JPS5942371A - テトラヒドロベンズアゼピン誘導体 - Google Patents
テトラヒドロベンズアゼピン誘導体Info
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- JPS5942371A JPS5942371A JP58137453A JP13745383A JPS5942371A JP S5942371 A JPS5942371 A JP S5942371A JP 58137453 A JP58137453 A JP 58137453A JP 13745383 A JP13745383 A JP 13745383A JP S5942371 A JPS5942371 A JP S5942371A
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- C07C43/02—Ethers
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、そのベンゼン環がアリルオキシ基またはアリ
ルチオ基のいずれかによって置換されている２、 ３．
４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン核に
よって特徴づけられる構造を持つ一連の化合物に関する
。該化合物はα２−拮抗活性を有し、また、親水性スペ
ーサー基によってアガロース・ビーズ・ゲルに結合させ
ると、親和クロマトグラフィー樹脂の製造に有用である
。
ルチオ基のいずれかによって置換されている２、 ３．
４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン核に
よって特徴づけられる構造を持つ一連の化合物に関する
。該化合物はα２−拮抗活性を有し、また、親水性スペ
ーサー基によってアガロース・ビーズ・ゲルに結合させ
ると、親和クロマトグラフィー樹脂の製造に有用である
。
本発明の化合物は構造式：
〔式中、ｋは水素または炭素数１〜６の低級アルキル、
Ｒ１、Ｒ２およびに３はアリルオキシ、アリルチオ、ハ
ロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）または水素
を意味する。ただし、Ｒ１、Ｒ２およびに３のうちいず
れか１つはアリルオキシまたはアリルチオでなければな
らない。〕で例示される。
Ｒ１、Ｒ２およびに３はアリルオキシ、アリルチオ、ハ
ロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）または水素
を意味する。ただし、Ｒ１、Ｒ２およびに３のうちいず
れか１つはアリルオキシまたはアリルチオでなければな
らない。〕で例示される。
さらに詳述すると、本発明の下位群の化合物は構造式：
〔式中、Ｒ，Ｒ１およびに３は前記と同じである。ただ
し、Ｒ１およびＲ３のうち１つはアリルオキシである。
し、Ｒ１およびＲ３のうち１つはアリルオキシである。
〕で示される。
該化合物の有利な群は、ｋｌまたはＲ３のいずれかがア
リルオキシである式〔工〕によって示される。
リルオキシである式〔工〕によって示される。
特に有用な化合物は６−アリルオキシ−９−クロロ−３
−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンズアゼピンまたはその酸付加塩である。
−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンズアゼピンまたはその酸付加塩である。
また、本発明には、前記化合物と非毒性酸との医薬上許
容される酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、スルファミ
ン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、硝酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、Ｐ−トルエン
スルホン酸塩またはリン酸塩が包含される。該塩は、有
機溶媒中で本発明の塩基を過剰の選択した酸と反応させ
ることにより製造される。
容される酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、スルファミ
ン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、硝酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、Ｐ−トルエン
スルホン酸塩またはリン酸塩が包含される。該塩は、有
機溶媒中で本発明の塩基を過剰の選択した酸と反応させ
ることにより製造される。
本発明の化合物は、その作用機序がアドレナリン様α２
−拮抗作用の抗高血圧作用を有する。
−拮抗作用の抗高血圧作用を有する。
該活性は、摘出潅流モルモット左心房を用いて前接合部
α２−拮抗活性をｉｎ ｖｉｔｒｏで測定することによ
り示される。すなわち、ベンドパルビタール麻酔したオ
スのモルモットから心臓を摘出する。
α２−拮抗活性をｉｎ ｖｉｔｒｏで測定することによ
り示される。すなわち、ベンドパルビタール麻酔したオ
スのモルモットから心臓を摘出する。
左心房を摘出し、解剖して余分の組織を除去し、２ｍｌ
の潅流チャンバーに据える。該組織の拍動を６０回／分
に調節し、交感神経をフィールド刺激により６分間隔で
興奮させる。神経刺激に対する応答を、基底収縮と神経
刺激に惹起される最大収縮との収縮力の差として測定す
る。クロニジン（公知のα２−作用剤）についての濃度
−反応曲線を、クロニジンの濃度を各連続刺激に従って
増加させて投与することによって得る。ついで、該組織
にテストすべきα２−拮抗剤を３０分間潅流し、クロニ
ジン濃度−効果曲線を拮抗剤の存在下で繰り返す。拮抗
剤の受容体解離定数（ＫＢ）は活性物質の対数濃度−反
応曲線を右へ因数２だけ移動させるのに要する拮抗剤濃
度として定義される。
の潅流チャンバーに据える。該組織の拍動を６０回／分
に調節し、交感神経をフィールド刺激により６分間隔で
興奮させる。神経刺激に対する応答を、基底収縮と神経
刺激に惹起される最大収縮との収縮力の差として測定す
る。クロニジン（公知のα２−作用剤）についての濃度
−反応曲線を、クロニジンの濃度を各連続刺激に従って
増加させて投与することによって得る。ついで、該組織
にテストすべきα２−拮抗剤を３０分間潅流し、クロニ
ジン濃度−効果曲線を拮抗剤の存在下で繰り返す。拮抗
剤の受容体解離定数（ＫＢ）は活性物質の対数濃度−反
応曲線を右へ因数２だけ移動させるのに要する拮抗剤濃
度として定義される。
α□−アドレナリン受容体に対するα２−アドレナリン
受容体の選択性は、前記方法で得られるＫＢ値を、ウサ
ギ耳動脈片においてノルエピネフリンによって誘引され
る収縮筋応答の拮抗剤として測定されるα□−受容体に
おけるＫＢ値と比較して決定される。
受容体の選択性は、前記方法で得られるＫＢ値を、ウサ
ギ耳動脈片においてノルエピネフリンによって誘引され
る収縮筋応答の拮抗剤として測定されるα□−受容体に
おけるＫＢ値と比較して決定される。
標準抗高血圧化合物、クロニジンの活性と共に、α２−
拮抗剤活性を示すのに用いられるテスト系の詳細は、ジ
エイ、ビイ、ハイプルら（Ｊ 、Ｐ、Ｈｉ ｅｂｌ ｅ
ａｎｄ Ｒ，Ｇ、 Ｐｅｎｄｌｅｔｏｎ、 Ａｒｃ
ｈ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
拮抗剤活性を示すのに用いられるテスト系の詳細は、ジ
エイ、ビイ、ハイプルら（Ｊ 、Ｐ、Ｈｉ ｅｂｌ ｅ
ａｎｄ Ｒ，Ｇ、 Ｐｅｎｄｌｅｔｏｎ、 Ａｒｃ
ｈ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
３０９巻、２１７〜２２４頁、１９７９年）によって記
載されている。
載されている。
また、式ＣＩ）の化合物は、ヒト血小板からのα２−ア
ドレナリン受容体含有物質のクロマトグラフィー分離ま
たは濃縮用の親和樹脂を製造するのに有用である。親和
クロマトグラフィーは、生物学的研究において生物学的
に活性な物質を単離または精製するのに用いられる。例
えば、エム、シイ。
ドレナリン受容体含有物質のクロマトグラフィー分離ま
たは濃縮用の親和樹脂を製造するのに有用である。親和
クロマトグラフィーは、生物学的研究において生物学的
に活性な物質を単離または精製するのに用いられる。例
えば、エム、シイ。
キャ０７ら（Ｍ、Ｇ、Ｃａｒｏｎ ｅｔ ａｌ、、 Ｊ
、Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ。
、Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ。
２５４巻、２９２３頁、１９７９年）は、カエル赤血球
由来のβ−アドレナリン受容体含有物質を濃縮するため
の同様な方法を記載している。本発明化合物を用いる親
和吸着剤は、式〔工〕の化合物、特に６−アリルオキシ
−９−クロロ−３−メチル−２，３，４，、５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを改変アガロースカ
ラムに１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル由
来のスペーサーで結合させて用いることにより製造され
る。本発明の化合物の構造におけるベンズ−アリル置換
基は、支持アガロース樹脂に結合するのに必要である。
由来のβ−アドレナリン受容体含有物質を濃縮するため
の同様な方法を記載している。本発明化合物を用いる親
和吸着剤は、式〔工〕の化合物、特に６−アリルオキシ
−９−クロロ−３−メチル−２，３，４，、５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを改変アガロースカ
ラムに１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル由
来のスペーサーで結合させて用いることにより製造され
る。本発明の化合物の構造におけるベンズ−アリル置換
基は、支持アガロース樹脂に結合するのに必要である。
式〔１〕の化合物は、ハロゲン化アリル、例えば塩化ア
リルまたは臭化アリルを、所望によりＮ位が低級アルキ
ルまたは保護アシル基、例えば低級アルカノイルまたは
低級アルキル炭酸塩で置換されているヒドロキシまたは
メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピンと反応させることによって得られる。
リルまたは臭化アリルを、所望によりＮ位が低級アルキ
ルまたは保護アシル基、例えば低級アルカノイルまたは
低級アルキル炭酸塩で置換されているヒドロキシまたは
メルカプト−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピンと反応させることによって得られる。
該反応は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムアミド、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような酸結合剤
の存在下で行なわれる。溶媒は、通常、反応体を溶解し
得る有機溶媒で、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、低級アルコールまたはジメチルスル
ホキシドが通常用いられる。該反応は、約り℃〜該反応
混合液の還流点までの範囲より選ばれる温度で、該反応
が完了するまで行なう。Ｎ−保護基を用いる場合、該Ｎ
−保護基は標準的化学反応によって除去するか、または
アシルアミノ基をアルキルアミノ基に変化させるのに通
常用いられる還元剤例えば、水素化アルミニウムリチウ
ムによって対応するＮ−低級アルキルに還元する。所望
の最終生成物を通常の化学的方法によって遊離の塩基ま
たはそれらの医薬上許容される酸付加塩のいずれかとし
て単離する。
水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような酸結合剤
の存在下で行なわれる。溶媒は、通常、反応体を溶解し
得る有機溶媒で、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、低級アルコールまたはジメチルスル
ホキシドが通常用いられる。該反応は、約り℃〜該反応
混合液の還流点までの範囲より選ばれる温度で、該反応
が完了するまで行なう。Ｎ−保護基を用いる場合、該Ｎ
−保護基は標準的化学反応によって除去するか、または
アシルアミノ基をアルキルアミノ基に変化させるのに通
常用いられる還元剤例えば、水素化アルミニウムリチウ
ムによって対応するＮ−低級アルキルに還元する。所望
の最終生成物を通常の化学的方法によって遊離の塩基ま
たはそれらの医薬上許容される酸付加塩のいずれかとし
て単離する。
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１
ヘキサメチルリントリアミド３７．５ ｄ中、３−アセ
チル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロＩＨ
−３−ベンズアゼピン４．０２ｇＣ０，０１８モアＬ／
、ビイ、ペチェラーら（Ｂ、Ｐｅｃｈｅｒｅｒ ｅｔ、
ａｌ、。
チル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロＩＨ
−３−ベンズアゼピン４．０２ｇＣ０，０１８モアＬ／
、ビイ、ペチェラーら（Ｂ、Ｐｅｃｈｅｒｅｒ ｅｔ、
ａｌ、。
Ｊ、 Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ、第８巻、７７９頁、１９７１
年）〕およびナトリウムチオメトキシド３．７８ｇ（０
，０５４モル）の溶液を１２５℃で４時間加熱する。該
混合液を水浴中で冷却し、臭化アリル４．３６１ｉ’（
０，０３６モル）で処理する。該混合液を室温まで昇温
させ、−夜攪拌する。これを飽和塩化ナトリウム溶液３
７５ｍ１に注ぎ、エーテルで抽出する。合したエーテル
抽出層を水洗しく３Ｘ１００ｍｌ ）、無水硫酸すｌ−
ＩＪウムで乾燥して濃縮する。
年）〕およびナトリウムチオメトキシド３．７８ｇ（０
，０５４モル）の溶液を１２５℃で４時間加熱する。該
混合液を水浴中で冷却し、臭化アリル４．３６１ｉ’（
０，０３６モル）で処理する。該混合液を室温まで昇温
させ、−夜攪拌する。これを飽和塩化ナトリウム溶液３
７５ｍ１に注ぎ、エーテルで抽出する。合したエーテル
抽出層を水洗しく３Ｘ１００ｍｌ ）、無水硫酸すｌ−
ＩＪウムで乾燥して濃縮する。
残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチルで溶出して固体を得、これをシクロヘキサンより
再結晶させて灰白色の結晶を得る。融点７３〜７４℃。
エチルで溶出して固体を得、これをシクロヘキサンより
再結晶させて灰白色の結晶を得る。融点７３〜７４℃。
該結晶をエタノールおよび２０％水酸化ナトリウム水溶
液に溶解し、２４時間加熱還流する。該溶液を氷水中に
注ぎ、塩化メチレンで抽出する。該塩化メチレンを乾燥
し、蒸発させて残渣を得、これをエーテルに取り入れ、
工一チル性塩化水素を加えて沈殿させる。得られた塩を
Ｅ取し、ついで、インプロパツールより再結晶させて７
−アリルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌ Ｉ
−１−３−ベンズアゼピン塩酸塩の白色結晶を得る。融
点１５０〜１５１℃。
液に溶解し、２４時間加熱還流する。該溶液を氷水中に
注ぎ、塩化メチレンで抽出する。該塩化メチレンを乾燥
し、蒸発させて残渣を得、これをエーテルに取り入れ、
工一チル性塩化水素を加えて沈殿させる。得られた塩を
Ｅ取し、ついで、インプロパツールより再結晶させて７
−アリルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌ Ｉ
−１−３−ベンズアゼピン塩酸塩の白色結晶を得る。融
点１５０〜１５１℃。
元素分析 Ｃ□３Ｈ□７ＮＳ 、ＨＣｌ・０，２ Ｈ２
Ｏとして、計算値（％）： Ｃ，６０，１９；Ｈ，７，
１５；Ｎ、５．４０実測値（％）： Ｃ，６０，３３，
Ｈ，７，０４；Ｎ、５．５１生物学的活性；ＫＢ２モル
モルモット心房８０ｎＭ実施例２ 硫酸１００ ｍｌ中６−クロロ−３−メチル−２，３゜
４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン６７
．２ｇ（０，３４モル、米国特許第４２６５８９０号参
照）の***液に濃硝酸４０ｍ１を２時間かけて滴下する
。該混合液を室温で一夜攪拌し、水中で急冷する。該混
合液を１０％水酸化す） ＩＪウム水溶液で塩基性とし
、塩化メチレンで抽出する。該有機層を水洗し、乾燥さ
せ、ついで蒸発させて残渣を得、これを「Ｗａｔｅｒｓ
ｐｒｅｐ ５００ Ｊ高圧液体クロマトグラフィー・
シリカゲルカラム上でイソプロパノ−ルーヘキサン−ジ
エチルアミンを用いてクロマトグラフィーに付し、精製
６−クロロ−３−メチル−９−二トロー２．３．４．５
−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得る。
Ｏとして、計算値（％）： Ｃ，６０，１９；Ｈ，７，
１５；Ｎ、５．４０実測値（％）： Ｃ，６０，３３，
Ｈ，７，０４；Ｎ、５．５１生物学的活性；ＫＢ２モル
モルモット心房８０ｎＭ実施例２ 硫酸１００ ｍｌ中６−クロロ−３−メチル−２，３゜
４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン６７
．２ｇ（０，３４モル、米国特許第４２６５８９０号参
照）の***液に濃硝酸４０ｍ１を２時間かけて滴下する
。該混合液を室温で一夜攪拌し、水中で急冷する。該混
合液を１０％水酸化す） ＩＪウム水溶液で塩基性とし
、塩化メチレンで抽出する。該有機層を水洗し、乾燥さ
せ、ついで蒸発させて残渣を得、これを「Ｗａｔｅｒｓ
ｐｒｅｐ ５００ Ｊ高圧液体クロマトグラフィー・
シリカゲルカラム上でイソプロパノ−ルーヘキサン−ジ
エチルアミンを用いてクロマトグラフィーに付し、精製
６−クロロ−３−メチル−９−二トロー２．３．４．５
−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得る。
エタノール４−００ ｍｌ中、該ニトロ化合物１０ｇ（
０，０４モル）およびヒドラジン水和物６．０コの溶液
を、ガスの発生が止まるまで活性ラネーニッケルを少量
づつ加えながら４５℃まで昇温させる。
０，０４モル）およびヒドラジン水和物６．０コの溶液
を、ガスの発生が止まるまで活性ラネーニッケルを少量
づつ加えながら４５℃まで昇温させる。
該混合液を冷却し、濾過助剤を通して濾過し、濃縮シて
９−アミノ−６−クロロ−３−メチル−２゜３、４．５
−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得る。
９−アミノ−６−クロロ−３−メチル−２゜３、４．５
−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得る。
該化合物を３Ｎ硫酸８５ｍ１に溶解し、水１８．５ｍｅ
中硝酸ナトリウム３．７２！Ｖ（５４ミリモル）の溶液
を滴下しながら水浴中で冷却する。添加が完了した後、
該溶液を１０分間攪拌し、ついで、８０℃に維持した５
０％硫酸５００ ｍｌに滴下し、添加完了後さらに１時
間攪拌する。該溶液を一２０℃のフリーザー中で冷却す
る。結晶が形成し、これを戸数する。結晶を水に溶解し
、水酸化アンモニウムで中和してｐＨ８，０とし、塩化
メチレンで抽出する。有機層を乾燥し、蒸発させて６−
クロロ−９−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを結晶固体
として得る。融点１７８〜１８０℃ 乾燥ジメチルホルムアミド２５＋＋＋ｌＶ中該化合物２
．１２ｇ（１０ミリモル）の溶液を、５０％水素化ナト
リウム０．４８ｇ（１０ミリモル）を添加しながら水浴
中で冷却する。完全な溶解が得られるまで攪拌し、該溶
液を乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍ１中臭化アリル１
．０１ｇ（１０ミリモル）で処理する。該溶液を室温に
て２０時間攪拌し、水中で急冷し、ついで塩化メチレン
で抽出する。該有機層を水洗し、乾燥し、蒸発させて所
望する塩基の固体残渣を得、これをエーテル中に取り入
れ、エーテル性塩化水素を用いて沈澱させる。該沈澱固
体を集め、メタノール−エーテルより再結晶させて９−
アリルオキシ−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩の
灰白色結晶を得る。融点１９７〜１９９℃ 元素分析 Ｃ□４Ｈ１８ＣβＮＯ・Ｉ−Ｉ Ｃβとして
、計算値（％）： Ｃ，５８，３４；Ｈ，６，６４；Ｎ
、４．８６実測値（％）： Ｃ，５８，４０；Ｈ，６，
６２，Ｎ、４．８６生物学的活性、ＫＢ、モルモット心
房３２０ ｎＭＥＣ５ｏ、血小板、 ｇ □ ｎＭ 前記の一連の反応において該６−クロロ類似体の代りに
化学量論的量の６−フルオロ−３−メチル−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンまたは
６−ブロモ−３−メチル−２，３，４゜５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを用いて９−アリルオキ
シ−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンおよびその塩酸塩
または９−アリルオキシ−６−ブロモ−３−メチル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ンおよびその塩酸塩を得る。 ・ 実施例３ 乾燥アセトン５Ｑｍ＋！’中、３−アセチル−７−ヒド
ロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ
ンズアゼピンＯ，’９５ Ｑ （４，６ミリモル）、無
水炭酸カリウム０．７５１ （５，５ミリモル）および
臭化アリル０．６６Ｍ５．４ミＩＪモル）の混合液を７
時間還流下で攪拌加熱する。該アセトンを真空下で除去
し、残渣を水と塩化メチレンの間で分配する。該有機層
を水洗し、乾燥し、ついで蒸発させて固体を得、これを
エタノール１４ｍＪに溶解し、水１４ＰｎｌＶ中水酸化
すｌ−ＩＪウム３ｇで処理する。該溶液を１５時間還流
下で加熱し、氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。
中硝酸ナトリウム３．７２！Ｖ（５４ミリモル）の溶液
を滴下しながら水浴中で冷却する。添加が完了した後、
該溶液を１０分間攪拌し、ついで、８０℃に維持した５
０％硫酸５００ ｍｌに滴下し、添加完了後さらに１時
間攪拌する。該溶液を一２０℃のフリーザー中で冷却す
る。結晶が形成し、これを戸数する。結晶を水に溶解し
、水酸化アンモニウムで中和してｐＨ８，０とし、塩化
メチレンで抽出する。有機層を乾燥し、蒸発させて６−
クロロ−９−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを結晶固体
として得る。融点１７８〜１８０℃ 乾燥ジメチルホルムアミド２５＋＋＋ｌＶ中該化合物２
．１２ｇ（１０ミリモル）の溶液を、５０％水素化ナト
リウム０．４８ｇ（１０ミリモル）を添加しながら水浴
中で冷却する。完全な溶解が得られるまで攪拌し、該溶
液を乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍ１中臭化アリル１
．０１ｇ（１０ミリモル）で処理する。該溶液を室温に
て２０時間攪拌し、水中で急冷し、ついで塩化メチレン
で抽出する。該有機層を水洗し、乾燥し、蒸発させて所
望する塩基の固体残渣を得、これをエーテル中に取り入
れ、エーテル性塩化水素を用いて沈澱させる。該沈澱固
体を集め、メタノール−エーテルより再結晶させて９−
アリルオキシ−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩の
灰白色結晶を得る。融点１９７〜１９９℃ 元素分析 Ｃ□４Ｈ１８ＣβＮＯ・Ｉ−Ｉ Ｃβとして
、計算値（％）： Ｃ，５８，３４；Ｈ，６，６４；Ｎ
、４．８６実測値（％）： Ｃ，５８，４０；Ｈ，６，
６２，Ｎ、４．８６生物学的活性、ＫＢ、モルモット心
房３２０ ｎＭＥＣ５ｏ、血小板、 ｇ □ ｎＭ 前記の一連の反応において該６−クロロ類似体の代りに
化学量論的量の６−フルオロ−３−メチル−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンまたは
６−ブロモ−３−メチル−２，３，４゜５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを用いて９−アリルオキ
シ−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンおよびその塩酸塩
または９−アリルオキシ−６−ブロモ−３−メチル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ンおよびその塩酸塩を得る。 ・ 実施例３ 乾燥アセトン５Ｑｍ＋！’中、３−アセチル−７−ヒド
ロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ
ンズアゼピンＯ，’９５ Ｑ （４，６ミリモル）、無
水炭酸カリウム０．７５１ （５，５ミリモル）および
臭化アリル０．６６Ｍ５．４ミＩＪモル）の混合液を７
時間還流下で攪拌加熱する。該アセトンを真空下で除去
し、残渣を水と塩化メチレンの間で分配する。該有機層
を水洗し、乾燥し、ついで蒸発させて固体を得、これを
エタノール１４ｍＪに溶解し、水１４ＰｎｌＶ中水酸化
すｌ−ＩＪウム３ｇで処理する。該溶液を１５時間還流
下で加熱し、氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。
該有機層を水洗し、乾燥して蒸発させる。残った塩基を
少量のインプロパツール中に取り入れ、エーテル性塩化
水素で沈澱させる。得られた固体をアセトンより晶出し
て７−アリルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。融点１５３〜
１５４°Ｃ 元素分析 Ｃ１３ＨエフＮＯ，ＨＣβとして、計算値（
％）： Ｃ，６４，１６ｉＨ，７，６２；Ｎ、５．７６
実測値（％）：Ｃ，６４，２４，Ｈ，７，０１，Ｎ、５
．８８実施例４ ヘキサメチルリントリアミド１０ｗ１中に６−クロロ−
２，３，４，、５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−
３−ベンズアゼピン７８４■（４ミリモル）およびナト
リウムチオメトキシド８４０ｍｇ（１２ミリモル）を溶
解する。該反応混合液を１２５℃で４時間加熱し、水浴
温度に冷却し、ついで臭化アリル９６８＃（１８ミｌＪ
モル）を一度に加える。
少量のインプロパツール中に取り入れ、エーテル性塩化
水素で沈澱させる。得られた固体をアセトンより晶出し
て７−アリルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。融点１５３〜
１５４°Ｃ 元素分析 Ｃ１３ＨエフＮＯ，ＨＣβとして、計算値（
％）： Ｃ，６４，１６ｉＨ，７，６２；Ｎ、５．７６
実測値（％）：Ｃ，６４，２４，Ｈ，７，０１，Ｎ、５
．８８実施例４ ヘキサメチルリントリアミド１０ｗ１中に６−クロロ−
２，３，４，、５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−
３−ベンズアゼピン７８４■（４ミリモル）およびナト
リウムチオメトキシド８４０ｍｇ（１２ミリモル）を溶
解する。該反応混合液を１２５℃で４時間加熱し、水浴
温度に冷却し、ついで臭化アリル９６８＃（１８ミｌＪ
モル）を一度に加える。
該混合液を室温まで昇温させ、−夜攪拌する。食塩水７
５ｍｅ中に注ぎ、７５ｍ／ずつのエーテルで３回抽出す
る。合した抽出層を５ｏｍｅずつの水で３回洗滌し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、ついて過剰のエーテル性塩化
水素で処理する。溶媒を減少させてＩＱ４１とし、不溶
性油からデカンテーションする。該油をエーテル１．０
ｍｌでトリチュレートし、エーテルを除去し、すてる。
５ｍｅ中に注ぎ、７５ｍ／ずつのエーテルで３回抽出す
る。合した抽出層を５ｏｍｅずつの水で３回洗滌し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、ついて過剰のエーテル性塩化
水素で処理する。溶媒を減少させてＩＱ４１とし、不溶
性油からデカンテーションする。該油をエーテル１．０
ｍｌでトリチュレートし、エーテルを除去し、すてる。
該残渣を温エタノール中に取り入れ、エーテルで希釈し
、結晶化させる。沈澱を除去し、アセトニトリルより再
結晶させて６−アリルチオ−３−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を
白色結晶として得る。融点１５８〜１６０℃元素分析
Ｃ１４Ｈ工。ＮＳ、ＨＣｌとして、計算値（％）： Ｃ
，６２，３２ｉＨ，７，４７ｉＮ、５．１９実測値（％
） ： Ｃ，６２，４８；Ｈ，７，４９；Ｎ、５．１
４実施例５ テトラヒドロフラン１００ ｍｌ中３−メトキシフタル
酸１９．６９ （０，１モル）の溶液を無水エーテル５
００罰中水素化アルミニウムリチウム１０１１’（０，
２６３モル）に一定の還流を維持するのに十分な速度に
て加える。添加完了後、該混合液を２時間還流させる。
、結晶化させる。沈澱を除去し、アセトニトリルより再
結晶させて６−アリルチオ−３−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を
白色結晶として得る。融点１５８〜１６０℃元素分析
Ｃ１４Ｈ工。ＮＳ、ＨＣｌとして、計算値（％）： Ｃ
，６２，３２ｉＨ，７，４７ｉＮ、５．１９実測値（％
） ： Ｃ，６２，４８；Ｈ，７，４９；Ｎ、５．１
４実施例５ テトラヒドロフラン１００ ｍｌ中３−メトキシフタル
酸１９．６９ （０，１モル）の溶液を無水エーテル５
００罰中水素化アルミニウムリチウム１０１１’（０，
２６３モル）に一定の還流を維持するのに十分な速度に
て加える。添加完了後、該混合液を２時間還流させる。
該混合液を冷却し、水ＩＱｍＡ！。
１０％水酸化ナトリウム２０ＩＩｌｌおよび水４０ｄを
添加して分解する。得られた固体を濾過により分離し、
テトラヒドロフランで洗滌する。合したＦ液を濃縮して
３−メトキシ−〇−キシレンーα、α′−ジオール１２
ｇを得る。融点９５℃ ピリジン４．７ｄ（０，０６モル）およびトルエン１Ｏ
Ｎｌ中該ジオール１．６８ｇ（０，０１モル）の溶液に
塩化チオニル４．３７ ｔｕｇ （０，０６モル）を滴
下する。該混合液を室温にて２時間攪拌する。水５０ｍ
ｅを添加して該有機層を分離し、３Ｎ塩酸、１０％水酸
化ナトリウムおよび水で洗滌する。該有機層を乾燥し、
濾過し、蒸発させて油状の３−メトキシ−１，２−ビス
ー塩化ベンジル１．８ｇを得る。
添加して分解する。得られた固体を濾過により分離し、
テトラヒドロフランで洗滌する。合したＦ液を濃縮して
３−メトキシ−〇−キシレンーα、α′−ジオール１２
ｇを得る。融点９５℃ ピリジン４．７ｄ（０，０６モル）およびトルエン１Ｏ
Ｎｌ中該ジオール１．６８ｇ（０，０１モル）の溶液に
塩化チオニル４．３７ ｔｕｇ （０，０６モル）を滴
下する。該混合液を室温にて２時間攪拌する。水５０ｍ
ｅを添加して該有機層を分離し、３Ｎ塩酸、１０％水酸
化ナトリウムおよび水で洗滌する。該有機層を乾燥し、
濾過し、蒸発させて油状の３−メトキシ−１，２−ビス
ー塩化ベンジル１．８ｇを得る。
ジメチルスルホキシド６００ ｍｌｌ中ソジクロロ化合
物６０ｇ０．２９２モル）の溶液を、微細に粉末化した
シアン化ナトリウム５７．３６ｇ（１，１９モル）を添
加しながら、温度を５０℃以下に維持して攪拌する。該
混合液を４０〜４５℃にて４時間攪拌し、冷却し、つい
で氷水２Ｉ！で希釈して白色固体を得る。固体を分離し
、水洗し、ついで乾燥して３−メトキシ−〇−フェニレ
ンジアセトニトリルの白色固体４２ｇを得る。融点１０
３℃該ジニトリル２０１０．１．０７モル）をラグリイ
ら（Ｒｕｇｇｌｉ ｅｔ ａｌ、、 Ｈｅ１ｖ、 Ｃｈ
ｉｍ、 Ａｃｔａ、 １３巻、１３３８頁、１９３５年
）の方法を用いて環化し、６−メドキシー２．３．４．
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン１５ｇを
油状物として得る。
物６０ｇ０．２９２モル）の溶液を、微細に粉末化した
シアン化ナトリウム５７．３６ｇ（１，１９モル）を添
加しながら、温度を５０℃以下に維持して攪拌する。該
混合液を４０〜４５℃にて４時間攪拌し、冷却し、つい
で氷水２Ｉ！で希釈して白色固体を得る。固体を分離し
、水洗し、ついで乾燥して３−メトキシ−〇−フェニレ
ンジアセトニトリルの白色固体４２ｇを得る。融点１０
３℃該ジニトリル２０１０．１．０７モル）をラグリイ
ら（Ｒｕｇｇｌｉ ｅｔ ａｌ、、 Ｈｅ１ｖ、 Ｃｈ
ｉｍ、 Ａｃｔａ、 １３巻、１３３８頁、１９３５年
）の方法を用いて環化し、６−メドキシー２．３．４．
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン１５ｇを
油状物として得る。
該６−メドキシー２．３．４．５−テトラヒドロ−Ｉｌ
ｌ−３−ベンズアゼピン１．００ｇ（０，００５６モル
）を４８％臭化水素酸１５ｍ／中で、−夜、アルゴン雰
囲気下にて加熱還流する。濃縮して褐色固体を得、アセ
トニトリル中に分散する。該混合液を濾過し、固体を乾
燥して６〜とドロキシ−２，３゜４．５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩０．９４ｇを
得る。融点２２０〜２２４℃ ピリジン３−中核６−ヒドロキシ化合物０．９９（０，
００３６モル）の溶液にクロルギ酸エチル５ｒｕｅを冷
却しながら加える。該溶液を室温にて１時間攪拌し、つ
いで氷中３Ｎ塩酸２Ｑｍｌ上に注ぎ、塩化メチレンで抽
出する。該有機層を１０％水酸化ナトリウム、３Ｎ塩酸
および水で洗滌し、乾燥、蒸発させてビス−カルボエト
キシ化合物０．７ｆを得る。該化合物をエタノール１０
ｙｎｌ中に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液１０
１Ｌｉｌを加える。
ｌ−３−ベンズアゼピン１．００ｇ（０，００５６モル
）を４８％臭化水素酸１５ｍ／中で、−夜、アルゴン雰
囲気下にて加熱還流する。濃縮して褐色固体を得、アセ
トニトリル中に分散する。該混合液を濾過し、固体を乾
燥して６〜とドロキシ−２，３゜４．５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩０．９４ｇを
得る。融点２２０〜２２４℃ ピリジン３−中核６−ヒドロキシ化合物０．９９（０，
００３６モル）の溶液にクロルギ酸エチル５ｒｕｅを冷
却しながら加える。該溶液を室温にて１時間攪拌し、つ
いで氷中３Ｎ塩酸２Ｑｍｌ上に注ぎ、塩化メチレンで抽
出する。該有機層を１０％水酸化ナトリウム、３Ｎ塩酸
および水で洗滌し、乾燥、蒸発させてビス−カルボエト
キシ化合物０．７ｆを得る。該化合物をエタノール１０
ｙｎｌ中に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液１０
１Ｌｉｌを加える。
該混合液を５０℃で３０分間加熱し、冷却し、水で希釈
し、酸性にして塩化メチレンで抽出する。
し、酸性にして塩化メチレンで抽出する。
該抽出層を乾燥し、蒸発させて６−ヒドロキシ−３−カ
ルボエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
３−ベンズアゼピン０．４１ｉ＋を得る。
ルボエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
３−ベンズアゼピン０．４１ｉ＋を得る。
乾燥アセトン２ Ｏｍｅ中、該フェノール０．４ｇ（０
，００１７モル）、臭化アリル０．２４２９ （０，０
０２モル）および無水炭酸カリウム０．２７６ ｆ（０
，００２モル）の混合液を還流下で８時間加熱する。該
混合液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、１０％水
酸化ナトリウムで２度洗滌し、ついで乾燥する。濾過後
、溶媒を除去して６−アリルオキシ−３−カルボエトキ
シ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズ
アゼピン０．４ｇを得る。
，００１７モル）、臭化アリル０．２４２９ （０，０
０２モル）および無水炭酸カリウム０．２７６ ｆ（０
，００２モル）の混合液を還流下で８時間加熱する。該
混合液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、１０％水
酸化ナトリウムで２度洗滌し、ついで乾燥する。濾過後
、溶媒を除去して６−アリルオキシ−３−カルボエトキ
シ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズ
アゼピン０．４ｇを得る。
エーテル５０ｄ中、該カルバメート０．４ｇ（０，００
１５モル）の溶液に、アルゴン雰囲気下で水素化アルミ
ニウムリチウム０．’７３５ ｆ （０，０１９モル）
を加える。該混合液を５時間還流し、冷却し、ついでア
ルカリ水溶液で分解する。固体を戸去し、濃縮する。エ
ーテル性塩化水素を添加して固体を得、アセトン／エー
テルより再結晶させて６−アリルオキシ−３−メチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼ
ピン塩酸塩０．１５８ｇを得る。
１５モル）の溶液に、アルゴン雰囲気下で水素化アルミ
ニウムリチウム０．’７３５ ｆ （０，０１９モル）
を加える。該混合液を５時間還流し、冷却し、ついでア
ルカリ水溶液で分解する。固体を戸去し、濃縮する。エ
ーテル性塩化水素を添加して固体を得、アセトン／エー
テルより再結晶させて６−アリルオキシ−３−メチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼ
ピン塩酸塩０．１５８ｇを得る。
元素分析 Ｃ□４Ｈ□９ＮＯ・ＨＣｌ・１／４Ｈ２ｏと
して、計算値（％） ： Ｃ，６５，１１ｉＨ，８，０
０、Ｎ、５．４２実測値（％） ： Ｃ，６５，２６ｉ
Ｈ，８，１５、Ｎ、５．３４生物学的活性：ＫＢモルモ
ット心房１６０ ｎＭ同じ方法をクロルギ酸エチルの代
りに塩化プロピオニルを用いて行ない、６−アリルオキ
シ−３−プロピオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。
して、計算値（％） ： Ｃ，６５，１１ｉＨ，８，０
０、Ｎ、５．４２実測値（％） ： Ｃ，６５，２６ｉ
Ｈ，８，１５、Ｎ、５．３４生物学的活性：ＫＢモルモ
ット心房１６０ ｎＭ同じ方法をクロルギ酸エチルの代
りに塩化プロピオニルを用いて行ない、６−アリルオキ
シ−３−プロピオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。
実施例５
親和吸着剤の製法
実施例２の生成物を伴なったセファロース’ＣＬ−４Ｂ
親和ゲルを、キャロンら（： Ｃａｒｏｎ ｅｔ ａｌ
（前出）〕によって記載されるセファロ−スフ４Ｂ−ア
ルプレノロール合成法に従い、若干変更を加えて製造す
る。
親和ゲルを、キャロンら（： Ｃａｒｏｎ ｅｔ ａｌ
（前出）〕によって記載されるセファロ−スフ４Ｂ−ア
ルプレノロール合成法に従い、若干変更を加えて製造す
る。
ビスオキシランである１、４−ブタンジオールグリシジ
ルエーテルの一端ヲセファロース ＣＬ−４Ｂに塩基性
条件下で付着させる。これは、ファルマシア社（Ｐｈａ
ｒｍａｃｈｉａ）によって市販されている改変アガロー
ス・ビーズ・ゲルであり、キャロンら（Ｃａｒｏｎ ｅ
ｔ ａｌ （前出）〕おヨヒ米国特許第４２３７２６
７号に開示されている。アガロースは寒天から分離した
精製鎖状ガラクタン・ヒドロコロイドである。
ルエーテルの一端ヲセファロース ＣＬ−４Ｂに塩基性
条件下で付着させる。これは、ファルマシア社（Ｐｈａ
ｒｍａｃｈｉａ）によって市販されている改変アガロー
ス・ビーズ・ゲルであり、キャロンら（Ｃａｒｏｎ ｅ
ｔ ａｌ （前出）〕おヨヒ米国特許第４２３７２６
７号に開示されている。アガロースは寒天から分離した
精製鎖状ガラクタン・ヒドロコロイドである。
未反応エポキシド末端をチオ硫酸ナトリウムで処理し、
ジチオエリト’ｊトールで還元して遊離のスルフヒドリ
ルを形成させる。ついで、該ベンズアゼピンのアリルオ
キシ置換基をフリーラジカル反応によって該スルフヒド
リル基に結合させる。
ジチオエリト’ｊトールで還元して遊離のスルフヒドリ
ルを形成させる。ついで、該ベンズアゼピンのアリルオ
キシ置換基をフリーラジカル反応によって該スルフヒド
リル基に結合させる。
該反応は次のように行なわれる；湿潤ゲル６ｇに、水３
１Ｒ／中該ベンズアゼピン（塩酸塩として）１００′Ｉ
Ｒｙを加える。該スラリーを７０℃の水浴中に据え、０
．１７Ｍ過硫酸カリウム１００μｌを１２分毎に２時間
加える。該カップリング反応を行なった後、該ゲルを水
素化ホウ素ナトリウムで処理し、いずれの酸化されたス
ルフヒドリル残基をも還元状態に戻す。ついで、洗滌し
たゲルを室温にて２ ｎ ）ｓＭ 、ヨードアセトアミ
ド１００ミリモルを含む０．２Ｍ炭酸水素す） ＩＪウ
ム１０ｙｒｌ中に懸濁させ、遊離のスルフヒドリル基を
アルキル化する。
１Ｒ／中該ベンズアゼピン（塩酸塩として）１００′Ｉ
Ｒｙを加える。該スラリーを７０℃の水浴中に据え、０
．１７Ｍ過硫酸カリウム１００μｌを１２分毎に２時間
加える。該カップリング反応を行なった後、該ゲルを水
素化ホウ素ナトリウムで処理し、いずれの酸化されたス
ルフヒドリル残基をも還元状態に戻す。ついで、洗滌し
たゲルを室温にて２ ｎ ）ｓＭ 、ヨードアセトアミ
ド１００ミリモルを含む０．２Ｍ炭酸水素す） ＩＪウ
ム１０ｙｒｌ中に懸濁させ、遊離のスルフヒドリル基を
アルキル化する。
最後に、該ゲルを１Ｍ塩化ナトリウム溶液および蒸留水
で十分洗滌する。
で十分洗滌する。
セファロースＣＬ−Ｂ樹脂に結合したアルキルオキシベ
ンズアゼピンの濃度を、未反応物質ｒＤ差差分環よびエ
チレングリコール中鎖ゲルの直接紫外線分光分析の両方
によって測定する。
ンズアゼピンの濃度を、未反応物質ｒＤ差差分環よびエ
チレングリコール中鎖ゲルの直接紫外線分光分析の両方
によって測定する。
特許出願人 スミスクライン・ベックマン・コーポレ
イション 代理人弁理士青山 葆ほか２名 ８７５−
イション 代理人弁理士青山 葆ほか２名 ８７５−
Claims (9)
- （１）式： 〔式中、ｋは水素または炭素数１〜６の低級アルキル、
Ｒ１、Ｒ２およびに３はアリルオキシ、アリルチオ、ハ
ロゲンまたは水素を意味する。ただし、ｋｌ、Ｒ２およ
びＲ３のうちいずれか１つはアリルオキシまたはアリル
チオである。〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
。 - （２）該ベンゼン環のアリルオキシまたはアリルチオ置
換基が該アゼピン環に対してα位で置換している前記第
（１）項の化合物。 - （３）９−アリルオキシ−６−クロロ−３−メチル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ンまたはその医薬上許容される酸付加塩である前記第（
１）項の化合物。 - （４）９−アリルオキシ−６−クロロ−３−メチル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ン塩酸塩である前記第（１）項の化合物。 - （５）７−アリルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピンである前記第（１）項の化
合物。 - （６）６−アリルオキシ−３−メチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンである前記
第（１）項の化合物。 - （７）７−アリルオキシ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ、ＬＨ−３−ベンズアゼピンである前記第（１）項の
化合物。 - （８）医薬用である前記第（１）項〜第（７）項いずれ
か１つの化合物。 - （９）α２−拮抗剤である前記第（１）項〜第（７）項
いずれか１つの化合物。 ００α２−拮抗剤親和樹脂製造用である前記第（１）項
〜第（７）項いずれか１つの化合物。 ０］）ハロゲン化アリルを、溶媒中、酸結合剤の存在下
、式： 〔式中、Ｒ４はヒドロキシまたはチオール、Ｒ５および
Ｒ６は水素、フッ素、塩素または臭素、Ｒ７は低級アル
キルまたはＮ−保護基を意味する。〕で示される化合物
と反応させ、所望により、もし存在すれば保護基を脱離
させ、所望により、その酸付加塩を形成させることを特
徴とする式：〔式中、ｋは水素または炭素数１〜６の低
級アルキル、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はアリルオキシ、ア
リルチオ、ハロゲンまたは水素を意味する。ただし、Ｒ
１、Ｒ２およびに３のうちいずれか１つはアリルオキシ
またはアリルチオである。〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US403229 | 1982-07-29 | ||
| US06/403,229 US4469634A (en) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | Allyloxy- and allylthio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5942371A true JPS5942371A (ja) | 1984-03-08 |
Family
ID=23594994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58137453A Pending JPS5942371A (ja) | 1982-07-29 | 1983-07-26 | テトラヒドロベンズアゼピン誘導体 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4469634A (ja) |
| EP (1) | EP0103961B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5942371A (ja) |
| AT (1) | ATE18906T1 (ja) |
| AU (1) | AU558321B2 (ja) |
| CA (1) | CA1193254A (ja) |
| DE (1) | DE3362789D1 (ja) |
| DK (1) | DK339383A (ja) |
| ES (1) | ES524515A0 (ja) |
| GR (1) | GR77558B (ja) |
| IE (1) | IE55669B1 (ja) |
| PT (1) | PT77068B (ja) |
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