、６．５時間還ｂ１０゜反応液を
減圧上濃縮し、残渣を８回ベンゼンで共沸して、未反応
の塩化チオニルを除去（７、減圧乾燥後精製することな
く、」二連の反応に用いた。 以下参考例３で述べｆＬ方法と同様の方法で各々対応す
るカルボン酸誘導体の活性無水物訪導体と銀塩から以下
の化合物を得１こ。 なお、カルボン酸誘導体を酸り【１リドへの訪尋は参考
例３　＋ｌ＋　ｅ述べた方法に準じ、塩化チオニルある
いはオキザリルクロリドを用い参考例７−（＋） ８−（１−ｐ−二トロベンジルオキシヵルボニルオキシ
エチル）−４−アセＩ・キシ−２−アゼチジノン１．０
ＯｆをジオキＩ）ン９．８−に溶解さ一υ、これにアル
ゴンｆｉ３１ｔ下（４−（１−１）−二］・ロベンジル
オキシヵルボニル）ピペリジル）エチル！・リチオカー
ボネートカリウム塩ｔ、ｎｔｓｇのジオギ４１ン９．　
Ｂ−と水９．３−の溶液を室温で１ｊ１１え、同温度で
８０分間ｆｉｌ拌し、反応液に塩化メチレンを加え、水
洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去１７、残？＋Ｖをシリカゲル
クロマ１、ｌ／７製し８＝（１−１）−二トロベンジル
オキシ力ルボニル場キシエチル）−４−［４−（１−１
）−二トロベンジルオキシピペリジニル）エチルチオ〕
−チオカルボニルチオ−２−アゼチジノンを得た。 １４４１．１８５１．１２６Ｏ ＮＮＩＲδ（ＣＤＣ１ａ）　　：　　１．４５（８１１
，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、８．８８（ＩＩＩ。 ｄｄ　、Ｊ＝ｆＪ　　）　　６１１ｚ　）　、　　５．
２０　（４１１，１）　。 ５．６０（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝Ｂ［Ｉｚ）、　７．４６（
４ＩＩ。 ’、Ｊ＝９１１ｚ）、８．１６（４１１，ｄ、　Ｊ＝９
夏１ｚ） 参考例７−（２） Ｐ−二１・口・ｔンジルグリオキサレー１１．１水和物
０．６’ｌｆ／を乾燥ベンゼンにＪ：り共Ｗｌｉ　脱水
した後、これに乾燥ベンゼン２５−を加工た。この溶ｉ
ｔｙにＩＩ−（１−１）−二トロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−１７４−（１−１）−二トロ
ベンジルオキシピペリジニル）エチルチオ〕−千オカル
ボニルチオ−２−アゼチジノン１．５’ｔｙの乾燥ベノ
セノ８５−の溶液を加え、３０分間還流し溶媒留去、残
渣に乾燥テトラヒドロフラン８−１２、（ｉ−ルチジン
０．７１１９を加え、これに情素気流下塩化チオニル０
．８１ｙを一１５℃で加え同温度で８０分間撹拌し、反
応液に塩化メチレンを加えＩＮ−塩酸水仇、水洗、ボウ
硝乾燥し、室温で溶媒留去し残渣に乾燥テｌ、ラヒドロ
フラン１．　ｂ　ｓ＋ｔを加え、さらに］・リフェニル
ホスフ、イン１．１　Ｏｆを加え溶解させ、アルゴン封
入下−夜放置後、反応ｔｔｙに塩化メチレンを加え飽和
炭酸水素すトリウム水溶／＋に洗、水洗、ボウ硝乾燥、
溶媒ＢＹ去１．残ｉＭをシリカゲルクロマト梢製し、１
ｌ−（１−１）−二Ｉ・ロベンジｊレオキシ力ルポニル
オキシエナル）−４−Ｃ４−（１−［）−二トロベンジ
ルオキシカルボニルビベリジニル）エチルチオ〕−チオ
カルボニルチオ−１−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）トリフェニルホスボラニリデンメチル−２
−アゼチジノンを得ｔこ　。 １８Ｆ１２．１１１２ 以下、参考例７と同ａ）にしてａ　−（１−１）−二１
〜口ペンジルオキシ力ルポニルオキシエチル）−４−ア
セトキシ−２−アゼチジノンと各々対応するメルカプタ
ンｕＵＸ体より得られる１−リチ」カーボネートカリウ
ム塩から以Ｆの化合物を得た。 ζ 参考例１１−（＋） ピペリドンモノハイドレートハイドロクロリド６．１４
ｆ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン１０．７ｙをテト
ラヒドロフラン１２　Ｑ　−１７１＜　１０ｙｔの混合
溶１（ｌに溶解させ、これに氷点下１）−二トロベンジ
ルクロロ小ルメート９．５１のテトラヒドロフラン２５
−溶液を滴下し、そのまま８０分、さらに室温で１時間
攪拌１７た。反応液を酢酸エチルで希釈し、ＩＮ−塩酸
、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をイソ
プロピルエーテルとエーフルノｉｉ１合溶媒から甚結晶
して１−（ｐ−二トロベンジルオキシ力ルボニル）−４
−Ｌ’ベリトンを得ｔこ　。 １Ｂ４０．１２１１２．１１２２ ＮＭＩＬ　δ（ＣＩ）ＣＩＢ　）　　：　　２．４７　
（４１１、ｔ　、　Ｊ　＝６１１ｚ　）、８．８８（４
ＩＩ、ｔ　、Ｊ＝ｆｉＩＩり、５．２７　（２１１、８
）、７．５０（２Ｈ，ｄ。 Ｊ＝９１１ｚ）、８．１７（２１１，ｄ。 １＝９１１ｚ） 参考例１ｌ−（２） Ｓへ穐Ｆ　　　　　−ぐ丁 （ａ）　　メチルメチルチオメチルスルホキシド（ＦＡ
ＭＳＯ）　２．２８ｙの乾燥テＩ・ラヒドロフラン（１
０ａｔ　）溶／ＩＭに＋１−ブチルリチウム（１，１５
ｆ）のへ−８田ン（１１，６ｇｔ　）溶液を窃累気流下
−７０℃で滴下後そのまま２０分間攪拌し、次いで１−
１）−二トロペンジルオキシｔＪ　Ｊｌ／ボニル−４−
ピペリドン５ｙの乾ｍすＩ・うしドロフラン（８０Ｍｔ
　）　ｍ液を−７０〜−５５℃で滴下した。反応液を塩
化メチル’−・２００　ｍｔと水２１５−で希釈し、室
温までゆっくり温め、芒硝乾燥後、溶媒だ去し、油状の
残渣を得ｌこ。これをシリカゲルクロマ）、−（”、　
Ｈｊ　”Ａ　１．／　、１−１）−二トロベンジルオキ
シカルボニル−４−ヒドロキシ−４−メチルスルフィニ
ルメチルチオメチルピペリジンを得た。 （１＋）　　上記のメチルスルフィニルメチルチオメチ
ルｍ１ＵＪ一体］、　６１１をテトラヒドロフラン２０
、ｔと濃塩酸８．０５ａｒｔにとかし、室温で１．５時
間攪拌した後塩化メチレンで希釈し、水洗、芒硝乾燥後
溶媒留去しｌ　−１３−二トロベンジルオキシ力ルボニ
ル−４−ヒドロキシ−４−ホルミルピペリジンを得た。 １４２０．１Ｂ５０．１２４２，１０９０゜１０１５、
８５２ ＮへＩＬＬδ（ＣＩ）Ｃ１Ｂ）　：　５．２２（２１１
，Ｍ　）、７．４９（２１１゜ｄ、　Ｊ＝８．５１１ｚ
　）　、　８．１７　（２１１，ｄ　。 Ｊ＝８Ｊ５１］ｚ　）、９．４９（ＩＩＩ、　ｇ）参考
例１ｌ−（８） １−１）−二トロベンジルオキシカルボニルー４−ヒド
ロキシ−４−ホルミル−ピペリジン１．８９ｆと【−ブ
トキシカルボニルメチレノトリフェニルホスホラン −ノチＬ／　ン４　Ｈ　ｇｔ中で１時１　Ｂ２拌した後
、溶媒留去。残渣をシリカゲルク［＋７１・にテ＊＋’
ｉ　’ＪＢ　Ｌ、１　−−　ｐ−二１・＋］ベンジル」
キシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−ｔ−ブ１
ヘキシカルボニルエチニル）ピ／ぐリジンヲ得り。 １８４Ｂ．１２４８，１１６１，１１００．１０５９。 り８０．　８４１ ＮｋｌＲ　δ（ＣｒＸ’：ｌａ）　：　１．４８（！Ｄ
Ｉ，　ｓ　）　、５．２０（２１１，　ｍ　）　。 ５．０６（ＩＩＩ、ｄ　、Ｊ＝１６１１Ｚ　）６．８０
（ｉｌｌ、（１，Ｊ＝１６１１ｚ）、７．４６（２１１
，ｄ、Ｊ−４３，５１１ｚ）　。 ８．１６　（２１１、ｄ　、　Ｊ　＝８，５１１ｚ　）
し前例１１−（＝１） １−ｐ−二トロベンジルオキシ力ルボニルー４−ヒドロ
キシ−４−（２−１−ブ１、キシカルボニルエチニル）
ピペリジン１．６５Ｎをピリジン（１６，５ｙ　）にと
かし、水冷下、オキシ塩化リン２．５−を滴下し、室温
で６時間攪拌した後、水で希釈し塩化フチ１フンで抽出
しｊコ。塩化メチレン層を水、希塩酸、重曹水、水で順
次洗浄し、芒硝乾燥後溶媒留去１２．１−１）−二トロ
ベノジルオキシカルボニル−４〜（２−１−−ブトキシ
ノノルボニルエテニル）−８，４−デヒドロピペリ−シ
ンをイ１多Ｉこ。 １８４２．１８２０，１２１１０．１１５６．１１１ａ
ＮＭＩＬ　　ａ（ＣＩ）Ｃ１ａ　）　　：　　　１．５
ｏ　（９１１，ｓ　　）、２．２９（２１１，ｂｓ　　
）　　。 ８、（ｉｌｉ　　（２１１，Ｌ　、　Ｊ工（ｉｌｌ□）
。 ４．１　ｉｊ　（２Ｎ　、＋１１）、５．２７（２夏１
．ｓ）。 ５．７８（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ　＝１６１１ｚ’）。 ７．１　’Ｊ　（１１１，ｄ　、　Ｊ−１６１１ｚ　）
　。 ７．５０　（２１１、＜Ｊ　、　Ｊ　＝８，５１１ｚ　
）　。 ８．１８　（２１１、（１、，１＝３，５１１　ｚ　）
参考例１１−（５） １’Ｎ７．−ＪＪＪ：）−に１１　＝（ｉ：Ｉ　ｌイα
）【１％Ｉドー→　１）ＮＺ−Ｎ’３−　ｃｏ−Ｃｕ−
Ｃｏα１ｌ−Ｐ−二ｌ・ロベンジルオキシ力ルボニル−
４−（２−１−−／ｌ・キシカルボニルエチニル）　−
１１、４−デヒドロピヘ＋１　シン０．７８　ｆ／にア
ニソール０．０５　ｍｅを加え、室温でトリフロロ酢酸
１．２５−とともに１５づ〕ＩＷ拌、反応液を減圧濃縮
後、残渣をエーテルにとかし、析出した結晶を戸別乾燥
し、１−Ｐ−二トロヘンジルオキシ力ルボニル−４−（
２−カルボキシエチニル）−８，４−デヒドロピペリジ
ンを得た。 １２８１．１２Ｂ５，１０９７．８５８Ｎλｉａ　ａ（
ｃｎＢｓｏｃｎａ）：　５．２４　（２１１，ｓ　）、
　５．８０　（ＩＩＩ。 ｄ、Ｊ＝１６１１Ｚ　）、６．２２　（ＩＨ、ｍ）。 ７．２２（ＩＩＩ、ｔｌ　、Ｊ＝１６１１ｚ　）　、７
．６８（２１１，ｄ　、Ｊ　＝＝Ｑ、５ｆ■ｚ　）　。 ８．１８（２１１，ｄ、Ｊ＝８．５１１Ｚ）参考例１２
−（１） １１００Ｇ−一〇ｎ−→ｎｏｏｃ−（Ｉｓ−ＰＮＺ４−
ピペリジンカルボンＩｉ＆　８．２　ｓ　ｙを４Ｎ−水
酸化すトリウム水溶液１５．６＊１１にとかしＰ−二ト
ロベンジルクロロホーメ−１，６，４Ｆｌｆのジオキ→
Ｊ−ン（１６雪１　）溶液を１０〜１５℃で滴下、１．
５時開撹拌１２、生じた結晶を集め、よく水洗し乾燥し
て、４−Ｎ　−１）　−二ｌ・ロベンジルオキシカルボ
ニルビペリジンカルボン酸を得ｊこ。 ｍ、ｐ、１２８〜１２６℃ 参考例１２−（２） １１００祇”’；−１１Ｎ：／、　−ｆ１１０ＣＩＩ２
−０−１１ＮＺ４−　Ｎ　−１）−二トロベンジルオキ
シ力ルボニル）ピペリジンカルボン酸６．１６ｆ１１１
、リエチルアミン２．４８ｇを乾燥テＩ・ラヒドロフラ
ン１２０−にとか１ノ、氷冷下にクロルギ酸エチル２．
６ｙを滴下１７．３０づ）ＩＷ拌後、沈殿を戸別した。 ｐ液に氷冷ド、水素化ホウ素す１、Ｑ　’７　Ａ　１．
５２１　ノ水ｍ　ｉｎｋ　（５＃ｔ　）　／Ｘ−滴下＋
、、１時間１９’７拌。水で希釈し、希塩酸で未反応の
水素化ホウ素すトリウムを力Ｍ後、酢酸エチルで抽出。 水洗、直硝乾燥、溶媒留去によりＮ−１）−二１、ロベ
ンジルオキシ力ルボニルー４−ヒドロキンメチルピペリ
ジンを得た。 ｒｎ、ｐ、　　６７〜６９℃ ２４０ し前例１２−（８） 副キザリルクロリド２−の乾燥塩化メチレン５０Ｉｌｔ
溶液を一６０℃に６却し、これに乾燥ジメチルスルホキ
シド９．４　ａｒｅを滴下し１０Ｊｆ攪拌した。次にＮ
−ｐ−二！・ロベンジルオキシカルボニルー４−ヒドロ
キシメチルピペリジン５．８８１のＭ　ＩＭ　塩化メチ
ル：、−溶液（４０ｉ　）　ヲ／ｂ％　下役、１５分攪
拌、トリエチルアミノ１４−を最後１こ加え、−６０℃
で５分、その後室温まで昇ｌＡＮ　Ｌ、でＢＯ分Ｒ２拌
後、塩化メチレンと水で希釈、塩化メチレン層を水、希
塩酸、水で順次洗浄しご硝乾燥し溶媒留去後、Ｎ　−１
３−二トロベンジルオキシ力ルボニルー４−ホルミルピ
ペリジノを得た。 １１３４５．１２２０．１１２５，１０８０．１０１０
参考例１２−（４） １−ｐ−二１・ロヘニノンｌレオーーーシ−／Ｊ　Ｉし
ンＪζ二ｌレー４−ホルミルピペリジン０８ｙとα−【
−フ１、キシ力ルポニルエ；Ｅレント１１フェニルホス
ホランｏ、’ｒ８ｙを乾燥塩化メチレン１５−中で１時
１１１目Ｗ拌１．　ｔ：、後、溶媒留去、残渣をシリカ
ゲルクロマトにて梢製し、２−メチル−８−（４−１１
−１）−二トロベノジルオキシ力ルポニルビベリジニル
））アクリル酸【−ブチルエステルのＥ、Ｚ、混合物を
得た。 ＋２７５．１２５０，１２２２．１１４５．］１００゜
ＮＩｆｌＬ　Ｊ（ＣＩ）ＣＩ８）：　１．４８　（９Ｈ
，ｍ　）　、　ｔ、ａｏ　（８／２［１，ｍ　）。 １．８２（３／２１１．　ｍ　）５．１９（２１１，ｓ
　）。 ６．８８　（’／２ｔｌ　、　ｄ　、　Ｊ　−９１１ｚ
　）。 ６．４２　（”／２［１、ｄ　、　Ｊ　＝９１１ｚ　）
　。 ７．４５　（２１１、ｄ　、　Ｊ　＝１３１１ｚ　）　
。 ８．１４（２１１，ｄ、Ｊ−８［１ｚ　）参考（！／ｌ
１１２−（ｆｉ） ２−メチル−８−（４−（１−ｐ−二ｌ・ロベンジルオ
キシ力ルポニルビペリジニル））アクリル酸【−ブチル
エステルのＥ　、　７．　、混合物を参考例１１−（５
）と同様の方法に、Ｆす２−メチル−８−（４−（１−
１）−二トロベンジルオキシカルボニルビペリジニル）
）アクリル酸を得た。 １１５８．１１０８ ＮＩＩＲδ（ＣＩ）Ｃ１ａ　）　　：　　１．８６　（
８／’２１Ｅ、ｍ　）１．８！ｌ）ｉ’ｌ／２１１　、
ｓ）＋５．２６（２１１，Ｓ）、６．６９（／２１１゜
（１，、Ｉ＝８１１Ｚ　）、６．７２（／２１１．ｄ。 １＝３１１ｚ　）　、　７．５４　（２＋１　、　ｔｌ
　、　Ｊ　−８１１ｚ）、８．２６ｒ２１１．ｄ、Ｊ＝
８１１ｚ）参考例１Ｂ−（１） １−１）−二Ｉ・ロベンジルオキシカルボニルー４−ピ
ペリドンから参考例１１−（８）と同様ノ方法ニ、に、
　リ１−　ｌ）−二トロベンジルオキシカルボニル−４
−ピベリジニリデンメチルカルボン酸（−ブチルエステ
ルを得た。 １０、Ｉ）、　　　　１２２〜１２４．５　℃参考例１
　ａ　−（２） ’１ｌｕ（Ｘ）Ｃ−Ｃ１ｒＣＮ−１’Ｎニ）’ｌｓｕ０
０ｃｍＣ１１２ＣＮ−１）ＮＺ　、−１１１００ｃｃＨ
２−５Ｎ−１’ＮＺ ａ）ｌ−１）−二トロベノジルオキシカルボニル−４−
ピペリジニリデンメチルカルボン酸−１−ブチルエステ
ル７、５４１をエタノール１００−にとかし、Ｐ−トル
エンスルホニルヒドラジン４．４６ｙとトリエチルボレ
ートＢ、６ｆ１１を加λ０．１Ｎ−水酸化すトリウム岐
２０−を１．５時間かけて還流下に滴下し、更に同祉の
ｐ　−１−ルエンスルホニルヒドラジン１、リエチルボ
レート、Ｉ　ＮｙＪ＜酸化すトリウムを用いて同じ操作
をくり返し反応液に水を加え、塩化メチレン抽出、２Ｎ
−水酸化す（・リウム液、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、
溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマトにて精製しＴ、１
−１）−二トロベンジルオキシカルボニル−４−ピペリ
ジニル酢酸ｔ−ブチルエステルを得た。 ＋１１．ｌ）、９９〜１００℃ ０８４ ｂ）　１−ｐ−二１、ロベンジルオキシカルボニルー４
−ピペリジニル酢酸は上記で得られた【−ブチルエステ
ルを参考例ｉ　ｔ　−（５）と同様の方法により処理し
て得た。 ｍ、１）、　　１８６〜１８７．５℃ １５９ 参考例１Ｂ（＋１） ｐＮｚ−Ｎ３−　Ｃ１１２（Ｅ（１０１１−）　ＰＮＺ
−ｒｑ７）　（’ＪＩ２Ｃ［Ｉ２０１１　→１ＴｈＮＺ
−Ｎ○−ＱＩ２Ｃ：Ｈ２０ｋ１ｍａ）ｊ−ｐ−二トロベ
ンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニル酢酸Ｊ：す
、＆’−４例１２−（２）　トＩｉ’ｔ１　様出方法に
Ｊ：す１−１）−二トロベノジルオキシカルボニル−４
−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジンを得た。 １２４８．１Ｏｆ）０，１０２０．８ｆ５５ＮＮ［ＬＬ
　ａ（ＣＯ（’、１Ｂ　）　　：　　８．７１　（２０
、ｔ　、Ｊ＝６１１ｚ　）、５．２４（２１１，ｓ）、
７．５２（２ｔ１．’、Ｊ＝３．５１１ｚ）　　、８．
２１（２１１，を量　、Ｊ＝８．５１１ｚ） １））１−１）−二トロベンジＪレオキシカＪし；１ζ
ニル−４−（２−ヒドロキシエチｊし）ヒペ１）ジン０
．４４ｆと１−リエチルアミンｌ’１２ｒｎｙＯ）塩化
メチレン溶液（８，５、ｔ　）に水冷下メタンスｌレホ
ニルクロリド０．２０ｇの塩化メチレン溶液（８−）を
滴下し、室温で５分間攪拌後、氷水を加える。塩化メチ
レンで抽出１７、水洗後、芒硝乾燥、溶媒留去し、１−
Ｐ−二］・ロベンｊキシカ）レボニル−４−（２−メタ
ンスルフ１ζニルオキシエチル）ピペリジンを得ｔこ。 １１７５、９７２．９５２．８４５ ＮλｆＲδ（ＣＩ’）Ｃ１８）　＋　８．０８（８１１
，ｉ）、４．ａＯ（２１１゜１、Ｊ＝６１１ｚ）Ｊ、２
Ｂ（２１１，ｍ）。 ７．５２（２１１，ｄ、Ｉ４，５１１２）。 ０．１９（２１１，ｄ、Ｊ＝、Ｑ、５１１ｚ）参考例１
ａ−（４） １１ＮＺ州Ｄ−ｒ；１Ｉ２ｒ、’Ｈ２０ムＩｓ　−＋ｌ
’ＮＺ−Ｎ、Ｚ）−ＣＨ２ＣＩＩ２　ＳＡｃ窒素気流下
、チオ酢酸９９〃りの乾燥ジメチルホルムアミド（２−
）溶液に５０９６７Ｊ＜　’Ａ　化す１、リウム５　Ｑ
　ｕｑを加える。次にヨウ化す１、リウムＩ　Ｆ）　Ｏ
ｍｆを加えた後室温で１−ｐ−二トロベンジルオキシ力
ルボニル−４−（２−メタンスルホニル詞キシエチル）
ピペリジン３８６■の乾燥ジメチルホルムアミド溶液（
２・−）を滴下し、１６時間撹拌しｒ：、、反応液に氷
水を加え、ベンゼン抽出。１０９６亜硫酸すｌ−ＩＩウ
ム水溶液、水で順次洗浄し、芒硝乾燥。溶媒留去１２、
残渣をシリカゲルクロマ１、ニテ精製Ｌ　、１−１）−
二Ｉ・ロベンジルオキシ力ルボニル−４−（２−アセチ
ルチオエチル）ピペリジンを得た。 １ｆｌｌｉ２．１２１８．１２２Ｂ、１１１０．１（１
’ｒ（１ＮＫＩＲδ（Ｃ１）ＣＩ８）　　：　　２．８
０　（８１１，ｍ　）　、　５．２０　（２１（、！　
）。 ７．４７　（２１１、ｄ　、　Ｊ−３，５１１□）。 ８．１７　（２１１、（１、Ｊ　＝Ｂ、５１１　ｚ　）
参考例１Ｂ−（５） ＰＮｚ−１ｃ）−Ｃ１１ｇＣ１１２ＳＡｃ→ｌ”ＮＺ−
Ｎ’Ｘ）７　ＣＨ２Ｃｌ１２Ｓ１１１−１）−二トロペ
ンジルオキシカルボニル−４−（２−アセチルチオエチ
ル）ピペリジン１．８ＯＮをメタノール７２−にとか１
７、アルゴン気流下、ＩＮｆ水酸化す１・、リウム水溶
液４．９２−を室温で加え、１０分間攪拌後、反応液に
塩化メチレンを加え、塩化メチレン層を水洗、芒硝乾燥
後溶媒留去しｌ　−１）−二Ｉ・ロベンジルオキシ力ル
ボニル−４−（２−メルカプトエチル）ピペリジンを一
得た。 １２Ｂ９，１１２０，１０８０．１０１１１，８４５Ｎ
ｋｌｌＬ　ａ（ＣＩ）Ｇｉｌｌ）　　：　　１．８Ｂ（
Ｉｎ、Ｌ　、Ｊ＝’ｌ口ｌ）。 ５．２０（２１１，纒＞Ｈｑ、４ｒｒ２［ｘ、ａ。 Ｊ＝８．５１ｉＺ　　）　、８．１７（２夏１　　、　
　ｄ　　。 Ｊ＝８．５１１Ｚ） 参考例１４−（１） １−ｐ−二ｌ−ロペンシルオキシヵルボニル−４″−ヒ
ドロキシ−４−ホルミルピペリジン５、Ｏｆをエタノー
ル４　（ｌ　ｈ＋１−イソプロピルアルコール１−０−
にとかし、次に水素化ホウ素ナトリウム８５０　ｕｒｙ
を水冷下に加え、室温でｉ、５時ｐｊＷｌ拌後、反応１
１ｋに水を加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶
媒留去１，１−Ｐ−＝１、ロベンシｒＬｔオキシカルボ
ニル−４−ヒ１？ロキ、シー、４−ヒドロキシメチルピ
ペリジンを得た。 １Ｂ５０．１２５０．１０９２，１０４８Ｎ１１１１Ｒ
ａ（Ｃ：１）ｔ２１ａ）　：　８．４７（２＋１　、ｂ
　ｓ　）　、　５．２２　（２１１，ｓ　）７．４０（
２１１，ｄ、Ｊ　＝ｌｌ、５Ｈｚ）。 ’８．１９（２１１，’ｄ　、Ｊ　＝８．５［１ｚ　１
参考例１４−に２ｉ １−１）−二トロベンジルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−４−ヒドロキシメチルピペリジンを参考例１１
ｌｌ−（８）のｂ）及び参考例１８−（４）と同様の方
法により１−ｐ−二トロベンジルオキシ力ルボニル−４
−ヒドロキシ−４−７セチルチオメチルピペリジンを得
た。 １２４０．１１４０．９ｆｉ（ｉ、　８４２ＮＮｔｔｔ
　ａ（ＣＩ）ＣＩａ）：　２．４０（８１１，ｓ　）８
．０５（２１１，ｓ）。 ５．２１（２１１，８）、７．４８（２１１，ｄ。 Ｊ−８，５ＩＩｚ　　）　　、　８．１９　（２１１、
（量　、Ｊ＝８．５１１ｚ　） 参考例１４−（Ｊｌ） １３−Ｐ−二トロベンジル］：キシ力ルボニル−４−ヒ
トａキシ−４−アセチルチオメチルピペリジンｔ、ｔｙ
をピペリジン１１＃Ｉｇにとかし、水冷下塩化チオニル
（０，４，ｔ＞をＭＭ　下Ｌ、８０分間１’＃　件した
。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出。 抽出液を水洗、芒硝乾燥後溶媒留去。油状の残渣をシリ
カゲルクロマＩ・にて精製し、ｌ−Ｐ“−二トロベンジ
ル］キシカルボニル−４−アセチルチオメチル−８，４
−デヒドロピペリジンを得た。 １２ｆ＋２．１１０２．９Ｆ１５．８４５ＮＡｆＲａ（
Ｃ：１）Ｃ１Ｂ　）：　２．８Ｂ（１１１１、ｓ　）　
、　８．９７　（２１１、ｎｔ）。 ５．２１−（２１１、ｓ　）　、　５．６８　（１１１
、ｍ）　。 ’！、４’１（２Ｌ題、ｄ　、Ｊ’＝ＤＩｌｚ　）、８
．１７（２１１、（１、Ｊ　＝９１ｊｚ　） 参考例１４−（４） ｔ）Ｎｚ−Ｎ３−ｃ＋＋２ｓ八Ｃ−−−？　　ｌ’ＮＺ
−Ｎσ３−ＣＩｉ２ＳＩｉ１−１）−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−４−アセチルチオメチル−８，４−デ
ヒドロピペリジンから参考例１３−（５）と同様の方法
により１−ｐ−二トロベンジンオキシカルボニル−４−
メルカプトメチル−８，４−デヒドロピペリジンを得た
。 １２８０．１２８９．１＋０８．９６６、８５８ＮＩＩ
Ｒδ（ＣＩ）Ｃ１ａ）：　１．４５（Ｉｌｌ、　ｔ　、
Ｊ−８［１ｚ　）、８．１８（２１１，ｄ’、　Ｊ＝８
１１ｚ　）、　８．６０　（２ＩＩ。 Ｌ　、Ｊ＝１５．５１１Ｚ　）、　５．２２　（，２Ｈ
，ｍ　）　。 ５．５８（１１凰、Ｉｎ　）　、７．４６（２１１，（
１゜Ｊ＝８Ｈり、８．１８（２１１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ
） 参考例１５−（１） １１００ｃ（Ｉ）−ＣＯＯＩｌ　→口００Ｇ（夕）−Ｃ
ＯＯＩ−ｈ口２−Ｌ−一一二ｚ＝＝＝’　　　　−唸゛
　ゴト、ＪＬル４トドａ％ａ−Ｊ＝の一給弗半一一一一
座多一−１トＩ・ランス−１，４−シクロヘキサンジカ
ルボンｆｉ２８．８Ｎの乾燥ジメチルホルムアεド４５
−の溶液に窒素気流下トリエチルアミン１４、ＢＩを加
え、次にｐ−メトキシベンジルクロリド２２ｆの乾燥ジ
メチムホルムアミド溶液（１０，ｇ）を加え、６０〜７
０℃で１０時間攪拌した。反応Ｉｔνを酢酸エチル走水
で希釈し、酢酸エチル層を炭酸カリウム水溶液で抽出し
、アルカ１）ＩＩを氷冷−ド濃塩酸で酸性とし、ベンゼ
ン抽出。抽出液を水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し、トラ
ンス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸モノ−Ｐ−
メ！・キシベンジルエステルヲ得り。 １１１．１）、　　８７〜８９℃ １６５ 参考例１５−（２） １１００Ｃ−０−（：（Ｋ）ｌ馴−→Ｉｌ（’）αＩ２
−○−Ｃ００１馴→１”ＮＺ−ＯＣ１１２−〇−ｃ００
１）１１１ｋａ）　　４−カルボギシシクロヘキサンカ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルを参考例１２−
（２）と同様の方法により４−ヒドロキシメチルシクロ
ヘキ→Ｊ′ンカルボン酸Ｐ−メトキシベンジルエステル
ヲ得り。 １２４６、’１１７０．１０８Ｏ ＮｈｆＲδ（ＣＩ）ＣＩｌｌ）：　８．４１　（２１１
，ｔ　、　Ｊ＝５［１ｚ　）、８．７９（８１１，ｉ）
、６．０１（２１１，ｓ）。 ６．８６（２１１，ｄ、、■二８，５１１ｚ　）。 ７．２２　（２Ｈ、（１、Ｊ　＝Ｅ１．５［１ｚ　）ｂ
）　　上記のヒドロキシメチル誘導体を参考例１−　（
５）　トＩｆ’ｉｌ　Ｊｊｌの方法により４−ｐ−二Ｉ
・ロペンシルオキシカルボニルオキシメチルシクロヘキ
・す・ンカルボン＃ｐ〜メトキシベンジル、エステルを
得た。 １２４６．１１７５．１０８０．８２１１参考例１５−
（Ｂ） １）ＮＺ−□Ｃ１１２−−〇−−ｃｏｒｎ）ｈＩｒ％　
　　ｌ’ＮＺ−ＯＣｌｌｇ−（Ｉ）−Ｃ□Ｑｌ１４−　
ｔ”−−・二１・Ｉ】ペンジルオキシ力ルポニルオキシ
メチルシク１コヘキ・す・ンノＪルボン酸Ｐ−メトキシ
ベンジルエステルを参考例１ｔ　−（Ｆｌｌｌｌ様の方
法にに　リ４−１）　−＝　ｌ・ｏ　ヘンシＩＬ／オキ
シカルボニルオキシメチルシクロへ卑サンカルボン酸を
得た。 １８４７．１２６２．９９５．８４Ｏ Ｎλ律δ（ＣＩ）Ｃ１ａ）　：　１１．（１１（２１１
，ｄ　、ｌ　＝５，５１１ｚ　）　。 ５．２４（２０１ａ　Ｌ７．５ｔ（２１１゜ｄ　、　Ｊ
＝３１１ｚ　）、８．’１７（２１１，ｄ　。 Ｊ−−Ｂ［１ｚ）、１１１．１０（口１．Ｉｗｒ、ｓ）
参考例１６−（’Ｉ） １１％１１００Ｇ−Ｃ旧０Ｊ−１）Ｎｚ−月１００（’
、ＣＩＩＣｐ４　ｐＮＺ１−　ｐ−ｍ：１・Ｕベンジル
オキン力ルボニルー４−ピペリジニリデンメチルヵルボ
ノ酸【−ブチルエステルを参考例１１−（５）と同ｆＭ
Ｏ方法ｒｃ　、、ｔ：　ｔ）　１−１）−二トロベンジ
ル」キシノＪルボニルー　４・−ピペリジニリデノメナ
ルカルボノ酸を得た。 ｏｔ、ｐ　、　　Ｉ　８８〜１９１℃ 参考例＋６−（２） ａ）１−１）−二トロベンジルオキシ力ルボニル−４−
ピベリジニリデンメチルカルボン酸からび前例１２−（
２）と同様の方法にＪ゛す２−（１−ｐ−二トロベンジ
ルオキシ力ルボニル−４−ピベリジニリデン）エチルア
ルコールを得ｔこ　。 ｂ）２−（１−１１−二トロベノー／ル１キシカルボニ
ル−４−ピベリジニリデノ）エチルアルコール１．１８
９と１、リフェニルポスフィン１．９４１のテＩ・ラヒ
ドロ）゛ラノ（６５ｂｅ　）の溶１ｔｋに室温でＮ−プ
ロモーリクシニミド１．３１ｇを加え、２時間撹拌Ｌｔ
、：。反応ｈｋをθｊ過、１１１１ｉ−を減圧濃縮し、
得らねる油状の残渣をシリカゲルクロマトにて１１′７
装置７．２−（１−１）−二トロベンジルオキシ力ルボ
ニル−４−ヒペリジニリデン）エチルブロマ・ｆドを得
た。 １ｆ１４２，１２１８．１１０Ｂ、　９８１，８５ＯＮ
ｋｌＲａ（Ｃ：Ｉ）０１Ｂ）　：　２．２７　（４１１
，（１（１、Ｊ＝５　ａｎｄＪ２Ｈｚ）、Ｌ５８（４１
１，ｔ　、１＝ｆｉＨｚ）、９．り７（２１１，ｃｌ、
Ｊ−８１１ｚ）。 ｆｉ、２０（２１１，ｓ　）、５．６２（１０，【。 Ｊ”’８１１ｚ　）、７．４４（２１１，ｄ、Ｊ　−８
１１ｚ　）８．１６　（２１１、（１、Ｊ−８１１ｚ　
）参場例１６−（８） １３ｒＣ１１２−／’二］二ｒ−１’ＮＺ　−→Ａｓ　
５ＣＩＩ２ＣＩＩＣＮ−１”ＮＺ　　−ラ。 ＋ｔ　）　　チｔ　酢１１３１　Ｂ　２２　ｕ’ｆを乾
燥ジメチル小ルムア゛ｉドＩ５＆ｔにとかし、９累気流
中、水冷下に５０９６水素比すＩ“・リウム２０４　ｕ
ｂｉを加えてチオ酢酸すトリウムとする。これを２−（
１−１）−二！・ロベンジルオキシカルボニルー４−ピ
ペリジニリデン）エチルブロマイド１．４２ノの乾燥ジ
メチルポルムアミド（２０，δｔ）溶！＋ｋに加え、豊
水気流中６０′Ｃで５時間Ｉｂｔ拌。 反応液に氷水を加え酢酸エチル抽出。７ＪＩＣ洗、芒硝
乾燥、溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマト＋ｃ　テ１
７　’１１２し、２−（１−１１−二Ｉ・ロベンジルオ
キシ力ルボニルー４−ピペリジニリデノ）−エチルチオ
アセテ−１・を得た。 １２１１０．１１１Ｏ ＮへＩＲａ（（：Ｉ）ＣＩ　３）７　　２．８８（ＩＩ
ＩＩ、　　ｓ　　）　　、８．５８（６１１，ｍ）　　
。 Ｆ）、２−２　（２Ｉｊ、　　ｓ　　）　　、　７；４
８　（２星１．ｃ１１−”８．Ｆｌ［ＩＺ　）、８．１
８（２１１，ｄ　、Ｊ　＝３．１’）Ｉｌｚ） １１）２−ｒｌ−１）−二トロヘンジル〕キシカルボニ
ル−４−ピペリジニリデン）エニＦｒレチ２アセテート
を参考例＋　１（−（ｆｉ）と同様の方法に、１：　）
）　２−　（１−１）−二１・口へノミシルオキシｈル
ポニルー４−ピベリジニリデノ）エチルメルカプタンを
得た。 １１０Ｆ）、　９９’７．８１１８ ＮλＩＲδ（Ｃ１）Ｃ１ｌｌ）　：　１．４５（ＩＩＩ
、　ｔ　、Ｊ＝７１１ｚ　）　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ）一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ１は水素原子、１′−ヒドロキシエチル基ま
   たはその水酸基が通常の保護基で保護された１′−ヒド
   ロキシエチル基を示し、Ｒ２は一般９式 （式中、Ｒ４は水素原子又は通常のアミノ基の保繰基を
   、Ｘは式−８Ｃｆ■２Ｃｔ１２−　マｆ：　バーｃ（Ｃ
   ＩＩａ　）＝Ｃ１１−予Ωしで表わされる置換基を示す
   。）で表わされる置換基、一般式−Ｘ１（Ｎ−ｘｔ４（
   式中、Ｒ４は前述と同じ意味を有し、ＸＩは式、　　Ｃ
   ｌｌ＝Ｃ１ｌ−マタハ−３ＣＩＩ２−　テ表４）され装
   置４！Ｉｉ基を示す。）で表わされる＃換基、 一般式　−８ＣＩＩ２ＣＩＩ＝ＣＮ−ＩＬ＋（式中、ａ
   ４は前述と同じ意味を有する。）で表わされるｔｔ置換
   基シクロヘギシル基、シクロヘキシルチオ基、４′−ヒ
   ドロキシメチルシクロヘキシル基またはその水酸基が通
   常の保護基で（５Ｎ　ｎ＜７４された４′−ヒドロ、ト
   シメチルシクロヘキシル基を示す。１１３は水素原子ま
   たは通常のカルボキシル基の保餓基を示す、、］で表わ
   されるβ−ラクタム化合物およびその薬理学上許容され
   る塩。 （２）　　一般式 〔式中、ｌζ目よ水素原子、１′−ヒドロキシエチル基
   　またはその水酸基が通常の保護基で保獲された１′−
   ヒドロキシエチル基を示し、Ｒ′２は一般式 ％式％ （式中、ｌ（′４　　は通常のアミノ基〜股基を示し、
   Ｘは式−ｓｃｎ２ｃｉｔｇ−または−Ｃ（ＣＩＩ　８　
   ）　＝（１／−−ＧＩＩ−Ｌ−で表わされる置換基を示
   す。）で表わされる置換基、 一般式 ％式％ （式中、ｌ（′４　は前述と同じ意味を有し、Ｘｌ　　
   は式−ＣＩｌ、Ｃ１１−、−８ＣＩＩ２−　で表わされ
   る置換基を示す。） で表わされる置換基、 一般式 ％式％ （式中、ｔｔ’４は前述と同じ倉昧を有する１）で表わ
   される１α換基、シクロヘキシル基、シクロへキシルチ
   オ基または水酸基が通常の保護基で保睡された４′−ヒ
   ドロキシメチルシクロヘキシル基を示す１３％（′８は
   通常のカルボキシル基の保ｉＩ！ＩＩ基を示１７、ｌへ
   は酸素１子または硫黄原子を示す。ｌ”　ｂはベンゼン
   環を示す。〕で表わされる化合物を加熱して一般式 Ｃ式中、ｕ、１　、　ａｔ　２　、　ｉｔ’　Ｂ　　は
   前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、次いで必要
   に応じて得られた化合物をカルボキシル基の保岐基に′
   ８の除去反応並びにそれぞれ対応するカルボキシル基、
   アミノμ、水酸基の保穫基を除去１７てカルボキシル基
   、アミノ基、水酸基を収光する反応を適宜組合せて付す
   ことを特徴とする一般式 〔式中、Ｒ＋　、　Ｒ２，ＩζＢ　は前述と同じ意味を
   有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理学上許
   容される塩の造造方法。