JPS5929595B2 - ピリミジン誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、著しい抗菌性を示す薬剤であつて、次式で表
わされる８−置換２−ピペラジノー５一オキソー ５
・ ８−ジヒドロピリド〔２・３−ｄ〕ピリミジン６−
カルボン酸（■ａ）の新規な製法に関する。

式中、Ｒ２は炭素数がｌないし５の低級アルキル基であ
る。

この発明の方法は、次の２工程すなわち（ａ）式（１）
（式中Ｒ２は上に定義したとおりであり、そしてＲ，お
よびＲ３は同一または相異なりそれぞれが炭素数１ない
し５の低級アルキル基を表わす）の８−置換２−アルキ
ルスルホニル−６−カルボアルコキシ−５−オキソ一５
・８−ジヒドロピリド〔イ２・３−ｄ〕ピリミジンをピ
ペラジンと反応させて式（）の８一置換２−ピペラジノ
一６−カルボアルコキシ−５−オキソ一５・８−ジヒド
ロピリド〔２・３−ｄ〕ピリミジンを取得する工程と、
（ｂ）そしてそのエステル（）を鹸化して対応する酸（
ａ）を得る工程からなる。

出発原料である式（１）の８一置換２−アルキルスルホ
ニル−６−カルボアルコキシ−５−オキソ一５・８ジヒ
ドロピリド〔２・ ３−ｄ〕ピリミジンはそのアルキル
スルホニル基の求核性効果に起因する高い反応性を特徴
とし、ビペラジンとの反応により極めて好収率で、８一
置換２−ピペラジノ一６−カルボアルコキシ−５−オキ
ソ一５・８−ジヒドロピリド〔２・３−ｄ〕ピリミジン
（）を生成する。

その反応を次式で表わす。

式中Ｒ１、Ｒ，およびＲ３は前記の定義に対応するもの
である。

エステル（）は、これを鹸化すると、対応する酸（ａ）
となる。

この酸（ａ）は、グラム陰性菌による伝染病治療に抗菌
性薬剤として高い価値を有する。これは１９７２年８月
２日付のフランス特許第２１９４４２０号に既に記載さ
れている。ピペラジンとスルホン（１）との前記反応は
、たとえば１モルのスルホン当り２モルのピペラジンと
いうようにスルホンに対し過剰のピペラジンを使用して
実施する。

さらに塩基性剤たとえば第三級脂肪族アミンを少くとも
１モル存在させて前記２つの反応成分を等モル比で使用
することもできる。溶媒の使用量は、それらの反応成分
が１０〜２５％の濃度となるような量とする。

ピペラジン誘導体（）は、後記実施例記載の一般手順に
より、その溶解度特性に応じて、これを単離できる。

この発明の特に興味深い態様は、６−カルベトキシ一８
−エチル−２−メチルスルホニル−５−オキソ一 ５
・ ８ −ジヒドロピリド〔２ ・３−ｄ〕ピリミジン
（Ｖ）とピペラジンの六水化物との簡単な反応によつて
、６−カルベトキシ＝８−エチル− ５ −オキソ一２
−ピペラジニル一 ５ ・ ８ −ジヒドロピリド〔２
・３−ｄ〕ピリミジン（）を直接調製することである。

エステル（）は、すぐれた抗菌性をもつ対応する酸を調
製するための重要な中間生成物である。

エステル（）は、６−カルベトキシ一２−クロル−８−
エチル−５−オキソ一 ５ ・ ８ −ジヒドロピリド
〔２・３−ｄ〕ピリミジンとピペラジン坤とを通常の条
件下で反応させることＣより、これを直接には取得する
ことができないことは知られている。実際そのハロゲン
原子は反応が高いため、十分に選択的な反応とならず、
主な反応生成物は、Ｎ − Ｎ’−ジ置換ピペラジン誘
導体（ａ）となる。そのためフランス特許第２１９４４
２０号ではエステル（）を製造するのに、Ｎ−ホルミル
化ピペラジン誘導体をまず合成しなければならないとさ
れている。ところが、本発明によれは、メチルスルホン
（Ｖ）をピペラジン六水化物に作用させることにより、
すぐれた収率でエステル（）を直接取得できることがわ
かつたのである。

好ましくは、この操作は、トリエチルアミンのような第
三級脂肪族塩基を過剰（ ２〜５モル）に存在させ、ス
ルホン（ｌモル）に対して過剰の（ １．５〜 ２モル
）のピペラジンを用いて行うのがよい。

ピペラジンおよび第三級塩基をエタノールのような低級
脂肪族アルコール中にとかし（溶液中の反応物質の濃度
は１０〜２０％）、撹拌し、加温還流する。そこに、ス
ルホン（Ｖ）１モルをジメチルホルムアミド（以下Ｄ．
Ｍ．Ｆ．と示す）のような適切な溶媒３〜５体積中に溶
かした溶液を約１時間にわたつて滴下する。添加終了後
更に３０分ないし１時間還流を続けることにより反応は
完了する。溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を、無機
もしくは強有機酸（たとえばメタンスルホン酸）の希溶
液にとかす。不溶性の物質を沢過分離する。

この沢液にアルカリ金属の炭酸塩を加えてアルカリ性と
し、クロロホルムのような適切な溶媒によつて反応生成
物を抽出する。この溶媒を蒸発させるとエステル（）が
残留物として残る。これをベンゼン中にて再結晶し精製
すればおよそ８０％の収率で得られる。ピリド〔２・３
−ｄ〕ピリミジン誘導体核のこの位置におけるアミノ化
反応はアミンを２−メチルメルカプトもしくは２−クロ
ル誘導体に作用させることによつて実現できることは知
られている。

本発明によるアルキルスルホニル誘導体の使用には多大
の技術的進歩がある。事実、このアルキルスルホニル基
の反応性は、アルキルメルカプト基（最も反応性に乏し
い）とハロゲン（最も反応性に富む）との中間にある。
２−アルキルメルカプト誘導体に比ベアルキルスルホニ
ル誘導体では、アミノ化反応をはるかに低い温度で行な
うことができ、かつ加圧操作を必要としない。

更に前者を用いた反応では、有毒なメルカプタンが発生
しかつ不快臭を発するが後者を用いた反応は無臭であり
、公害問題から言つてもはるかに有益である。２−・・
ロゲン化合物と比較するとスルホニル基は易動性がはる
かに低いため、より広い範囲の溶媒中で操作を実施でき
る。

とりわけ、複合反応の場合には、選択率が大である。出
発原料は、一般式（１）に相当する新規化合物である。
（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または相異なりそれ
ぞれが炭素数１〜５、好ましくは１〜２の低級アルキル
基を表わすこともできる。

）これらの出発化合物は、たとえぱ、対応する８置換２
−アルキルメルカプト−６−カルボアルコキシ−５−オ
キソ一５・８−ジヒドロピリド〔２・３−ｄ〕ピリミジ
ン（）を酸化することにより得ることができる。

アルキルメルカプト基をアルキルスルホニル基に酸化す
るのに常用される弱い酸化剤たとえぱ過マンガン酸カリ
ウム、重クロム酸カリウムもしくは過酸化水素によつて
、式（）の化合物たとえば２−アルキルメルカプト−６
−カルベトキシ８−エチル−５−オキソ一５・８−ジヒ
ドロピリド〔２・３−ｄ〕ピリミジン（ａ）を酸化すれ
ばよい。

しかし、水性媒体中で作用する・・ロゲン特に塩素を用
いるのが好ましい。

この方法による反応は次式で示される。この反応は０〜
２５℃の温度で塩素ガスを激しく撹拌した２−アルキル
メルカプト誘導体（）の懸濁液に通すことにより実施で
きる。

塩素ガスの導入は、反応混液の重量が上記の反応に従つ
て算定されるハロゲンの理論重量、すなわち１モルのア
ルキルメルカプト誘導体（）に対しハロゲン２モル、の
９０〜１０５％に相当するようになるまで行う。この重
量の増加が得られたら、ハロゲン・の流人を止め、０〜
５℃の温度で出発原料の攪拌を続ける。

条件によつても異なるが反応所要時間はおよそ１０分な
いし１時間である。場合によつては水で希釈した後、固
体の反応生成物を加熱せずに乾燥させ適切な溶媒中で洗
い、再結晶させる。

この酸化の間には、過剰のハロゲンの使用を避ける必要
がある。

過剰のハロゲンを用いると副生物が生成し易くなり、通
常では８０〜９０％である収率を低下させる危険がある
。反応の展開は、媒体の性質による。

すなわち、水中では反応は緩慢である。これは恐らくア
ルキルメルカプト誘導体（Ｈ）の溶解度が極めて低いこ
とによるものであろう。それ故、水溶性有機溶媒、たと
えば低級アルコール類（中でもメタノールが好ましい）
もしくは酢酸の希水溶液を使用することが好ましい。こ
れらの可溶化助剤は５〜５０％の様々な濃度で用いるこ
とができる。助剤の濃度が２０％以上の場合、酸化反応
の間にアルキルメルカプト誘導体が明確にもしくは一時
的に溶解することが観察される。より低い濃度（５〜１
０％）における反応の進展は懸濁液中の固形物質が外観
をかえていくことによつて現われるが、それはこの固形
物質を反応の過程においてサンプリングし、そのしかる
べき物理的定数たとえば融点を測定することにより認定
できる。塩素ガスの代りに、反応媒体中にハロゲンを遊
離させる他の方法を用いることもできる。たとえば可溶
化助剤の存在下で、塩酸中に懸濁した化合物（）に、ア
ルカリ金属の次亜塩素塩もしくは過酸化水素が作用する
ことができる。次に本発明を解説するために、技術的範
囲を限定せずに実施例を記載する。

参考例 ６−カルベトキシ一８−エチル−２−メチルスルホニル
−５−オキソ一５・８−ジヒドロピリド〔２・３−ｄ」
ピリミジン（式（１）においてＲ１−一ＣＨ３、Ｒ２−
一Ｃ２Ｈ５を示す場合）撹拌器および温度計を備えた水
浴中に浸してある５００ｃ膚のフラスコ中で６−カルベ
トキシ一８エチル−２−メチルメルカブト一５−オキソ
５・８−ジヒドロピリド〔２・３−ｄ〕ピリミジン２９
．３７（０．１モノ（ハ）を水（２８５ｃ？）中、酢酸
（１５ｃ？）含む溶液中に激しく攪拌した。

１０〜１５℃の温度を保ちながら、溶液中に塩素ガスを
通した。

塩素ガスを導入する前にフラスコおよび内容量を計量し
、その後一定の時間間隔で、秤量を反復した。およそ１
時間後、重量が１３７増加したとき（理論的には２モル
の塩素ガスは１４．２７）、塩素ガスの流し込みを止め
て混液を１０℃で３０分間攪拌した。

１００ｃｄの水を加えた後、沈澱物を沢過して水洗し次
にエタノールで洗滌（３５ｃｒ１１Ｘ２回）した後真空
下で乾燥したところ、２６．６７（収率８１．８％）の
６−カルベトキシ一８−エチル−２メチルスルホニル−
５−オキソ一５・８−ジヒドロピリド〔２・３−ｄ〕ピ
リミジン（融点１７６℃）が得られた。

イソプロパノールから再結晶した試料も同一融点であつ
た。分析 Ｃｌ３Ｈ［５Ｎ３０５Ｓ（分子量−３２５．
２７）として実施例 １ ５０ｃｒ！ｉエタノール中３．９７のピペラジン六水化
物（０．０２モル）およびトリエチルアミン２．０２７
（０．０２モル）の溶液を加温還流した。

参考例の６−カルベトキシ一８−エチル−２−メチルス
ルホニル−５−オキソ一５・８−ジヒドロピリド〔２・
３−ｄ〕ピリミジン３２５７（０．００２モル）をＤＭ
Ｆｌ５ｃｒ！ｉに溶かした溶液を約１時間かかつて滴加
した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を１５Ｎ塩酸２
０ｃｒｉ中にとかした。

不溶性物質はクロロホルムで抽出除去した。水溶液にＮ
ａ２ｃＯ３を添加してアルカリ性とし、反応生成物をク
ロロホルム（１０ｃｄ×５回）で抽出した。有機抽出物
を一緒にし、獣炭と共に攪拌して脱色し、そして沢過し
た。液を蒸発させたところ、２．６５７（収率８０％）
の６−カルベトキシ一８−エチル−２−ピペラジノ一５
−オキソ一５・８−ジヒドロピリド〔２・３−ｄ〕ピリ
ミジン（融点１５６℃）が残つた。

分析 Ｃｌ６Ｈｌ２Ｎ５Ｏ３（分子量−３３１．３７）
としてこのエステルを鹸化すれば対応する酸になる。

このエステル２．６５ｔを７５％エタノール３０ｃｄ中
に懸濁させ、ＩＮＭａ２ＣＯ３２２ｃ♯ｆで処理し、そ
の混液を室温で２時間半撹拌した。

その液を１．２６ｃ１１１の氷酢酸で酸性とした。冷蔵
庫に保存しておいた後に沈澱物を沢過し、アルコールで
洗滌してから真空下で乾燥したところ２．２９ｙの８−
エチル−２−ピペラジノ一 ５ −オキソ一５ ・８−
ジヒドロピリド〔２ ・３−ｄ〕ピリミジン６−カルボ
ン酸を得た。分解融点２６０〜２６２℃（コフラープロ
ツク）分析 Ｃ，。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（IIIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は炭素数が１ないし５の低級アルキル基
   を表わす。 ）の８−置換−２ピペラジノ−５−オキソ−５・８−ジ
   ヒドロピリド〔２・３−ｄピリミジン−６−カルボン酸
   を製造するに当り、式（ I ）▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （式中、Ｒ＿２は上に定義をしたとおりであり、そして
   Ｒ＿１およびＲ＿３は同一または相異なりそれぞれが炭
   素数１ないし５の低級アルキル基を表わす）の８−置換
   ２−アルキルスルホニル−６−カルボアルコキシ−５−
   オキソ−５・８−ジヒドロピリド〔２・３−ｄ〕ピリミ
   ジンをピペラジンと反応させて式（III）▲数式、化学
   式、表等があります▼ の８−置換２−ピペラジノ−６−カルボアルコキシ−５
   −オキソ−５・８−ジヒドロピリド〔２・３−ｄ〕ピリ
   ミジンを取得し、そしてそのエステル（III）を鹸化し
   て対応する酸（IIIａ）を得ることを特徴とする方法。