JPS5942668B2 - Dipeptide derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式： ＲＲ′Ｒ２ ／ ＮＣ０ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨＮＮ Ｏ゜゜を 。[Detailed description of the invention] The present invention has the general formula: RR'R2 / NC0CH2NHCOCHNN O゜゜.

、、゛。〔式中、Ｒは水素、アルキル基、シアノアルキ
ル基またはジアルキルアミノアルキル基； Ｒ’は水素
、アルキル基、アラルキル基またはアリール基；Ｒ２は
水素、アルキル基、アラルキル基、グリシル基またはグ
リシル−グリシル基； Ｒ＾３は水素、アルキル基また
はアミノ保護基を表わし；Ａ現はハロゲンで置換されて
もよいベンゼン環またはピリジン環；さらにＢ環はハロ
ゲンで置換されたベンゼン環またはアルキル基で置換さ
れたチオフェン環を表わす。,,゛. [Wherein, R is hydrogen, an alkyl group, a cyanoalkyl group, or a dialkylaminoalkyl group; R' is hydrogen, an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group; R2 is hydrogen, an alkyl group, an aralkyl group, a glycyl group, or a glycyl-glycyl group group; R^3 represents hydrogen, an alkyl group or an amino protecting group; A is a benzene ring or a pyridine ring which may be substituted with a halogen; and the B ring is a benzene ring or an alkyl group substituted with a halogen; represents a thiophene ring.

〕で示されるジペプチド誘導体またはその酸付加塩に関
する。] or its acid addition salt.

上記定義につき以下に具体例を挙げる。Specific examples of the above definitions are given below.

：アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル
、ブチル、ペンチル）、シアノアルキル（例えば、シア
ノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シアノブチ
ル）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル）、ハ
ロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、アル
キレン基（例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン）、アミノ保護基（例えば、カルボベンゾキシ、
メトキシカルボニル、を−ブトキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、０−ニトロフエニル
スルフエニル、クロロベンジルオキシカルボニル、トリ
チル）、ジアルキルアミノアルキル基（例えば、ジメチ
ルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミ
ノプロピル）。ジペプチド誘導体（Ｉ）は下記の経路図
で示されるように製造される。: Alkyl groups (e.g. methyl, ethyl, isopropyl, butyl, pentyl), cyanoalkyl (e.g. cyanomethyl, cyanoethyl, cyanopropyl, cyanobutyl), aryl groups (e.g. phenyl, naphthyl), halogens (e.g. chlorine, bromine, fluorine, iodine), alkylene groups (e.g. ethylene, trimethylene, tetramethylene), amino protecting groups (e.g. carbobenzoxy,
methoxycarbonyl, -butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 0-nitrophenylsulfenyl, chlorobenzyloxycarbonyl, trityl), dialkylaminoalkyl groups (e.g. dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, diethylaminopropyl). Dipeptide derivative (I) is prepared as shown in the route diagram below.

〔式中、Ｘはハロゲンを表わし、Ｒ，Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３
，Ａ，Ｂ環は前記と同意義を有するが、Ｍおよびにおけ
るＢ環はベンゼン環である。[In the formula, X represents halogen, R, Rl, R2, R3
, A, and B rings have the same meanings as above, but M and B ring are benzene rings.

〕ルートＡ 本ルートは原料アミン（）およびグリシン誘導体（）を
アミド結合形成反応の常法に付して行わわれ。[Route A] This route is carried out by subjecting the raw material amine () and glycine derivative () to the conventional method of amide bond formation reaction.

ここでアミド結合形成反応とは、アミン（釦のアミノ基
とグリシン誘導体（釦のカルボキシ基を結合させてアミ
ド結合を形成させることを基本とするが、この目的を達
成させるための付随的処理、例えば、アミド縮合に先立
つてグリシン誘導体（釦を反応性誘導体に導く処理、反
応に関与すべきでない活性基（例えば、アミノ基、カル
ボキシ基）を予め保護するための処理、アミド縮合のあ
とでこれらの保護基を脱離させる処理等を含むものであ
る。ここでグリシン誘導体（釦を反応性誘導体に導くた
めには、常法に従つて、ハロゲン化、無水物化、アジド
化、活性エステル化などが行われる。保護基の導入およ
び脱離についてもペプチド縮合における常法に従えばよ
い。アミノ保護基の脱離について例を挙げて説明すれば
、アミノ基を保護しているカルボベンゾキシ基は目的物
質（１）を臭化水素酸、フツ化水素酸、トリフルオロ酢
酸などの酸と処理するか接触還元もしくは液体アンモニ
ア／金属ナトリウムによる還元に付することによつて脱
離され、トリチル基は希酢酸と加熱処理することによつ
て脱離される。またフタリル基は適当な溶媒（例えば、
エタノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド）中ヒドラジンヒトラードと処理することにより脱離
される。本工程の縮合反応は一般に適当な溶媒の存在下
に行われ、そのような溶媒としては、塩化メチレン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、クロロホルム、ジオキサン、テ
トラヒドロフランまたはこれらの混合物が例示される。Here, the amide bond forming reaction is basically to form an amide bond by bonding the amino group of the amine (button) and the carboxy group of the glycine derivative (button), but additional treatments to achieve this purpose, For example, prior to amide condensation, treatment to convert glycine derivatives (buttons into reactive derivatives), treatment to protect active groups (e.g., amino groups, carboxy groups) that should not participate in the reaction, and treatment to protect active groups (e.g., amino groups, carboxy groups) that should not be involved in the reaction; In this case, in order to convert the glycine derivative (button) into a reactive derivative, halogenation, anhydride conversion, azidation, active esterification, etc. are carried out according to conventional methods. The introduction and removal of the protecting group can be carried out according to the conventional method for peptide condensation.To explain the removal of the amino protecting group using an example, the carbobenzoxy group protecting the amino group is (1) is removed by treatment with an acid such as hydrobromic acid, hydrofluoric acid, or trifluoroacetic acid, or by subjecting it to catalytic reduction or reduction with liquid ammonia/metallic sodium, and the trityl group is removed by dilute acetic acid. The phthalyl group is removed by heat treatment with a suitable solvent (e.g.
It is eliminated by treatment with hydrazine hydroxide in ethanol, benzene, toluene, dimethylformamide). The condensation reaction in this step is generally carried out in the presence of a suitable solvent, and examples of such solvents include methylene chloride, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, chloroform, dioxane, tetrahydrofuran, or mixtures thereof. be done.

反応温度は通常約２０〜＋３０例Ｃ程度であるが、適当
に冷却下または加熱下に反応を実施してもよい。ルート
Ａで記載されたアミド結合形成反応の常法は以下の他の
ルートでのアミド結合形成反応に同じく適用され得る。The reaction temperature is usually about 20 to +30 C, but the reaction may be carried out under appropriate cooling or heating. The conventional method for the amide bond-forming reaction described in Route A can be similarly applied to the amide bond-forming reaction in the other routes below.

ルートＢ 本ルートはグリシンアミド（ＩＶ）とアミノ酸（）をア
ミド結合形成反応に付して行われる。Route B This route is carried out by subjecting glycinamide (IV) and an amino acid () to an amide bond forming reaction.

原料のグリシンアミド（１Ｖ）は一般に酸付加塩（例え
ば、臭化水素酸塩、塩酸塩）として存在するものであつ
てアミン（）にグリシンを縮合させて得られる。本ルー
トのアミド結合形成反応は本質的にルートＡの場合と同
様に実施すればよい。例えば、グリシンアミド（ＩＶ）
に適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド）中塩化２フタルイミドアセチ
ルを反応させるとＮＯ−（２フタルイミドアセチル）グ
リシンアミド（１）が生成するが、後者をヒドラジンと
処理すると保護基としてのフタリル基を脱離させて最終
目的物質（１）が生成する。目的物質（１）がアミノ保
護基を含むものおよびアミノ保護基が脱離したものに分
かれときには、便宜上前者を１ａ、後者をＩｂとして区
別する。ルートＣ 本ルートは前ルートで使用したグリシンアミド（ＩＶ）
（塩）とハロゲン酢酸（ＶＤをアミド結合形成反応に付
してＮａ．（２−ハロゲンアセチル）グリシンアミドＣ
ＶＴ！ｉ）を生成させる第１工程および後者（ＶＩＩ）
を窒素化合物（４）と反応させて目的（１）を生成させ
る第２工程からなる。The raw material glycinamide (1V) generally exists as an acid addition salt (eg, hydrobromide, hydrochloride) and is obtained by condensing glycine with an amine (1V). The amide bond forming reaction in this route may be carried out essentially in the same manner as in route A. For example, glycinamide (IV)
reaction with diphthalimidoacetyl chloride in a suitable solvent (e.g. dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide) yields NO-(diphthalimidoacetyl)glycinamide (1), while treatment of the latter with hydrazine removes the protective group. The final target substance (1) is produced by removing the phthalyl group. When the target substance (1) is divided into one containing an amino-protecting group and one with the amino-protecting group removed, the former is distinguished as 1a and the latter as Ib for convenience. Route C This route uses the glycinamide (IV) used in the previous route.
(salt) and halogenacetic acid (VD) to form an amide bond to form Na.(2-halogenacetyl)glycinamide C.
VT! i) and the latter (VII)
The second step consists of reacting with a nitrogen compound (4) to produce the objective (1).

中間体（Ｘｌ）の反応性を高めるために第２工程に先立
つて、例えばハロゲン化アルカリ（例えば、ヨウ化カリ
ウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム）と処理するこ
とによつて、中間体（）のハロゲンを他の反応性が高い
ハロゲンと置換させてもよい。本ルートの第２工程で使
用される窒素化合物（４）はアンモニア、アルカリフタ
ルイミド、アミン類（例えば、メチルアミン、ジエチル
アミン、モルフオリン、ピペリジン、４一メチルピペラ
ジン）である。本反応は不活性溶媒（例えばジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、タロロホルム、ジグリム）中室
温下または冷却もしくは加熱下に実施される。ルートＤ 本ルートはメチロール（ＩＸ）とグリシン誘導体（）を
アミド結合形成反応に付してペプチド（Ｘ）を生成させ
る第１工程とペプチド（Ｘ）を酸化する第２工程からな
る。In order to increase the reactivity of intermediate (Xl), the intermediate ( The halogen may be replaced with another highly reactive halogen. The nitrogen compounds (4) used in the second step of this route are ammonia, alkaline phthalimide, amines (eg methylamine, diethylamine, morpholine, piperidine, 4-methylpiperazine). The reaction is carried out in an inert solvent (eg dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, tetrahydrofuran, acetone, taloloform, diglyme) at room temperature or under cooling or heating. Route D This route consists of a first step in which methylol (IX) and a glycine derivative () are subjected to an amide bond forming reaction to produce peptide (X), and a second step in which peptide (X) is oxidized.

原料メチロール（）は対応するカルボニル化合物（）を
還元して得られる。アミド結合形成反応はルートＡの場
合と同様にして実施される。また酸化反応はジヨーンズ
試薬（クロム酸／硫酸／水）、二酸化マンガン、無水ク
ロム酸等の酸化剤を使用して常法により実施される。ル
ートＥ 本ルートはアミノメチルインドール（Ｘ１）とアミノ酸
（Ｖ）をアミド結合形成反応に付してアミド（ＶＴ）を
生成する第１工程とアミド（）を酸化する第２工程から
なる。Raw material methylol () is obtained by reducing the corresponding carbonyl compound (). The amide bond forming reaction is carried out similarly to route A. Further, the oxidation reaction is carried out in a conventional manner using an oxidizing agent such as John's reagent (chromic acid/sulfuric acid/water), manganese dioxide, or chromic anhydride. Route E This route consists of a first step in which aminomethylindole (X1) and an amino acid (V) are subjected to an amide bond-forming reaction to produce an amide (VT), and a second step in which the amide (VT) is oxidized.

酸化反応はオゾン、酸素、過酸化水素、クロム酸、過酸
（例えば、過酢酸）、過マンガン酸カリウム、二酸化マ
ンガン、過ヨウ素酸ナトリウムなど酸化剤を使用して二
重結合を酸化開裂させてカルボニル基を生成させる常法
によつて実施される。本発明の目的物質（１）は、製剤
化、結晶化、安定性の向上などの必要のために適当な酸
付加塩、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、チオシア
ン酸などの無機酸、あるいは酢酸、蓚酸、リンゴ酸、コ
ハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、フタル酸などの有機酸
の酸付加塩に導かれる。Oxidation reactions involve oxidative cleavage of double bonds using oxidizing agents such as ozone, oxygen, hydrogen peroxide, chromic acid, peracids (e.g., peracetic acid), potassium permanganate, manganese dioxide, and sodium periodate. This is carried out by a conventional method to generate a carbonyl group. The target substance (1) of the present invention is an acid addition salt suitable for formulation, crystallization, improvement of stability, etc., such as an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, thiocyanic acid, etc. Alternatively, it can lead to acid addition salts of organic acids such as acetic acid, oxalic acid, malic acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, and phthalic acid.

かくして得られるジペプチド誘導体（１）またはその酸
付加塩は優れた向精神作用、とくに抗不安作用、鎮静作
用、抗けいれん作用、催眠作用、筋弛緩作用を示し、抗
不安剤、抗けいれん剤、催眠剤、筋弛緩剤またはこれら
の合成中間体として有用である。The dipeptide derivative (1) or its acid addition salt thus obtained exhibits excellent psychotropic effects, particularly anxiolytic, sedative, anticonvulsant, hypnotic, and muscle relaxant effects, and is used as an anxiolytic, anticonvulsant, and hypnotic agent. It is useful as a muscle relaxant, a muscle relaxant, or a synthetic intermediate thereof.

本発明の目的物質（１）の薬理作用を市販のクロルジア
ゼポキンドおよびジアゼパムと比較して下記の表に示す
。上記試験結果から次のことが結論される：急性毒性に
ついては５検体とも非常に弱く、とくに目立つた差異は
認められない。The pharmacological action of the target substance (1) of the present invention is shown in the table below in comparison with commercially available chlordiazepoquine and diazepam. The following can be concluded from the above test results: The acute toxicity of all five samples was very weak, and no particularly noticeable difference was observed.

本発明の目的物質（化合物ＮＯｓ．ｌ−３）は回転棒試
験による協調運動抑制作用においてジアゼパムよりも約
２〜４倍弱い。さらに抗ペンチレンテトラゾール作用お
よび馴化作用において、２−ベンゾイル一４−クロロ−
Ｎ−メチル−Ｎａ−グリシル−グリシンアニリド（化合
物煮１）はクロルジアゼポキシ（化合物煮４）よりも約
２〜３倍強く、かつ２−０−クロロベンゾイル−４−ク
ロロ−Ｎ−メチル−Ｎα−グリシル−グリシンアニリド
（化合物▲２）および２−０−フルオロベンゾイル−４
−クロロ−Ｎ−メチル−ＮＯ−グリシル−グリシンアニ
リド（化合物煮３）はジアゼパム（化合物煮５）よりも
約２〜４倍強い。他のジペプチド誘導体も上記と同様の
薬理作用を示す。The target substance of the present invention (compound NOs.l-3) is about 2 to 4 times weaker than diazepam in its inhibitory effect on coordination in the rotating rod test. Furthermore, 2-benzoyl-4-chloro-
N-Methyl-Na-glycyl-glycine anilide (compound boiled 1) is about 2-3 times stronger than chlordiazepoxy (compound boiled 4), and 2-0-chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl- Nα-glycyl-glycine anilide (compound ▲2) and 2-0-fluorobenzoyl-4
-Chloro-N-methyl-NO-glycyl-glycine anilide (Compound No. 3) is approximately 2-4 times stronger than diazepam (Compound No. 5). Other dipeptide derivatives also exhibit pharmacological effects similar to those described above.

ジペプチド誘導体（１）または製剤上許容可能な酸付加
塩は単一でまたは製剤上適当な担体（例えば、小麦でん
ぷん、トウモロコシでんぷん、じやがいもでんぷん、ゼ
ラチン）と混合させて使用される。The dipeptide derivative (1) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt is used alone or mixed with a pharmaceutically appropriate carrier (eg, wheat starch, corn starch, potato starch, gelatin).

担体の選択は選定された投与経路、使用する物質の溶解
性および製剤上の基準などによつて決定される。剤型の
例としては、錠剤、カプセル剤、ピル、懸濁剤、シロツ
プ、粉剤、水溶剤などが挙げられる。これらの組成物は
常法に従つて調製すればよい。ジペプチド誘導体（１）
またはその製剤上許容可能な酸付加塩の適当な服用量は
、成人１日量として約１〜３０ｒｎ９程度である。なお
、ジペプチド誘導体（１）またはその酸付加塩は家畜、
家禽などの成長促進剤としての用途も期待できる。The choice of carrier is determined by the chosen route of administration, solubility of the substance used, and formulation criteria. Examples of dosage forms include tablets, capsules, pills, suspensions, syrups, powders, and aqueous solutions. These compositions may be prepared according to conventional methods. Dipeptide derivative (1)
The appropriate dosage of the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is about 1 to 30rn9 per day for adults. In addition, the dipeptide derivative (1) or its acid addition salt is used for livestock,
It is also expected to be used as a growth promoter for poultry and other animals.

以下に本発明の実施の態様を示す。Embodiments of the present invention are shown below.

実施例 １ （１） トリチルグリシル−グリシン５９をヘキサメチ
ルリン酸トリアミド２４ｍ１に溶解した溶液に８〜−２
℃にて塩化チオニル１．６９を滴下し、−５℃にて２０
分間攪拌する。Example 1 (1) In a solution of tritylglycyl-glycine 59 dissolved in 24ml of hexamethylphosphoric acid triamide, 8 to -2
1.69 of thionyl chloride was added dropwise at -5°C.
Stir for a minute.

これに２−アミノ−５−クロロベンゾフエノン３．０８
ｇを加え、室温下に一夜放置する。反応液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出する。有
機層を水洗し、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をエーテ
ルにて結晶化し、２−ベンゾイル一４−クロロ−Ｎα一
トリチルグリシルーグリシンアニリド１．７９を得る。
本品を酢酸エチルより再結晶すると、融点１８７〜１８
９酸Ｃの針状晶を得る。Ｕ：λ黒冑Ｈ２３７．５，２７
４（Ｓｈ．）、３４３ｍμ（ＩＯｇε：４．５１，４．
０３，３．５３）。（２） ２−ベンゾイル一４−クロ
ロ−Ｎａ−トリチルグリシル−グリシンアニリド１，７
９を５０％酢酸２０ｍ１に懸濁させ、水浴土２０分間加
熱する。To this, 2-amino-5-chlorobenzophenone 3.08
g and leave it at room temperature overnight. The reaction solution was neutralized with an aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with chloroform. The organic layer is washed with water, dried, and the solvent is distilled off. The residue was crystallized from ether to obtain 1.79 g of 2-benzoyl-4-chloro-Nα-tritylglycyl-glycine anilide.
When this product is recrystallized from ethyl acetate, the melting point is 187-18.
Needle crystals of 9-acid C are obtained. U: λ black helmet H237.5, 27
4 (Sh.), 343 mμ (IOgε: 4.51, 4.
03, 3.53). (2) 2-benzoyl-4-chloro-Na-tritylglycyl-glycine anilide 1,7
9 was suspended in 20 ml of 50% acetic acid and heated for 20 minutes in a water bath.

冷後、析出する結晶を沢去し、濾液を炭酸水素ナトリウ
ム溶液にて中和し、クロロホルムで抽出する。有機層を
水洗し、乾燥し、溶媒を留去すると２−ベンゾイル一４
−クロロ−ＮＯ−グリンルーグリシンアニリド０．８９
を得る。本品を酢酸エチルより再結晶すると、融点１３
５〜１３６゜Ｃのプリズム晶を得る。Ｕｖ：λ然冑０２
４１，２７５（Ｓｈ．）、３４０ｍμ（１０ｇε：４．
４４，４．０３，３．５５）。実施例 ２〜５ 下記の原料物質（）および（釦を使用して、実施例＞”
く１と同様に反応を行い、対応する各生成物（１ａ）（
Ｉｂ）を得る：〔式中、Ｒ，Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は前
記と同意義を有する。After cooling, the precipitated crystals are removed, the filtrate is neutralized with sodium bicarbonate solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried, and the solvent was distilled off to give 2-benzoyl-4.
-chloro-NO-grin-glycine anilide 0.89
get. When this product is recrystallized from ethyl acetate, the melting point is 13.
A prismatic crystal having a temperature of 5 to 136°C is obtained. Uv:λRenku02
41,275 (Sh.), 340 mμ (10gε: 4.
44, 4.03, 3.55). Examples 2 to 5 Use the following raw materials () and (buttons to select examples>”
The reaction was carried out in the same manner as in step 1, and each corresponding product (1a) (
Ib) is obtained: [wherein R, Rl, R2 and R3 have the same meanings as above.

〕実施例 ６ （１）カルボベンゾキシ一Ｌ−ロイシルーグリシン４．
０５１を無水塩化メチレン５０ｍ１に懸濁し、これにト
リエチルアミン１．７５ｍ１およびクロル炭酸エチル１
．２ｍ１を−１０℃で加え、同温度で２０分間攪拌する
。] Example 6 (1) Carbobenzoxy-L-leuciluglycine 4.
051 was suspended in 50 ml of anhydrous methylene chloride, and to this was added 1.75 ml of triethylamine and 1 ml of ethyl chlorocarbonate.
．． Add 2 ml at -10°C and stir at the same temperature for 20 minutes.

さらに２−アミノ−５−クロロベンゾフエノン２．９１
ｇを無水塩化メチレン５０ｍ１に溶解した溶液をｏ℃に
て徐々に加えたのち、氷冷下に１時間１５分撹拌し、室
温下に１時間３０分攪拌し、一夜還流する。反応液を炭
酸カリウムと氷の混合物にあけ、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を水洗し、乾燥し、溶媒を留去する。残渣を
水３％を含有するシリカゲルにてカラムクロマトグラフ
イ一に付す。ベンゼン溶出部より原料物質２−アミノ−
５−クロロベンゾフエノン１．２１９を回収したのち、
ベンゼン：酢酸エチル（９：１）の溶出部から得られる
生成物をエーテルより再結晶すると、融点９８〜１００
℃の結晶として２−ベンゾイル一４−クロロ− Ｎａ一
カルボベンゾキシ一Ｌロイシルーグリシンアニリド３．
１３９を得る。ＩＲ：３４２５３３１５１７００１６４
０３９ラ ラ礪−１（ＣＨＣｌ３
）。Furthermore, 2-amino-5-chlorobenzophenone 2.91
A solution prepared by dissolving 10 g in 50 ml of anhydrous methylene chloride was gradually added at 0.degree. C., followed by stirring for 1 hour and 15 minutes under ice cooling, stirring for 1 hour and 30 minutes at room temperature, and refluxing overnight. The reaction solution was poured into a mixture of potassium carbonate and ice, and extracted with methylene chloride. The organic layer is washed with water, dried, and the solvent is distilled off. The residue was subjected to column chromatography on silica gel containing 3% water. The raw material 2-amino-
After recovering 1.219 5-chlorobenzophenone,
When the product obtained from the eluate of benzene:ethyl acetate (9:1) is recrystallized from ether, the melting point is 98-100.
2-benzoyl-4-chloro-Na-carbobenzoxy-L-leucyl-glycine anilide as crystals at 3.
Get 139. IR:342533151700164
039 La La-1 (CHCl3
).

（２） ２−ベンゾイル−４−クロロ−Ｎα−カルボベ
ンゾキシ一Ｌ−ロイシルーグリシンアニリド３．１９を
臭化水素酸２４％を含む酢酸溶液１５ｍ１に氷冷下溶解
し、室温下１，５時間撹拌する。(2) 3.19 2-benzoyl-4-chloro-Nα-carbobenzoxy-L-leucil-glycine anilide was dissolved in 15 ml of an acetic acid solution containing 24% hydrobromic acid under ice cooling, and the solution was dissolved at room temperature for 1.5 ml. Stir for an hour.

これにエーテルを加え、反応液を３０分間静置する。析
出物を済取し、冷水に溶解し、塩化メチレンリエーテル
（１：２）で抽出する。有機層を分離したのち、水層を
炭酸カリウム水溶液でアルカリ性とし、食塩を飽和させ
、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。得ら
れる残渣をエーテルから再結晶し、融点１４５〜１４７
℃の結晶として２−ベンゾイル一４−クロロ−Ｎα−Ｌ
−ロイシルーグリシンアニリド１．６２８ｇを得る。実
施例 ７〜９ 下記の原料物質（）および（）を使用して、実施例６と
同様に反応を行い、対応する生成物（１ａ）（Ｉｂ）を
得る：〔式中、 Ｒ．Ｒｌ．Ｒ２およびＲ３は前記と同意 義を有する。Ether is added to this, and the reaction solution is allowed to stand for 30 minutes. The precipitate was collected, dissolved in cold water, and extracted with methylene chloride ether (1:2). After separating the organic layer, the aqueous layer is made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution, saturated with common salt, and extracted with chloroform. Wash the chloroform layer with water,
Dry over anhydrous magnesium sulfate and evaporate the solvent. The resulting residue was recrystallized from ether and had a melting point of 145-147.
2-benzoyl-4-chloro-Nα-L as crystals at °C
- Obtain 1.628 g of leucyl-glycine anilide. Examples 7-9 Using the following starting materials () and (), the reaction is carried out analogously to Example 6 to obtain the corresponding products (1a) (Ib): [wherein R. Rl. R2 and R3 have the same meanings as above.

〕実施例 １０ カルボベンゾキングリシン１．０５ｇをヘキサメチルリ
ン酸トリアミド８ｍ１に溶解した溶液に−４〜−６℃に
て塩化チオニル０．６９を加え、−６４Ｃにて１０分間
撹拌する。[Example 10] To a solution of 1.05 g of carbobenzoquine glycine dissolved in 8 ml of hexamethylphosphoric acid triamide, 0.69 g of thionyl chloride is added at -4 to -6°C, and the mixture is stirred at -64C for 10 minutes.

これに２−ベンゾイル一４−クロロ−グリシンアニリド
１．４４９を加え、０゜Ｃ以下にて２時間攪拌したのち
、室温下に一夜放置する。反応液を炭酸水素ナトリウム
水溶液でアルカリ性として、クロロホルムで抽出する。
有機層を水洗し、乾燥し、溶媒を留去する。残渣に工ー
テルおよび水を加えて結晶させると、融点１６３〜１６
４℃の結晶として２−ベンゾイル４−クロロ−Ｎα一カ
ルボベンゾキシグリシルグリシンアニリド１，９ｇを得
る。実施例 １１ Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩０．９７９を無水ピリ
ジン１５ｍ１に懸濁し、これにトリフエニルホスフアイ
ト２．１５ｇを加え、室温下に一夜攪拌する。To this was added 1.449 g of 2-benzoyl-4-chloro-glycinanilide, stirred for 2 hours at below 0°C, and then left overnight at room temperature. The reaction solution was made alkaline with an aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with chloroform.
The organic layer is washed with water, dried and the solvent is distilled off. When the residue is crystallized by adding ether and water, the melting point is 163-16
1.9 g of 2-benzoyl 4-chloro-Nα-carbobenzoxyglycylglycine anilide are obtained as crystals at 4°C. Example 11 0.979 of N,N-dimethylglycine hydrochloride is suspended in 15 ml of anhydrous pyridine, 2.15 g of triphenyl phosphite is added thereto, and the suspension is stirred overnight at room temperature.

さらに２−ベンゾイル−４−クロロ−Ｎメチル−グリシ
ンアニリド２，０９を無水ピリジン１０ｍ１に溶解した
溶液を加え、室温下に１０３時間攪拌する。反応液を減
圧濃縮する。残渣を炭酸カリウム水溶液にてアルカリ性
とし、塩化メチレンリエーテル（１：２）で抽出する。
有機層を水洗し、濃縮する。残渣を３Ｎ塩酸にて酸性と
し、エーテルで抽出する。エーテル層を分離し、水層を
炭酸カリウム水溶液にてアルカリ性とし、工ーテルで抽
出する。エーテル層を飽和食塩水溶液で洗滌し、無水芒
硝で乾燥し、溶媒を留去する。残渣１．９９をメタノー
ル２ｍ１に溶解し、これに蓚酸０．６４９を水２ｍ１に
溶解した水溶液を加え、減圧下に濃縮乾固する。得られ
る結晶をエーテルで４回洗滌し、融点９０℃以上（分解
点）の結晶として２−ベンゾイル−４−クロロ−Ｎ−メ
チル−Ｎａジメチルグリシル−グリシンアニリド蓚酸塩
１．７５ｇを得る。ＩＲ：３４６３１７１９１６９４ラ
少（Ｓｈ．）、１６６８（Ｓｈ．）、１６４０ＣＴＬ′
−１（ＣＨＣｌ３）。Further, a solution of 2-benzoyl-4-chloro-N-methyl-glycinanilide 2,09 dissolved in 10 ml of anhydrous pyridine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 103 hours. Concentrate the reaction solution under reduced pressure. The residue was made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution and extracted with methylene chloride ether (1:2).
Wash the organic layer with water and concentrate. The residue is acidified with 3N hydrochloric acid and extracted with ether. The ether layer is separated, the aqueous layer is made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution, and extracted with ether. The ether layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. 1.99% of the residue was dissolved in 2ml of methanol, an aqueous solution of 0.649% of oxalic acid dissolved in 2ml of water was added thereto, and the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The resulting crystals are washed four times with ether to obtain 1.75 g of 2-benzoyl-4-chloro-N-methyl-Na dimethylglycyl-glycinanilide oxalate as crystals with a melting point of 90° C. or higher (decomposition point). IR: 346317191694 Rasho (Sh.), 1668 (Sh.), 1640CTL'
-1(CHCl3).

実施例 １２（１） １−メチル−２−（Ｎａ−カルボ
ベンゾキシフエニルアラニルアミノメチル）−３−０ク
ロローフエニル一５−クロロインドール２．８６９を酢
酸１５ｍ１に懸濁させ、これに無水クロム酸１．５９を
水１．４ｍ１に溶解した溶液を１３〜２１℃で５分間に
て滴下し、室温下に４時間攪拌する。Example 12 (1) 2.869 1-methyl-2-(Na-carbobenzoxyphenylalanylaminomethyl)-3-0chlorophenyl-5-chloroindole was suspended in 15 ml of acetic acid, and A solution of 1.59 chromic anhydride dissolved in 1.4 ml of water was added dropwise at 13 to 21° C. over 5 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.

反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出する。有機層
を水洗し、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
のカラムクロマトグラフイ一に付し、エーテルにて溶出
させると、飴状物として２−０−クロロベンゾイル−４
−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎα一カルボベンゾキシーフエ
ニルアラニルーグリシンアニリド１．７５９を得る。Ｕ
Ｖ：λＥｌＯＨ２５６（Ｓｈ）、２９８（Ｓｈ）ｍμ（
１）０ｇｍａｘε−４．０１，３．４４）。Add ice water to the reaction solution and extract with chloroform. The organic layer is washed with water, dried, and the solvent is distilled off. When the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ether, 2-0-chlorobenzoyl-4 was obtained as a candy.
-Chloro-N-methyl-Nα-carbobenzoxyphenylalanyl-glycine anilide 1.759 is obtained. U
V: λElOH256 (Sh), 298 (Sh) mμ (
1) 0gmaxε-4.01, 3.44).

（２） ２−０−タロロベンゾイル一４−クロロ−Ｎメ
チル−Ｎα一カルボベンゾキシーフエニルアラニールグ
リシンアニリド１．６５９に臭化水素酸２１４８％を含
む酢酸を加え、１時間３０分間室温下に撹拌する。(2) Acetic acid containing 2148% hydrobromic acid was added to 1.659 of 2-0-thalolobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Nα-carbobenzoxyphenylalanylglycine anilide, and the mixture was incubated at room temperature for 1 hour and 30 minutes. Stir down.

反応液に無水エーテルを加え、析出する結晶を淵取する
と、融点２０６〜２０９℃（分解点）の結晶として２−
０−クロロベンゾイル−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎα
一フエニルアラニルーグリシンアニリド・臭化水素酸塩
・水和物１，３９を得る。Ｕ：λ然冑０２５８（Ｓｈ）
、３００（Ｓｈ）ｍμ（１０ｇε＝３．９７，３．３５
）。実施例 １３ １−メチル−２−（Ｎ−トリチル−グリシルアミノメチ
ル）−３−０−クロロフエニル一５クロロインドール２
．０２９を酢酸１０ｍ１に懸濁し、これに無水クロム酸
０．８１９を水０．６ｍ１に溶解した溶液を加え、室温
下に２２時間撹拌する。When anhydrous ether is added to the reaction solution and the precipitated crystals are filtered out, 2-
0-chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Nα
Monophenylalanyl-glycine anilide hydrobromide hydrate 1,39 is obtained. U:λRanku0258(Sh)
, 300 (Sh) mμ (10gε=3.97, 3.35
). Example 13 1-Methyl-2-(N-trityl-glycylaminomethyl)-3-0-chlorophenyl-5chloroindole 2
．． 029 is suspended in 10 ml of acetic acid, a solution of 0.819 chromic acid anhydride dissolved in 0.6 ml of water is added thereto, and the mixture is stirred at room temperature for 22 hours.

反応液に水２２ｍ１を加え、析出する結晶を済去する。
淵液に２８％アンモニア水１２ｍ１を加え、クロロホル
ムにて抽出する。有機層を水洗し、乾燥し、溶媒を留去
する。残渣をエタノールに溶解し、これに蓚酸のエタノ
ール溶液を加える。析出する結晶０．５９をエタノール
より再結晶し、融点絃６７０Ｃの結晶として２−０−ク
ロロベンゾイル−４ークロロ−Ｎ−メチル−Ｎα−グリ
シル−グリシンアニリド・蓚酸塩を得る。Ｕｖ：λＭ六
？Ｈ２５３，２９８（Ｓｈ）ｍμ（ト）０ｇε−３。９
８，３．３４）。Add 22 ml of water to the reaction solution and remove the precipitated crystals.
Add 12 ml of 28% aqueous ammonia to the bottom liquid, and extract with chloroform. The organic layer is washed with water, dried, and the solvent is distilled off. The residue is dissolved in ethanol, and an ethanolic solution of oxalic acid is added thereto. 0.59 of the precipitated crystals are recrystallized from ethanol to obtain 2-0-chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Nα-glycyl-glycinanilide oxalate as crystals with a melting point of 670C. Uv:λM6? H253, 298 (Sh) mμ (g) 0gε-3.9
8, 3.34).

実施例 １４１−メチル−２−（Ｎ−カルボベンゾキシ
グリシルアミノメチル）−３−０−クロロフエニル５−
クロロインドール９．１９を酢酸５５ｍｅに溶解し、こ
れに無水クロム酸５。Example 141-Methyl-2-(N-carbobenzoxyglycylaminomethyl)-3-0-chlorophenyl 5-
Chlorindole 9.19 was dissolved in acetic acid 55me, and chromic anhydride 5 was added to this.

５ｇを水５．１ｍ１に溶解した溶液を２『Ｃ以下にて滴
下し、室温下に一夜放置する。A solution prepared by dissolving 5 g in 5.1 ml of water was added dropwise at a temperature below 2°C, and the mixture was left at room temperature overnight.

反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗し、乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフイ一に付し、酢酸エチルにて溶出
させると、飴状物として２−０−クロロベンゾイル−４
−クロロＮ−メチル−Ｎａ−カルボベンゾキシーグリシ
ルグリシンアニリド３．６９を得る。これに臭化水素酸
２１．８％を含有する酢酸１１．５ｍ１を加え、１時間
３０分室温下に攪拌する。反応液にエーテルを加え、結
晶を析出させる。この結晶を淵取し、水に溶解し、炭酸
水素ナトリウム水溶液で中和する。析出物を淵取し、２
−０−クロロベンゾイル４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎα
−グリシル−グリシンアニリド・水和物１．８９を得る
。本品を含水エタノールより再結晶すれば、融点９５〜
１０００ｃのプリズム晶が得られる。実施例 １５−２
１ 下記の原料物質００および（Ｖ）を使用して、実施例１
４と同様に反応を行い、対応する生成物ａ（１１），（
１ａ）および（Ｉｂ）を得る：実施例 ２２ １）粗１−メチル−２−アミノメチル−３−０−クロロ
フエニル一５−クロロインドール９．９７９およびジオ
キサン３００ｍ１からなる溶液に室温にて攪拌下炭酸カ
リウム２．４８９を添加し、次いで塩化Ｎ−フタリルグ
リシン８．０３６９を添加する。Add ice water to the reaction solution and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried, and the solvent is distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with ethyl acetate to give 2-0-chlorobenzoyl-4 as a candy.
-Chloro N-methyl-Na-carbobenzoxyglycylglycine anilide 3.69 is obtained. To this was added 11.5 ml of acetic acid containing 21.8% hydrobromic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. Add ether to the reaction solution to precipitate crystals. The crystals are collected, dissolved in water, and neutralized with an aqueous sodium bicarbonate solution. Collect the precipitate, 2
-0-chlorobenzoyl 4-chloro-N-methyl-Nα
-Glycyl-glycine anilide hydrate 1.89 is obtained. If this product is recrystallized from aqueous ethanol, the melting point is 95~
A 1000c prismatic crystal is obtained. Example 15-2
1 Using the following raw materials 00 and (V), Example 1
The reaction was carried out in the same manner as in 4, and the corresponding products a(11), (
Obtain 1a) and (Ib): Example 22 1) Add carbonic acid to a solution consisting of 9.979 of crude 1-methyl-2-aminomethyl-3-0-chlorophenyl-5-chloroindole and 300 ml of dioxane at room temperature with stirring. 2.489 of potassium is added followed by 8.0369 of N-phthalylglycine chloride.

混合物を室温下に３０分間撹拌する。反応混合液を濃縮
して約１００ＴｒＬ１とし、これにｎ−ヘキサン１００
ｍ１を添加する。析出する結晶を淵取し、クロロホルム
２Ｌ／メタノール１００ｍ１に溶解する。得られる溶液
を水洗し、無水芒硝にて乾燥し、溶媒を留去する。残渣
をエーテルにて洗滌し、１−メチル−２−（２フタルイ
ミドアセチルアミノメチル）−３−０クロロフエニル一
５−クロロインドーノ囚．６４２９を得る。ジオキサン
／ｎ−ヘキサン母液およびエーテル洗液から同一生成物
４５０ワを得る。本品をエタノール／クロロホルムから
再結晶すると融点２５３−２５４℃の結晶となる。２）
１−メチル−２−（２−フタルイミドアセチルアミノ
メチル）−３−０−クロロフエニル５−クロロインドー
ル１．００９および酢酸２５ｍ１からなる溶液に、無水
クロム酸４０６ηおよび水２ｍ１からなる溶液を攪拌下
徐々に加え、２２〜２５℃にて４時間攪拌し、減圧濃縮
して約半量とする。The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated to about 100 TrL1, and to this was added 100 TrL of n-hexane.
Add m1. The precipitated crystals are filtered out and dissolved in 2 L of chloroform/100 ml of methanol. The resulting solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was washed with ether to give 1-methyl-2-(2-phthalimidoacetylaminomethyl)-3-0chlorophenyl-5-chloroindone. Get 6429. 450 watts of the same product are obtained from the dioxane/n-hexane mother liquor and the ether wash. When this product is recrystallized from ethanol/chloroform, it becomes crystals with a melting point of 253-254°C. 2)
To a solution of 1.009 ml of 1-methyl-2-(2-phthalimidoacetylaminomethyl)-3-0-chlorophenyl 5-chloroindole and 25 ml of acetic acid was gradually added a solution of 406 η of chromic anhydride and 2 ml of water with stirring. The mixture was added, stirred at 22-25°C for 4 hours, and concentrated under reduced pressure to about half the volume.

残渣に氷水を加え、沈澱物を淵取する。０５液を酢酸エ
チルで抽出し、上記沈澱物を酢酸エチル層に溶解する。Add ice water to the residue and filter out the precipitate. The 05 solution is extracted with ethyl acetate, and the above precipitate is dissolved in the ethyl acetate layer.

酢酸エチル溶液をシリカゲルによるカラムクロマトグラ
フイ一に付し、溶出液を濃縮する。残渣を塩化メチレン
／メタノールから再結晶すると融点２１６〜２１８℃の
結晶として２−０−クロロベンゾイル−４クロロ−Ｎ−
メチル−Ｎａ−（２−フタルイミドアセチル）−グリシ
ンアニリド５８０Ｔｆ１９を得る。３） ２−０−クロ
ロベンゾイル−４−クロロ−Ｎーメチル−Ｎα−（２−
フタルイミドアセチル）グリシンアニリド１．０５６９
をジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶解し、これにヒド
ラジンヒトラード１８０Ｔｆ１９およびジメチルホルム
アミド４Ｔ１１１からなる溶液を−８〜−６ルＣにて攪
拌下に加え、−８℃〜室温にて１時間攪拌する。The ethyl acetate solution is subjected to column chromatography using silica gel, and the eluate is concentrated. The residue was recrystallized from methylene chloride/methanol to give 2-0-chlorobenzoyl-4chloro-N- as crystals with a melting point of 216-218°C.
Methyl-Na-(2-phthalimidoacetyl)-glycinanilide 580Tf19 is obtained. 3) 2-0-chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Nα-(2-
Phthalimide acetyl) glycine anilide 1.0569
was dissolved in 20 ml of dimethylformamide, and a solution consisting of hydrazine Hitlerde 180Tf19 and dimethylformamide 4T111 was added thereto under stirring at -8 to -6°C, and the mixture was stirred at -8°C to room temperature for 1 hour.

Ｏ℃に冷却したのち、反応液にＮ塩酸４ｍ１を２０分間
で加え、０℃に１７時間放置すを。反応液を氷水２００
ｍ１および酢酸エチル１００ｍ１の混合液に注ぎ、２８
％アンモニア水溶液でアルカリ性（ＰＨ８）とする。酢
酸エチル層を分離し、水洗し、無水芒硝にて乾燥し、減
圧濃縮すると残渣５００ηを得る。水層はクロロホルム
抽出を繰返し同一物質４１０即を得る。両物質を合し、
エタノール１０ｍ１に溶解し、０℃以下に冷却下水２５
ｍ１と混合する。沈澱した結晶を濾過して融点９５〜１
００℃の結晶として２−０−クロロベンゾイル−４−ク
ロロ−Ｎ−メチル−ＮＯグリシル−グリシンアニリド・
一水和物７２２ηを得る。収率８７％ｏ本品のヘミシト
レートは融点１１４〜１１６℃を示す。実施例 ２３−
２５ 下記の化合物（Ｍ）および塩化２−フタルイミドアセチ
ルを使用し、反応を実施例２２と同様に実施して対応す
る生成物（Ｘｌｌ），（１ａ）および（Ｉｂ）を得る：
実施例 ２６ （１） ２，５−ジクロロ−２−メチルアミノベンゾフ
エノン３．２０９をベンゼン８０ｍ１に溶解した溶液に
、塩化２−フタルイミドアセチル−グリシル４．０９を
加えたのち、混合液を７０〜８０゜Ｃで１時間攪拌する
。After cooling to 0°C, 4 ml of N-hydrochloric acid was added to the reaction solution over 20 minutes, and the mixture was left at 0°C for 17 hours. Pour the reaction solution into ice water 200 ml
Pour into a mixture of 100 ml of ethyl acetate and 28 ml of ethyl acetate.
% ammonia aqueous solution to make alkaline (PH8). The ethyl acetate layer was separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue of 500 η. The aqueous layer was extracted with chloroform repeatedly to obtain the same substance 410. Combine both substances,
Dissolved in 10 ml of ethanol and cooled 25 ml of sewage to below 0°C.
Mix with m1. The precipitated crystals are filtered and have a melting point of 95-1.
2-0-chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-NOglycyl-glycinanilide as crystals at 00°C.
The monohydrate 722η is obtained. Yield: 87% o The hemicitrate of this product has a melting point of 114-116°C. Example 23-
25 The reaction is carried out analogously to Example 22 using the following compound (M) and 2-phthalimidoacetyl chloride to give the corresponding products (Xll), (1a) and (Ib):
Example 26 (1) To a solution of 3.209 2,5-dichloro-2-methylaminobenzophenone dissolved in 80 ml of benzene, 4.09 2-phthalimidoacetyl-glycyl chloride was added, and the mixture was diluted to 70 ml. Stir at ~80°C for 1 hour.

析出する結晶を淵取し、ベンゼンおよびエタノールで順
次洗浄し、乾燥すれば２−０−クロロベンゾイル−４−
クロロＮ−メチル−Ｎα−（２−フタルイミドアセチル
）グリシンアニリド５．６９を得る。本品を工タノール
から再結晶すれば融点２２４〜２２５℃の結晶となる。
（２） ２−０−クロロベンゾイル−４−クロロ−Ｎメ
チル一α一（２−フタルイミドアセチル）グリシンアニ
リド８１．０９をエタノール５０ｍ１に懸濁した溶液に
ヒドラジンヒトラード２０ｍ１を加えたのち、約３０分
間還流する。2-0-chlorobenzoyl-4-
5.69% of chloro N-methyl-Nα-(2-phthalimidoacetyl)glycinanilide is obtained. When this product is recrystallized from ethanol, it becomes crystals with a melting point of 224-225°C.
(2) After adding 20 ml of hydrazine hydroxide to a solution of 81.09 2-0-chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-α-(2-phthalimidoacetyl) glycinanilide suspended in 50 ml of ethanol, Reflux for minutes.

冷後、反応液を淵過して析出したフタリルヒドラジツド
を除く。済液を濃縮したのち、エーテルで洗浄すると２
−０−クロロベンゾイル−４−クロロＮ−メチル−Ｎ（
ｉ−グリシル−グリシンアニリド・一水和物５５．３９
を得る。本品を希エタノールより再結晶すると融点９５
〜１００℃の結晶となる。辷施例 ２７ １）水素化ホウ素ナトリウム１．２ｇおよびテトラヒド
ロフラン１０ｍ１からなる懸濁液に２′，５シクロロー
２−メチルアミノベンゾフエノン３，１２９およびテト
ラヒドロフラン２０ｍ１からなる溶液を滴下する。After cooling, the reaction solution was filtered to remove precipitated phthalyl hydroxide. After concentrating the solution and washing with ether, 2
-0-chlorobenzoyl-4-chloroN-methyl-N(
i-glycyl-glycine anilide monohydrate 55.39
get. When this product is recrystallized from dilute ethanol, the melting point is 95.
It becomes a crystal at ~100°C. Example 27 1) A solution consisting of 3,129 g of 2',5cyclo-2-methylaminobenzophenone and 20 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a suspension consisting of 1.2 g of sodium borohydride and 10 ml of tetrahydrofuran.

混合液に水５ｍ１を加えたのち、室温下に一夜撹拌する
。反応液に少量の水を加えたのち、溶媒を減圧留去する
。残渣を希塩酸にてＰＨ８−９としたのち、クロロホル
ムにて抽出する。有機層を乾燥し、次いで溶媒を留去す
ると２′ ５−ジクロロ−２−メチルアミラノベンズヒ
ドロール３．０５９を得る。After adding 5 ml of water to the mixture, the mixture was stirred at room temperature overnight. After adding a small amount of water to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was adjusted to pH 8-9 with dilute hydrochloric acid, and then extracted with chloroform. The organic layer is dried and then the solvent is distilled off to obtain 3.059 of 2'5-dichloro-2-methylamilanobenzhydrol.

本品をエーテル／ｎ−ヘキサンより再結晶し、融点１０
５．５〜１０６．５ヘＣの結晶を得る。？）カルボベン
ゾキシーグリシルーグリシン４．０９、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド２０ｍ１およびアセトニトリル１０ｍ１
からなる溶液に、−１８℃にて塩化チオニル１．７７９
を滴下したのち、１８゜Ｃにて３分間攪拌する。This product was recrystallized from ether/n-hexane with a melting point of 10
Obtain crystals of 5.5 to 106.5 heC. ? ) Carbobenzoxyglycyl-glycine 4.09, hexamethylphosphoric acid triamide 20ml and acetonitrile 10ml
1.779 thionyl chloride at -18°C in a solution consisting of
After dropping, stir at 18°C for 3 minutes.

これに２′，５シクロロー２−メチルアミノベンズヒト
ロール２．２９、ヘキサメチルリン酸トリアミド１０ｍ
．１およびアセトニトリル５ｍ１からなる溶液を−１８
゜Ｃにて滴下し、同温度で８時間攪拌し、次いで−２０
℃に一夜放置する。反応液を水／エーテルと混合し、炭
酸水素ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし、次いでエ
ーテルで抽出する。有機層を乾燥したのち、濃縮して溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルを使用してカラムクロ
マトグラフイ一に付し、酢酸エチルで溶出させると融点
５７〜６０℃の結晶として２−０−クロロα−ヒドロキ
シベンジル−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎａ−カルボベ
ンゾキシグワシルーグリシンアニリド３．３１ｇを得る
。３） ２−０−クロロ−α−ヒドロキシベンジルＮ−
メチル−Ｎａ−カルボベンゾキシーグリシルーグリシン
アニリド２１．８９およびアセトン３００ｍ１からなる
溶液に、ジヨンズ試薬（クロム酸／硫酸／水）を混合液
が赤色を保持するまで滴下する。To this, 2.29 m of 2',5cyclo-2-methylaminobenzhydrol, 10 m
．． 1 and 5 ml of acetonitrile at -18
It was added dropwise at °C, stirred at the same temperature for 8 hours, and then heated to -20 °C.
Leave at ℃ overnight. The reaction solution is mixed with water/ether, made alkaline with aqueous sodium bicarbonate solution, and then extracted with ether. After drying the organic layer, it is concentrated to remove the solvent. The residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with ethyl acetate to give 2-0-chloroα-hydroxybenzyl-4-chloro-N-methyl-Na- as crystals with a melting point of 57-60°C. 3.31 g of carbobenzoxygwashylglycine anilide are obtained. 3) 2-0-chloro-α-hydroxybenzyl N-
Zion's reagent (chromic acid/sulfuric acid/water) is added dropwise to a solution consisting of 21.89 ml of methyl-Na-carbobenzoxyglycyl-glycine anilide and 300 ml of acetone until the mixture retains a red color.

反応液を済過して沈澱物を除去する。赤色淵液が緑色と
なるまでイソプロパノールを加える。混合液を沢過し、
次いで済液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し、濃
縮する。残渣に水を加え、次いでクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を活性炭にて精製し、２０−クロロ
ベンゾイル−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎａ−カルボベ
ンゾキシーグリシルーグリシンアニリド２１．３９を得
る。実施例 ２８−３３ 下記化合物（）を使用して、反応を実施例２７と同様に
実施するが、アミノ保護としてノタリル基を採用したと
きには、ヒドラジノリシスによつてフタル基を除去し、
下記の化合物（Ｘ），（１ａ）および（Ｉｂ）が得られ
る：実施例 ３４ １） ２−０−クロロベンゾイル−４−クロロ−Ｎメチ
ル−グリシンアニリド・臭化水素酸塩１．８ｇおよびヘ
キサメチルリン酸トリアミド１０ｍ１からなる溶液に、
塩化２−クロロアセチル０．７３９を氷冷下に加える。The reaction solution is drained and the precipitate is removed. Add isopropanol until the red liquid turns green. Filter the mixture thoroughly;
The finished liquid is then neutralized with an aqueous sodium bicarbonate solution and concentrated. Water is added to the residue and then extracted with chloroform. The chloroform layer is purified with activated carbon to obtain 21.39 of 20-chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-carbobenzoxyglycylglycine anilide. Examples 28-33 The reaction is carried out as in Example 27 using the following compounds (), but when notaryl group is employed as amino protection, the phthal group is removed by hydrazinolysis,
The following compounds (X), (1a) and (Ib) are obtained: Example 34 1) 1.8 g of 2-0-chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-glycinanilide hydrobromide and hexa In a solution consisting of 10 ml of methyl phosphoric triamide,
0.739 of 2-chloroacetyl chloride is added under ice cooling.

混合液を氷冷下に２時間、次いで室温下に３時間攪拌す
る。反応混合液をエーテルで抽出し、次いで有機層をア
ンモニア水溶液にてアルカリ性とし、水洗し、さらに溶
媒を留去し２−０−クロロベンゾイル４−クロロ−Ｎ−
メチル−Ｎａ−（２−クロロアセチル）グリシンアニリ
ド１．６９を得る。本品を酢酸エチルから再結晶すると
、融点１３４〜１３６℃の無色針晶となる。２） ２−
０−クロロベンゾイル−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎａ
−（２−クロロアセチル）グリシンアニリド６．２９、
ヨウ化カリウム２．７４ｇおよびアセトン６０ｍ１から
なる混合物を１時間還流する。The mixture was stirred for 2 hours under ice cooling and then for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was extracted with ether, and the organic layer was then made alkaline with an aqueous ammonia solution, washed with water, and the solvent was distilled off to give 2-0-chlorobenzoyl 4-chloro-N-
1.69% of methyl-Na-(2-chloroacetyl)glycineanilide is obtained. When this product is recrystallized from ethyl acetate, it becomes colorless needle crystals with a melting point of 134-136°C. 2) 2-
0-chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Na
-(2-chloroacetyl)glycineanilide 6.29,
A mixture of 2.74 g of potassium iodide and 60 ml of acetone is refluxed for 1 hour.

反応液を濃縮してアセトンを留去し、次いで残渣をクロ
ロホルムに溶解する。有機層を水洗し、乾燥し、さらに
濃縮する。残渣をエーテルで洗浄し２−０−クロロベン
ゾイル−４一クロロ一Ｎ−メチル−Ｎａ−（２−ヨード
アセチル）グリシンアニリド６．９９を得る。本品を酢
酸エチルから再結晶し、融点１６８．５〜１６９．５℃
の無色針晶となる。３） ２−０−クロロベンゾイル−
４−クロロ−Ｎメチル−Ｎａ−（２−ヨードアセチル）
グリシンアニリド１．１９およびテトラヒドロフラン２
０ｍ１からなる懸濁液にアンモニアガスを３０分間導入
し、次いで混合液を室温下に５時間攪拌する。The reaction solution is concentrated to remove acetone, and then the residue is dissolved in chloroform. The organic layer is washed with water, dried and further concentrated. The residue was washed with ether to obtain 6.99 g of 2-0-chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-(2-iodoacetyl)glycinanilide. This product was recrystallized from ethyl acetate, melting point 168.5-169.5℃.
It becomes colorless needle crystals. 3) 2-0-chlorobenzoyl-
4-chloro-N-methyl-Na-(2-iodoacetyl)
Glycine anilide 1.19 and tetrahydrofuran 2
Ammonia gas is introduced into the suspension consisting of 0 ml for 30 minutes and the mixture is then stirred at room temperature for 5 hours.

反応液を濃縮してテトラヒドロフランを除去する。残渣
をクロロホルムに溶解する。有機層を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水にて順次洗浄し、乾燥し、濃縮してク
ロロホルムを除去する。残渣をシリカゲルによるカラム
クロマトグラフイ一に付し、メタノールで溶出させると
２−０−クロローベンゾイル一４−クロロ−Ｎ−メチル
−Ｎａ−グリシル−グリシンアニリドを得る。実施例
３５ １）塩化２−クロロアセチルの代りに臭化２−ブロモア
セチルを使用し、実施例３４（１）と同様に反応を実施
し、融点１５３〜１５５℃の無色針晶として２−０−ク
ロロベンゾイル−４−クカロ一Ｎ−メチル−Ｎα一（２
−ブロモアセチル）グリシンアニリドを得る。The reaction solution is concentrated to remove tetrahydrofuran. Dissolve the residue in chloroform. The organic layer is washed successively with an aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried, and concentrated to remove chloroform. The residue was subjected to column chromatography on silica gel and eluted with methanol to obtain 2-0-chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-glycyl-glycinanilide. Example
35 1) Using 2-bromoacetyl bromide instead of 2-chloroacetyl chloride, the reaction was carried out in the same manner as in Example 34 (1), and 2-0-chloro Benzoyl-4-cucaro-N-methyl-Nα-(2
-bromoacetyl)glycine anilide is obtained.

２） ２−０−クロロベンゾイル−４−クロロ−Ｎメチ
ル−Ｎａ−（２−プロモアセチノ（ハ）グリシンアニリ
ド１．０１９およびジメチルホルムアミド１０ｍ１から
なる溶液に、フタルイミドカリウム０．３４ｆ１を加え
、次いで混合物を室温下に３時間攪拌したのち、室温下
に一夜放置する。2) To a solution consisting of 1.019 ml of 2-0-chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-(2-promoacetino(ha)glycineanilide) and 10 ml of dimethylformamide, 0.34 f1 of potassium phthalimide was added, and then the mixture was After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture was left at room temperature overnight.

反応液に水１００ｍ１を加え、沈澱物を戸取したのち、
水洗して２−０−クロロベンゾイル−４クロロ−Ｎ−メ
チル−Ｎα一（２−フタルイミドアセチル）グリシンア
ニリド１．０９を得る。本品を実施例２６（２）と同様
にヒドラジンヒトラード処理すると、２−０−クロロベ
ンゾイル４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎα−グリシル−グ
リシンアニリド・一水和物を得る。実施例 ３６ ２−０−クロロベンゾイル−４−クロロ−Ｎメチル−グ
リシンアニリド臭化水素酸塩０．６２８９およびジメチ
ルホルムアミド７ｍｌからなる溶液に、塩化２−フタル
イミドアセチル０．４３７９を加え、次いで混合液を３
時間攪拌する。After adding 100 ml of water to the reaction solution and collecting the precipitate,
Washing with water yields 1.09 g of 2-0-chlorobenzoyl-4chloro-N-methyl-Nα-(2-phthalimidoacetyl)glycinanilide. This product is treated with hydrazine hydroxide in the same manner as in Example 26(2) to obtain 2-0-chlorobenzoyl 4-chloro-N-methyl-Nα-glycyl-glycine anilide monohydrate. Example 36 To a solution consisting of 0.6289 2-0-chlorobenzoyl-4-chloro-N methyl-glycinanilide hydrobromide and 7 ml dimethylformamide, 0.4379 2-phthalimide acetyl chloride was added, and then the mixture 3
Stir for an hour.

反応液を濃縮して、溶媒を留去する。残渣をクロロホル
ムで抽出し、次いでクロロホルム層を水洗し、乾燥した
のち、濃縮して溶媒を除去する。残渣をエーテルにて洗
滌し２−０−クロロベンゾイル−４−タロロ一Ｎ−メチ
ル−Ｎａ−（２−フタルイミドアセチル）グリシンアニ
リド０．７１９を得る。２）上記生成物をヒドラジン・
ヒトラードと処理し、２−０−クロロベンゾイル−４−
クロロＮ−メチル−Ｎ（Ｘ−グリシンアニリド・ヒドラ
ラートを得る。The reaction solution is concentrated and the solvent is distilled off. The residue is extracted with chloroform, and the chloroform layer is then washed with water, dried, and concentrated to remove the solvent. The residue was washed with ether to obtain 0.719 of 2-0-chlorobenzoyl-4-talolo-N-methyl-Na-(2-phthalimidoacetyl)glycinanilide. 2) Add the above product to hydrazine.
treatment with hittard to give 2-0-chlorobenzoyl-4-
Chloro N-methyl-N(X-glycinanilide hydralate is obtained.

実施例 ３７−４１ アンモニアの代わりに下記のアミン類（）を使用して、
実施例３４（３）と同様に反応を実施して対応する目的
物（１）を得る：実施例 ４２ カルボベンゾキシーグリシルーグリシン１．７２９、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド７ｍｌおよびアセトニトリ
ル３．５ｍ１からなる溶液に−１８びＣ〜１２℃にて冷
却下塩化チオニル０．４１ｍ１を５分間で滴下し、１０
分間攪拌する。Example 37-41 Using the following amines () instead of ammonia,
The reaction is carried out in the same manner as in Example 34 (3) to obtain the corresponding target product (1): Example 42 Consisting of 1.729 carbobenzoxyglycyl-glycine, 7 ml of hexamethylphosphoric triamide and 3.5 ml of acetonitrile 0.41 ml of thionyl chloride was added dropwise to the solution over 5 minutes while cooling at -18°C to 12°C.
Stir for a minute.

これに２−（２−ピコリノール）−４−クロロアニリン
１９、ヘキサメチルリン酸トリアミド３ｍ１およびアセ
トニトリル１．５ｍ１からなる溶液を氷冷下に加え、−
２０゜Ｃで一夜放置する。反応液を氷および炭酸カリウ
ムの混合物に注加し、エーテルで抽出する。工ーテル層
を水洗し、エーテルを留去し、残渣を３％含水シリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフイに付す。得られる溶出
物を塩化メチレン／メタノールから再結晶すると融点１
５４〜１５５℃の淡褐色結晶として２−（２−ピコリノ
ール）−４ークロロ−Ｎ−（カルボベンゾキシーグリシ
ルーグリシル）アニリド０．８７９を得る。A solution consisting of 19 2-(2-picolinol)-4-chloroaniline, 3 ml of hexamethylphosphoric acid triamide and 1.5 ml of acetonitrile was added to this under ice cooling, and -
Leave at 20°C overnight. The reaction solution is poured into a mixture of ice and potassium carbonate and extracted with ether. The ether layer is washed with water, the ether is distilled off, and the residue is subjected to column chromatography using 3% hydrous silica gel. When the resulting eluate is recrystallized from methylene chloride/methanol, the melting point is 1.
0.879 of 2-(2-picolinol)-4-chloro-N-(carbobenzoxyglycyl-glycyl)anilide is obtained as light brown crystals at 54-155°C.

元素分析 Ｃ２４Ｈ２ｌＮ４Ｏ５Ｃｌ 計算値 Ｃ．５８．９４；Ｈ．４．４Ｏ：Ｎ．ｌｌ．６
５；Ｃｌ．７．３７実験値 Ｃ．５９．８３；Ｈ．４．
５７；Ｎ．ｌｌ．４５Ｃｌ．７．５ｌＩＲ（ＣＨＣｌ３
）：３４３８，３３１６，１６９８ＣＴＩＬ−１（２）
臭化水素酸２４％を含む酢酸溶液４ｍ１に氷冷攪拌下２
−（２−ピコリノール）−４−クロロ−Ｎａ−（カルボ
ベンゾキシーグリシル）−グリシンアニリド０．７５９
を加えて溶解し、室温下に１時間１５分攪拌する。Elemental analysis C24H2lN4O5Cl Calculated value C. 58.94;H. 4.4O:N. ll. 6
5; Cl. 7.37 Experimental value C. 59.83;H. 4.
57;N. ll. 45Cl. 7.5lIR(CHCl3
):3438,3316,1698CTIL-1(2)
Add 2 ml of acetic acid solution containing 24% hydrobromic acid under ice-cooling and stirring.
-(2-picolinol)-4-chloro-Na-(carbobenzoxyglycyl)-glycine anilide 0.759
Add and dissolve, and stir at room temperature for 1 hour and 15 minutes.

反応液にエーテルを加え、析出する結晶を淵取し、メタ
ノール酢酸エチル（１：５）から再結晶すると融点１９
２〜１９４゜Ｃ（分解）の吸湿性結晶として２−α−ピ
コリル一４−クロロ−Ｎａ−グリシル−グリシンアニリ
ド・二臭化水素酸塩０．８０１９を得る。元素分析 Ｃ
ｌ６Ｈｌ７Ｎ４Ｏ３ＣｌＢｒ２計算値 Ｃ．３７，７８
；Ｈ．３．３７；Ｎ．ｌｌ．Ｏ２Ｃ′．６．９７；Ｂｒ
．３ｌ．４２実験値 Ｃ．３８．３５；Ｈ．３．９３；
Ｎ．９．８２；Ｃ′．６．４４；Ｂｒ．２８．９５ＩＲ
（ＮｕｊＯｌ）：１７３１，１６８７？−１実施例 ４
３ Ｎ−（３−ベンゾイル一５−エチル−２−チエニル）グ
リシンアミド、カルボベンゾキングリシン、クロル炭酸
エチルおよびトリエチルアミンを使用して実施例６と同
様に反応を行い、油状物としてＮ−（３−ベンゾイル一
５−エチル−２−チエニノレ）−Ｎα一（カルボベンゾ
キシーグリシル）グリシンアミドを得る。Add ether to the reaction solution, filter out the precipitated crystals, and recrystallize from methanol and ethyl acetate (1:5) to give a melting point of 19.
0.8019 of 2-α-picolyl-4-chloro-Na-glycyl-glycinanilide dihydrobromide is obtained as hygroscopic crystals at 2-194°C (decomposition). Elemental analysis C
l6Hl7N4O3ClBr2 Calculated value C. 37,78
;H. 3.37;N. ll. O2C'. 6.97;Br
．． 3l. 42 Experimental value C. 38.35;H. 3.93;
N. 9.82;C'. 6.44; Br. 28.95IR
(NujOl): 1731, 1687? -1 Example 4
A reaction was carried out in the same manner as in Example 6 using 3N-(3-benzoyl-5-ethyl-2-thienyl)glycinamide, carbobenzoquine glycine, ethyl chlorocarbonate, and triethylamine, and N-(3 -benzoyl-5-ethyl-2-thienyl)-Nα-(carbobenzoxyglycyl)glycinamide is obtained.

本品の塩酸塩は融点１９０〜１９２゜Ｃを示す。実施例
４４〜４５ 実施例１と同様に反応を行い、下記の目的物（１）を得
る。The hydrochloride of this product has a melting point of 190-192°C. Examples 44-45 A reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the following target product (1).

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素、アルキル基、シアノアルキル基また
はジアルキルアミノアルキル基；Ｒ′は水素、アルキル
基、アラルキル基またはアリール基；Ｒ＾２は水素、ア
ルキル基、アラルキル基、グリシル基またはグリシル−
グリシル基；Ｒ＾３は水素、アルキル基またはアミノ保
護基を表わし；Ａ環はハロゲンで置換されてもよいベン
ゼン環またはピリジン環；さらにＢ環はハロゲンで置換
されたベンゼン環またはアルキル基で置換されたチオフ
ェン環を表わす。 〕で示されるジペプチド誘導体またはその酸付加塩。 ２ 特許請求の範囲第１項による化合物、すなわち２−
ｏ−クロロベンゾイル−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ＾
α−グリシル−グリシンアニリド。[Claims] 1 General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, R is hydrogen, an alkyl group, a cyanoalkyl group, or a dialkylaminoalkyl group; R' is hydrogen, an alkyl group, an aralkyl group, or Aryl group; R^2 is hydrogen, alkyl group, aralkyl group, glycyl group or glycyl group
Glycyl group; R^3 represents hydrogen, an alkyl group or an amino protecting group; A ring is a benzene ring or a pyridine ring which may be substituted with a halogen; and a B ring is substituted with a benzene ring substituted with a halogen or an alkyl group. represents a thiophene ring. ] or its acid addition salt. 2. Compounds according to claim 1, i.e. 2-
o-chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-N^
α-Glycyl-glycine anilide.