JPS5929699A - Ether derivative of 2'-deoxy-5-fluorouridine, its preparation, and antitumor agent containing it - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound shown by the formula I [R<1> is alkyl or aralkyl which may have halogen, alkyl, or alkoxy as a substituent group; R<2> is H, or (substituted)aroyl]. EXAMPLE:2'-Deoxy-5-fluoro-3',5'-bis-O-(4-methylbenzyl)uridine. USE:An antitumor agent. PROCESS:A 2-deoxy-D-ribofuranoside derivative[e.g., 2-deoxy-3,5-bis-O-(4-methylbenzyl)-D-ribofuranoside, etc.] shown by the formula II is condensed with a pyrimidine derivative[e.g., 5-fluoro-2, 4-bis (trimethylsilyloxy) pyrimidine, etc.] shown by the formula III (R<3> is organic silyl, or alkyl) optionally in the presence of Friedel-Crafts catalyst such as stannic chloride, zinc chloride, etc. to give a compound shown by the formula I wherein the group R<2> is H.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中、Ｗはアルキル基またはアラルキル基であって、
これらはハロゲン原子、アルキル基もしくはアルコキシ
基を置換基として有していても良い。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention is based on the general formula (wherein W is an alkyl group or an aralkyl group,
These may have a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group as a substituent.

Ｒ２は水素原子またはアロイル基であって、アロイル基
は任意の置換基を有していても良い。）で表わされる新
規な２′−デオキシ−５−フルオロウリジンのエーテル
誘導体およびその製造方法並びにこれを活性成分として
含有する抗腫瘍剤に関するものである。R2 is a hydrogen atom or an aroyl group, and the aroyl group may have any substituent. The present invention relates to a novel ether derivative of 2'-deoxy-5-fluorouridine represented by the following formula, a method for producing the same, and an antitumor agent containing the same as an active ingredient.

２′−デオキシ−５−フルオロウリジン（以下。2'-deoxy-5-fluorouridine (hereinafter referred to as 2'-deoxy-5-fluorouridine)

ＦＵＩ）Ｒという）は、すでに制癌剤の活性成分として
知られているが、極めて毒性が強く、かつ安全域が狭い
という欠点のみならず、その投与経路にについては経口
投与によることができないという治療上きわめて不都合
な制限を受けている（フィジシャンズφデスク・リファ
レンス、　　１８８７頁、１９７８年）。FUI) (referred to as FUI) is already known as an active ingredient of an anticancer drug, but it not only has the drawbacks of being extremely toxic and has a narrow safety margin, but also has therapeutic problems in that it cannot be administered orally. It is subject to extremely inconvenient limitations (Physicians' φ Desk Reference, p. 1887, 1978).

ＦＵＤＲ自体の制癌作用発現の機序についてはハイデル
ベルガーらによって詳細に研究されている。The mechanism of expression of the anticancer effect of FUDR itself has been studied in detail by Heidelberger et al.

また彼らはＦ’ＵＤＲに化学修飾を施せば上述の欠点を
有しない有用なＦＵＤＲ誘導体を見い出すことができう
るのではないかと提言し１種々の研究も行われたが、こ
れまでのところ格別有用なものは見出されていない様で
ある。They also proposed that by chemically modifying F'UDR, it might be possible to find useful FUDR derivatives that do not have the above-mentioned drawbacks, and various studies have been carried out, but so far no particularly useful FUDR derivatives have been found. It seems that nothing has been found.

このような状況の下で本発明者らは先にアセチルＦＵＤ
Ｒ誘導体がこれまでの知見（キャンサー・リサーチ、８
０巻、１５５５−１５５６頁、１９７０年）とは異なり
、優れた制癌作用を有していることを見い出した（特開
　昭５５−８５０５７　）。また先玉らもＦＵＤＲ，誘
導体の制癌作用を報告している（特開　　昭５４−１６
８５８６　　）。Under these circumstances, the present inventors first developed acetyl FUD.
Previous findings on R derivatives (Cancer Research, 8
(Vol. 0, pp. 1555-1556, 1970), it was found to have an excellent anticancer effect (Japanese Patent Application Laid-open No. 55-85057). Sentama et al. have also reported the anticancer effect of FUDR and its derivatives (Unexamined Japanese Patent Publication No. 1983-16).
8586).

しかし１本発明者らはこれに止まらず、さらに検討を進
め、ＦＵＤＲ誘導体の構造と薬効の関係を詳細に研究し
た結果、Ｆ’ＵＤＲの８′および５′位の水酸基が（１
）式で示す様なエーテル結合である新規化合物は、従来
にも増して優れ九制癌効果を発揮することを見い出し、
さらにその製造方法並びにこれらを活性成分として含有
する制癌剤組成物を研究し、本発明を完成するにいたっ
た。However, the present inventors did not stop at this, and as a result of further investigation and detailed study of the relationship between the structure and drug efficacy of FUDR derivatives, we found that the hydroxyl groups at the 8' and 5' positions of F'UDR (1
) It was discovered that a new compound with an ether bond as shown in the formula exhibits a more effective anti-cancer effect than ever before.
Furthermore, the inventors conducted research on their production methods and anticancer drug compositions containing these as active ingredients, leading to the completion of the present invention.

本発明をさらに詳述する。The invention will now be described in further detail.

一般式（１）において、Ｒ１に示されるアルキル基は直
鎖もしくは分岐鎖状の低級乃至高級アルキル基を含むが
、特に好ましいものを例示するとメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、ｎ−へ牛シル基等の低級アルキル基
が挙げられる。又同じ＜Ｒ１で示されるアラルキル基と
してはフェニル基やナフチル基によって置換された前記
説明乃至例示されたアルキル基が全て含まれ、これをさ
らに具体例で示すと、ベンジル基、α−フェネチル基、
β−フェネチル基、ジフェニルメチル基等を挙げること
ができる。そしてこれらのアルキル基やアラルキル基は
任意の位置がハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基
によって１以上置換されていても良く、これらの置換基
について説明すると、まずハロゲン原子としてはフッ素
、塩素、臭素、ヨウ素が示され、またアルキル基として
は前記説明乃至例示されたアルキル基、特にメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基
、　　ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アル牛ルＭＥ示され
る。ま九アルコ＋シ基としては前記説明乃至例示された
様なアルキル基によって置換されたヒドロキシ基の全て
が含まれるが、より具体的に例示すると、メトキシ基、
メトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基等の低
級アルコキシ基をあげることができる。また一般式（Ｉ
）、（ｎにおいて、Ｒ１またはＲｆ示される任意の置換
基を有するがもしくは有しないアロイル基において、ア
ロイル基としてはベンゾイル基、α−ナフトイル基、β
−ナフトイル基が例示され、またこれに置換される任意
の置換基としては前示のハａゲン原子、アル牛ル基、ア
ルコキシ基等を再びそのまま挙げて説明することができ
る。In general formula (1), the alkyl group represented by R1 includes linear or branched lower to higher alkyl groups, and particularly preferred examples include methyl group, ethyl group,
n-propyl group, n-butyl group, 5ec-butyl group, t
Examples include lower alkyl groups such as ert-butyl group and n-butyl group. The aralkyl group represented by <R1 includes all the alkyl groups substituted with a phenyl group or a naphthyl group as explained or exemplified above, and specific examples include a benzyl group, an α-phenethyl group,
Examples include β-phenethyl group and diphenylmethyl group. These alkyl groups and aralkyl groups may be substituted at any position by one or more halogen atoms, alkyl groups, or alkoxy groups. To explain these substituents, first, halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine, Iodine is shown, and examples of the alkyl group include the alkyl groups explained or exemplified above, especially the methyl group,
Lower alkyl ME such as ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group is shown. The alkoxy groups include all the hydroxy groups substituted with alkyl groups as explained and exemplified above, but more specifically, methoxy groups,
Examples include lower alkoxy groups such as methoxy, n-propoxy, and n-butoxy groups. Also, the general formula (I
), (n is an aroyl group having or not having any substituent shown in R1 or Rf, the aroyl group is a benzoyl group, an α-naphthoyl group, a β-naphthoyl group,
-naphthoyl group is exemplified, and examples of optional substituents to be substituted thereon include the above-mentioned hagen atom, alkyl group, alkoxy group, and the like.

一般式＜１）で示される化合物は次の様にして製造する
ことができる。すなわち、 一般式 （式中、Ｒ１は前記のものを示し、Ｙはアルコキシ基、
ハロゲン原子またはアシルオキシ基を示す。）で表わさ
れる２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド誘導体と （式中、ｌ（３は有機シリル基またはアルキル基を示す
。） で表わされるピリミジス誘導体とを塩化第２スズ、塩化
亜鉛等のフリーゾルタラフッ触媒の存在下または不存在
下において縮合反応させることにより、（式中、Ｉｔ’
は前記のものを示す。）で表わされるＦ’ＵＤ１％銹導
体を製造することができる。一般式（Ｉ７で表わされる
物質はそれ自身一般式（Ｉ）式中のル８が水素原子の場
合に相当するが、さらにこれに任意の置換基を有するこ
とのあるアロイルハライド（例えばブロマイド、クロラ
イド、アイオダイド等）を反応させることにより、一般
・式（Ｉ）式中のＲ１が任意の置換基を有するととのあ
るアロイル基である物質〔便宜上（１つと表わす〕を製
造することができる。なお上記（Ｉｆ）式及び０１１１
式において、Ｙ及びＲ１で示される記号のうち、アルコ
キシ基、ハロゲン原子及びアルキル基としては、一般式
（Ｉ）式中の各記号の意味として先に説明及び例示され
たものをそのまま再び示すことができる。またアシルオ
キシ基としてはアルカノイルオキシ基。The compound represented by the general formula <1) can be produced as follows. That is, the general formula (wherein R1 represents the above, Y is an alkoxy group,
Indicates a halogen atom or an acyloxy group. ) A 2-deoxy-D-ribofuranoside derivative represented by (wherein l (3 represents an organic silyl group or an alkyl group) By carrying out a condensation reaction in the presence or absence of a fluorocatalyst, (in the formula, It'
indicates the above. ) F'UD 1% rust conductor can be manufactured. The substance represented by the general formula (I7) itself corresponds to the case where 8 in the general formula (I) is a hydrogen atom, but it may further have an optional substituent such as an aroyl halide (for example, bromide, chloride, iodide, etc.), it is possible to produce a substance (hereinafter referred to as one for convenience) in which R1 in the general formula (I) is an aroyl group having an optional substituent. .The above formula (If) and 0111
In the formula, among the symbols represented by Y and R1, as the alkoxy group, halogen atom, and alkyl group, the meanings of each symbol in the general formula (I) are as explained and exemplified above. I can do it. Also, the acyloxy group is an alkanoyloxy group.

アロイルオキシ基、アラルカッイルオキシ基が例示され
るが、より具体的にはアシルオキシ基、プロパノイルオ
キシ基、ブタノイルオ牛シ基、ペンゾイルオ牛シ基等が
挙げられる。また有機シリル基としてはトリメチルシリ
ル基、トリエチルシリル基等のトリアルキルシリル基や
、トリアリルシリル基やトリパラトリシリル基等のトリ
アリルシリル基等が例示される。Examples include an aroyloxy group and an aralkayloxy group, and more specific examples include an acyloxy group, a propanoyloxy group, a butanoyloxy group, a penzoyloxy group, and the like. Examples of the organic silyl group include trialkylsilyl groups such as trimethylsilyl group and triethylsilyl group, and triallysilyl groups such as triallylsilyl group and triparatrisilyl group.

一般式（１１）と（４）で表わされる物質の反応におい
ては有機溶媒中で行うのが好ましく、その有機溶媒とし
てはアセトニトリル、ジオキサン、エーテル。The reaction of the substances represented by general formulas (11) and (4) is preferably carried out in an organic solvent, and examples of the organic solvent include acetonitrile, dioxane, and ether.

クロロホルム、ジクロルメタン、ピリジン、ジメチルホ
ルムアミド、トルエン、ベンゼン等の非プロトン性溶媒
を挙げることができ、またこれらの混合溶媒を用いるこ
ともできる。一般式（ＩＩ）式中のＹがメト牛シで示さ
れる２−デオ牛シーＤ−リボース誘導体を用いるのが製
造上有利であり、−！、た一般式（２）式中Ｒ３が有機
シリル基を用い、特にこのうちのトリメチルシリル基を
使用するのが好ましい。またこの反応は、塩化第１スズ
のようなフリーデルクラフッ触媒の存在下行うのが好ま
しい。Examples include aprotic solvents such as chloroform, dichloromethane, pyridine, dimethylformamide, toluene, and benzene, and mixed solvents thereof may also be used. It is advantageous in production to use a 2-deoxyD-ribose derivative in which Y in the general formula (II) is methoxy, and -! In the general formula (2), R3 is an organic silyl group, and it is particularly preferable to use a trimethylsilyl group. The reaction is also preferably carried out in the presence of a Friedel-Craft catalyst such as stannous chloride.

一般式（財）に（■を反応させる場合も、（ＩＩ）とＯ
Ｉ［）を反応させる場合と同様、前記した非プロトン性
溶媒の存在下に行うのが好ましく、その際、トリエチル
アミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン。Also when reacting (■ to the general formula (good), (II) and O
As in the case of reacting I[), it is preferable to carry out the reaction in the presence of the above-mentioned aprotic solvent, in which case triethylamine, trimethylamine, tributylamine.

Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基または炭
酸アルカリ、苛性アルカリ、酢酸アルカリ等の無機塩基
を添加するのが好ましい。添加する塩基の量は使用した
安息香酸ハライドに対し、１〜６モルを用いるが、有機
塩基それ自身を溶媒として用いてもよい。It is preferable to add an organic base such as N-methylmorpholine or pyridine or an inorganic base such as alkali carbonate, caustic alkali, or alkali acetate. The amount of base added is 1 to 6 moles based on the benzoic acid halide used, but the organic base itself may be used as a solvent.

反応温度は、特に限定されるものではないが、一般式（
ｎ）と（＋１０の反応においては氷冷〜５０℃で行うの
が好ましい。また、一般式（Ｉ’ｌと任意の置換基を有
することのあるアロイルハライド（例えばブロマイド、
クロライド、アイオダイド等）との反応では氷冷〜１０
０℃で行うのが好ましい。Although the reaction temperature is not particularly limited, the general formula (
The reaction between n) and (+10) is preferably carried out at ice-cooling to 50°C.Also, the reaction between the general formula (I'l) and an aroyl halide which may have an arbitrary substituent (e.g. bromide,
For reactions with chloride, iodide, etc., ice-cold ~10
Preferably it is carried out at 0°C.

反応時間は、上記いずれの場合も数分〜数時間でよく、
反応生成物は合成化学上の通常の手段。The reaction time may be several minutes to several hours in any of the above cases,
Reaction products are common means of synthetic chemistry.

例えば、有機溶媒による抽出、洗浄、再結晶、もしくは
クロマトグラフによって単離精製することができる。For example, it can be isolated and purified by extraction with an organic solvent, washing, recrystallization, or chromatography.

本発明化合物の臨床上の投与量は、１日に５０ないし５
００岬の範囲が好ましい。投与経路は、静脈内注射、瘍
剤による直１＠内投与の如き非経口的投与も可能である
が、経口的投与が好適である。The clinical dosage of the compounds of this invention is 50 to 50 mg/day.
A range of Cape 00 is preferred. As for the route of administration, parenteral administration such as intravenous injection or direct intra-internal administration using an ulcer agent is possible, but oral administration is preferable.

経口的投与の剤型としては各単位宛３０〜５００岬の本
発明化合物を活性成分として含有する錠剤、カプセル剤
、液剤等が挙げられる。Dosage forms for oral administration include tablets, capsules, liquid preparations, etc. each unit containing 30 to 500 caps of the compound of the present invention as an active ingredient.

これら錠剤、カプセル剤は、活性成分の外、通常用いら
れる次の如き成分を含有していてもよく、例えば賦形剤
として、乳糖、コーンスターチ、バレイショデンブン、
微結晶セルロース等：結合剤として、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、バレイショデ
ンプン等：滑沢剤として、ステアリン酸マグネシュウム
、タルク等：崩壊剤として、カルボキシメチルセルロー
ス、カルシウム、バレイショ１ンプン、コーンスターチ
等が使用される。液剤には、通常用いられる溶解剤、懸
濁剤等が使用できるが、特にポリエチレングリコール２
００を用いるのが好ましい。In addition to the active ingredient, these tablets and capsules may contain the following commonly used ingredients, such as lactose, cornstarch, potato starch, and excipients.
Microcrystalline cellulose, etc.: As a binder, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl cellulose, potato starch, etc.: As a lubricant, magnesium stearate, talc, etc.: As a disintegrant, carboxymethyl cellulose, calcium, potato starch, corn starch, etc. used. For liquid preparations, commonly used dissolving agents, suspending agents, etc. can be used, but in particular polyethylene glycol 2
Preferably, 00 is used.

このようにして得られた本発明化合物の薬理および毒性
試験の結果を示す。The results of pharmacological and toxicological tests of the compounds of the present invention thus obtained are shown.

（ａ）抗腫瘍活性測定の試験 試験方法：ザルコーマ１８０腫瘍細胞（ＩＣＦＬ系雄性
系中性マウス内に継代培養されているもの）の２Ｘ１０
７個をＩＣＦＬ系雄性系中性マウス皮下に移植し、２４
時間後より薬剤を５％アラビアゴムに懸濁したものを７
日間連続経口投与し、腫瘍移植後ｌＯ日目にマウスを殺
し薬剤投与群の平均腫瘍重量（これをＴとする）を対照
群のｍ瘍重量（これをＣとする）で除し、Ｔ／Ｃ値が０
．５０を示す数値Ｅ　Ｔ／ＣＯ，５０（岬／にダ）〕を
読みとった。(a) Test for measuring antitumor activity Test method: 2X10 of Sarcoma 180 tumor cells (subcultured in ICFL male neutral mice)
Seven mice were transplanted subcutaneously into male ICFL mice, and 24
After 7 hours, the drug was suspended in 5% gum arabic.
The mice were killed 10 days after tumor implantation, and the average tumor weight of the drug administration group (this is referred to as T) was divided by the m tumor weight of the control group (this was referred to as C), and T/ C value is 0
．． The numerical value ET/CO, 50 (Misaki/Nida)] indicating 50 was read out.

（ｂ）毒性測定の試験 試験方法：（ａ）の試験においてマウスより腫瘍を摘出
する直前に体重を測定し、対照群の動物の体重増加率に
対して１０％の体重減少を示す投与量（ｌｒＨ１０％（
Ｗ／Ｋｇ）’］を読みとった。(b) Toxicity measurement test Test method: In the test in (a), the body weight of the mice was measured immediately before the tumor was removed, and the dose that showed a weight loss of 10% of the weight gain rate of the animals in the control group ( lrH10% (
W/Kg)'] was read.

結果；上記（ａ）及び（ｂ）の試験結果及びこれらから
算出した治療係数（ＩＢＩＯ％値／Ｔ／ＣＯ，５０値）
を表１に示す。Results: Test results of (a) and (b) above and therapeutic coefficient calculated from these (IBIO% value/T/CO, 50 value)
are shown in Table 1.

表ｉ−（＋） 表Ｉ−（２ン つぎに実施例を挙げて製造法を説明する。Table i-(+) Table I - (2) Next, the manufacturing method will be explained with reference to Examples.

参考例１ ２−デオキシ−Ｄ−リボース６．７ｆをメタノール１０
０茸ｌに室温で溶解後、１％ＨＣＩ！　−メタノール１
８ｍを加え室温で４０分間攪拌した。トリエチルアミン
を加えて中和し減圧下溶媒を留去した。Reference Example 1 6.7f of 2-deoxy-D-ribose was added to 10% of methanol.
After dissolving in 0 liters of mushrooms at room temperature, add 1% HCI! -methanol 1
8ml was added and stirred at room temperature for 40 minutes. Triethylamine was added to neutralize the mixture, and the solvent was distilled off under reduced pressure.

油状残渣をジオ牛サンに溶解し、再度溶媒全留去してメ
チル　２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドを得た。The oily residue was dissolved in dioxane, and the solvent was completely distilled off again to obtain methyl 2-deoxy-D-ribofuranoside.

参考例２ ＮａＨ（５０％油懸濁液）５．３ｇを石油エーテルで２
回洗浄した後、ジメチルホルムアミド４０ｄに懸濁させ
、ここに参考例１で製造したメチル　２−デオキシ−Ｄ
−リボフラノシドのジメチルホルムアミドｌＯｇ／溶液
を室温攪拌下徐々に加えた。添加後１時間攪拌し、つい
で水冷下　４−メチルベンジル　クロライド２５ｇを２
０分をかけて滴下、水冷下８０分ついで室温で１時間夫
々攪拌した。Reference example 2 5.3g of NaH (50% oil suspension) was dissolved in petroleum ether.
After washing twice, the methyl 2-deoxy-D prepared in Reference Example 1 was suspended in 40d of dimethylformamide.
- 10 g/solution of ribofuranoside in dimethylformamide was gradually added under stirring at room temperature. After the addition, the mixture was stirred for 1 hour, and then 25 g of 4-methylbenzyl chloride was added to the
The mixture was added dropwise over 0 minutes, and stirred for 80 minutes under water cooling and then for 1 hour at room temperature.

反応液を氷本釣５００Ｍ／に注ぎエーテル１５０耐で８
回抽出し、エーテル層を分離、飽和食塩水で８回洗浄後
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを留去し、得
られた油状残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を用い、クロロホルムで溶出して油状の　２−デオキシ
−８，５−ビス−〇−（４−メチルベンジル）−Ｄ−リ
ボフラノシドを得た。Pour the reaction solution into ice fishing 500M / ether 150 resistant to 8
After extraction, the ether layer was separated, washed eight times with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The ether was distilled off, and the resulting oily residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with chloroform to obtain oily 2-deoxy-8,5-bis-〇-(4-methylbenzyl)-D-ribofuranoside. Obtained.

実施例１ 参考例２で製造したメチル　２−デオキシ−８゜５−ビ
ス−〇−（４−メチルベンジル）−Ｄ−リボフラノシド
をアセトニトリルｌｏｎｇｊに溶解し。Example 1 Methyl 2-deoxy-8゜5-bis-〇-(4-methylbenzyl)-D-ribofuranoside produced in Reference Example 2 was dissolved in acetonitrile longj.

室温で攪拌下　５−フルオロ−２，４−ビス（トリメチ
ルシリルオキシ）ピリミジン１６．４９と塩化第２スズ
（無水）ＬＢ、（ｌを８口えた。１時間後１反応液にメ
タノールｌＯｄを加えて脱シリル化し、減圧下溶媒を留
去した。残渣を酢酸エチル２０Ｌｓ＋／に溶解し飽和食
塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去し、油状残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を用い、クロロホルムで溶出した。目的物に対応するフ
ラクシヨンを集めて濃縮し、エーテルから再結晶して２
′−デオ牛シー５−フルオロ−８’、５’−ビス−〇−
（４−メチルベンジル）ウリジン　２．５０９　　（２
−デオキシ−Ｄ−リボースから計算して１１％を得た。While stirring at room temperature, 8 mouthfuls of 5-fluoro-2,4-bis(trimethylsilyloxy)pyrimidine and stannic chloride (anhydrous) LB were added. After 1 hour, 1 Od of methanol was added to the reaction solution. Desilylation was carried out, and the solvent was distilled off under reduced pressure.The residue was dissolved in ethyl acetate (20 Ls+/), washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.The solvent was distilled off, and the oily residue was purified using silica gel column chromatography. The fractions corresponding to the target product were collected, concentrated, recrystallized from ether, and eluted with chloroform.
'-Deogyushi 5-fluoro-8', 5'-bis-〇-
(4-methylbenzyl)uridine 2.509 (2
-Deoxy-D-ribose yielded 11%.

融点９６．５−９７．５℃；λ幣ａ　ｘ’　ｎ　ｍ’　
２１６　（ｓ　ｈ　）−２６７゜２７１（ｓｈ）。Melting point: 96.5-97.5℃;
216 (sh) - 267°271 (sh).

元素分析値：　Ｃ！、Ｈ，ｌ’　Ｎ雪Ｏ蕩　として計痺
値（％）　：　Ｃ，６６，０７：　Ｈ，５，９９：　Ｎ
、　６．１６実測値（％）　：　Ｃ，６６，０６：　Ｈ
，６，１０：　Ｎ、　６．２ＯＮＭルスヘクトル（ＣＤ
ｃ／、）、　ａ　（１）ｐｍ）　’ウリジン部分＝　１
．８−２．７　（ｍ、　Ｈｚｌ）、　３．６５（ｂｒｏ
ａｄ−ｑｐ　Ｈｌ／）　＃　４，１−４．ｇ（ｍ、　Ｈ
１／　＋　Ｈ４／　）ｓ６．８　ｔ（ｂｒｏａｃｔ−ｔ
ｔ　Ｈｔ’）＊　ｓ、ｏｔ（ｃｔ、　）Ｉ、　）Ｉ　９
．７０（ｂｒｏａｄ−ｓ　、　ＮＨ） ８′および５′位の置換基部分：　２．８４（８，ＣＨ
，）。Elemental analysis value: C! , H, l' N Snow O 蕩 Calculated paralysis value (%): C, 66,07: H, 5,99: N
, 6.16 Actual value (%): C, 66,06: H
, 6, 10: N, 6.2ONM Russhector (CD
c/, ), a (1) pm) 'Uridine moiety = 1
．． 8-2.7 (m, Hzl), 3.65 (bro
ad-qp Hl/) #4, 1-4. g(m, H
1/ + H4/ )s6.8t(broact-t
t Ht') * s, ot(ct, )I, )I 9
．． 70 (broad-s, NH) Substituent moiety at 8' and 5' positions: 2.84 (8, CH
,).

４．４−４．５（ｍ、　ＣＨＨＩ−ＣＨ２−）−７，１
７（８，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ） 実施例２〜５ 実施例１と同様に反応を行い、表■に示すＦＵＤＢ誘導
体を得だ。4.4-4.5(m, CHHI-CH2-)-7,1
7(8, phenyl-H) Examples 2 to 5 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the FUDB derivatives shown in Table 3.

参考例８ 参考例１で得たメチル　２−デオキシ−Ｄ−リボフラノ
シドを液体アンモニア約８００　璽ｌに溶解し。Reference Example 8 Methyl 2-deoxy-D-ribofuranoside obtained in Reference Example 1 was dissolved in about 800 l of liquid ammonia.

金属ナトリウム９，２ｑを小片として加え１時間攪拌し
た。ここにヨウ化エチル６２ｇを２０分間をかけて滴下
し、８時間攪拌後、室温でアンモニアを蒸発させた。残
漬に水を加え、参考例２と同様に目的物をエーテルで抽
出、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
油状のメチル　２−デオキシ−８１，５−ジー０−エチ
ル−Ｄ−リボフラノシドを得た。9.2q of sodium metal was added in small pieces and stirred for 1 hour. 62 g of ethyl iodide was added dropwise thereto over 20 minutes, and after stirring for 8 hours, ammonia was evaporated at room temperature. Water was added to the residue, the target product was extracted with ether in the same manner as in Reference Example 2, and purified by silica gel column chromatography.
Oily methyl 2-deoxy-81,5-di-0-ethyl-D-ribofuranoside was obtained.

実施例６ 参考例８で得たメチル　２−デオキシ−＄、６−ジー０
−エチルーＤ−リボフラノシドを用い。Example 6 Methyl 2-deoxy-$, 6-di0 obtained in Reference Example 8
- using ethyl-D-ribofuranoside.

実施例１と同様に反応を行い、２′−デオキシ−５−フ
ルオロ−８’、５’−ジー０−エチルウリジンを得た。The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 2'-deoxy-5-fluoro-8',5'-di-0-ethyluridine.

収率、物性等は表■に示す。The yield, physical properties, etc. are shown in Table ■.

実施例７ 実施例６と同様に反応を行い、２′−デオ牛シー５−フ
ルオロ−３′、５′−ジー０−メチルウリジンを得た。Example 7 A reaction was carried out in the same manner as in Example 6 to obtain 2'-di-5-fluoro-3',5'-di-0-methyluridine.

収率、物性等は表■に示す。The yield, physical properties, etc. are shown in Table ■.

実施例８ γ−デオキシー５−フルオロー８′、５′−ジー〇−ベ
ンジルウリジン０．８５９’ｃジオキサンｌＯｍに溶解
し、トリエチルアミン０．５ｇと３−メチルベンゾイル
クロライド０．６２９を加え、室温で３０分。Example 8 γ-deoxy-5-fluoro8',5'-di0-benzyluridine was dissolved in 0.859'c dioxane, 0.5 g of triethylamine and 0.629 of 3-methylbenzoyl chloride were added, and the solution was heated to 30% at room temperature. Minutes.

４０〜５０℃で９０分間夫々放置した。溶媒留去後、残
漬全酪酸エチルに溶解し飽和食塩水で２回洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。油状残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを用い、クロロホルムで溶出
して２′−デオキシ−５−フルオロ−８′、５′−ジー
Ｏ−ベンジル−８−（８−メチルベンゾイル）ウリジン
０．７９９　（７８％）を得た。Each was left at 40 to 50°C for 90 minutes. After distilling off the solvent, the residue was dissolved in the remaining total ethyl butyrate, washed twice with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The oily residue was purified using silica gel column chromatography and eluted with chloroform to obtain 2'-deoxy-5-fluoro-8',5'-di-O-benzyl-8-(8-methylbenzoyl)uridine 0.799 (78%). ) was obtained.

Ｊ　”ＯＨｎ　ｍ　：　２７９　（ｓｈ）、２５７．５
ａｘ 元素分析値：　Ｃｓ＋Ｈｚ＊ＦＮｚ　Ｏｓ　・０．Ｉ　
ＣＨｃｌｓ　　として計算値（％）　：　Ｃ，６７−１
２：Ｈ，５，２７：　Ｎ、　５．０Ｂ。J”OHnm: 279 (sh), 257.5
ax Elemental analysis value: Cs+Hz*FNz Os ・0. I
Calculated value as CHcls (%): C, 67-1
2:H, 5,27:N, 5.0B.

実測値（ロ）：　Ｃ，６７，１０：Ｈ，５，２０：　Ｎ
、　５．１３゜ＮＭＦＬスペクトル（ＣＤｃＪｘ）　、
δ（ｐｐｍ）　：ウリジン部分：　Ｌ９−２．６　（ｍ
、　Ｈｔ／）、　８．６７（ｂｒｏａｄ−ｑ、　Ｈａ／
　）　、　　４．１−４．３　（ｍ、　Ｈ３／　、　Ｈ
４／　）　、　６．２９（ｂｒｏａｄ−ｉ、Ｉ（、ｚ）
、　　８．０９（ｄ、Ｈａ）。Actual value (b): C, 67, 10: H, 5, 20: N
, 5.13° NMFL spectrum (CDcJx),
δ (ppm): Uridine moiety: L9-2.6 (m
, Ht/), 8.67(broad-q, Ha/
), 4.1-4.3 (m, H3/, H
4/), 6.29(broad-i, I(,z)
, 8.09 (d, Ha).

（２） ７２７− ３′および５′位の置換基部分：　４．２４と４．５０
（ｅａｃｈｔ　ｓ、　ｃ、　Ｈｓ　−ＣＨ２−）　ｅ　
７．１−７．７（ｍ＋　Ｉ）ｈｅｎｙｌ−Ｈ）。(2) 727- Substituent moieties at 3' and 5' positions: 4.24 and 4.50
(eacht s, c, Hs -CH2-) e
7.1-7.7(m+I)henyl-H).

３位の置換基部分：　２．３３　（８，ＣＨ３）。Substituent moiety at position 3: 2.33 (8, CH3).

ｐｈｅｎｙｌ−Ｈは３′および５′位の置換基部分と重
複 実施例９〜１３ 実施例８と同様に反応を行い、表■に示すＦＵＤＲ，誘
導体を得た。Phenyl-H was reacted with the substituent moieties at the 3' and 5' positions in the same manner as in Examples 9 to 13 and Example 8 to obtain FUDR derivatives shown in Table 3.

出　願人　　フナイ薬品工業株式会社 手続補正上（帥） 目 特許庁審判長　　　　　　　　　　　　殿特許庁審査官
　　　　　　　　　　　　殿１、事件の表示 昭和５７　年　　特　許　願第　１４０４５６　号昭和
　　　年　　　　　　　　第　　　　　　号２、発明ノ
名称２′−チオキシー５−フルオロウリジンのエーテル
誘導体事件との関係　　　　　特　許出願人 ４、代　　理　　人　　郵便番号５３０住　所　　大阪
市北区堂島二丁目３番７号　シンコービル６、補正の対
象 明細書の「特許請求の範囲」、「発明の詳細な説明」（
１）「特許請求の範囲」を別紙の通り訂正します。Applicant Funai Yakuhin Kogyo Co., Ltd. Procedural Amendment (Chief) Chief Examiner of the Japan Patent Office Examiner of the Japan Patent Office 1, Indication of the case 1982 Patent Application No. 140456 Showa No. 2, Title of the invention 2' -Relationship with the ether derivative case of thioxy-5-fluorouridine Patent applicant 4, agent Postal code 530 Address 2-3-7 Dojima, Kita-ku, Osaka Shinko Building 6, “Patent in the specification subject to amendment” "Claims", "Detailed Description of the Invention" (
1) The "Scope of Claims" will be corrected as shown in the attached sheet.

（２）明細書第１Ｏ頁第１５行目の「（１７勺」を「後
述の（Ｉ’勺」に訂正し壕す。(2) "(17 勺" on page 10, line 15 of the specification is corrected to "(I'勺" described below).

（３ン同第１１．１７，２０，２１，２２，２３゜２４
．２５．２６頁を別紙と差しかえます。(3rd edition 11.17, 20, 21, 22, 23゜24
．． 25. Replace page 26 with a separate sheet.

（４）同第１２頁下から第５行目の「（■〃）」を「引
′勺構造式」に訂正します。(4) Correct "(■〃)" in the 5th line from the bottom of page 12 to read "Hiki'sho structural formula".

（５）同第１３頁第８行目の「トリバラトリシリル」を
［トリバラトリルシリル （６）同第１４頁第３行目の「（■）に（Ｖ）を」を［
（■′］に任意の置換基を有することのあるアロイルハ
ライドを」に訂正します。(5) "Trivalatrisilyl" on page 13, line 8 of the same page [trivalatriylsilyl] (6) "Add (V) to (■)" on page 14, line 3 of the same page [
Correct the aroyl halide that may have an arbitrary substituent in (■′] to ``.

（７）同第１４頁第１行目の「塩化第１スズ」を「塩化
第２スズ」に訂正します。(7) "Stannic chloride" in the first line of page 14 is corrected to "stannic chloride."

（８）同第１５頁下から第３〜２行目の「カルボキシメ
チルセルロース、カルシウム」ヲ「カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム」に訂正シマス。(8) "Carboxymethylcellulose, calcium" in the third to second lines from the bottom of page 15 has been corrected to "carboxymethylcellulose calcium."

特許請求の範囲 （１）一般式 （式中、Ｒ　はアルキル基またはアラルキル基であって
、これらはハロゲン原子、アルキル基もしくはアルコキ
シ基を置換基として有していても良い。Ｒ　は水素原子
またはアロイル基であって、アロイル基は任意の置換基
を有していても良い。）で表わされる２′−デオキシ−
５−フルオロウリジンのエーテル誘導体。Claims (1) General formula (wherein R is an alkyl group or an aralkyl group, which may have a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group as a substituent. R is a hydrogen atom or 2'-deoxy-, which is an aroyl group, and the aroyl group may have any substituent.
Ether derivative of 5-fluorouridine.

（２）一般式 （式中、丁ｅはアルキル基またはアラルキル基であって
、これらはハロゲン原子、アルキル基もしくはアルコキ
シ基を置換基として有していても良い。(2) General formula (wherein, D-e is an alkyl group or an aralkyl group, and these may have a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group as a substituent.

Ｙはアルコキシ基まだはハロゲン原子もしくはアシルオ
キシ基を示す。） で表わされる２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド誘導体
と （式中、Ｒ３は有機シリル基またはアルキル基を示す。Y represents an alkoxy group, a halogen atom, or an acyloxy group. ) A 2-deoxy-D-ribofuranoside derivative represented by (wherein R3 represents an organic silyl group or an alkyl group).

） で表わされるピリミジン誘導体を縮合反応させることを
特徴とする （式中、Ｒ１はアルキル基またはアラルキル基であって
、これらはハロゲン原子、”アルキル基もしくはアルコ
キシ基を置換基として有していてもよい。） で示される２′−デオキシ−５−フルオロウリジンのエ
ーテル誘導体の製造方法。) (wherein R1 is an alkyl group or an aralkyl group, which may have a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group as a substituent A method for producing an ether derivative of 2'-deoxy-5-fluorouridine represented by

（３）２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド誘導体（ＩＩ
）とピリミジン誘導体（［１０の縮合反応をフリーゾル
タラフッ触媒の存在下に行わせる特許請求の範囲第２項
記載の製造方法。(3) 2-deoxy-D-ribofuranoside derivative (II
) and a pyrimidine derivative ([10] The method for producing a pyrimidine derivative according to claim 2, wherein the condensation reaction of 10 is carried out in the presence of a free sol fluorine catalyst.

（４）　　一般式（ＩＩ）式中、Ｙがメチルオキシ基で
、一般式（＠式中、Ｒ３がトリメチルシリル基である物
質を、非プロトン性の溶媒中塩化第２スズの存在下反応
させることを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の製
造方法。(4) Reacting a substance of general formula (II) in which Y is a methyloxy group and R3 is a trimethylsilyl group in an aprotic solvent in the presence of stannic chloride. The manufacturing method according to claim 2, characterized in that:

（式中、ぼはアルキル基またはアラルキル基であって、
これらはハロゲン原子、アルキル基もしくはアルコキシ
基を置換基として有していても良い。(In the formula, is an alkyl group or an aralkyl group,
These may have a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group as a substituent.

Ｙはアルコキシ基またはハロゲン原子もしくはアシルオ
キシ基を示す。） で表わされる２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド誘導体
と （式中、１ｅは有機シリル基またはアルキル基を示す。Y represents an alkoxy group, a halogen atom, or an acyloxy group. ) A 2-deoxy-D-ribofuranoside derivative represented by (wherein 1e represents an organic silyl group or an alkyl group).

） で表わされるピリミジン誘導体を縮合反応させて一般式 （式中、１％′はアルキル基まだはアラルキル基であっ
て、これらはハロゲン原子、アルキル基もしくはアルコ
キシ基を置換基として有していても良い。）で示される
２′−デオキシ−５−フルオロウリジンのエーテル誘導
体とし、次いで任意の置換基を有することのあるアロイ
ルハライドを反応させることを特徴とする １０ （式中、ｔＪはアルキル基またはアラルキル基であって
、これらはハロゲン原子、アルキル基もしくはアルコキ
シ基を置換基として有していても巨い。) is subjected to a condensation reaction to form a pyrimidine derivative represented by the general formula (in the formula, 1%' is an alkyl group or an aralkyl group, even if it has a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group as a substituent). 10 (In the formula, tJ is an alkyl group). or an aralkyl group, which is large even if it has a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group as a substituent.

Ｒ令任意の置換基を有していても良いアロイル基を示す
。） で表わされる２′−デオキシ−５−フルオロウリジンの
エーテル誘導体の製造方法。R represents an aroyl group which may have any substituent. ) A method for producing an ether derivative of 2'-deoxy-5-fluorouridine.

（６）２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド誘導体（ＩＩ
）とピリミジン誘導体（１■）の縮合反応をフリーデル
クラフッ触媒の存在下に行わせる特許請求の範囲第５項
記載の製造方法。(6) 2-deoxy-D-ribofuranoside derivative (II
) and the pyrimidine derivative (1) in the presence of a Friedelkraf catalyst.

（７）一般式（ＩＩ）式中、Ｙがメト牛シ基で、一般式
Ｏｎ）式中、Ｒ３がトリメチルシリル基である物質を、
非プロトン性の溶媒中塩化第２スズの存在下反応させる
ことを特徴とする特許請求の範囲第５項記載の製造方法
。(7) In the general formula (II), Y is a methoxy group, and in the general formula On), R3 is a trimethylsilyl group,
6. The manufacturing method according to claim 5, wherein the reaction is carried out in an aprotic solvent in the presence of stannic chloride.

（８）　　一般式（１′Ｉで表わされる２′−デオ牛シ
ー５−フルオロウリジンに任意の置換基を有することの
あるアロイルハライドを反応させるにあたり、非プロト
ン性の溶媒中、トリエチルアミンの存在下反応させる特
許請求の範囲第５項記載の製造方法。(8) When reacting 2'-deoxy-5-fluorouridine represented by the general formula (1'I) with an aroyl halide which may have an arbitrary substituent, the presence of triethylamine in an aprotic solvent The manufacturing method according to claim 5, which comprises performing an under-reaction.

Ｋ１す （式中、几１はアルキル基またはアラルキル基であって
、これらはハロゲン原子、アルキル基もしくはアルコキ
シ基を置換基として有していても良い。K1 (wherein K1 is an alkyl group or an aralkyl group, which may have a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group as a substituent.

ｒｔＦは水素原子またはアロイル基であって、アロイル
基は任意の置換基を有していても良い。）で表わされる
２′−デオキシ−５−フルオロウリジンのエーテル誘導
体を活性成分として含有する抗腫瘍剤。rtF is a hydrogen atom or an aroyl group, and the aroyl group may have any substituent. ) An antitumor agent containing an ether derivative of 2'-deoxy-5-fluorouridine as an active ingredient.

ル基、アルコキシ基等を再びそのまま挙げて説明するこ
とができる。The explanation can be made by citing the alkoxy groups, alkoxy groups, etc. as they are again.

一般式（Ｉ）で示される化合物は次の様にして製造する
ことができる。すなわち、 一般式 （式中、ｔｔ’は前記のものを示し、Ｙはアルコキシ基
、ハロゲン原子まだはアシルオキシ基を示す。）で表わ
される２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド誘導体と （式中、Ｒ３は有機シリル基またはアルキル基を示す。The compound represented by general formula (I) can be produced as follows. That is, a 2-deoxy-D-ribofuranoside derivative represented by the general formula (in the formula, tt' represents the above, Y represents an alkoxy group, a halogen atom, and an acyloxy group) and (in the formula, R3 represents Indicates an organic silyl group or an alkyl group.

） で表わされるピリミジソ誘導体とを塩化第２スズ、塩化
亜鉛等のフリーゾルタラフッ触媒の存在下ま算出した治
療係数（ＩＢＩＯ％値７　Ｔ７ＣＯ，５０値）を表Ｉに
示す。Table I shows the therapeutic coefficient (IBIO% value 7 T7CO, 50 value) calculated for the pyrimidiso derivative represented by the following formula in the presence of a free-solat fluorine catalyst such as stannic chloride or zinc chloride.

表Ｉ−（υ 洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを留去
し、得られた油状残漬をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用い、クロロホルムで溶出して油状の　２−デ
オキシ−３，５−ビス−〇−（４−メチルペンシル）−
Ｄ−リボフラノシドヲ得た。Table I-(υ After washing, the product was dried over anhydrous sodium sulfate. The ether was distilled off, and the resulting oily residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with chloroform to obtain an oily 2-deoxy-3,5-bis. -〇-(4-methylpencil)-
D-ribofuranoside was obtained.

実施例１ 参考例２で製造したメチル　２−デオキシ−３゜５−ビ
ス−〇−（４−メチルベンジル）−Ｄ−リボフラノシド
をアセトニトリル１００ｇ？に溶解し、室温で攪拌下　
５−フルオロ−２，４−ビス（トリメチルシリルオキシ
）ピリミジン１６．４　ｇと塩化第２スズ（無水）ｉａ
、ｏ９を８口えた。１時間後、反応液にメタノールｌ　
Ｏｗｔｌを加えて脱シリル化し、減圧上溶媒を留去した
。残漬を酢酸エチル２００ｍ／に溶解し飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、油
状残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、
クロロホルムで溶出した。目的物に対応するフラクショ
ンを集めて濃縮し、エーテルから再結晶して２′−デオ
キシ−５−フルオロ−３’、　　５’−ビス−〇　−（
４−メチルベンジル）ウリジン　２，５０９　　（２−
デオキシ−■〕−リボースから計算して１１％）を得た
。Example 1 Methyl 2-deoxy-3゜5-bis-〇-(4-methylbenzyl)-D-ribofuranoside produced in Reference Example 2 was mixed with 100 g of acetonitrile. under stirring at room temperature.
16.4 g of 5-fluoro-2,4-bis(trimethylsilyloxy)pyrimidine and stannic chloride (anhydrous) ia
, I said 8 o9s. After 1 hour, methanol was added to the reaction solution.
Owtl was added to perform desilylation, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 200ml of ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the oily residue was purified using silica gel column chromatography.
Elution was done with chloroform. Fractions corresponding to the target product were collected, concentrated, and recrystallized from ether to give 2'-deoxy-5-fluoro-3', 5'-bis-〇-(
4-methylbenzyl)uridine 2,509 (2-
(11% calculated from deoxy-■]-ribose) was obtained.

融点９６．５−９７．５℃＝λ％ｔ、ｇＨｎｍ　：　２
１６（ｓｈ）、　２６７゜２７１（ｓｈ）。Melting point 96.5-97.5℃=λ%t, gHnm: 2
16(sh), 267°271(sh).

元素分析値：　Ｃ２５Ｈ２Ｊ’　Ｎ　２０５　　として
計痺値（％）　：　Ｃ，６６，０７：　Ｈ，５，９９：
　Ｎ、　６．１６実測値（％）　：　Ｃ，６６，０６：
　Ｈ，６，１０：　Ｎ、　６．２ＯＮＭ　Ｒスヘクトル
（ＣＤＣＩ！３）、δ（ｐｐｍ）　：ウリジン部分；　
１．８−２．７　（ｍ、　Ｈ２１）、　３．６５（ｂｒ
ｏａｄ　ｑ＋　ｎ５／）　＋　４．１　４．８　（ｒｎ
、　Ｈ３１＋　Ｈ４１）　＋６．８１（ｂｒｏａｄ−ｔ
、　Ｈ，／）、　８．０１（ｄ、　Ｈ６）、　９．７０
（ｂｒｏａｄ−ｓ　、　ＮＨ） ３′および５′位の置換基部分：２３４（ｓ、ＣＨ３）
４．４　　４．５（ｍ、　　Ｃ６ＨＢ　　　Ｃｌ４２　
　　）＋　　７．１７（ｓ＋　　ｐｈｅｎＹ’−Ｈ） 実施例２〜５ 実施例１と同様に反応を行い、表■に示すＦ’ＵＤ几誘
導体を得た。Elemental analysis value: Numbness value (%) as C25H2J'N205: C,66,07: H,5,99:
N, 6.16 Actual value (%): C, 66,06:
H, 6, 10: N, 6.2ONM R spectrum (CDCI!3), δ (ppm): uridine moiety;
1.8-2.7 (m, H21), 3.65 (br
oad q+ n5/) + 4.1 4.8 (rn
, H31+ H41) +6.81(broad-t
, H, /), 8.01(d, H6), 9.70
(broad-s, NH) Substituent moiety at 3' and 5' positions: 234 (s, CH3)
4.4 4.5 (m, C6HB Cl42
) + 7.17 (s + phenY'-H) Examples 2 to 5 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the F'UD derivatives shown in Table 3.

参考例３ 参考例１で得たメチル　２−デオキシ−１〕−リボフラ
ノシドを液体アンモニア約８００＋＋＋ｔに溶解し、金
属すトリウム９２りを小片として加え１時間攪拌し／こ
。ここにヨウ化エチル６２ｇを２０分間をかけて滴ドし
、３時間攪打後、室温でアンモニアを蒸発させた。残漬
に水を加え、参考例２と同様に目的物をニーミルで抽出
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油
状のメチル　２−ゾオキシー３，５−ジー〇−エチルー
１〕−リホフラノシドを得た。Reference Example 3 Methyl 2-deoxy-1]-ribofuranoside obtained in Reference Example 1 was dissolved in about 800 +++ tons of liquid ammonia, 92 kg of metal sodium chloride was added in small pieces, and the mixture was stirred for 1 hour. 62 g of ethyl iodide was added dropwise over 20 minutes, and after stirring for 3 hours, ammonia was evaporated at room temperature. Water was added to the residue, and the target product was extracted with a niemil in the same manner as in Reference Example 2, and purified by silica gel column chromatography to obtain oily methyl 2-zooxy-3,5-di〇-ethyl-1]-lifofuranoside. .

実施例６ 参考例３で得たメチル　２−デオキシ−３５−ジー０−
エチル−１）−リボフラノシドを用い、実施例１と同様
に反応を行い、２′−デオキシ−５−フルオロ−８’、
　　５’−ジー０−エチルウリジンを得た。収率、物性
等は表Ｈに示す。Example 6 Methyl 2-deoxy-35-di0- obtained in Reference Example 3
A reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using ethyl-1)-ribofuranoside, and 2'-deoxy-5-fluoro-8',
5'-di-0-ethyluridine was obtained. The yield, physical properties, etc. are shown in Table H.

実施例７ 実施例６と同様に反応を行い、２′−デオキシ−５−フ
ルオロ−３’、　　５’−ジー０−メチルウリジンを得
た。収率、物性等は表Ｈに示す。Example 7 A reaction was carried out in the same manner as in Example 6 to obtain 2'-deoxy-5-fluoro-3',5'-di-0-methyluridine. The yield, physical properties, etc. are shown in Table H.

実施例 ２′−デオキシ−５−フルオロ−３’、　　５’−ジー
〇−ベンジルウリジン０．８５９をジオキサン１０ｍ１
に溶解し、トリエチルアミン０．５ｇと３−メチルベン
ゾイルクロライド０．６２９を加え、室温で３０分、４
０〜５０℃で９０分間夫々放置した。溶媒留去後、残渣
を酢酸エチルに溶解し飽和食塩水で２回洗浄し無水硫酸
すｌ−ＩＪウムで乾燥後濃縮した。油状残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを用い、クロロホルムで溶
出して２′−デオキシ−５−フルオロ−３′５′−ジー
０−ベンジル−３−（３−メチルベンゾイル）ウリジン
０．７９　ｆｉ＋　（７３％）を得た。Example 2'-Deoxy-5-fluoro-3',5'-di〇-benzyluridine 0.859 was added to 10 ml of dioxane.
0.5 g of triethylamine and 0.629 g of 3-methylbenzoyl chloride were added, and the mixture was heated at room temperature for 30 minutes.
Each was left at 0 to 50°C for 90 minutes. After evaporating the solvent, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed twice with saturated brine, dried over anhydrous sulfuric acid, and concentrated. The oily residue was purified using silica gel column chromatography and eluted with chloroform to obtain 0.79 fi+ (73%) of 2'-deoxy-5-fluoro-3'5'-di-0-benzyl-3-(3-methylbenzoyl)uridine. ) was obtained.

ｔＯＨ λｍａｘ　ｎｍ、２７９（Ｓｈ）、２５７．５元素分析
値’　Ｃ３１Ｈ２９Ｆ　Ｎ２０６・０．Ｉ　ＣＨＣｌ３
　　として計算値（％）　：　Ｃ，６７，１２：Ｈ，５
，２７：　Ｎ、　５．０３゜実測値（％）：　Ｃ，６７
ＪＯ：Ｈ，５，２０：　Ｎ、　５．１３゜ＮＭＲスヘク
トル（ＣＤＣｅ３）、δ（ｐｐｍ）　：ウリジン部分：
　１．９　２．６　（ｍ、　Ｈ２／）、　３．６７（ｂ
ｒｏａｄ　（ｂ　Ｈｓ’　）　＋　４．１４．８　（ｍ
＋　Ｈ３’　＋　Ｈ４’　）　＋　””９（ｂｒｏａｄ
−ｔ、Ｈ，／　　）、　　　　８．０９（ｄ、　　Ｈ６
）。tOH λmax nm, 279 (Sh), 257.5 Elemental analysis value' C31H29F N206・0. ICHCl3
Calculated value (%): C, 67, 12: H, 5
, 27: N, 5.03° Actual value (%): C, 67
JO: H, 5,20: N, 5.13° NMR spectrum (CDCe3), δ (ppm): Uridine moiety:
1.9 2.6 (m, H2/), 3.67 (b
road (b Hs') + 4.14.8 (m
+ H3' + H4') + ""9 (broad
-t, H, / ), 8.09 (d, H6
).

３′および５′位の置換基部分：４．２４と４．５０（
ｅａｃｈ、　Ｓ＋　Ｃ６Ｉ−Ｉ５−　ＣＨ２−）　＋　
７．１−７．７　（ｍ、　−ｐｈｅｎｙｌ−１−１）　
。Substituent moieties at 3' and 5' positions: 4.24 and 4.50 (
each, S+ C6I-I5- CH2-) +
7.1-7.7 (m, -phenyl-1-1)
.

３位の置換基部分：　２．８３　（ｓ、　ＣＨ３）。Substituent moiety at position 3: 2.83 (s, CH3).

ｐｈｅｎｙｌ−１４は３′および５′位の＋１．換基部
分と重複 実施例９〜１３ 実施例８と同様に反応を行い、表ＩＩＩに示す１ｉ″Ｕ
Ｄ　Ｒ誘導体を得た。phenyl-14 has +1. Examples 9 to 13 Reactions were carried out in the same manner as in Example 8, and 1i″U shown in Table III was obtained.
A D R derivative was obtained.

出　願　人　　フナイ薬品工業株式会社手続補正圭（ｌ
１ 目 昭和５７年ｌＯ月２７日 特許庁審査官　　　　　　　　　　　　殿１、事件の表
示 昭和　５７　年　　特許　　願第　１４０４５６号昭和
　　　年　　　　　　　　第　　　　　　号２、発明の
名称　　２′−デオキシ−５−フルオロウリジンのエー
テル誘導体およびその製造方性並びにこれを含有する抗
腫瘍剤３、補正をする者 事件との関係　　　　特許　　　出願人住所　大１設市
束区釣鐘町２丁目４０査堆名称　　　フナイ楽品工業株
式会社 代表者　大　江　　隆 ４、代　　理　　人　　郵便番号５３０住　所　　大阪
市北区堂島二丁目３番７号　シンコービル昭和　　年　
　月　　日（発送日） ６、補正の対象 明＃１Ｉｌｌ膏の「殆四の詳細な説明」の個７、′補正
の内容 ′（ｌ）明則優第１２頁を別紙と差しかえます。Applicant: Funai Pharmaceutical Industry Co., Ltd.
1. January 27, 1980 Examiner of the Japan Patent Office 1. Description of the case 1980 Patent Application No. 140456 1982 No. 2 Title of the invention Ether derivatives of 2'-deoxy-5-fluorouridine and their Manufacturing method and anti-tumor agent 3 containing the same, and its relationship to the amended case Patent Applicant Address 2-40 Tsurikane-cho, Tsukazu-ku, Daiichitsu City Name Funai Gakuhin Kogyo Co., Ltd. Representative Takashi Oe 4. Agent Postal code 530 Address 2-3-7 Dojima, Kita-ku, Osaka Shinko Building Showa
Date (shipment date) 6. Item 7, ``Contents of amendment'' (l) Akenori Yu, page 12 of ``Detailed explanation of most of the four'' in Akira #1 Ill.

たは不存在下においてＫｄ台反応させることにより、Ｃ
） （式中　Ｒ１は前記のものを示す。） で表わされるＦＵＤＲ銹尋体を製造することができる。By reacting on the Kd scale in the presence of
) (In the formula, R1 represents the above-mentioned thing.) FUDR Serihiromata represented by the following can be produced.

一般式（■′）で表わされる物質はそれ自材一般式（Ｉ
）式中のＲ２が水嵩原子の場合に相当するが、さらにこ
れに任怠の置換基を有することのあるアロイルハライド
（例えばブロマイド、クロワイド、アイオダイド等）を
反応させることによシ、一般式（Ｉ）式中のＲ２が任意
の置換基を有することのあるアロイル基でめる物質〔便
宜上（■″）構造式（） 、と表わす〕全製造することができる。なお上記（１１
）（１） 式及び（２）式において、Ｙ及びＲ３で示される記号の
うち、アルコキシ基、ハロゲン原子及びアｌレキル基と
しては、一般式（Ｉ）式中の各記号の意味として先に説
明及び例示されたものをそのまま再び示すことができる
。ま （以下余白）The substance represented by the general formula (■') is itself a material of the general formula (I
) Corresponds to the case where R2 in the formula is a water bulk atom, but by further reacting it with an aroyl halide (for example, bromide, blackide, iodide, etc.) which may have an optional substituent, the general formula Substances in which R2 in the formula (I) is an aroyl group which may have an arbitrary substituent (denoted as (■'') structural formula () for convenience) can all be produced.
) (1) In formulas (1) and (2), among the symbols represented by Y and R3, alkoxy groups, halogen atoms, and alkyl groups are as follows as the meaning of each symbol in general formula (I). What has been described and illustrated may be reproduced exactly as described. Ma (blank below)

Claims (1)

【特許請求の範囲】 （１）一般式　　　　　　０ （式：申、：　ＦＬｌはアルキル基またはアラルキル基
であって、これらはハロゲン原子、アルキル基もしくは
アルコキシ基を置換基として有していても良い。 ＦＬ！は水素原子またはアロイル基であって、アロイル
基は任意の置換基を有していても良い。）で表わされる
２′−デオキシ−５−フルオロウリジンのエーテル誘導
体。 （式中、Ｗはアルキル基またはアラルキル基であって、
これらはハロゲン原子、アルキル基もしくはアルコキシ
基を置換基として有していても良い。 Ｙはアルコキシ基またはハロゲン原子もしくはアシルオ
キシ基を示す。） で表わされる２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド誘導体
と （式中、ｎａは有機シリル基またはアルキル基を示す。 ） で表わされるピリミジン誘導体を縮合反応させることを
特徴とする （式中、Ｒ１はアルキル基またはアラルキル基であって
、これらはハロゲン原子、゛アルキル基もしくはアルコ
キシ基を置換基として有していてもよい。） で示される２′−デオキシ−５−フルオロウリジンのエ
ーテル誘導体の製造方法。 （８）２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド誘導体（ＩＩ
）とピリミジン誘導体（２）の縮合反応をフリーゾルタ
ラフッ触媒の存在下に行わせる特許請求の範囲第２項記
載の製造方法。 （４）一般式（Ｉｆ）式中、Ｙがメチルオキシ基で、一
般式（１１０式中、ｔがトリメチルシリル基である物質
を、非プロトン性の溶媒中塩化第２スズの存在下反応さ
せることを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の製造
方法。 （式中、Ｆｅはアルキル基またはアラルキル基であって
、これらはハロゲン原子、アルキル基もしくはアルコキ
シ基を置換基として有していても良い。 Ｙはアルコキシ基またはハロゲン原子もしくはアシルオ
キシ基を示す。） で表わされる２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド誘導体
と （式中、Ｉｅは有機シリル基またはアルキル基を示す。 ） で表わされるピリミジン誘導体を縮合反応させて一般式 （式中、Ｗはアルキル基またはアラルキル基であって、
これらはハロゲン原子、アルキル基もしくはアルコキシ
基を置換基として有していても良い。）で示される２′
−デオキシ−５−フルオロウリジンのエーテル誘導体と
し、次いで任意の置換基を有することのあるＴロイルハ
ライドを反応させることを特徴とする Ｒ’０ （式中、Ｒ１はアルキル基またはアラルキル基であって
、これらはハロゲン原子、アルキル基もしくはアルコキ
シ基を置換基として有していても良い。 ａ”練任意の置換基を有していても良いアロイル基を示
す。） で表わされる２′−デオキシ−５−フルオロウリジンの
エーテル誘導体の製造方法。 （６）２−デオキシ−Ｄ−リボフラノシド誘導体（ＩＩ
）とビＩＪ　ミシン誘導体（２）の縮合反応をフリーデ
ルクラフッ触媒の存在下に行わせる特許請求の範囲第６
項記載の製造方法。 （７）一般式（ｎ）式中、Ｙがメトキシ基で、一般式（
２）式中、マがトリメチルシリル基である物質を、非プ
ロトン性の溶媒中塩化第２スズの存在下反応させること
を特徴とする特許請求の範囲第５項記載の製造方法。 （８）　　一般式（１）で表わされる２′−デオ午シー
５−フルオロウリジンに任意の置換基を有することのあ
るＴロイルハライドを反応させるにあた如、非プロトン
性の溶媒中、トリエチルアミンの存在下反応させる特許
請求の範囲第５項記載の製造方法。 （式中、Ｒ１はアルキル基またはアラルキル基であって
、これらはハロゲン原子、アルキル基もしくはアルコキ
シ基を置換基として有していても良い。 Ｒ８は水素原子またはアロイル基であって、アロイル基
は任意の置換基を有していても良い。）で表わされる２
′−デオ牛シー５−フルオロウリジンのエーテル誘導体
を活性成分として含有する抗腫瘍剤。[Claims] (1) General formula 0 (Formula: Mon, FLl is an alkyl group or an aralkyl group, and these may have a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group as a substituent. FL! is a hydrogen atom or an aroyl group, and the aroyl group may have any substituent.) An ether derivative of 2'-deoxy-5-fluorouridine. (In the formula, W is an alkyl group or an aralkyl group,
These may have a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group as a substituent. Y represents an alkoxy group, a halogen atom, or an acyloxy group. ) (wherein, na represents an organic silyl group or an alkyl group) and a pyrimidine derivative represented by (wherein, R1 is an alkyl group) or an aralkyl group, which may have a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group as a substituent. (8) 2-deoxy-D-ribofuranoside derivative (II
) and the pyrimidine derivative (2) in the presence of a free sol fluorine catalyst. (4) Reacting a substance in the general formula (If) in which Y is a methyloxy group and in the general formula (110), t is a trimethylsilyl group in the presence of stannic chloride in an aprotic solvent. The manufacturing method according to claim 2, characterized in that Fe is an alkyl group or an aralkyl group, which may have a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group as a substituent. Good. Y represents an alkoxy group, a halogen atom, or an acyloxy group.) A 2-deoxy-D-ribofuranoside derivative represented by (wherein Ie represents an organic silyl group or an alkyl group) and a pyrimidine derivative represented by A condensation reaction is performed to form the general formula (wherein W is an alkyl group or an aralkyl group,
These may have a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group as a substituent. ) denoted by 2'
R'0 (wherein R1 is an alkyl group or an aralkyl group, These may have a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group as a substituent. - Method for producing ether derivative of fluorouridine. (6) 2-deoxy-D-ribofuranoside derivative (II
) and the BiIJ sewing derivative (2) are carried out in the presence of a Friedel Krach catalyst.
Manufacturing method described in section. (7) General formula (n) In the formula, Y is a methoxy group, and the general formula (
2) The production method according to claim 5, characterized in that a substance in which M is a trimethylsilyl group is reacted in the presence of stannic chloride in an aprotic solvent. (8) When reacting 2'-deoxy-5-fluorouridine represented by general formula (1) with T-royl halide, which may have an optional substituent, triethylamine is added in an aprotic solvent. The manufacturing method according to claim 5, wherein the reaction is carried out in the presence of the present invention. (In the formula, R1 is an alkyl group or an aralkyl group, which may have a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group as a substituent. R8 is a hydrogen atom or an aroyl group, and the aroyl group is 2 represented by (may have any substituent)
1. An antitumor agent containing an ether derivative of 5-fluorouridine as an active ingredient.