JPS5942361A - Novel thioether derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound of formula I [A is 3-dimethylamino-1-propenyl, phenyl or thiazolyl, etc.; B is a group of formula II (Z is =NCN or =CHNO2; R<1> is methyl or 2-propynyl) or formula III (R<2> is a group of a sulfamoyl or benzenesulfonyl)]. EXAMPLE:N-Cyano-N''- methyl-N'-[ 2-{ [( 6- Dimethylaminoethylbenzothiazol- 2- yl) methyl]thio}ethyl]guanidine. USE:Useful as a remedy for peptic ulcer having improved histamine H2 receptor antagonistic action and inhibitory action on gastric acid secretion. PROCESS:An alcohol derivative of the formula A-CH2OH is reacted with cysteamine in the presence of a mineral acid to give an amino derivative of formula IVwhich is then reacted with a dimethylcyanodithioimidocarbonate, etc. of formula V in a solvent taking no part in the reaction to afford a compound of formula VI. The resultant compound of formula VI is then reacted with methylamine, etc. to give the aimec compound of formula VII.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 ％式％ （式中Ａは３−ジメチルアミノ−１−プロペニル基、置
換基を有していてもよいフェニル基、チアゾリル基、ベ
ンゾチアゾリル基、イミダゾ［：４．５−ｂ］ピリジル
基、ベンゾオキサシリル基、ベンゾイミダゾリル基又は
ベンゾ［ｂ）チし、ここに２は基＝　ＮＣＮ又ハ＝ＣＨ
ＮＯ２、Ｒ１ハメチル基又は２−プロピニル基１、Ｒ２
はスルファモイル基又はベンゼンスルホニル基を示ス）
で表ワされる新規チオエーテル誘導体に関する。Detailed Description of the Invention The present invention is based on the general formula % (where A is a 3-dimethylamino-1-propenyl group, a phenyl group which may have a substituent, a thiazolyl group, a benzothiazolyl group, an imidazo [:4.5-b]pyridyl group, benzoxacylyl group, benzimidazolyl group or benzo[b), where 2 is a group=NCN or ha=CH
NO2, R1 hamethyl group or 2-propynyl group 1, R2
represents a sulfamoyl group or a benzenesulfonyl group)
The present invention relates to a novel thioether derivative represented by:

へのためのフェニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリ
ル基、イミダゾ［：４．５−ｂ］ピリジル基、ベンゾオ
キサシリル基、ベンゾイミダゾリル基又はベンゾ〔ｂ〕
チェニル基が有していてもよい置換基としては、ジメチ
ルアミノメチル基又はイミダゾリジン−２−イリデンア
ミノ基があげられる。phenyl group, thiazolyl group, benzothiazolyl group, imidazo[:4.5-b]pyridyl group, benzoxacylyl group, benzimidazolyl group or benzo[b] for
Examples of the substituent that the chenyl group may have include a dimethylaminomethyl group and an imidazolidine-2-ylideneamino group.

本発明の化合物は優れたヒスタミンＨ２受容体拮抗作用
及び胃酸分泌抑制作用を有し、消化性潰瘍治療薬として
有用である。The compounds of the present invention have excellent histamine H2 receptor antagonism and gastric acid secretion suppressing activity, and are useful as therapeutic agents for peptic ulcers.

本発明の化合物としては、例えば下記の化合物があげら
れる。Examples of the compounds of the present invention include the following compounds.

Ｎ−シアノ−ｆ−メチル−Ｎ’−（２−［：（（３−（
イミダゾリジン−２−イリデンアミン）フェニル〕メチ
ル〕チオ〕エチル）グアニジンＮ−シアノ−Ｎ″−メチ
ル−Ｎ’−（２−［：（：［２−（イミダゾリジン−２
−イリデンアミン）チアゾール−４−イル〕メチル〕チ
オ〕エチル）グアニジン（Ａ） Ｎ−シアノ−Ｎ“−メチル−Ｎ’−（２−（〔（ベンゾ
（ｂ）チオフェン−２−イル）メチル〕チオ〕エチル）
グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ“−メチル−Ｎ’−（２−［：（（ベン
ゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）メチル〕チオ〕エチル
）グアニジン Ｎ−シアノ−ｆ−メチル−Ｎ’−（２−（（（６−一　
ス　− ジメチルアミンメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イ
ル）メチル〕チオ〕エチル）グアニジン（Ｂ） Ｎ−シアノ−ｆ−メチル−シー（２−〔Ｃ（ベンゾオキ
サゾール−２−イル）メチル〕チオ〕エチル）グアニジ
ン（Ｃ） Ｎ−シアノ−ｆ−メチル−シー（２−［：〔（５−ジメ
チルアミンメチルベンゾオキサゾール−２−イル）メチ
ル〕チオ〕エチル）グアニジンＮ−シアノ−Ｎ“−メチ
ル−ｗ−（２−１：（（ベンゾチアゾール−２−イル）
メチル〕チオ〕エチル）グアニジン Ｎ−シアノ−ｆ−メチル−Ｎ’−（２−［：［：（６−
シメチルアミンメチルベンゾチアゾールー２−イル）メ
チル〕チオ〕エチル）グアニジン（Ｄ）Ｎ−シアノ−ｆ
−メチル−シー（２−（［：（６−（イミダゾリジン−
２−イリデンアミノ）ベンゾチアゾール−２−イル〕メ
チル〕チオ〕エチル）グアニジン（Ｅ） Ｎ−シア、ノージ−メチル−Ｎ’−（２−Ｃ〔（ベンゾ
イミダゾール−２−イル）メチル〕チオ〕エチル）グア
ニジン Ｎ−シアノ−Ｎ“−メチル−Ｎ’　−（２−（１：（イ
ミダゾ［４，５−ｂ）ピリジン−２−イル）メチル〕チ
オ〕エチル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ“−メチル−Ｎ’−（２−（：（Ｅ−４
−ジメチルアミノ−２−ブテニル）チオ〕エチル）グア
ニジン Ｎ−シアノ−Ｎ“−メチル−シー（２−（（Ｚ−４−ジ
メチルアミノ−２−ブテニル）チオ〕エチル）グアニジ
ン Ｎ　−（２−［：（（３−（イミダゾリジン−２−イリ
デンアミン）フェニル〕メチル〕チオ〕エチル）−「−
メチル−２−二トロー１，１−エテンジアミン Ｎ−（２−［：［：（２−（イミダゾリジン−２−イリ
デンアミン）チアゾール−４−イル〕メチル〕チオ〕エ
チル）−ｙ−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジア
ミン（Ｆ） Ｎ　−（２−［：［：（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
４− イル）メチル〕チオ〕エチル）　　Ｎ／−メチル−２−
ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（２−（（（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル）
メチル〕チオ〕エチル）−「−メチル−２−二トロー１
，１−エテンジアミン Ｎ　−（２−（〔（６−ジメチルアミンメチルベンゾ〔
ｂ〕チオフェン−２−イル）メチル〕チオ〕エチル）−
Ｎ′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン（
Ｇ） Ｎ−（２−（［：（ベンゾオキサゾール−２−イル）メ
チル〕チオ〕エチル）−Ｗ−メチル−２−二トロー１，
１−エテンジアミン（Ｈ） Ｎ−（２−［（（５−ジメチルアミンメチルベンゾオキ
サゾール−２−イル）メチル〕チオ〕エチル）−Ｗ−メ
チル−２−二トロー１，１−エテンジアミン Ｎ−（２−（［：（ベンゾチアゾール−２−イル）メチ
ル〕チオ〕エチル）　　Ｎ／−メチル−２−ニトロ−１
，１−エテンジアミン（Ｉ） Ｎ　−（２−［：［：（６−ジメチルアミノメチルベン
ジチアゾール−２−イル）メチル〕チオ〕エチル）−ゴ
ーメチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン（Ｊ） Ｎ　−（２−Ｃ［：〔６−（イミダゾリジン−２−イリ
デンアミン）ベンゾチアゾール−２−イル］メチル〕チ
オ〕エチル）−Ｉ−メチル−２−ニトロ−１，１−エテ
ンジアミン（Ｋ） Ｎ−（２−〔Ｃ（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチ
ル〕チオ〕エチル）−Ｎ’−メチル−２−二トロー１，
１−エテンジアミン Ｎ−（２−（（Ｅ−４−ジメチルアミノメチル−２−ブ
テニル）チオ〕エチル）　−Ｎ’−メチル−２−二トロ
ー１，１−エテンジアミン Ｎ−（２−（Ｚ−４−ジメチルアミノメチル−２−ブテ
ニル）チオ〕エチル）−「−メチル−２−二トロー１，
１−エテンジアミン Ｎ−シアノ−ｆ−２−プロピ。ルーシー（２−（（（６
−シメチルアミノメチルベンゾチアゾールー２−イル）
メチル〕チオ〕エチル）グアニジン（Ｌ） Ｎ−（２−４：Ｃ（６−シメチルアミノメチルベ／ゾ（
ｂ）チオフェン−２−イル）メチル〕チオ〕エチル）−
Ｎ’−２−プロピニル−２−ニトロ−１，１−エテンジ
アミン（Ｍ） Ｎ−（２−（（（５−ジメチルアミノメチルベンゾオキ
サゾール−２−イル）メチル〕チオ〕エチル）−Ｎ’−
２−プロピニル−２−二トロー１，１−エテンジアミン
（Ｎ） Ｎ１２−４：［：（６−シメチルアミンメチルベンゾチ
アゾールー２−イル）メチル〕チオ〕エチル）・−Ｎ’
−２−プロピニル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミ
ン（０） ３−（（（２−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ
）チアゾール−４−イル〕メチル〕チオ）−Ｎ−スルフ
ァモイルプロピオンアミジン（Ｐ）３−（Ｃ（ベンゾ〔
ｂ〕チオフェン−２−イル）メチルコチオ）−Ｎ−スル
ファモイルプロピオンアミジン ３−（（（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル）メチル
コチオ）−Ｎ−スルファモイルプロピオ＝　７− ンアミジン ３−（〔（ベンゾチアゾール−２−イル）メチルコチオ
）−Ｎ−スルファモイルプロピオンアミジン ３−　（Ｃ（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルコ
チオ）−Ｎ−スルファモイルプロピオンアミジン ５−（（（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルコチ
オ）−Ｎ−ベンゼンスルホニルプロピオンアミジン 本発明の化合物は種々の方法で製造することができるが
、次に代表的な製造法を例示する。N-cyano-f-methyl-N'-(2-[:((3-(
imidazolidine-2-ylideneamine)phenyl]methyl]thio]ethyl)guanidine N-cyano-N''-methyl-N'-(2-[:(:[2-(imidazolidine-2
-ylideneamine)thiazol-4-yl]methyl]thio]ethyl)guanidine (A) N-cyano-N"-methyl-N'-(2-([(benzo(b)thiophen-2-yl)methyl]thio 〕ethyl)
Guanidine N-cyano-N"-methyl-N'-(2-[:((benzo(b)thiophen-3-yl)methyl]thio]ethyl)guanidine N-cyano-f-methyl-N'-(2 -(((6-1
-dimethylaminemethylbenzo[b]thiophen-2-yl)methyl]thio]ethyl)guanidine (B) N-cyano-f-methyl-c(2-[C(benzoxazol-2-yl)methyl]thio ]Ethyl)guanidine (C) N-cyano-f-methyl-cy(2-[:[(5-dimethylaminemethylbenzoxazol-2-yl)methyl]thio]ethyl)guanidine N-cyano-N"-methyl -w-(2-1:((benzothiazol-2-yl)
Methyl]thio]ethyl)guanidine N-cyano-f-methyl-N'-(2-[:[:(6-
dimethylaminemethylbenzothiazol-2-yl)methyl]thio]ethyl)guanidine (D)N-cyano-f
-Methyl-cy(2-([:(6-(imidazolidine-
2-ylideneamino)benzothiazol-2-yl]methyl]thio]ethyl)guanidine (E) N-cya, nodi-methyl-N'-(2-C[(benzimidazol-2-yl)methyl]thio]ethyl ) Guanidine N-cyano-N"-methyl-N'-(2-(1:(imidazo[4,5-b)pyridin-2-yl)methyl]thio]ethyl)guanidine N-cyano-N"-methyl -N'-(2-(:(E-4
-dimethylamino-2-butenyl)thio]ethyl)guanidine N-cyano-N"-methyl-cy(2-((Z-4-dimethylamino-2-butenyl)thio]ethyl)guanidine N -(2-[ :((3-(imidazolidin-2-ylideneamine)phenyl]methyl]thio]ethyl)-"-
Methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine N-(2-[:[:(2-(imidazolidin-2-ylideneamine)thiazol-4-yl]methyl]thio]ethyl)-y-methyl-2 -Nitro-1,1-ethenediamine (F) N -(2-[:[:(benzo[b]thiophene-2-
4-yl)methyl]thio]ethyl) N/-methyl-2-
Nitro-1,1-ethenediamine N-(2-(((benzo[b]thiophen-6-yl)
methyl]thio]ethyl)-'-methyl-2-nitro1
,1-ethenediamine N -(2-([(6-dimethylaminemethylbenzo[
b]thiophen-2-yl)methyl]thio]ethyl)-
N'-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine (
G) N-(2-([:(benzoxazol-2-yl)methyl]thio]ethyl)-W-methyl-2-nitro 1,
1-ethenediamine (H) N-(2-[((5-dimethylaminemethylbenzoxazol-2-yl)methyl]thio]ethyl)-W-methyl-2-nitro 1,1-ethenediamine N- (2-([:(benzothiazol-2-yl)methyl]thio]ethyl) N/-methyl-2-nitro-1
,1-ethenediamine(I) N-(2-[:[:(6-dimethylaminomethylbendithiazol-2-yl)methyl]thio]ethyl)-gomethyl-2-nitro-1,1-ethenediamine( J) N-(2-C[:[6-(imidazolidin-2-ylideneamine)benzothiazol-2-yl]methyl]thio]ethyl)-I-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine ( K) N-(2-[C(benzimidazol-2-yl)methyl]thio]ethyl)-N'-methyl-2-nitro 1,
1-ethenediamine N-(2-((E-4-dimethylaminomethyl-2-butenyl)thio]ethyl) -N'-methyl-2-nitro 1,1-ethenediamine N-(2-(Z -4-dimethylaminomethyl-2-butenyl)thio]ethyl)-'-methyl-2-nitro1,
1-ethenediamine N-cyano-f-2-propy. Lucy (2-(((6
-dimethylaminomethylbenzothiazol-2-yl)
Methyl]thio]ethyl)guanidine (L) N-(2-4:C(6-dimethylaminomethylbe/zo(
b) Thiophen-2-yl)methyl]thio]ethyl)-
N'-2-propynyl-2-nitro-1,1-ethenediamine (M) N-(2-(((5-dimethylaminomethylbenzoxazol-2-yl)methyl]thio]ethyl)-N'-
2-propynyl-2-nitro-1,1-ethenediamine (N) N12-4: [:(6-dimethylaminemethylbenzothiazol-2-yl)methyl]thio]ethyl)・-N'
-2-propynyl-2-nitro-1,1-ethenediamine (0) 3-(((2-(imidazolidin-2-ylideneamino)thiazol-4-yl]methyl]thio)-N-sulfamoylpropion Amidine (P)3-(C(benzo[
b] Thiophen-2-yl)methylcothio)-N-sulfamoylpropionamidine 3-(((benzo[b]thiophen-6-yl)methylcothio)-N-sulfamoylpropio=7- [(benzothiazol-2-yl)methylcothio)-N-sulfamoylpropionamidine 3- (C(benzimidazol-2-yl)methylcothio)-N-sulfamoylpropionamidine 5-(((benzimidazole-2 -yl)methylcothio)-N-benzenesulfonylpropionamidine The compound of the present invention can be produced by various methods, and a typical production method will be exemplified below.

方法１ 一般式 ％式％ （式中人は前記の意味を有する）で表わされるアルコー
ル誘導体を鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸などの存在下に
システアミンと反応させるか、又は式■の化合物を塩化
チオニル、塩酸、臭化水素酸などによりハロゲン化した
のちシステア８− ミンと反応させることにより得られる一般式％式％ （式中人は前記の意味を有する）で表わされるアミノ誘
導体を一般式 （式中Ｚは前記の意味を有する）で表わされるジメチル
シアノジチオイミドカーボネート又は１．１−ビス（メ
チルチオ）−２−二トロエチレンと反応に関与しない溶
媒、例えば低級アルコール又はアセトニトリル中で０℃
から溶媒の沸騰温度で反応させる。こうして得られる一
般式（式中人及びＺは前記の意味を有する）で表わ低級
アルコール中で室温から溶媒の沸騰温度で反応させるこ
とにより、一般式 Ｚ （式中Ａ、Ｚ及びＲ１は前記の意味を有する）で表わさ
れるシアノグアニジン誘導体及びニトロエテンジアミン
誘導体が製造できる。Method 1 An alcohol derivative represented by the general formula % formula % (individuals in the formula have the meanings given above) is reacted with cysteamine in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc., or a compound of formula Amino derivatives represented by the general formula % (in the formula % have the meanings given above) obtained by halogenating with thionyl chloride, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc. and then reacting with cysteine 8-amine are given by the general formula (wherein Z has the above-mentioned meaning) or 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethylene and a solvent that does not participate in the reaction, such as a lower alcohol or acetonitrile, at 0°C.
The reaction is carried out at the boiling temperature of the solvent. By reacting in a lower alcohol at room temperature to the boiling temperature of the solvent, the compound represented by the general formula Z (wherein A, Z and R1 have the above-mentioned meanings) is obtained. Cyanoguanidine derivatives and nitroethenediamine derivatives can be produced.

方法２ 式ｌｌのアルコール誘導体をノ・ロゲン化したのち６−
メルカプトプロピオニトリルと塩基、例えばナトリウム
アルコキシドの存在下にアルコール中で反応させ、得ら
れる一般式 ％式％ （式中Ａは前記の意味を有する）で表わされるシアノ誘
導体を鉱酸の存在下に低級アルコールと反応させる。こ
うして得られる一般式（式中人は前記の意味を有し、Ｒ
３は低級アルキル基を示す）で表わされるイミデート誘
導体を一般式 ％式％ （式中Ｒ２は前記の意味を有する）で表わされるスルホ
ンアミド化合物と低級アルコール中で反応させることに
より一般式 （式中Ａ及びＲ２は前記の意味を有する）で表わされる
アミジン誘導体が得られる。Method 2 After converting the alcohol derivative of formula ll into 6-
Mercaptopropionitrile is reacted in alcohol in the presence of a base such as sodium alkoxide, and the resulting cyano derivative represented by the general formula % (wherein A has the meaning given above) is reacted in the presence of a mineral acid. React with lower alcohol. The general formula thus obtained (in the formula, the person has the above meaning, R
3 represents a lower alkyl group) with a sulfonamide compound represented by the general formula % (in which R2 has the above-mentioned meaning) in a lower alcohol, the imidate derivative represented by the general formula (in the formula An amidine derivative represented by (A and R2 have the above-mentioned meanings) is obtained.

出発物質である式Ｈのアルコール誘導体は下記の方法で
製造できる。The starting alcohol derivative of formula H can be prepared by the following method.

（Ａ）　　式■のアルコール誘導体が２−ヒドロキシメ
チル−６−シメチルアミノメチルベンゾチアゾール（Ｉ
［ａ−）、２−ヒドロキシメチル−６−シメチルアミノ
メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン（■ｂ）及び２−ヒドロ
キシメチル−５−ジメチルアミノメチルベンゾオキサゾ
ール（［０）の場合。(A) The alcohol derivative of formula (■) is 2-hydroxymethyl-6-dimethylaminomethylbenzothiazole (I
[a-), 2-hydroxymethyl-6-dimethylaminomethylbenzo[b]thiophene (■b) and 2-hydroxymethyl-5-dimethylaminomethylbenzoxazole ([0)].

例えばｌａの化合物については、一般式（式中Ｒ３は前
記と同じ意味を有する）で表わされるメチル置換誘導体
をＮ−プロムコノ・り酸イミドと処理し、一般式 （式中Ｒ３は前記と同じ意味を有する）で表わされるブ
ロムメチル誘導体としたのち、水又はテトラヒドロフラ
ン中でジメチルアミンと反応させ、得られる一般式 （式中Ｒ３は前記の意味を有する）で表わされるジメチ
ルアミノメチル誘導体を適当な還元剤、例えば水素化硼
素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどと反応
させることにより製造できる。For example, for the compound la, a methyl-substituted derivative represented by the general formula (in which R3 has the same meaning as above) is treated with N-promuconophosphate imide, ) and then reacted with dimethylamine in water or tetrahydrofuran, and the resulting dimethylaminomethyl derivative represented by the general formula (wherein R3 has the above meaning) is treated with a suitable reducing agent. , for example, by reacting with sodium borohydride, lithium aluminum hydride, etc.

同様にしてろ一メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カ
ルボン酸エステルから式■ｂの化合物力、５−メチルベ
ンゾオキサゾール−２−カルボン酸エステルから式■Ｃ
の化合物が製造できる。Similarly, from 1-methylbenzo[b]thiophene-2-carboxylic acid ester, a compound of formula ■B is obtained, and from 5-methylbenzoxazole-2-carboxylic acid ester, a compound of formula ■C is obtained.
Compounds can be produced.

（Ｂ）式■のアルコール誘導体が４−ヒドロキシメチル
−２−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ）チアゾ
ール（Ｉ［ｄ）、２−ヒドロキシメチル−６−（イミダ
ゾリジン−２−イリデンアミノ）ベンゾチアゾール（ｌ
１ｅ）及び３−（イミダゾリジン−２−イリデンアミノ
）ベンジルアルコール（■ｆ）の場合。(B) Alcohol derivatives of formula
1e) and 3-(imidazolidin-2-ylideneamino)benzyl alcohol (■f).

例えば式■ｄの化合物については、２−アミノ−４−ヒ
ドロキシメチルチアゾールをベンゾイルインチオシアン
酸と反応させ、得られる一般式 で表わされるベンゾイルチオ尿素誘導体を加水分解後、
沃化メチルと反応させ、得られる一般で表わされるＳ−
メチルイソチオ尿素誘導体を低級アルコール中でエチレ
ンジアミンと反応させることにより製造できる。For example, for the compound of formula (d), 2-amino-4-hydroxymethylthiazole is reacted with benzoyl inthiocyanate, and the resulting benzoylthiourea derivative represented by the general formula is hydrolyzed;
Reacted with methyl iodide to obtain the general S-
It can be produced by reacting a methylisothiourea derivative with ethylenediamine in a lower alcohol.

同様にしてろ一アミノー２−ヒドロキシメチルベンゾチ
アゾールから式１１ｅの化合物が、６−アミノベンジル
アルコールから式１ｆの化合物が製造できる。Similarly, a compound of formula 11e can be prepared from monoamino-2-hydroxymethylbenzothiazole, and a compound of formula 1f can be prepared from 6-aminobenzyl alcohol.

更に式■のシアノ誘導体のうち２−（イミダゾリジン−
２−イリデンアミノ）−４−（２−シアンエチルチオメ
チル）チアゾールは、２−アミノ−４−（２−シアノエ
チルチオメチル）チアゾールを出発原料として製造でき
る。Furthermore, among the cyano derivatives of formula (2), 2-(imidazolidine-
2-ylideneamino)-4-(2-cyanoethylthiomethyl)thiazole can be produced using 2-amino-4-(2-cyanoethylthiomethyl)thiazole as a starting material.

なお、イミダゾリジン−２−イリデンアミノ基は下記の
ように互変異性体として２−イミダシリン−２−イルア
ミノ基と平衡関係にあり、共に目的化合物に包合される
。The imidazolidine-2-ylideneamino group is in an equilibrium relationship with the 2-imidacillin-2-ylamino group as a tautomer as described below, and both are incorporated into the target compound.

以下に本発明の代表的化合物について、ヒスタミンＨ２
拮抗作用の薬理試験結果を示す。The following describes representative compounds of the present invention: histamine H2
The results of pharmacological tests of antagonistic effects are shown.

試験方法 Ｍ、Ｊ、Ｄａｌｙらの方法（プリティッシュ・シャーナ
ルーオプ・ファーマコロジーーアンド書ケモセラピー、
第７２巻４９〜５４頁１９８１年）に準じてモルモット
摘出心房標本を作製し、マグヌス法で試験した。ヒスタ
ミンの累積の投与による心拍数の増加反応に対する試験
化合物の競合的拮抗作用をＰＡ２として示した。なおＰ
Ａ２はヒスタミンの用量反応曲線を２倍だけ高用量側に
平行移動させるのに必要な競合的拮抗薬のモル濃度の逆
数の対数値である。Test method M. J. Daly et al.
72, pp. 49-54, 1981), a guinea pig isolated atrium specimen was prepared and tested by the Magnus method. The competitive antagonism of the test compound against the increased heart rate response due to cumulative administration of histamine was expressed as PA2. Furthermore, P
A2 is the logarithm of the reciprocal of the molar concentration of competitive antagonist required to shift the histamine dose-response curve by a factor of two toward higher doses.

　１５− 試験結果 化合物　　ＰＡ２　　　　　化合物　　ＰＡ２Ａ５．９
２　　　　　　Ｊ　　　　５．６６Ｂ　　　　５．４．
２　　　　　　Ｋ　　　　６．０２Ｃ５，４８Ｌ　　　
　５．９４ Ｄ　　　　５．９４　　　　　Ｍ　　　　５．８７Ｅ　
　　　５．５７　　　　　　Ｎ　　　　５．５４Ｆ　　
　　６．５９　　　　　０　　　６．３５Ｇ　　　　５
．６２　　　　　　Ｐ　　　　６．５１式■の化合物の
合成例Ａ ａ）　　６−メｆルベンゾチアゾール−２−カルボン酸
メチル１０Ｉを無水四塩化炭素５００１ｎｌに溶解し、
過酸化ベンゾイル２００ｍ９及びＮ−ブロムコハク酸イ
ミド１０．３ｇを加え、１．５時間加熱還流する。今後
、析出するコハク酸イミドを戸数し、溶媒を減圧留去し
、定量的に得られる６−ブロムメチルベンゾチアゾール
−２−カ＝１６− ルボン酸メチルをテトラヒドロフラン１５０ｍ１に溶解
する。水冷下、ジメチルアミン６．５ｇをテトラヒドロ
フラン４０ｍＡに溶解して加え、同温度で６０分間攪拌
する。不溶物をＰ去後、溶媒を減圧留去し、残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィに付し、クロロホルムで
溶出すると、無色油状物として、６−シメチルアミノメ
チルベンゾチアゾールー２−カルボン酸メチル７．２．
９（６０，０％）が得られる。15- Test result Compound PA2 Compound PA2A5.9
2 J 5.66B 5.4.
2K 6.02C5,48L
5.94 D 5.94 M 5.87E
5.57N 5.54F
6.59 0 6.35G 5
．． 62 P 6.51 Synthesis example A of compound of formula (■) a) Dissolve 10I of methyl 6-methylbenzothiazole-2-carboxylate in 5001 nl of anhydrous carbon tetrachloride,
200 m9 of benzoyl peroxide and 10.3 g of N-bromosuccinimide are added, and the mixture is heated under reflux for 1.5 hours. Thereafter, the precipitated succinimide is separated, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the quantitatively obtained methyl 6-bromomethylbenzothiazole-2-carboxylate is dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran. Under water cooling, 6.5 g of dimethylamine dissolved in 40 mA of tetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 60 minutes. After removing the insoluble materials, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with chloroform to obtain methyl 6-dimethylaminomethylbenzothiazole-2-carboxylate as a colorless oil.7. 2.
9 (60,0%) is obtained.

工Ｒスペクトル（ｎｅａｔ　）　： １７２０Ｃｒｎ−’にエステル基の吸収ＮＭＲスペクト
ル（ＣＤＣ１３）： ＣＨ２Ｘ ６９１１１１ｍ　２．２５　（６Ｈ，Ｓ、　　−／Ｎ−
）Ｃジ ＣＨ２Ｘ ３．５５（２Ｈ５・、ＣＨ／Ｎ−ｃシー）４．０５　（
３Ｈ１ｓ、　−ＣＯＯＣＨ３）７．５０　（Ｉ　Ｈ，ｄ
、　ｄ、　Ｊ＝８．０．２．０Ｈｚ。Engineering R spectrum (neat): Absorption NMR spectrum of ester group at 1720Crn-' (CDC13): CH2X 691111m 2.25 (6H,S, -/N-
) C diCH2X 3.55 (2H5・, CH/N-c c) 4.05 (
3H1s, -COOCH3)7.50 (I H,d
, d, J=8.0.2.0Hz.

５−Ｈ） ７．９０　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、７□）１ ８．１０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．０Ｈｚ、　４−
Ｉ−Ｔ）ｂ）水素化硼素ナトリウム１０．６．９を無水
メタノール８０ｍ１に懸濁し、水冷下、６−シメチルア
ミンメチルベンゾチアゾールー２−カルボン酸メチル７
ｇを無水メタノール２０ｍ１に溶解した溶液を加え、同
温度で３０分間攪拌後室温にもどし３時間攪拌する。反
応混合物を氷水にあけ、クロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで
乾燥後溶媒を減圧留去する。得られる結晶性残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィに付し、クロロホルム溶
出部より得られる無色粉末をクロロホルム−ヘキサンで
再結晶すると、融点１１４〜１１５℃の無色針状晶とし
て、２−ヒドロキシメチル−６−シメチルアミノメチル
ベンゾチアゾール５．４　ｇ（８７，０％）が得られる
。5-H) 7.90 (I H, bs, 7□) 1 8.10 (I H, d, J = 8.0Hz, 4-
I-T) b) Sodium borohydride 10.6.9 was suspended in 80 ml of anhydrous methanol, and under water cooling, methyl 6-dimethylaminemethylbenzothiazole-2-carboxylate 7
A solution prepared by dissolving 1.g in 20 ml of anhydrous methanol was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, then returned to room temperature and stirred for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous potassium carbonate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting crystalline residue was subjected to silica gel column chromatography, and the colorless powder obtained from the chloroform eluate was recrystallized from chloroform-hexane to give 2-hydroxymethyl-6- as colorless needles with a melting point of 114-115°C. 5.4 g (87.0%) of dimethylaminomethylbenzothiazole are obtained.

元素分析値：　Ｃ１ｔＨｔ４Ｎ２０２としてＣＨＮ 計算値（％）　　５９．４３　　６．５５　　１２．６
０実測値（に）　５９．３　　６，３　　１２．０ＩＲ
スペクトル（ＣＨＣｌ３　）　： ３６００　ｃｍ−’に水酸基の吸収 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ５）　： ３．６０（２Ｈ，ｓ、。Ｈ〕Ｎ−Ｃル一つＯＨ３ ５，１０（２Ｈ，ｓ、　　−ＣＨ２−０−）５．５　［
１〜５．９０　（Ｉ　Ｈ，ｍ、−ＯＨ，Ｄ２０により消
失） ７、５０　（Ｉ　Ｈ，ａ、　ｄ、　Ｊ＝８．０．２．０
Ｈｚ、５−Ｈ）７．９５　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、　７−Ｈ）
８、ＯＯ（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ、　４−Ｈ）
同様にして下記の化合物が得られる。Elemental analysis value: CHN as C1tHt4N202 Calculated value (%) 59.43 6.55 12.6
0 Actual value (to) 59.3 6,3 12.0IR
Spectrum (CHCl3): Absorption NMR spectrum of hydroxyl group at 3600 cm-' (CDCl5): 3.60 (2H, s, .H) N-Cl one OH3 5,10 (2H, s, -CH2-0- )5.5 [
1 to 5.90 (disappeared by I H, m, -OH, D20) 7, 50 (I H, a, d, J = 8.0.2.0
Hz, 5-H) 7.95 (I H, bs, 7-H)
8, OO (I H, d, J=8.0Hz, 4-H)
The following compounds are obtained in the same manner.

２−ヒドロキシメチル−６−シメチルアミノメチルベン
ゾ［ｂｌチオフェン 性状：淡黄色飴秋物 ＩＲスペクト／ｌ／　（ｎｅａｔ）　：３３５０ｃｒＩ
Ｌ−’に水酸基の吸収 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ５）　： ５．１０〜５．６０　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　−ＯＨ，Ｄ２０
により消失） ７．１０　（ＩＨ，ｓ、　３−Ｈ） ７．３０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　ｄ、　Ｊ＝８．０．１．０
　Ｈｚ１５−Ｈ）７、６５　（Ｉ　Ｈ，ｄ１Ｊ＝８．０
Ｈｚ、’　　４−Ｈ）７．７５　（Ｉ　Ｈｌｂｓ、　７
−Ｈ）２−ヒドロキシメチル−５−ジメチルアミノメチ
ルベンゾオキサゾール 性状：無色針状晶 融点８６〜８７°Ｃ（エチルエーテル−ヘキサン）元素
分析値：　Ｃ１ｔＨｔ４Ｎ２０２としてＣＨＮ 計算値（％）　　６４．０６　　６．８４　　１３．５
８実測値（％）’６４．０　　７．０　　１３．６ＩＲ
スペクトル（ＫＢｒ）： ３１００ｃＩｒＬ′−に水酸基の吸収 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）　： δｐｐｍ　２．１．１　（６Ｈ，ｓ、　。Ｍ’；Ｎ−）
４．８４　（２Ｈ，ｓ、　−ＣＨ２−０−）５．２５〜
５．９５　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　−ＯＨ，Ｄ２０により消失
）７、　ＯＯ〜７．７０　（３Ｈ，ｍ、芳香族プロトン
）式■の化合物の合成例Ｂ ａ）２−アミノ−４−クロロメチルチアゾール塩酸塩１
９８ｇを水２００ｍ１に溶解し、１５分間加熱還流する
。今後、炭酸カリウムを加えてｐＨ９としたのち、水を
減圧留去し、得られる結晶性残査にアセトン１００ｍ１
及びベンゾイルイソチアシアネート２１１を加え、２．
５時間加熱還流する。今後、析出した結晶を戸数し、水
洗したのち乾燥し、エタノール−ジオキサンより再結晶
すると、融点１９９〜２００℃の帯黄色針状晶として、
２−ベンゾイルチオウレイド−４−ヒドロキシメチルチ
アゾール１３．７．９（４２，４％）が得られる。2-Hydroxymethyl-6-dimethylaminomethylbenzo[blthiophene Properties: Pale yellow candy autumn IR spectrum/l/ (neat): 3350crI
Absorption NMR spectrum of hydroxyl group at L-' (CDCl5): 5.10 to 5.60 (I H, m, -OH, D20
) 7.10 (IH, s, 3-H) 7.30 (I H, d, d, J=8.0.1.0
Hz15-H)7,65 (IH,d1J=8.0
Hz, '4-H) 7.75 (I Hlbs, 7
-H) 2-Hydroxymethyl-5-dimethylaminomethylbenzoxazole Properties: Colorless needle crystals Melting point: 86-87°C (ethyl ether-hexane) Elemental analysis: CHN as C1tHt4N202 Calculated value (%) 64.06 6. 84 13.5
8 Actual value (%) '64.0 7.0 13.6IR
Spectrum (KBr): Absorption NMR spectrum of hydroxyl group at 3100cIrL'- (CDC13): δppm 2.1.1 (6H,s, .M';N-)
4.84 (2H,s, -CH2-0-)5.25~
5.95 (I H, m, -OH, disappeared by D20) 7, OO ~ 7.70 (3H, m, aromatic proton) Synthesis example of compound of formula (■) B a) 2-amino-4-chloromethyl Thiazole hydrochloride 1
Dissolve 98 g in 200 ml of water and heat under reflux for 15 minutes. After adjusting the pH to 9 by adding potassium carbonate, water was distilled off under reduced pressure, and 100 ml of acetone was added to the resulting crystalline residue.
and benzoyl isothiacyanate 211, 2.
Heat to reflux for 5 hours. In the future, the precipitated crystals will be collected, washed with water, dried, and recrystallized from ethanol-dioxane to form yellowish needle crystals with a melting point of 199-200°C.
13.7.9 (42.4%) of 2-benzoylthioureido-4-hydroxymethylthiazole are obtained.

元素分析値：　Ｃｌ２ＨＩ＋０３０２８２としてＣＨＮ 計算値（％）　　４９．１３　　３．７８　　　’１４
．３２実測値（％）　　４９．２　　３．７　　１４．
５■ワベクトル（ＫＢｒ　）　： ３２５０　ｃｍ−”にアミノ基又は水酸基、１６７５ｃ
Ｉｎ”にアミドカルボニル基及び１６００　ｃｍ−”に
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３−ＤＣＤＣｌ５−Ｄ　：
δｐｐｍ　　４゜５８　（３Ｈ，Ｓ、　〕ｃｎ、、−門
、Ｉ　Ｈ，Ｄ２０により消失） ６．９３　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　　５−Ｈ）７、１　ｏ〜ｓ
、１６　（５Ｈ，ｍ、芳香族プロトン）１１．７１　（
２ＨＳｂｓ、″″／門×２、Ｄ２０により消失） ｂ）２−ベンゾイルチオウレイド−４−ヒドロキシメチ
ルチアゾール１３．７．９にベンゼン２９５　ｍｌ、　
メク／　−／ｌ／　７’　２　ｍｌ、水６３ｙｄ及び炭
酸カリウム４．１ｇを加えた混合物を５０℃で２時間攪
拌する。今後、反応混合物に１０％塩酸を加えてｐＨ５
とし、析出する結晶を瀘取する。更にＰ液を酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭
酸カリウムで乾燥後溶媒を減圧留去する。得られる結晶
性粉末と先に得た結晶を合し、メタノール−ベンゼンよ
す再結晶すると、融点１９０〜１９１℃の帯黄色針状晶
として、２−チオウレイド−４−ヒドロキシメチルチア
ゾール５．５９　（６２，３％）が得られろ。Elemental analysis value: CHN as Cl2HI+030282 Calculated value (%) 49.13 3.78 '14
．． 32 Actual value (%) 49.2 3.7 14.
5 ■ Wavector (KBr): 3250 cm-” amino group or hydroxyl group, 1675c
Amidocarbonyl group at In'' and NMR spectrum at 1600 cm-'' (CDCI3-DCDCl5-D:
δppm 4゜58 (3H,S, ]cn, -gate, IH, disappeared by D20) 6.93 (IH,s, 5-H)7,1 o~s
, 16 (5H, m, aromatic proton) 11.71 (
2HSbs, ″″/gate x 2, disappeared by D20) b) 2-benzoylthioureido-4-hydroxymethylthiazole 13.7.9 to benzene 295 ml,
A mixture of 2 ml of Mek/-/l/7', 63 yd of water, and 4.1 g of potassium carbonate is stirred at 50°C for 2 hours. From now on, add 10% hydrochloric acid to the reaction mixture to pH 5.
and filter out the precipitated crystals. Further, the P solution is extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous potassium carbonate, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crystalline powder and the previously obtained crystals were combined and recrystallized in methanol-benzene to give 2-thiourido-4-hydroxymethylthiazole 5.59 ( 62.3%).

元素分析値：　Ｃ，）Ｉ７Ｎ３０Ｓ２としてＣＨＮ 計算値（％）　　３１．７３　　３．７３　　２２．２
０実測値（％）　乙２．［ｌ　　　　５．７　　２２．
４１Ｒスペクトル（ＫＢｒ）　： ６３４　［］Ｃｒ／Ｌ−’にアミン基又は水酸基、１６
０５（１ｍ−１にチオウレイド基の吸収 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３−ＤＣＤＣｌ５−Ｄ　：
δｐｐｍ　、　４．５．０　（３ＨＳｓ、　；ＣＨ２、
−０Ｈ１Ｉ　Ｈ，Ｄ２０により消失） ６．７５　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　５−Ｈ） ８．８　［１（３Ｈ，ｂｓ、−ＮＨ２１，：ＮＨ，Ｄ２
０により消失） ｃ）２−チオウレイド−４−ヒドロキシメチルチアゾー
ル５．２ｇを無水メタノール９８＋＋＋βに溶解し、沃
化メチル６．１１を加え、５０分間加熱還流する。今後
、溶媒を減圧留去し、得られるて、２−８−メチルイソ
チオウレイド−４−ヒドロキシメチルチアゾール沃化水
素酸塩７．２　ｇ（９０，０％）が得られる。Elemental analysis value: C,) CHN as I7N30S2 Calculated value (%) 31.73 3.73 22.2
0 Actual value (%) Otsu2. [l 5.7 22.
41R spectrum (KBr): 634 []Cr/L-' has amine group or hydroxyl group, 16
05 (Absorption NMR spectrum of thioureido group at 1 m-1 (CDCI3-DCDCl5-D:
δppm, 4.5.0 (3HSs, ;CH2,
-0H1I H, D20) 6.75 (I H,s, 5-H) 8.8 [1(3H, bs, -NH21,:NH,D2
c) Dissolve 5.2 g of 2-thiourido-4-hydroxymethylthiazole in 98 +++ β of anhydrous methanol, add 6.11 l of methyl iodide, and heat under reflux for 50 minutes. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 7.2 g (90.0%) of 2-8-methylisothioureido-4-hydroxymethylthiazole hydroiodide.

元素分析値：Ｃ６Ｈ１ｏ工Ｎ３０Ｓ２としてＣＨＮ 計算値（％）　　２１．７６　　３．０４　　１２．６
９実測値（％）　　２２．０　　２．９　　１２．９工
Ｒスペクトル（ＫＢｒ）： ３３５０　ｃｍ−’にアミン基又は水酸基、１６５０ｃ
Ｉｒｔ−１にイミノ基の吸収 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ−３−ＣＤＣｌ−３−Ｄ：
δｐｐｍ　　２．７２　（５Ｈ，Ｓ、　−ＣＨ，Ｓ’−
）４．５０（２Ｈ，ｓＳ″：／Ｃも） ６．９９　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　５−Ｈ） ９．５１〜１０．２９（２Ｈ，ｍ１’：；ＮｆｉＸ２、
Ｄ２ｏにより消失） ａ）２−Ｓ−メチルイソチオウレイド−４−ヒドロキシ
メチルチアゾール沃化水素酸塩１８．８６ｇを無水メタ
ノール２３０　ｍ９に加えて溶解し、エチレンジアミン
１０．２６　ｇを加えて２８時間加熱還流する。今後、
溶媒を減圧留去し、得られる結晶性残査をメタノールよ
り再結晶すると、融点１９４〜１９５℃の褐色プリズム
晶として、４−ヒドロキシメチル−２−（イミダゾリジ
ン−２−イリデンアミノ）チアゾール７、８３９　（６
６，８％）が得られる。Elemental analysis value: CHN as C6H1o engineering N30S2 Calculated value (%) 21.76 3.04 12.6
9 Actual value (%) 22.0 2.9 12.9 Engineering R spectrum (KBr): Amine group or hydroxyl group at 3350 cm-', 1650c
Absorption NMR spectrum of imino group in Irt-1 (CDCI-3-CDCl-3-D:
δppm 2.72 (5H,S, -CH,S'-
) 4.50 (2H, sS'': /C also) 6.99 (I H, s, 5-H) 9.51 ~ 10.29 (2H, m1':;NfiX2,
a) 18.86 g of 2-S-methylisothioureido-4-hydroxymethylthiazole hydroiodide was dissolved in 230 m9 of anhydrous methanol, and 10.26 g of ethylenediamine was added and heated for 28 hours. Reflux. from now on,
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crystalline residue was recrystallized from methanol to give 4-hydroxymethyl-2-(imidazolidin-2-ylideneamino)thiazole 7,839 as brown prismatic crystals with a melting point of 194-195°C. (6
6.8%) is obtained.

元素分析値：　Ｃ７Ｈ，ｏＮ４０ＳとしてＣＨＮ 計算値（％）　　４２．４１５．０８　　２８．２６実
測値（％）　　４２．３　　５．１　　２８．０ＩＲス
ペクトル（ＫＢｒ）　： ６４５０．３２８０　ｃｍ−’にアミノ基又は水酸基、
１６２０ｃｒＪＬ−Ｉにイミノ基の吸収ＮＭＲスペクト
ル（Ｃ’ＤＣＩ３−　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δｐｐｍ　
　３．５４　（４Ｈ，Ｓ、　−ＮＨ−ＣＨ，ＣＨ，−Ｎ
Ｈ−）４．４７　（２Ｈ，ｓ、　−ＣＨ２−０−）４．
６８　（３Ｈ，ｂｓ、ンＮＩ（Ｘ　２、−ＯＨ，Ｄ２０
により消失） ６．４８　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　５＝Ｈ） 同様にして下記の化合物が得られる。Elemental analysis value: CHN as C7H, oN40S Calculated value (%) 42.415.08 28.26 Actual value (%) 42.3 5.1 28.0 IR spectrum (KBr): 6450.3280 Amino group at cm-' or hydroxyl group,
Absorption NMR spectrum of imino group on 1620crJL-I (C'DCI3-DMSO-d6): δppm
3.54 (4H,S, -NH-CH,CH,-N
H-)4.47 (2H,s, -CH2-0-)4.
68 (3H, bs, NNI (X 2, -OH, D20
) 6.48 (I H,s, 5=H) The following compound is obtained in the same manner.

２−ヒドロキシメチル−６−（イミダゾリジン−２−イ
リデンアミノ）ベンゾチアソール性状：淡褐色針状晶 融点２３７〜２６９°Ｃ（ＤＭＳＯＨ２０）元素分析値
”１１Ｈ１２ＯＮ４Ｓ・１／３Ｈ２０としてＣＩ−Ｉ　
　　　　　　Ｎ 計算値（％）　　５１．９１　　５．０２　　２２．０
１実測値（％）　　５２．１　　　４．８　　２２．０
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　： ３６００．６２５０ＬニアｒＬ−’にアミン基又は水酸
基、１６２０ｃＩＩＬ−’にイミノ基ノ吸収ＮＭｍスヘ
ク）　ル（ＣＤＣＣＤＣｌ５−Ｄ　−ａ６）：δｐｐｍ
　　３．３１　（４Ｈ，ｓ、　−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ
−）４．８３　（２ＨＳｓ、　−ＣＨ２−０−）５．５
８（６ＨＳｍ、、；ｆｌＸ２、−岨、Ｄ２０により消失
） ７．０８　（ＩＨ，ｄ、　ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ、　２
．０Ｈｚ。2-Hydroxymethyl-6-(imidazolidine-2-ylideneamino)benzothiazole Properties: Pale brown needle crystals Melting point 237-269°C (DMSOH20) Elemental analysis value CI-I as 11H12ON4S・1/3H20
N Calculated value (%) 51.91 5.02 22.0
1 Actual value (%) 52.1 4.8 22.0
IR spectrum (KBr): Absorption of amine group or hydroxyl group at 3600.6250L, imino group at 1620cIIL-' (CDCCDCl5-D-a6): δppm
3.31 (4H,s, -NHCH2CH2NH
-)4.83 (2HSs, -CH2-0-)5.5
8 (6HSm, ;flX2, -岨, disappeared by D20) 7.08 (IH, d, d, J=9.0Hz, 2
．． 0Hz.

５−Ｈ） ７．７５（１Ｈ，ａ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ、　４−Ｈ）７
．８３　（ＩＨ，ａ１Ｊ＝２．０Ｈｚ、　７−Ｈ）９７
− ３−（イミダゾリジン−２−イリデンアミン）ベンジル
アルコール 性状二フマル酸塩として無色プリズム状晶融点２０７〜
２１０’Ｃ（メタノール−エチルエーテル） 元素分析値：　Ｃ’、４Ｈ，、Ｎ３０！ｌ＠　１／２　
Ｃ４Ｈ４０４としてＣＨ 計算値（％）　　５７．８２　　６．０７　　１６．８
６実測値（％）　　５Ｚ８　　６．２　　１６．８ＩＲ
スペクトル（ｎｅａｔ　）　： ３３００Ｃｒ／ｌ−１にアミン基又は水酸基、１６４５
ｃＴＬ−１にイミノ基の吸収 ＤＴＭＲスペクト／ｌ／　（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３０Ｄ　
）　：δｐｐｍ　　３．４２　（３Ｈ，ｓ、：ａｙｎｘ
２、−０旦、Ｄ２０により消失） ３、５１　Ｃ４Ｈ，Ｓ、　−ＮＨｃＨ２ｃＨ２ＮＨ−）
４．５０　（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ２−０−）６．６　；’
−７．２５　（４Ｈ，ｍ、芳香族プロトン）実施例１ ａ）２−ヒドロキシメチル−６−シメチルアミノメチル
ベンゾチアゾール３０３ｍｇを無水クロロホルム１０ｍ
Ｊに溶解し、水冷下、塩化チオニル０．１５　ｍｌを加
え、同温度で３０分間攪拌する。5-H) 7.75 (1H, a, J=9.0Hz, 4-H)7
．． 83 (IH, a1J=2.0Hz, 7-H)97
- Colorless prismatic crystals as 3-(imidazolidine-2-ylideneamine) benzyl alcohol difumarate, melting point 207~
210'C (methanol-ethyl ether) Elemental analysis value: C', 4H,, N30! l @ 1/2
CH as C4H404 Calculated value (%) 57.82 6.07 16.8
6 Actual value (%) 5Z8 6.2 16.8IR
Spectrum (neat): amine group or hydroxyl group at 3300Cr/l-1, 1645
Absorption DTMR spectrum of imino group in cTL-1/l/(CDCl3-CD30D
) : δppm 3.42 (3H, s, : aynx
2, -0 days, disappeared by D20) 3, 51 C4H,S, -NHcH2cH2NH-)
4.50 (2H,s, -CH2-0-)6.6;'
-7.25 (4H, m, aromatic proton) Example 1 a) 303 mg of 2-hydroxymethyl-6-dimethylaminomethylbenzothiazole was dissolved in 10 ml of anhydrous chloroform.
0.15 ml of thionyl chloride was added to the mixture under water cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.

次いで室温で溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧留去する
と、黄色結晶として、粗２−クロロメチルー６−シメチ
ルアミンメチルベンゾテアゾール塩酸塩が得られる。Then, the solvent and excess thionyl chloride are distilled off under reduced pressure at room temperature to obtain crude 2-chloromethyl-6-dimethylaminemethylbenzotheazole hydrochloride as yellow crystals.

また窒素気流下、システアミン塩酸塩３０８ｍ９を無水
メタノール４　ｍｌに溶解し、水冷下、２８％ナトリウ
ムメチラートＱ、　／、　ｍｌを加え、同温度で４０分
間攪拌する。次いで粗クロロ体５．００ｍｇを無水メタ
ノール４府６に溶解し、水冷下、前記の溶液に加え、同
温度で２時間攪拌後室源にもどし４８時間攪拌する。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥後
溶媒を減圧留去し、得られる褐色油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィに付し、クロ２８− ロホルムーメタノール（５：ｉ）で溶出すると、淡褐色
油状物として、２−［（２−アミノエチル）チオメチル
〕−６−シメチルアミノメチルベンゾチアゾール２６０
ｍ９（６８，０％）が得られる。Further, under a nitrogen stream, 308 ml of cysteamine hydrochloride was dissolved in 4 ml of anhydrous methanol, and under water cooling, 28% sodium methylate Q/ml was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes. Next, 5.00 mg of the crude chloroform was dissolved in 6 volumes of anhydrous methanol, added to the above solution under water cooling, and stirred at the same temperature for 2 hours, then returned to the room temperature and stirred for 48 hours. Add water to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous potassium carbonate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting brown oil was subjected to silica gel column chromatography and chromatographed with chloro28-roform-methanol (5:i). Upon elution, 2-[(2-aminoethyl)thiomethyl]-6-dimethylaminomethylbenzothiazole 260
m9 (68,0%) is obtained.

ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ　）　： ３３５０　ｃｍ−’にアミン基の吸収 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ５）　： δｐｐｍ１．８　Ｇ　（２Ｈ，ｂｓ、＝　ＮＨ，、Ｄ２
ｏにより消失）２．５２〜３．０８　（４Ｈ，ｍ、　−
８ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）３．４５　（２Ｈ，ｓ、　：、
”ンー答−）４、ＯＤ　（２ＨＳｓ、　−ＣＨ２−０−
）７．３０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　ｄ１Ｊ＝＝８．０．２．
０Ｈｚ。IR spectrum (neat): Absorption NMR spectrum (CDCl5) of amine group at 3350 cm-': δppm1.8 G (2H, bs, = NH,, D2
o) 2.52 to 3.08 (4H, m, -
8CH2CH2NH2)3.45 (2H,s, :,
"Answer -) 4, OD (2HSs, -CH2-0-
)7.30 (I H, d, d1J==8.0.2.
0Hz.

５−Ｈ） ７、７０　（Ｉ　Ｈｌｂｓ、　７−Ｈ）７．８０　（Ｉ
　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．０　Ｈｚ、　４−Ｈ）ｂ）２−４
（２−アミノエチル）チオメチル〕−６−シメチルアミ
ンメチルベンゾチアゾール７００　＝９をエタノール１
５ｍ１に溶解し、窒素気流下、ジメチルシアノジチオイ
ミドカーボネー）　４４０　ｍｇを加え、５時間加熱還
流する。。今後、溶媒を減圧留去し、得られる・残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、クロロホル
ム溶出部より結晶性粉末を得、エーテルより再結晶する
と、融点１５４〜１５６℃の淡黄色プリズム晶として、
Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−（［（６−シメチルアミンメ
チルベンゾチアゾールー２−イル）メチル〕チオ〕エチ
ル）−８−メチル−イソチオウレア６５０’　＝９　（
６８，８％）が得られる。5-H) 7,70 (I Hlbs, 7-H) 7.80 (I
H, d, J=8.0 Hz, 4-H) b) 2-4
(2-Aminoethyl)thiomethyl]-6-dimethylaminemethylbenzothiazole 700 = 9 to 1 ethanol
5ml of dimethylcyanodithioimide carbonate) was added thereto under a nitrogen atmosphere, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. . From now on, the solvent will be distilled off under reduced pressure, the resulting residue will be subjected to silica gel column chromatography, a crystalline powder will be obtained from the chloroform eluate, and when recrystallized from ether, pale yellow prism crystals with a melting point of 154-156°C will be obtained.
N-cyano-N'-(2-([(6-dimethylaminemethylbenzothiazol-2-yl)methyl]thio]ethyl)-8-methyl-isothiourea650' = 9 (
68.8%) is obtained.

元素分析値：　Ｃ１６Ｈ２１ＮｓＳ３としてＣＨＮ 計算イ直（％）　　　５０．６３　　５．５８　　１Ｂ
、４５゜実測値（％）　　５０．０　　５．４　　１８
．４ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　）　： ３２５［］Ｃｒｎ−’にアミノ基、２２００ｆｆｉ−”
にシアノ基及び１５５０Ｃｒｎ−’にイミノ基の吸収 ＮＭＲスペクト／ｌ／　（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３０Ｄ　）
２．５０（３Ｈ，ｓ、−８Ｃ風） ２．８０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．［ｌＨｚ。Elemental analysis value: CHN as C16H21NsS3 Direct calculation (%) 50.63 5.58 1B
, 45° Actual value (%) 50.0 5.4 18
．． 4IR spectrum (KBr): Amino group at 325[]Crn-', 2200ffi-"
Absorption NMR spectrum of cyano group at 1550Crn-' and imino group at 1550Crn-'/l/(CDCl3-CD30D)
2.50 (3H, s, -8C wind) 2.80 (2H, t, J=6.[lHz.

−５ｅａ註ＣＨ２ＮＨ’　　） ２、９４〜４．０７　（，２Ｈ，ｍ、　−３Ｃ’Ｈ，、
ＣＨ２ＮＨ−）４、１０　（２Ｈ，Ｓ　、　　Ｇ（２Ｓ
ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　　）４．４０　（ＩＨ，ｂｓ、　Ｎ旦
、Ｄ２０により消失） ７、４．０　（１Ｈ，ｂｄ、　Ｊ　＝８．ＣＩ　Ｈ７，
５−’Ｈ）７．８０　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、　７−Ｈ）７．
９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４−Ｈ）ｃ）　　Ｎ
−シアノ−Ｎ’−（２−［（６−シメチルアミノメチル
ベンゾチアゾールー２−イル）メチル〕チオ〕エチル）
−３−メチルイソチオ　３１− ウレア６００　ｍｇにエタノール２０ｍ１及び４０％メ
チルアミン２０　ｒｎｌを加え、１時間加熱還流する。-5eaNote CH2NH') 2,94~4.07 (,2H,m, -3C'H,,
CH2NH-)4,10(2H,S,G(2S
CH2CH2N ) 4.40 (IH, bs, Nd, disappeared by D20) 7, 4.0 (1H, bd, J = 8.CI H7,
5-'H) 7.80 (I H, bs, 7-H)7.
90 (IH, d, J=8.0Hz, 4-H)c) N
-cyano-N'-(2-[(6-dimethylaminomethylbenzothiazol-2-yl)methyl]thio]ethyl)
20 ml of ethanol and 20 rnl of 40% methylamine are added to 600 mg of -3-methylisothio 31-urea, and the mixture is heated under reflux for 1 hour.

今後、エタノールを減圧留去し、クロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カ
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られる帯黄色油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、クロ
ロホルム−メタノール（９８：２）で溶出すると、帯黄
色油状物として、Ｎ−シアノ−ｆ−メチル−Ｎ’−（２
−１：［（６−シメチルアミンメチルベンゾチアゾール
ー２−イル）メチル〕チオ〕エチル）グアニジン４５２
ｍｇ（７９，０％）が得られる。From now on, ethanol is distilled off under reduced pressure and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous potassium carbonate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting yellowish oil was subjected to silica gel column chromatography and eluted with chloroform-methanol (98:2). N-cyano-f-methyl-N'-(2
-1: [(6-dimethylaminemethylbenzothiazol-2-yl)methyl]thio]ethyl)guanidine 452
mg (79.0%) is obtained.

元素分析値：　Ｃ１６Ｈ２２Ｎ６Ｓ２としてＣＨ，Ｎ 計算値（％）　　５３．１１）、１１　６．１２　２３
．１８実測値（％）　　５２．５　　６．１　　２３ｊ
ＸＲスペクトル（ｎｅａｔ）： ３３００　ｃｌｎ−”にアミノ基及び２１．６０ｃｍ−
’にシアン基の吸収 ６２− ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）： ２、５７〜３．．Ｄ３（２Ｈ，ｍ、　＝ＳＣＨ２Ｑ（２
ＮＨ−）２．８０　（３Ｈ，ｄ、、Ｔ　＝５．０Ｈｚ。Elemental analysis value: CH,N as C16H22N6S2 Calculated value (%) 53.11), 11 6.12 23
．． 18 Actual value (%) 52.5 6.1 23j
XR spectrum (neat): Amino group at 3300 cln-” and 21.60 cm-
'Absorption 62-NMR spectrum of cyan group (CDC13): 2, 57-3. ．． D3(2H,m, =SCH2Q(2
NH-)2.80 (3H,d,,T =5.0Hz.

−ＮＨＣＨ３） ５．２７〜５．７５　（２Ｈ，ｍ、　−９ＣＨ２ＣＨ２
Ｎ’Ｈ−）４、１’　５　（２Ｈ，ｓ　、　−ＣＨ２Ｓ
　−）６−３８〜６−４２　（２Ｈ、ｍ　５ｙＮＨＸ　
２、Ｄ２０により消失） ７、３　ＣＩ−、８，００（３Ｈ，ｍ、芳香族プロトン
） 実施例１と同様にして第１表の化合物が得られる。-NHCH3) 5.27-5.75 (2H, m, -9CH2CH2
N'H-)4,1'5 (2H,s, -CH2S
-) 6-38 to 6-42 (2H, m 5yNHX
2, disappeared by D20) 7,3 CI-, 8,00 (3H, m, aromatic proton) In the same manner as in Example 1, the compounds in Table 1 are obtained.

実施例２ ａ）実施例１（ａ）で得られた２−［（２−アミノエチ
ル）チオメチルシー６−シメチルアミノベンゾチアゾー
ル３６５ｍｇを窒素気流下アセトニトリル１５＋＋＋ｌ
に溶解し、１，１−ビス（メチルチオ）−２−二トロエ
チレン２２５　＝９を加え、６時間加熱還流する。今後
、溶媒を減圧留去し、得られる帯黄色油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィに付し、クロロホルム−メタ
ノール（９５：５）で溶出すると、帯黄色油状物として
、Ｎ−（２−４（６−シメチルアミンメチルベンゾチア
ゾールー２−イル）メチル〕チオ）エチル−１−メチル
チオ−２−二トロエテンアミン３４１　＝９（６６，３
％）が得られる。Example 2 a) 365 mg of 2-[(2-aminoethyl)thiomethylcy6-dimethylaminobenzothiazole obtained in Example 1(a) was dissolved in 15++ l of acetonitrile under a nitrogen stream.
1,1-bis(methylthio)-2-nitroethylene (225 = 9) was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting yellowish oil was subjected to silica gel column chromatography and eluted with chloroform-methanol (95:5). As a yellowish oil, N-(2-4(6- dimethylamine methylbenzothiazol-2-yl)methyl]thio)ethyl-1-methylthio-2-nitroethenamine 341 = 9(66,3
%) is obtained.

フマル酸塩：無色針状晶、融点１３８〜１４０°Ｃ（メ
タノール） 元素分析値：　Ｃｌ６Ｈ２２Ｎ４０２Ｓ３・Ｃ４Ｈυ４
・１／３Ｈ，、○として ＣＨＮ 計算値（％）　　４６．１４　５．１６　１０．７６実
測値（％）　　４５．９　　５．１　　１０．６３７− 工Ｒスペクトル（ｎｅａｔ）： ３２００Ｃｒｎ−１にアミノ基及び１５６Ｑ　ａｍ−’
にニトロ基の吸収 ＮＭＲスペクトＡ／（ＣＤＣ１３）： ２．３０　（３Ｈ，ｓ、、−８ＣＨ３）２．８５　（２
Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝６．０　Ｈ７１−８ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ
＝　） ４．１０　（２Ｈ，ｓ、一旦夕Ｓ　ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−
）７．３５（ＩＨ，ａ、　ｄ、　Ｊ＝８．０．２．０Ｈ
ｚ、　５−Ｈ） ７、７５　（Ｉ　ＨＳｂｓ、、　７−Ｈ）７．８０　（
Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．０Ｈｚ、　４−Ｈ）ｂ）　　
Ｎ−（２−［（６−シメチルアミノメチルベンゾチアゾ
ールー２−イル）メチル〕チオ）エチル−１−メチルチ
オ−２−手）ロエテンアミン７９０〜９にエタノ−／Ｌ
／　’ｌ　Ｑ　ｍｌ！及び４０％メチルアミン２［１ｍ
ｌを加え、６０°Ｃで２時間反応する。今後、エタノー
ルを減圧留去し、クロロホルムで抽出する。クロロホル
ム層；を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、得られる油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィに付し、クロロホルム−メタノー
ル（９５：５）溶出部より結晶性粉末ヲ得、クロロホル
ム−ヘキサンより再結晶すると、融点１１８〜１２０℃
の帯黄色粉末として、Ｎｉ　２−［［（６−シメチルア
ミノメチルベンゾチアゾールー２−イル）メチル〕チオ
〕エチル）−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテ
ンジアミン４２″３〜９　（５６，０％）が得られる。Fumarate: Colorless needle crystals, melting point 138-140°C (methanol) Elemental analysis: Cl6H22N402S3・C4Hυ4
・1/3H,,CHN Calculated value (%) 46.14 5.16 10.76 Actual value (%) 45.9 5.1 10.637-EngR spectrum (neat): Amino at 3200Crn-1 group and 156Q am-'
Absorption NMR spectrum of nitro group A/(CDC13): 2.30 (3H,s,, -8CH3)2.85 (2
H, t, J = 6.0 H71-8CH2CH2NH
= ) 4.10 (2H, s, once evening S CH2CH2NH-
) 7.35 (IH, a, d, J=8.0.2.0H
z, 5-H) 7,75 (I HSbs,, 7-H) 7.80 (
I H, d, J = 8.0Hz, 4-H) b)
N-(2-[(6-dimethylaminomethylbenzothiazol-2-yl)methyl]thio)ethyl-1-methylthio-2-hand)loethenamine 790-9 to ethano-/L
/ 'l Q ml! and 40% methylamine 2 [1 m
1 and react at 60°C for 2 hours. From now on, ethanol is distilled off under reduced pressure and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous potassium carbonate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting oil was subjected to silica gel column chromatography. A powder was obtained, and when recrystallized from chloroform-hexane, the melting point was 118-120℃.
Ni 2-[[(6-dimethylaminomethylbenzothiazol-2-yl)methyl]thio]ethyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine 42"3 as a yellowish powder of ~9 (56,0%) is obtained.

元素分析値：　Ｃ１ｏＨｚｓＮｓＯ２Ｓ２・１／２Ｈ２
０としてＣＨＮ 計算値（％）　　４９．２１　６．１９　１７．９５実
測値（％）　　４８．＆　　　５．８　　１７．９ＩＲ
スペクトル（ＫＢｒ）： １５６０ｆ？ｍ−’にニトロ基の吸収 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３　）　：２．７０〜３．
２０　（５Ｈ，ｍ、　−８ＣＨ，ＣＨ２ＮＨ−−ＮＨＣ
Ｈ３） ３、２’　５〜５．９０　（２Ｈ，ｍ、　−８ＣＨ２Ｃ
Ｈ，、ＮＥ（−）４．１５　（２Ｈ，Ｓ、−ＣすＣＨ，
、ＣＨ，、ＮＨ−）６−７０　（１’　Ｈ、ｂ　ｓ　、
ｙｃ＝Ｃ計）７．４５（ＩＨ，ｂｄ、Ｊ　＝８．ＯＨｚ
。Elemental analysis value: C1oHzsNsO2S2・1/2H2
CHN calculated value (%) 49.21 6.19 17.95 Actual value (%) 48. & 5.8 17.9IR
Spectrum (KBr): 1560f? Absorption NMR spectrum of nitro group at m-' (CDCl3): 2.70-3.
20 (5H, m, -8CH,CH2NH--NHC
H3) 3,2' 5~5.90 (2H,m, -8CH2C
H,,NE(-)4.15 (2H,S,-CCH,
, CH,, NH-)6-70 (1' H, b s ,
yc = C total) 7.45 (IH, bd, J = 8.OHz
.

５−Ｈ） ７．９０（ＩＨ，ｂｓ、７−Ｈ） ７．９５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．０　Ｈｚ、　４
−Ｈ）実施例２と同様にして第２表の化合物が得られる
。5-H) 7.90 (IH, bs, 7-H) 7.95 (I H, d, J = 8.0 Hz, 4
-H) Compounds in Table 2 are obtained in the same manner as in Example 2.

実施例６ 実施例１（ｂ）で得られたＮ−シアノ−Ｎ’　−（２−
［（６−シメチルアミンメチルベンゾチアゾールー２−
イル）メチル〕チオ〕エチル）−８−メチルイソチオウ
レア４　ｓ　６ｍｇをメタノール２１ｒＩｅに溶解し、
窒素気流下、プロパルギルアミン３２８〜９を加えて２
３．時間加熱還流する。Example 6 N-cyano-N'-(2-
[(6-dimethylaminemethylbenzothiazole-2-
yl)methyl]thio]ethyl)-8-methylisothiourea 4s 6mg was dissolved in methanol 21rIe,
Under a nitrogen stream, add propargylamine 328-9 to 2
3. Heat to reflux for an hour.

今後、溶媒を減圧留去し、得られる褐色油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィＮに付し、クロロホルム−
メタノール（９８：２）で溶出すると、褐色飴状物とし
て、Ｎ−シアノ−Ｎ“−２−プロピニル−Ｎ’−（２−
〔〔（６−シメチルアミノメチルベンゾチアゾールー２
−イル）メチル〕チオ〕エチル）グアニジン２５．０ｍ
ｇ（５１，０％）が得られる。Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting brown oil was subjected to silica gel column chromatography N.
When eluted with methanol (98:2), N-cyano-N"-2-propynyl-N'-(2-
[[(6-dimethylaminomethylbenzothiazole-2
-yl)methyl]thio]ethyl)guanidine 25.0m
g (51,0%) is obtained.

元素分析値：　Ｃｌ８Ｈ２２Ｎ６Ｓ２・３／２Ｈ２０と
してＣＨＮ 計算値（％）　　５２．２８’　　６．０９　２０．３
２実測値（％）　　５２．７　　５．５　　２０．６Ｉ
Ｒスペクトル（ｎｅａｔ）： ３６００１−”にアミノ基又はアセチレン基及び２１６
０　ｆｆ１−”　Ｋシアノ基の吸収ＮＭＲスペクトル（
ＣＤＣｌ３）　： ２、６５〜２：９２　（３Ｈ，ｍ、　−８Ｃ五ＣＨ２Ｎ
Ｈ−１旦ｃ＝ｃ−） ３、２１〜６．６５　（２Ｈ，ｍ、　−８ＣＩＨ２ＣＨ
２ＮＨ−）５．８５〜４．２８　（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨ
２Ｃ＝Ｃ−）４．１５　（２Ｈ，ｓ、　−Ｃ曵ＳＣＨ，
、ＣＨ２ＮＨ−）６．１５〜６．７４　（’Ｉ　ＨＳｍ
、　＞ＮＨ１Ｄ２０により・消失） ７．２２〜Ｂ、［］　１　（３Ｈ，ｍ、芳香族プロトン
） 実施例４ 実施例２（ａ）で得られたＮ−（２−（（６−シメチル
アミンメチルベンゾチアゾールー２−イル）メチル〕チ
オ〕エチル）−１−メチルチオ４５− −２−二トロエテンアミン５９０ｍｇをアセトニトリル
５　ｍｌに溶解し、窒素気流下プロパルギルアミンＢＯ
３ｍ９を加え８時間加熱還流する。今後、溶媒を減圧留
去し、得られる残有をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィに付し、クロロホルム−メタノール（９５：５）溶出
部より結晶性粉末として得、アセトニトリルより再結晶
すると、融点１３７〜１４０℃の帯黄色粉末として、Ｎ
−（２−４Ｃ（６−シメチルアミンメチルベンゾチアゾ
ールー２−イル）メチル〕チオ〕エチル）　−Ｎ’　−
２−プロピ。ルー２−ニトロ−１゜１−エテンジアミン
１７７ｍｇ（２９５％）が得られる。Elemental analysis value: CHN as Cl8H22N6S2・3/2H20 Calculated value (%) 52.28' 6.09 20.3
2 Actual measurement value (%) 52.7 5.5 20.6I
R spectrum (neat): 36001-” amino group or acetylene group and 216
0 ff1-” Absorption NMR spectrum of K cyano group (
CDCl3): 2,65~2:92 (3H,m, -8C5CH2N
H-1danc=c-) 3,21~6.65 (2H,m, -8CIH2CH
2NH-)5.85-4.28 (2H,m, -CH
2C=C-)4.15 (2H,s, -C SCH,
, CH2NH-) 6.15-6.74 ('I HSm
, > disappeared by NH1D20) 7.22~B, [ ] 1 (3H, m, aromatic proton) Example 4 N-(2-((6-dimethylamine) obtained in Example 2(a) 590 mg of methylbenzothiazol-2-yl)methyl]thio]ethyl)-1-methylthio-45--2-nitroethenamine was dissolved in 5 ml of acetonitrile, and propargylamine BO was dissolved under a nitrogen atmosphere.
Add 3m9 of the mixture and heat under reflux for 8 hours. From now on, the solvent will be distilled off under reduced pressure, the resulting residue will be subjected to silica gel column chromatography, and a crystalline powder will be obtained from the chloroform-methanol (95:5) eluate, and when recrystallized from acetonitrile, it will have a melting point of 137-140℃. N as a yellowish powder
-(2-4C(6-dimethylaminemethylbenzothiazol-2-yl)methyl]thio]ethyl) -N' -
2-Propi. 177 mg (295%) of 2-nitro-1°1-ethenediamine are obtained.

元素分析値：　０１８Ｈ２３Ｎ！１０２８２としてＣＨ
Ｎ 計算値（％）　　５；、３１　５．７２　１７．２７実
測値（％）　　５３．０　　５．６　　１７．４ＩＲス
ペクトル（ＫＢｒ）： ３３［］　［］　ｃｍ−”にアミノ基又はアセチレン基
及び１５８０υ−１にニトロ基の吸収４６− ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ５）　： ＨＣＣ＝Ｃ） ２、７７〜３．２３’　（２Ｈ１ｍ、　−８ＣＨ，、Ｃ
Ｈ２ＮＨ−）６．３８〜３．８２　（２Ｈ，ｍ、−８Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｍ（−）３．９７〜４．４５　（２Ｈ，ｍ、
−ＣＨ，、Ｃ＝Ｃ−）４、１８　（２ＨＳＳ　、　−Ｑ
（２ＳＣＨ２ＣＨ２−）実施例４と同様にして第３表の
化合物が得られる。Elemental analysis value: 018H23N! CH as 10282
N Calculated value (%) 5;, 31 5.72 17.27 Actual value (%) 53.0 5.6 17.4 IR spectrum (KBr): 33 [] [] cm-” has an amino group or acetylene group and Absorption of nitro group at 1580υ-1 46-NMR spectrum (CDCl5): HCC=C) 2,77-3.23' (2H1m, -8CH,,C
H2NH-) 6.38-3.82 (2H, m, -8C
H2CH2M(-)3.97~4.45 (2H,m,
-CH,,C=C-)4,18 (2HSS, -Q
(2SCH2CH2-) In the same manner as in Example 4, the compounds shown in Table 3 are obtained.

実施例５ ａ）窒素気流下、金属す）　ＩＪウム３０５７１１９を
無水エタノール１５ｍ１に溶解し、氷冷下、３−メルカ
プトプロピオニトリル１．０８　ｇの無水エタノール１
ｍｌ溶液を加え、同温度で４０分間攪拌する。次いで２
−ブロムメチルベンゾチアゾール２．５２．９を加え、
同温度で２ｏ分間攪拌する。Example 5 a) Under a nitrogen stream, IJum 3057119 was dissolved in 15 ml of absolute ethanol, and under ice-cooling, 1.08 g of 3-mercaptopropionitrile was dissolved in 1.08 g of absolute ethanol.
ml solution and stirred at the same temperature for 40 minutes. then 2
- add 2.52.9 of bromomethylbenzothiazole;
Stir for 20 minutes at the same temperature.

反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水炭酸カリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去する。The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous potassium carbonate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.

得られる褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィに付し、ベンゼンで溶出すると、淡褐色油状物として
、２−［（２−シアンエチル）チオメチル〕ベンゾチア
ゾール１．９５　ｇ（７５゜３％）が得られる。The resulting brown oil is subjected to silica gel column chromatography and eluted with benzene to yield 1.95 g (75°3%) of 2-[(2-cyanoethyl)thiomethyl]benzothiazole as a pale brown oil. .

元素分析値：　Ｃ１１Ｈ１１１Ｎ２Ｓ２としてＣＨＮ 計算値（％）　　５６．３８　　４．３１　　１１．９
５実測値（％）　　５６．１　　４．２　　１２．２４
９− ＩＲスペクトル（ｎｅａｔ）　： ２２５０　ｃｍ−’にシアン基の吸収 ＮＭＲスペクトル（ＣＣ１，） δｐｐｍ　　２．６０　（２Ｈ，ｔＳＪ＝５．Ｑ　Ｈｚ
、　−ＣＨｚ−、）２．８２　（２ＨＳｔ、Ｊ＝５．０
　Ｈｚ、　−ＣＨ２−）４．１４（２Ｈ，ｓ、　−ＣＨ
２Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−）−）） ７、２９〜８．０６　（４Ｈ，ｍ、芳香族プロトン）ｂ
）２−４（２−シアンエチル）チオメチル〕ベンゾチア
ゾール１．７ｇを無水エタノール２０ｍ１に溶解し、氷
−塩冷却下、乾燥塩化水素を３５分間導入後、密栓をし
冷蔵庫に一夜放置する。Elemental analysis value: CHN as C11H111N2S2 Calculated value (%) 56.38 4.31 11.9
5 Actual value (%) 56.1 4.2 12.24
9- IR spectrum (neat): Absorption NMR spectrum of cyan group at 2250 cm-' (CC1,) δppm 2.60 (2H, tSJ=5.Q Hz
, -CHz-, )2.82 (2HSt, J=5.0
Hz, -CH2-)4.14(2H,s, -CH
2S-CH2-CH2-)-)) 7, 29-8.06 (4H, m, aromatic proton) b
) 1.7 g of 2-4(2-cyanoethyl)thiomethyl]benzothiazole was dissolved in 20 ml of absolute ethanol, and after introducing dry hydrogen chloride for 35 minutes under ice-salt cooling, the mixture was sealed and left in the refrigerator overnight.

反応混合物を氷−炭酸カリウム水溶液にあけ、塩化メチ
レンで抽出する。塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し
、無水炭酸カリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、得られ
る褐色油状のエチル（［（ベンゾチアゾール−２−イル
）メチルコチオ）プロピオンイミデート２．１８．！９
を無水エタノール１６ｒｎｌに溶解し、加熱還流下にス
ルファミド８１６ｍ９を無水エタノール７　ｍｌに溶解
シ加え、２．５時間加熱還流する。今後、エタノールを
減圧留去し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィに付し、クロロホルム−メタノール（９９：
１）溶出部より結晶性粉末ヲ得、エタノール−ヘキサン
より再結晶スルと、融点１２１〜１２２℃の淡褐色針状
晶として、６−（Ｃ（ベンゾチアゾール−２−イル）メ
チルコチオ）エチル−Ｎ−スルファモイルプロピオンア
ミジン３１２ｍ９（１１，９％）カ得られる。The reaction mixture was poured into ice-potassium carbonate aqueous solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous potassium carbonate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain brown oily ethyl ([(benzothiazol-2-yl)methylcothio)propionimidate 2.18. ! 9
was dissolved in 16 ml of absolute ethanol, and while heating under reflux, 816 m9 of sulfamide was dissolved in 7 ml of absolute ethanol, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. From now on, ethanol will be distilled off under reduced pressure, and the resulting oil will be subjected to silica gel column chromatography.Chloroform-methanol (99:
1) A crystalline powder was obtained from the eluate, which was recrystallized from ethanol-hexane to give 6-(C(benzothiazol-2-yl)methylcothio)ethyl-N as pale brown needle crystals with a melting point of 121-122°C. -312m9 (11.9%) of sulfamoylpropionamidine are obtained.

元素分析値：　０１１ＨＩ４Ｎ４Ｓ３０２・Ｈ２Ｃとし
てＣＨＮ 計算値（％）　　３７．９１　　４．６２　　１６．０
８実測値（％）　　３７．９　　４．６　　１６．１１
Ｆｔスペクトル（ＫＢｒ）： ３６８０．３２６０ｃＩｒＬ−’にアミノ基及び１６７
０’・ＣＴＬ−１にイミノ基の吸収 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ、−ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
δｐｐｍ　　２．２９　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝−６，ＯＨ
ｚ、−８ＣＨ２ＣＨ２Ｃ−）２．５１　（２Ｈ１ｔ、、
Ｊ＝６．ＯＨｚ、　−８ＣＨ２ＣＨ２Ｃ−）６．８８　
（２Ｈ，５１−ＣシＳ　−）５．７２　（２Ｈ，ｂｓ、
−ＮＨ２、Ｄ２０により消失）６．８３〜８．０１　（
６Ｈ，ｍ、芳香族プロトン、−ＮＨ２，２Ｈ，Ｄ２０に
より消失） 実施例５と同様にして第４表の化合物が得られる。Elemental analysis value: CHN as 011HI4N4S302・H2C Calculated value (%) 37.91 4.62 16.0
8 Actual value (%) 37.9 4.6 16.11
Ft spectrum (KBr): 3680.3260cIrL-' amino group and 167
Absorption NMR spectrum of imino group in 0'・CTL-1 (CDCl, -DMSO-d6):
δppm 2.29 (2H,t, J=-6,OH
z, -8CH2CH2C-)2.51 (2H1t,,
J=6. OHz, -8CH2CH2C-)6.88
(2H,51-C-S-)5.72 (2H,bs,
-NH2, disappeared by D20) 6.83 to 8.01 (
6H,m, aromatic proton, -NH2,2H, disappeared by D20) In the same manner as in Example 5, the compounds shown in Table 4 are obtained.

実施例６ ａ）　　３−（［［２−（ｓ−メチルインチオウレイド
）チアゾール−４−イル〕メチル〕チオ）プロピオニト
リル沃化水素酸塩１．６ｇを無水メタノール１５ｍ１に
溶解し、エチレンジアミン７２０ｍ９を加え２０時間加
熱還流する。今後溶媒を減圧留去し、得られる残有を塩
化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を飽和食塩水で
洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、
得られる結晶性粉末をエタノール−ヘキサンより再結晶
すると、融点１４２〜１４３．５°Ｇの褐色針状晶とし
て、３−（［２−（イミダゾリジン−２−イリデンアミ
ノ）チアゾール−４−イル〕メチル〕チオ）プロピオニ
）　ＩＪル６９０ｍ？（６３，６％）が得られる。Example 6 a) 1.6 g of 3-([[2-(s-methylthioureido)thiazol-4-yl]methyl]thio)propionitrile hydroiodide was dissolved in 15 ml of anhydrous methanol, and ethylenediamine Add 720 m9 of water and heat under reflux for 20 hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous potassium carbonate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
When the obtained crystalline powder is recrystallized from ethanol-hexane, 3-([2-(imidazolidin-2-ylideneamino)thiazol-4-yl]methyl [Cio) Propioni) IJ Le 690m? (63.6%) is obtained.

元素分析値二〇、。ＨＩ３Ｎ５Ｓ２　としてＣＨＮ 計算値（％）　　４４．９２　　４．９０　　２６．２
０実測値（％）　　４４．８　　５．１　　２６．１１
Ｒスペクトル（ＫＢｒ　）　： ’５６６０ＣＴＬ＝にアミノ基及び２２４０α−１にシ
アン基の吸収 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，３−ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：δｐ−ｐｍ　　　　２．４　７〜２．８　４　　（４
Ｈ，ｍ　、　−５ｃｎ、ｃＨ２ｃＮ−）３．５２　（４
ＨＳｓ、　−ＮＨＣ曵ＣＨｇＮＨ−）３．６１　（２Ｈ
，ｓ、　−Ｃ止−ｏ−）６．３２（ＩＨ，ｓ、５−Ｈ） ７．４９（２Ｈ，ｂｓ、ン咀×２、Ｄ２０により消失） ｂ）　　３−（１：［２−（イミダゾリジン−２−イリ
デンアミン）チアゾール−４−イル〕メチル〕チオ）プ
ロピオニトリル１．０ｇを無水塩化メチレン４５ｍ１及
び無水エタノール２３ｄに溶解し、氷−塩冷却下、乾燥
塩化水素を３０分間導入し、同温度で２時間攪拌後密栓
をし、冷蔵庫に一夜放置する。反応混合物を氷−炭酸カ
リウム水溶液にあげ、塩化メチレンで抽出する。塩化メ
チレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去する。得られる納品性粉末状のエ
チル、３−、（［（２−（イミダゾリジン−２−イリデ
ンアミノ）チアゾール−４−イル〕メチル〕チオ）プロ
ピオンイミデート１．１ｇを無水エタノール５　ｍｅに
溶解し、加熱還流下にスルファミド６７．５ｍｇの無水
エタノール５ｍｌ溶液を加え、６．５時間加熱還流する
。今後、溶媒を減圧留去し、得られる結晶性残有をアル
ミナカラムクロマトグラフィに付し、クロロホルム−メ
タノール（７５：２５）溶出部より結晶性粉末を得、メ
タノール−ヘキサンより再結晶すると、融点１７６〜１
７５℃の帯黄色柱状晶として、３−（［：［：２−（イ
ミダゾリジン−２−イリデンアミン）チアゾール−４−
イル〕メチル〕チオ）−Ｎ−スルファモイルプロピオン
アミジン３３０　ｍ９　（２７，５％）が得られる。Elemental analysis value 20. CHN calculated value (%) as HI3N5S2 44.92 4.90 26.2
0 Actual value (%) 44.8 5.1 26.11
R spectrum (KBr): Absorption NMR spectrum of amino group at '5660CTL= and cyan group at 2240α-1 (CDC1,3-DMSO-d6)
: δp-pm 2.4 7~2.8 4 (4
H, m, -5cn, cH2cN-)3.52 (4
HSs, -NHC浵CHgNH-)3.61 (2H
, s, -C stop-o-) 6.32 (IH, s, 5-H) 7.49 (2H, bs, disappeared by N Tsui x 2, D20) b) 3-(1:[2-( 1.0 g of imidazolidin-2-ylideneamine)thiazol-4-yl]methyl]thio)propionitrile was dissolved in 45 ml of anhydrous methylene chloride and 23 d of absolute ethanol, and dry hydrogen chloride was introduced for 30 minutes under ice-salt cooling. After stirring at the same temperature for 2 hours, cap the mixture tightly and leave it in the refrigerator overnight. The reaction mixture was poured into an ice-potassium carbonate aqueous solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous potassium carbonate, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. 1.1 g of the resulting deliverable powdered ethyl, 3-, ([(2-(imidazolidin-2-ylideneamino)thiazol-4-yl]methyl]thio)propionimidate was dissolved in 5 me of absolute ethanol, A solution of 67.5 mg of sulfamide in 5 ml of anhydrous ethanol is added to the mixture under heating under reflux, and the mixture is heated under reflux for 6.5 hours.Then, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting crystalline residue is subjected to alumina column chromatography. (75:25) A crystalline powder was obtained from the eluate and recrystallized from methanol-hexane, with a melting point of 176-1
3-([:[:2-(imidazolidin-2-ylideneamine)thiazole-4-
330 m9 (27.5%) of yl]methyl]thio-N-sulfamoylpropionamidine are obtained.

元素分析値：　Ｃｌ０Ｈ１７Ｎ７０２Ｓ３としてＣＨＮ 計算値（％）　　３３．０４　　４．７２　　２６．９
８実測値（％）３３．３　　４．７　　２６．８ＩＲス
ペクトル（ＫＢｒ　）　： ３４３０．３６４０ｃｍ″にアミノ基及び１６４０．１
６２０ＣＩｒＬ−”にイミノ基の吸収ＮＭＲスペクトル
（Ｃ’ＤＣＩ３−ＤＭＳＯ−ａ６）　：δｐｐｍ　　２
．３０〜５．０１　（４Ｈ，ｍ、　−３ＣＨ，ＣＨ２Ｃ
−）３、５８　（６Ｈ，Ｓ、　−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ
−１−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ見、−） ６．２１　（２ＨＳｂｒ、　　−Ｎ’Ｈ２、Ｄ２０によ
り消失）６．４４　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　５−Ｈ） ７、２５〜７．５５　（３Ｈ，ｍ１’＞ＮＨＸ３、Ｄ２
０により消失） ８．０７（ＩＨ，ｂｓ、、；咽、Ｄ２０により消失）出
願人　東亜栄養化学工業株式会社 代理人　弁理士小　林　正　　雄 第１頁の続き ｏＩｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ　２３５／１４　　　　　　　　　　　６９１７−
４Ｃ２６３１５６７３３０−４Ｃ ２７７／６４　　　　　　　　　　　７３３０−４　Ｃ
３３３１５４８２１１４Ｃ ３３３１５８８２１４−４Ｃ ４１７／１２　　　　　　　　　　　７４３１−４　Ｃ
４７１１０４１０５６６６１４Ｃ Ｏ発　明　者　後藤隆雄 福島県伊達郡桑折町大字伊達崎 字下北沢１８ ０発　明　者　山田慎− 福島市御出字一本木８３ ０発　明　者　小林閉庁 福島市販坂町湯野字田中１ ０発　明　者　増子寿久 福島市飯坂町湯野字田中１ ０発　明　者　古城健太部 福島市販坂町湯野字田中１Elemental analysis value: CHN as Cl0H17N702S3 Calculated value (%) 33.04 4.72 26.9
8 Actual value (%) 33.3 4.7 26.8 IR spectrum (KBr): Amino group at 3430.3640 cm'' and 1640.1
Absorption NMR spectrum of imino group in 620CIrL-” (C'DCI3-DMSO-a6): δppm 2
．． 30~5.01 (4H, m, -3CH,CH2C
-)3,58 (6H,S, -NHCH2CH2NH
-1-CH2CH2O, -) 6.21 (2HSbr, -N'H2, disappeared by D20) 6.44 (I H,s, 5-H) 7, 25-7.55 (3H, m1'>NHX3 , D2
0) 8.07 (IH, bs, ;throat, deleted by D20) Applicant Toa Nutritional Chemical Industry Co., Ltd. Agent Masao Kobayashi Continuation of page 1 oInt, C1, 3 identification code Internal office Reference number C0
7D 235/14 6917-
4C2631567330-4C 277/64 7330-4 C
33315482114C 3331588214-4C 417/12 7431-4 C
47110410566614CO Inventor Takao Goto 180 Shimokitazawa, Oaza Datezaki, Kuwaori-machi, Date-gun, Fukushima Prefecture Inventor Shin Yamada - 83 Ippongi, Ode, Fukushima City 0 Inventor Kobayashi Closed Office, Fukushima Prefecture, Ichiban Sakamachi, Yuno 1, Tanaka 0 Inventor Toshihisa Masuko 1 Tanaka, Yuno, Iizaka-cho, Fukushima City

Claims (1)

【特許請求の範囲】 一般式 ％式％ （式中Ａは３−ジメチルアミノ−１−プロペニル基、置
換基を有してもζでもよいフェニル基、チアゾリル基、
ベンゾチアゾリル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル
基、ベンゾオキサシリル基、ベンゾイミダゾリル基又は
ベンゾ〔ｂ〕チし、ここにＺは基＝　ＮＣＮ又は＝　Ｃ
ＨＮＯ２、Ｒ１はメチル基又は２−プロピニル基　Ｒ２
はスルファモイル基又はベンゼンスルホニル基を示ス）
で表わされる新規チオエーテル誘導体。[Claims] General formula % formula % (wherein A is a 3-dimethylamino-1-propenyl group, a phenyl group which may have a substituent or ζ, a thiazolyl group,
benzothiazolyl, imidazo[4,5-b]pyridyl, benzoxacylyl, benzimidazolyl or benzo[b], where Z is the group =NCN or =C
HNO2, R1 is a methyl group or 2-propynyl group R2
represents a sulfamoyl group or a benzenesulfonyl group)
A novel thioether derivative represented by