JPS5944340A - Optical active crystalline amine salt of methanoprostacyclin derivative and its preparation - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To separate an isomer having improved pharmaceutical action efficiently, by treating an isomer mixture of a methanoprostacyclin derivative with l-threo-2-amino-3-paranitrophenyl-1,3-propanediol in an inert solvent. CONSTITUTION:A mixture of a compound(A1) shown by the formula I [R1 is H, or CH3; R2 is alkyl, alkenyl, -A, -XA (X is CH2, NH, O, etc.; A is cycloalkyl which may be optionally replaced with alkyl); n is 1-5] and a Z-isomer(A2) of A1, a mixture of A1 and an antipode compound(A3) of A1, or a mixture of A1, A2, A3 and an antipode compound(A4) of A2 is treated with l-threo-2-amino-3- paranitrophenyl-1,3-propanediol(B) in an inert solvent, to form a novel crystalline salt of the compound A1 and the compound B, which, if necessary, recrystallized to give a salt, from which a compound shown by the formula useful as a remedy for thrombosis, etc. is obtained.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学および立体異訃体の分離、精製に有用であ
りかつ新規な一般式 を有するメクノプロスクサイクリン誘導体とｔ−スレオ
−２−アミノ−３−パラニトロフェニル−１，３−フロ
パンジオール（Ｉｌａ）との塩およびその製法に関する
。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention is useful for the separation and purification of optical and stereoisomers and has a novel general formula of mechnoprosuccicline derivatives and t-threo-2-amino-3-paranitroisomers. The present invention relates to a salt with phenyl-1,3-furopanediol (Ila) and a method for producing the same.

上記式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２
は炭素数１乃至１２個を有するアルキル基、炭素数２乃
至１２個を有するアルケニル基、式−Ａ　基（式中、八
は低級アルキル基によって置換されてもよい炭素数３乃
至８個のシクロアルキル基を示す。）、式−Ｘ−Ａ　　
基（式中、Ａ　ｔ’ｊ前述したものと日清す兎を示し、
Ｘはメチレン胡、エチレン基、−ＮＨ−基、配索Ｊｉｍ
’、　ｆまたは詑黄原子を示す。）まブこけ式−〇Ｈ２
−Ｘ−Ｏヒ　基（式中、Ｘは前述ｌ−だものと同意４６
：ケ示し、Ｙ（エハロゲンｊ皇子またにトリフルオロメ
チル基を示す。）を示し、ｎは１乃至５の１１１示す。In the above formula, R1 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R2
is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms; an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms; represents an alkyl group), formula -X-A
group (in the formula, A t'j represents the above-mentioned and Nissin Rabbit,
X is methylene, ethylene group, -NH- group, wiring Jim
', f or 詑 Huang atoms. )Mabukoke style-〇H2
-X-O group (in the formula, X is the same as the above l-46
: represents Y (a halogen also represents a trifluoromethyl group), and n represents 111 of 1 to 5.

Ｒ２の炭素数１乃至１２　ｉｌ、’ｉｔを会するアルキ
ルノんとしては例えばメチル、エチル、０−プロピル、
インフロビル、ｎ−グチル、イソブチル、ｎ−ペンチル
、インペンチル、１−エチルペンチル、２−メチルペン
デル、１１−′・キシル、ｎ−へグチル、１．１−　ジ
メチルペンチル、２−エチルペンチル、ｎ−オクチル、
２−メチルオクチル、ｎ−ノニル、２−メーｆ−ルノニ
ル、２−エチルオクチル、ｎ−デシル、２−メグルテシ
ルまたは２−エチルデシル４ｙあげろことかでき、好適
には炭素数４乃至１０個をイ勾−４′ろアルキル＾し、
例えはローブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、インヘ
ンチル、１−メチルペンデル、２−エチルペンチル、ｎ
−ヘキシル、ｎ−ヘンチル、１゜１−ジメチルペンチル
、２−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２−メチルオク
チルまたは２−エチルオクチル基をあげることができ、
さらに好適にはΩ−ペンチル、１−メチルペンチル、ｎ
−ヘキシルまたは２−メチルヘキシル基をあげろことが
できろ。Examples of alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms in R2 include methyl, ethyl, 0-propyl,
Inflovir, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, impentyl, 1-ethylpentyl, 2-methylpendel, 11-' xyl, n-hegutyl, 1.1-dimethylpentyl, 2-ethylpentyl, n- octyl,
2-methyloctyl, n-nonyl, 2-mernonyl, 2-ethyloctyl, n-decyl, 2-meglutecyl or 2-ethyldecyl 4y can be mentioned, preferably 4 to 10 carbon atoms. -4'alkyl^,
Examples are lobutyl, isobutyl, n-pentyl, inhentyl, 1-methylpendel, 2-ethylpentyl, n
-hexyl, n-hentyl, 1゜1-dimethylpentyl, 2-ethylpentyl, n-octyl, 2-methyloctyl or 2-ethyloctyl groups,
More preferably Ω-pentyl, 1-methylpentyl, n
-Can you name the hexyl or 2-methylhexyl group?

Ｒ２の炭素数２乃至１２個を・１イするアルケニル基と
しては例えはビニル、アリル、２−ブテニル、２−ペン
テニル、３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル
、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペン
テニル、４−へキセニル、５−へキセニル、１．４−シ
フナル−３−ペンテニル、５−へフチニル、−６−）ｆ
ルー５−ヘプテこニル、２．６−シメチル−５−ヘン。Examples of the alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms in R2 include vinyl, allyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl. , 1-methyl-4-pentenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1,4-sifnal-3-pentenyl, 5-heftynyl, -6-)f
Leu-5-hepteconyl, 2,6-dimethyl-5-hene.

テニル、１．１．６−ドリメチルー５−ヘプテニル。tenyl, 1.1.6-drimethyl-5-heptenyl.

６−メチル−５−オクテニル、２．６−シメチルー５−
オクテニル、６−コニチル−ｓ−オクｉニル、２−メチ
ル−６−エチル−５−オク゛アニルまたは２，６−ジエ
チル−５−オクテニル基なあげろことができ、好適には
炭素数４乃至１２個を有するアルケニル基、例えヲ゛」
、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２
−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニ
＃、１−）ｉｆシル−−ベンゾニル、４−へキセニル、
５−へキセニル、１．４−ジメチル−３−ペンテニル、
５−へクチニル、６−メチル−５−ヘクテニル、２．６
−シメ１ルー５−へブテニル、１．１．６−　トリメチ
ル−５−ヘゲテニル、６−　メチル−５＊−クチニル、
２．６−シメチル＝５−オクテニル、６−ニチルー５−
オクテニル、２−７’チル−６−エチル−５−＃ｒクチ
”ルマタは２．６−ジエチル−５−オクテニル基をあけ
ろことができ、さらに好適には２−ペンテニル、４−へ
キセニル、５−へキセニル、６−メチル−５−へブテニ
ルまたは２，６−シメチルー５−ヘプテニル基をあげろ
ことができる。6-methyl-5-octenyl, 2,6-cymethyl-5-
Can include octenyl, 6-conityl-s-ocynyl, 2-methyl-6-ethyl-5-ocyanyl or 2,6-diethyl-5-octenyl group, preferably having 4 to 12 carbon atoms. An alkenyl group having, e.g.
, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 2
-Methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-)if-benzonyl, 4-hexenyl,
5-hexenyl, 1,4-dimethyl-3-pentenyl,
5-hectynyl, 6-methyl-5-hectenyl, 2.6
-Sime1-5-hebutenyl, 1.1.6-trimethyl-5-hegetenyl, 6-methyl-5*-cutinyl,
2.6-dimethyl=5-octenyl, 6-nityl-5-
Octenyl, 2-7'thyl-6-ethyl-5- -hexenyl, 6-methyl-5-hebutenyl or 2,6-cymethyl-5-heptenyl groups may be mentioned.

Ｒ２における式−Ａ基および式−Ｘ−Ａ　　基の置換分
である低級アルキル基どしては例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチル基をあげる
ことができ、好適にはメチルまたはエチル基である。The lower alkyl groups which are substituents of the formula-A group and the formula-X-A group in R2 include, for example, methyl, ethyl,
Mention may be made of n-propyl, n-butyl or isobutyl groups, preferably methyl or ethyl groups.

Ｒ２における式−Ａ基および式−Ｘ−Ａ　基の炭素数３
乃至８個を有するシクロアルキル基としては例えばシク
ロプロピル、シタログチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘノ“ナルまた（エシクロオクナル基を
あげること〃ｉでき、好適にはシクロペンチルまたはシ
クロヘキシル基をあげろことがυきろ。The number of carbon atoms in the formula-A group and the formula-X-A group in R2 is 3
Examples of the cycloalkyl group having 8 to 8 atoms include cyclopropyl, citalogtyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohenonal, and (ecycloocnal), and preferably cyclopentyl or cyclohexyl.

Ｒ２ニおしｊ’　７−、式−Ｘ−Ａ基まりｋｓ式−ｃＨ
２−ｘ−ＣｙＹ基のＸは好適にはメチレン基、酸素原子
または硫黄原子である。R2nioshij' 7-, formula -X-A basis ks formula -cH
X in the 2-x-CyY group is preferably a methylene group, an oxygen atom or a sulfur atom.

Ｒ２における式−ＣＨ２−ｘ−Ｃｙ　　基に含まれろＹ
のハロゲン原子は弗素、塩素、臭素または沃克原子であ
り、効過には弗素または塩素原子である。Y included in the formula -CH2-x-Cy group in R2
The halogen atom is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and in excess is a fluorine or chlorine atom.

ｎは好適には３乃至５の整数であり、さらに好適には３
の整数である。n is preferably an integer of 3 to 5, more preferably 3
is an integer.

または化合物（Ｉａ）において、好適にはＨｌが水紫原
子またはメチル基であり、　Ｒ２か前記の炭素数４乃至
１０個を有するアルキル基；前記の炭素数４乃至１２個
を有するアルケニル基；メチル若しくはエチル基でＩＫ
候されてもよいシクロペンチル煮しくをエシクロヘギシ
ル基；メチル若しくはエチル基で１〜、換されてもよい
シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロ
ヘンチル−アミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペン
ナルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルチ
オ若しくはシクロへキシルチオ基；フェニル猿が弗素原
子、塩素原子若しくはトリフルオロメチル基で置換され
てもよい２−フェニルエチル、アニリノメチル、フェノ
キシメチル若しく）工フェニルチオメチル基であり、ｎ
が３乃至５の整数である化面物をありることが℃ぎろ。Or in compound (Ia), Hl is preferably a water purple atom or a methyl group, and R2 is the above-mentioned alkyl group having 4 to 10 carbon atoms; the above-mentioned alkenyl group having 4 to 12 carbon atoms; methyl Or IK with ethyl group
Cyclopentyl radical which may be substituted with cyclohexyl group; cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclohentyl-amino, cyclohexylamino, cyclopenaloxy, cyclohexyloxy, cyclopentylthio or cyclo which may be substituted with 1 or more methyl or ethyl groups; Hexylthio group; 2-phenylethyl, anilinomethyl, phenoxymethyl or) modified phenylthiomethyl group in which phenyl group may be substituted with a fluorine atom, chlorine atom or trifluoromethyl group, n
It is possible to have a chemical compound where is an integer from 3 to 5.

化合物（１ａ）において、さらにｖ、Ｊ適には！く１が
水素１皇子またはメチル基であり、　Ｒ２がｎ−ペンチ
ル、１−＃ｆルペンチル、ローヘキシル、２−メ９ルヘ
ギシル、２−ベンゾニル、４−へキヒニル、５−へキセ
ニル、６−メｆルー５−へクテニノペ　２．６−　シフ
１ナル−５−へクチニル、シクロヘンチル、３−エチル
シクロベンチル、シクロヘキシル、３−メチルジクロヘ
キシル、シクロペンチルメチル、３−メチルシフ［１ペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル、３−エチルシク
ロヘキシルメチル、シクロペンチル」キシ、３−メチル
シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロ
ペンチルチオ、シクロへキシルチオ％　３−メチルシク
ロへキシルチオ、２−フェニルエチル、２−（ｍ−フル
オロフェニル）エチル、２−（ｐ−フルオロフェニル）
エチル、２（ｏ−クロロフェニル）エチル、２−（ｐ−
クロロフェニル）エチル、２−　（ｆｎ−）　ＩＪ　フ
ルオロメチルフェニル）エチル、２−（ｐ　ｈ’Ｊフル
オロメチルフェニル）エチル、フェノキシメチル、＋ｎ
−フルオロフェノギンメメチルｐ−クロロフェノキシメ
チル、ｐ−１−リフルオロフェノキシメチル、フェニル
チオメチル、０−フルオロフェニルチオメチル、ｍ−ク
ロローシ色フェニルヂオメチルまたはｐ−１リフルスロ
メチルノエニルチメメヂル基であり、ｎが３の整数であ
る化合物をあり゛ることかセきろ。In compound (1a), further v, J suitably! 1 is hydrogen or a methyl group, and R2 is n-pentyl, 1-pentyl, rhohexyl, 2-methylhegycyl, 2-benzonyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 6-methyl Leu 5-Hecteninope 2.6-Shif1 Nar-5-hectynyl, cyclohentyl, 3-ethylcyclobentyl, cyclohexyl, 3-methyldiclohexyl, cyclopentylmethyl, 3-methylshif[1pentylmethyl, cyclohexylmethyl, 3 -ethylcyclohexylmethyl, cyclopentylxy, 3-methylcyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclopentylthio, cyclohexylthio% 3-methylcyclohexylthio, 2-phenylethyl, 2-(m-fluorophenyl)ethyl, 2-(p -fluorophenyl)
Ethyl, 2(o-chlorophenyl)ethyl, 2-(p-
chlorophenyl)ethyl, 2- (fn-) IJ fluoromethylphenyl)ethyl, 2-(ph'J fluoromethylphenyl)ethyl, phenoxymethyl, +n
-Fluorophenoginomemethyl p-chlorophenoxymethyl, p-1-lifluorophenoxymethyl, phenylthiomethyl, 0-fluorophenylthiomethyl, m-chlorophenyldiomethyl or p-1 rifluthromethylnoenylthiomethyl Are there any compounds in which the mediyl group is present and n is an integer of 3?

メタノプロスターリイクリン譲導体は化学的に安定７．
ｃグロスタサイクリン請シＪＰ体で血栓症等の優れた治
療剤として開発が４％めら灼、ている。この化合物シュ
数多くの不斉炭素および三爪結合をイ１しているため、
神々の光学異性体および立体異性体が有、在し、合成に
よって目的化合物を州ろには上記！４性体の混入は避け
られない。メタノプロスタサイクリン誘導体の異性体の
分離に関しては、一般式 、（式中、　１で５はトリチルオキシメチル基、３−ト
リチルオキシ−トランス−１−プロペニル基等を示す。Methanoprostaliculin transfer derivatives are chemically stable7.
Glostacycline is currently being developed as an excellent therapeutic agent for thrombosis, etc., with a 4% incidence rate. Because this compound has a large number of asymmetric carbon atoms and three-pronged bonds,
Divine optical isomers and stereoisomers exist and exist, and the target compound can be synthesized as described above! Contamination with tetramers is unavoidable. Regarding the separation of isomers of methanoprostacyclin derivatives, the general formula (wherein 1 and 5 represent a trityloxymethyl group, 3-trityloxy-trans-1-propenyl group, etc.) is used.

）を有する化合物とその５ｚ−異性体（］ＩＩｔ＋）と
のン昆合１勿からジシクロヘギシルアミンを用いて、化
合物Ｃｌ１ｌａ）　’！ｌｌ＝分離できることが知られ
ている（特開昭５６−１２２３２８号公報〕。) and its 5z-isomer (]IIt+) using dicyclohegycylamine, the compound Cl1la)'! It is known that ll=separation is possible (Japanese Unexamined Patent Publication No. 122328/1983).

本発明者らはメタノプロスタサイクリン誘導体の外注体
の分離について、長年に９つ鋭痕検討を行った結果、二
乗結合に基づ（Ｅ、Ｚ−異性体を公知技術≠よりも効率
よく分離し、１．、かも不斉炭素に基づく光学異性体を
も分離するため圧有用なオフ１規カルボン献−アミン塩
を見出して本発明を児成した。The present inventors have conducted nine studies over many years regarding the separation of external forms of methanoprostacyclin derivatives, and have found that they are based on square bonds (E, Z-isomers can be separated more efficiently than known techniques≠). , 1. The present invention was created by discovering an off-1-order carbonated amine salt useful for separation of optical isomers based on asymmetric carbon atoms.

本発明に係る化合物（Ｉａ）と化合物（Ｉｌａ）との塩
は以下の方法に従って製造されろ。The salt of compound (Ia) and compound (Ila) according to the present invention can be produced according to the following method.

化合物（Ｉａ）と一般式 （式中、Ｒ，、Ｒ２およびΩは前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物（Ｉａ）の２−異性体との混合
物、 化合物（ＩａＪとその対掌体化合物（Ｉｃ）との混合物
または 化合物（Ｉａ）、化合物（ｌｂ）、化付物（ＩＣ）およ
び化合物（１ｈ）の対掌体化合物（ｌｄ）からなる４棟
凋１の７ｈ合物に不泊汁溶剤中、化も物（］［ａ）を作
用さセ結晶ＶＦ地を製造し、？（りいｔ必似に応して、
再結晶ずろことによってイ４することがて゛ぎ４）。A mixture of compound (Ia) and the 2-isomer of compound (Ia) having the general formula (wherein R,, R2 and Ω have the same meanings as described above), a compound (IaJ and its antipode) mixture with compound (Ic) or compound (Ia), compound (lb), adduct (IC) and compound (1h) with its enantiomer compound (ld). In a liquid solvent, a chemical compound (][a) is applied to produce a crystalline VF base, and as required,
It is possible to do this by recrystallization.4)

便用され４）小ｆｔｊ　１９−：溶剤としては、水、例
えばｒ］−ペンタン、ｎ−ヘキサノ、ｎ−オクタンのよ
つ７．Ｃｌ１ｉ−ｒ肪族炭化水素類、ベンセン、トルエ
ン、ギソレンのような芳香加：炭化水素ｐｔｏ、ジクロ
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸メチル
、ＬＩＴ’　ｔ？、エチルのようなエステル類、アセト
ニトリル、ベンゾニトリルのようなニド１１　／ｌ。4) Small ftj 19-: As a solvent, water, such as r]-pentane, n-hexano, n-octane 7. Cl1i-r aliphatic hydrocarbons, aromatics such as benzene, toluene, gysolene: hydrocarbon pto, dichlorofuran, ethers such as dioxane, methyl acetate, LIT't? , esters such as ethyl, nitrides such as acetonitrile, benzonitrile 11/l.

類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、
メタノール、エタノール、ｎ−７’ロバノール、イング
ロパノール、■〕−ブタノール、イソブクノール、８四
−ブタノール、ｔ−ブタノール、＋１−アミルアルコー
ル、派−Ｊ　ミルアルコール、シー−１ミルアルコール
、イソアミルアルコール、灘−イソアミノアルコール、
活性アミルアルコールのようなアルコールμｍまたはこ
れら浴剤の混合物をあげることができるが、好適にはエ
ステル類またはエステル類と上記ム軛囲の溶剤とり混合
物であり、特に好適にはエステル類またはアルコール類
とエステル類の混合物である。ketones, such as acetone, methyl ethyl ketone,
Methanol, ethanol, n-7' lovanol, ingropanol, ■]-butanol, isobuknol, 84-butanol, t-butanol, +1-amyl alcohol, sect-J mil alcohol, c-1 mil alcohol, isoamyl alcohol, Nada-isoamino alcohol,
Alcohols such as activated amyl alcohol or mixtures of these bath agents can be mentioned, but esters or mixtures of esters and the above-mentioned solvents are particularly preferred, and esters or alcohols are particularly preferred. and esters.

使用される化合物（ｌ［ａ）の量はカルボン酸に対して
０．１乃至１．５当量であり、好適には０．９乃至１．
１当情である。The amount of compound (l[a) used is 0.1 to 1.5 equivalents, preferably 0.9 to 1.5 equivalents, based on the carboxylic acid.
1. It's a matter of concern.

化合物（Ｉａ）　％（Ｉｂ）、（ＩＣ）および（１ｄ、
）と化合物（Ｉｌａ）との塩を製造する温度は通常室温
伺近であり、上記塩の再結晶は好適にｉ′！５０℃乃至
１００℃に加熱し゛Ｃ１過飽和ｓ液となし、次いで一１
０℃乃至５０℃で結晶を析出させることによって行われ
る。Compound (Ia) % (Ib), (IC) and (1d,
) and compound (Ila) are usually produced at a temperature close to room temperature, and recrystallization of the above salt is preferably carried out at i'! Heat to 50°C to 100°C to form a C1 supersaturated liquid, then
This is carried out by precipitating crystals at 0°C to 50°C.

また、上述と同様な方法に従って、化合物（ＩＣ）とｄ
−スレオ−２−アミノ−３−パラニトロフェニル−１，
３−プロパンジオール（ｌｂ）　ト（７）塩も製造する
ことができる。In addition, according to the same method as above, compound (IC) and d
-threo-2-amino-3-paranitrophenyl-1,
3-Propanediol (lb) (7) salts can also be prepared.

以上のように製造された化合物（Ｉａ）と化合物（Ｉｌ
ａ　）との塩または化合物（ＩＣ）と化合物（Ｉｌｂ）
との塩は常法に従って、第坤作用のすぐり、た化合物（
１ａ）または化合物（ＩＣ）に導くことができる。例え
は相当する塩を少ｌｉ、の水に箔屑させ、希アルカリ水
浴液を加え、４！１出したアミン化合物（Ｉｌａ）また
は（Ｉ［ｂ）ゲｒ去した後、希ｒ１グを加えて浴液な酸
性となし、水不混和性浴剤で抽出し、抽出液から浴剤を
消去１゛ることによって得ることができる。Compound (Ia) and compound (Il) produced as above
a) Salt with compound (IC) and compound (Ilb)
The salt is prepared according to the conventional method, and the compound (
1a) or compound (IC). For example, add a small amount of the corresponding salt to water, add a dilute alkaline bath solution, remove the amine compound (Ila) or (I[b) produced in 4!1, and then add 1 g of the diluted salt. It can be obtained by making the bath liquid acidic, extracting with a water-immiscible bath agent, and eliminating the bath agent from the extract.

本方法に原料として用いられろ化合物（Ｉａ）　。Compound (Ia) used as a raw material in this method.

（Ｉｂ）　、　（Ｉｃ）および（Ｉｄ）は公知の方法に
従って容易に製造することができろ（特開Ｉｆｆ（５４
−９５５５２号、ｌｈ開昭５４−１３０５４３号または
特開１１に５５−２８９４５号公報）。(Ib), (Ic) and (Id) can be easily produced according to known methods (JP-A Iff (54)).
-95552, lh 54-130543 or JP-A-11-55-28945).

次に実施例をあげて、さらに発明を具体的に説明する。Next, the invention will be explained in more detail with reference to Examples.

実施例１ 一メチルー２０−インブロビリデングロスト−（ＢＢ　
、　９Ｒ、１１Ｒ、１２Ｒ，１５８、１７Ｒ）　−６゜
９−メチレン−Ｉｔ　、　１５−ジヒドロキシ−１１−
メチル−２０−イングロビリデンブロスト＝５（Ｅ）　
、　１３（Ｅｌ−ジエン酸とそ（７Ｊ　５　（Ｚｌ−異
性体との汎合’ｌ’ｌ！Ｉ（約６．５対３．５　）　０
．３８　＃　ト当積（／、Ｊ　ｔ　−スレオ−２−アミ
ノ−３−バラニトロフェニル−１，３−プロパンジオー
ルを１０％のイソプロパツール乞食む酢酸エチルに加熱
＃解して室温にて再結晶することにより目的の５（Ｅ）
−異性体の塩０．２６　ｇを得た。Example 1 Monomethyl-20-imbropylidene gloss-(BB
, 9R, 11R, 12R, 158, 17R) -6゜9-methylene-It, 15-dihydroxy-11-
Methyl-20-inglobylidenebrost = 5(E)
, 13 (El-dienoic acid and its (7J 5 (composition of Zl-isomer with 'l'l! I (about 6.5 vs. 3.5) 0
．． 38 # /, J t -Threo-2-amino-3-valanitrophenyl-1,3-propanediol was dissolved in ethyl acetate containing 10% isopropanol and reconstituted at room temperature. Objective 5(E) by crystallization
- 0.26 g of the salt of the isomer was obtained.

融点６８−７０℃ 工Ｒスペクトル（’Ｎｕｊｏｔ）　ｃｍ　　・１３５０
　、１３７５　、１４Ｂ０　、１５２０　、３３５ＯＮ
ＭＲスペクトル（ＯＤ５０Ｄ）δｐｐｍ　：実施例２ ニル塩 ■　ｇ、ｚ−混合物を用いる方法 （８８、９Ｒ、ＩＩＲ、１２Ｒ、１５８）　−６，９−
メチレン−１１，１５−ジヒドロキジグロスト−５（Ｅ
ｌ　、　１３　Ｆ；）−ジエン酸とその５（Ｚ）−異泊
三体との混合物（約６５対３．５　）　０．１０　、？
と当量のｔ−スレオ−２−アミノ−３−バラニトロフェ
ニル−１゜３−プロパンジオールをエタノールを含む酢
酸エチルに加熱θ４解し２て室温にて再結晶することに
より目的の５（Ｅ）−異性体の塩％＝　０．０７　ｙイ
仔だ。Melting point 68-70℃ Engineering R spectrum ('Nujot) cm ・1350
, 1375 , 14B0 , 1520 , 335ON
MR spectrum (OD50D) δppm: Example 2 Method using g, z- mixture (88, 9R, IIR, 12R, 158) -6,9-
Methylene-11,15-dihydroxydigulost-5 (E
l, 13F;)-dienoic acid and its 5(Z)-isopari triad (approximately 65:3.5) 0.10, ?
An equivalent amount of t-threo-2-amino-3-valanitrophenyl-1°3-propanediol was heated at θ4 in ethyl acetate containing ethanol, and then recrystallized at room temperature to obtain the desired 5(E). -Isomer salt% = 0.07 y baby.

融点５５−６５℃ 工Ｒスペクトル（液状フィルム）ｃｍ−１０４０、１３
５０、１４０５、１５３０、３２５００，８８（３Ｈ、
ｔ　　、　　７ＶａＨ３）■　対掌体混合物な用いる方
法 （８８，９Ｒ，ＩＩＲ，１２Ｒ，１５Ｓ）−６，９α−
メチレン−１１α、１５α−ジヒドロキジブロスト−５
（Ｋ）　、　１３（Ｅ）−ジエン酸と七〇対掌体との混
合物（１対１）６３ｍｇと３Ｂｒｎ９のＬ−スレオ−２
−アミノ−３−バラニトロフェニル−１，３−フロパン
ジオールを■と同様に処理して目的の塩４０■を得た。Melting point 55-65℃ Engineering R spectrum (liquid film) cm-1040, 13
50, 1405, 1530, 32500, 88 (3H,
t, 7VaH3)■ Method using enantiomer mixture (88,9R,IIR,12R,15S)-6,9α-
Methylene-11α, 15α-dihydroxydibrost-5
(K), 63 mg of a mixture (1:1) of 13(E)-dienoic acid and the heptadole enantiomer and L-threo-2 of 3Brn9.
-Amino-3-valanitrophenyl-1,3-furopanediol was treated in the same manner as in (1) to obtain the desired salt 40 (2).

実施例３ −１，３−プロパンジオール塩 （８８、９Ｒ、ｊＩＲ、１２Ｆぐ　　、　　　１５ｆＪ
　　　）　　〜　６．９−メチレン−１１，１５−Ｄヒ
ドロキシ−１５−シフ【ゴベンチル−１６、１７、１８
、１９、２０−ペンタツルプロスト−５（Ｈ；ｌ　、　
１３　（Ｅ）−ジブーン１：１′！１．とそ’Ｊ、）　
５　（２）　−異ｔ’、ｆ：体トノ混合物（約８　対２
　）　６３　ｍｇと当蹴のｔ−スレオ−２−１了ミノ−
３−・パラニトロフェノール−１，３−プロパンジオー
ル馨１０・声イソプロパ、′−ル？きむ酢酸エチルに加
熱融解して室温にて再；部品す６・−とにより１］的と
する５（Ｅ）−異は体の塩をイ１ｔた。Example 3 -1,3-propanediol salt (88, 9R, jIR, 12F, 15fJ
) ~ 6.9-methylene-11,15-D hydroxy-15-Schiff [Goventyl-16, 17, 18
, 19,20-pentatulprost-5 (H;l,
13 (E)-Jibun 1:1'! 1. Toso'J,)
5 (2) - Different t', f: body tono mixture (approximately 8:2
) 63 mg and the kick of T-Threo-2-1 Ryo Mino-
3-・Paranitrophenol-1,3-propanediol Kaoru 10・Voice isopropa,'-le? The mixture was heated and melted in ethyl acetate and reconstituted at room temperature.

Ｌｉ’！ｉ点９０−９２℃ 工Ｒスペクト＃　（Ｎｕｊｏｔ）　ｃｍ　　。Li’! i point 90-92℃ Engineering Spect # (Nujot) cm.

１３５０　、１４６０　、１５２０　、２６００　、２
８５Ｇ　。1350, 1460, 1520, 2600, 2
85G.

３３０ 特許出願人　三共体式会社330 Patent applicant: Sankyotai Company

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １）一般式 〔式中、　Ｒ１は水素原子またはメチル、Ｊｉ！−を不
し、Ｒ２は炭素数１乃至１２個を有するアルキル基、炭
素数２乃至１２個を有するアルケニル基、式−Ａ　　基
（式中、Ａは低級アルキル基によって廂換されてもよい
炭素数３乃至８個のシクロアルキル基を示す。）、式−
Ｘ−ＡＭ（式中、八は前述したものと同意義ヲ示し、Ｘ
はメチレン基、エチレン基、−ＮＨ−基、酸素原子また
は硫黄原子を示す。）または式−〇Ｈ２−Ｘ−Ｑ　”　
　基（式中、Ｘは前述したものと同意義を示し、Ｙは）
・ロゲン原子またはトリフルオロメチル基を示す。）を
示し、ｎは１乃至５の整数を示す。〕を有するメタノグ
ロスタサイクリン訪導体とｔ−スレオ−２−アミノ−３
−パラニトロフェニル−１゜３−プロパンジオール（Ｉ
［ａ）との塩。 ２）一般式 〔式中、　Ｒ７は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２
は炭素数１乃至１２個を有するアルキル基、炭素数２乃
至１２個を有するアルケニル基、式−へ基（式中、Ａは
低級アルキル基によって商。 換されてもよい炭素数３乃至８個のシクロアルキル基な
示す。）１式−Ｘ−Ａ　　基（式中、八は前述したもの
と同意義を示し、又はメチレン基、エチレン基、−ＮＨ
−基、酸累原ｆまたは硫黄原子を示す。）または式−Ｃ
Ｈ２−Ｘ−ｃｆ　　基（式中。 Ｘは前述したものと同意義を示し、Ｙμ）・ロゲン原子
またはトリフルオロメチル基を示ず。）ケ小し、Ωは１
乃至５の整数を示す。〕ゲ有す（式中、Ｒ１，Ｒ２およ
びロレエ１１１述したものと同意義を示す。）を有する
化合物（Ｉｄ）のＺ−異性体との混合物、 化合物（Ｉａ）とその対掌体化合物（Ｉｃ）との混合物
またνま 化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）、化合物（ＩＣ）およ
び化合物（Ｉｂ）の対掌体化合物（Ｉｄ、）からな７）
４棟ＦＪ１の混合物にｔ−スレオ−２−アミノ−３−バ
ラニトロフェニル−１，３−フロパンジオール（Ｉｌａ
、）’を作用させて結晶性塩を製造し、（Ｘいて必ｇ　
ｖｃ応じて、再結晶をすることを特徴とする化合物（Ｉ
ａ）と化合物（■ａ）との塩の製法。[Claims] 1) General formula [wherein R1 is a hydrogen atom or methyl, Ji! -, R2 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms, a group of the formula -A (wherein A is a carbon atom which may be substituted with a lower alkyl group) represents a number of 3 to 8 cycloalkyl groups), formula -
X-AM (in the formula, 8 has the same meaning as above,
represents a methylene group, an ethylene group, an -NH- group, an oxygen atom or a sulfur atom. ) or formula -〇H2-X-Q”
Group (wherein, X has the same meaning as above, and Y is)
・Indicates a rogen atom or a trifluoromethyl group. ), and n represents an integer from 1 to 5. ] and t-threo-2-amino-3
-Paranitrophenyl-1゜3-propanediol (I
Salt with [a). 2) General formula [wherein R7 represents a hydrogen atom or a methyl group, R2
is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms; an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms; represents a cycloalkyl group of formula 1.
- represents a group, an acid radical f or a sulfur atom. ) or formula-C
H2-X-cf group (in the formula, X has the same meaning as described above, Yμ), does not represent a rogen atom or a trifluoromethyl group. ) ke small, Ω is 1
Indicates an integer from 5 to 5. [In the formula, R1, R2 and Lorae 111 have the same meanings as described above. A mixture with Ic) or a mixture of compound (Ia), compound (Ib), compound (IC) and the enantiomer compound (Id, ) of compound (Ib)7)
t-threo-2-amino-3-valanitrophenyl-1,3-furopanediol (Ila
, )' to produce a crystalline salt, (X must be
Compound (I) characterized by recrystallization depending on vc
Method for producing a salt of a) and compound (■a).