JPS5927810A - Agent for oral cavity - Google Patents

Abstract

PURPOSE:An agent for the oral cavity, containing 3-O-glucosyl-L-ascorbic acid which is a stable vitamin C derivative as an active constituent, and useful for preventing and treating periodontosis. CONSTITUTION:A very stable and highly safe agent for the oral cavity containing 0.01-5wt% 3-O-glucosyl-L-ascorbic acid as an active constituent. The 3- O-glucosyl-L-ascrobic acid is obtained by reacting 5,6-O-isopropylidene-L-ascorbic acid with an acetohalogenosaccharide, e.g. acetobromoglucose, in an organic solvent in the presence of an organic strong base, e.g. 4-dimethylaminopyridine, at room temperature, and removing the protecting groups, and capable of exhibiting the vitamin C activity fully on application to the living body and showing improved preventing and treating effects on periodontosis.

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は口腔用剤、さらに詳しくは、有効成分として、
安定なビタミンＣ誘導体を配合した歯周疾患の予防、治
療に有用な口腔用剤に関する。[Detailed Description of the Invention] The invention relates to an oral preparation, more specifically, as an active ingredient,
This invention relates to an oral preparation containing a stable vitamin C derivative and useful for the prevention and treatment of periodontal diseases.

歯磨やパヌタなどのような口腔用剤には歯周疾患の予防
、治療のために各種の薬効剤が配合される。Oral preparations such as toothpaste and panuta contain various medicinal agents for the prevention and treatment of periodontal diseases.

一方一ビタミンＣ（Ｌ−アヌコルビン酸）は、血管壁を
緻密にし、これを強化し、血小板の生成ヲ促シタリ、ト
ロンビン作用を賦活して出血防止に効果を示し、また、
歯牙等に作用してそＱ〕発育を促し、さらに、生体内酵
素の働きを活発にし、副腎髄質ホルモン、甲状腺ホルモ
ン、コリンの動きを賦活するので、かかる口腔層剤配合
用の薬効剤として好適なものと考えられる。On the other hand, monovitamin C (L-anucorbic acid) densifies and strengthens blood vessel walls, promotes platelet production, activates thrombin action, and is effective in preventing bleeding.
It acts on teeth, etc. to promote their growth, activates the function of enzymes in the body, and activates the movement of adrenal medullary hormone, thyroid hormone, and choline, so it is suitable as a medicinal agent for use in such oral layer preparations. It is considered a thing.

しかしながら、ビタミンＣは非常に不安定であり、著し
い着色を生じ、口腔用剤への配合はほとんどなされてい
ないのが現状である。However, vitamin C is very unstable and causes significant discoloration, so it is currently hardly incorporated into oral preparations.

近年、安定で、かつ、生体内で充分にビタミンＣ活性を
発揮できるビタミンＣ誘導体を得るべく種々研究が行な
われおり、不出願人も、かかる誘導体として好適な、Ｌ
−アヌコルビン酸の３位ヒドロキシル基をグルコシル化
した構造を有する３−〇ーグルコシルーし一アヌコルビ
ン酸について先に特許出願した（特願昭５７−０８０９
７２号）。その後、研究を重ねた結果、この誘導体が口
腔層剤配合用の薬効剤として好適であることが判明した
。In recent years, various studies have been conducted to obtain vitamin C derivatives that are stable and can sufficiently exhibit vitamin C activity in vivo, and the applicant has also proposed L.
- We previously filed a patent application for 3-〇-glucosyl-mono-anucorbic acid, which has a structure in which the 3-hydroxyl group of anucorbic acid is glucosylated (Japanese Patent Application No. 57-0809).
No. 72). Subsequently, as a result of repeated research, it was found that this derivative was suitable as a medicinal agent for use in oral cavity preparations.

すなわち、本発明は、有効成分として、この３−ｏ−ｙ
ルコシルーＬ−アスコルビン酸ヲ配合シてなる口腔用剤
を提供するものである。３−０−グルコシルーし一アヌ
コルビン酸は有ｔａ　溶媒中、４−ジメチルアミノピリ
ジンのような有機強塩基の存在下、室温正こて、５．５
−０−インプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸をアセト
ブロムグルコーヌのようなアセトノ・ロゲン糖と反応さ
せ、ついで、脱保護することにより得られ、非常に安定
で、かつ、生体に適用した場合にビタミンＣ活性を充分
に発揮する安全性の高いビタミンＣ誘導体であり、本発
明の口腔用剤はビタミンＣによるすぐれた歯周疾患の予
防、治療効果を示すと共（乙非常に安定なものである。That is, the present invention uses this 3-o-y as an active ingredient.
The present invention provides an oral preparation containing lucosyl-L-ascorbic acid. 3-0-Glucosyl-monoanucorbic acid is dissolved in a solvent at room temperature in the presence of a strong organic base such as 4-dimethylaminopyridine with a trowel, 5.5
-0-Impropylidene-L-ascorbic acid is obtained by reacting with an acetonologen sugar such as acetobromoglucone and then deprotected, and is very stable and effective when applied to living organisms. It is a highly safe vitamin C derivative that fully exhibits vitamin C activity. be.

つキニ、３−０−　クルコシルーし一アヌコルビン酸の
歯磨における安定性および有効性を試験した結果を示す
。This figure shows the results of testing the stability and effectiveness of 3-0-curcosyl-monocorbic acid in tooth brushing.

（１）歯磨における安定性試験 つきの処方により、常法に従って練歯磨を調製した。(1) Stability test in toothpaste A toothpaste was prepared according to the usual method according to the following recipe.

成　分　　　　　　　　　　　　　　重量多筒ニリン酸
カルシウム三水化物４５．００カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム　０．５０カラギーナン　　　　　　　
　　　　　　０．５０グリセリン　　　　　　　　　　
　１０．００ソルビトール　　　　　　　　　　　　ｉ
ｏ、ｏ。Ingredients Weight multi-tubular calcium diphosphate trihydrate 45.00 Sodium carboxymethylcellulose 0.50 Carrageenan
0.50 glycerin
10.00 Sorbitol i
o, o.

水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
０．８０ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　１
．５０香判　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
０３−０−　クルコシルーし一アヌコルビンｉｏ、５゜
ザツカリンナトリウム　　　　　　　　　　０２０同様
に、３−ｏ−グルコシル−し−アスコルビン酸の代りに
、比較的安定なビタミンＣ誘導体として知られる６−０
−ステアリル−し−アヌコルビン酸、２．６−０−ジス
テアリル−し−アスコルビン酸またはＬ−アスコルビン
酸を同量配合した練歯磨およびこれらを添加しない対照
練歯磨を調製した。water 3
0.80 Sodium lauryl sulfate 1
．． 50 incense 1.0
03-0- Curcosyl-anucorbin io, 5゜zatukarin sodium Similarly to 020, 6-0, which is known as a relatively stable vitamin C derivative, was substituted for 3-o-glucosyl-ascorbic acid.
A toothpaste containing the same amount of -stearyl-dis-anucorbic acid, 2,6-0-distearyl-dis-ascorbic acid or L-ascorbic acid, and a control toothpaste without these added were prepared.

これらの練歯磨を、各々、３０℃にて１年間、４０℃に
て１ケ月および３７月、５０℃にて１ケ月および３ケ月
保存し、着色度をつぎの基準に従って肉眼判定した。These toothpastes were stored at 30°C for 1 year, at 40°C for 1 month and 37 months, and at 50°C for 1 month and 3 months, and the degree of coloration was visually evaluated according to the following criteria.

○：無着色、△：軽度の着色、×：極度の着色結果を第
１表に示す。Table 1 shows the results of ○: no coloration, Δ: slight coloration, ×: extreme coloration.

第１表 第１表に示すごとく、Ｌ−アスコルビン酸を添加した練
歯磨は著しく着色し、また、比較的安定な６−０−ステ
アリル−Ｌ−アスコルビン酸や２゜６−０−ジステアリ
ル−し−アスコルビン酸ヲ添加しても著しい着色を起す
が、３−０−グルコシル−し−アスコルビン酸を添加し
た練歯磨は対照歯磨と変らず、非常に安定である。Table 1 As shown in Table 1, the toothpaste containing L-ascorbic acid was significantly colored, and the relatively stable 6-0-stearyl-L-ascorbic acid and 2゜6-0-distearyl- Although the addition of cyclo-ascorbic acid causes significant discoloration, the toothpaste to which 3-0-glucosyl-ascorbic acid is added is no different from the control toothpaste and is very stable.

（２）有効性試験 前記の安定性試験におけると同様な３−０−グルコシル
−し−アメコルビン酸配合練歯磨オヨヒ対照練歯磨を歯
槽膿漏第１度の患者１５名に３ケ月間使用させ、歯肉の
発赤、腫脹の消失、盲賎改善、歯牙の動揺改善および歯
肉色の改善を指標にその有効性を判定した。試験前日に
患者の歯石除去を行ない、試験中、患者には該歯磨によ
り朝夕２回歯磨を実施させた。判定は１ケ月ごとにつぎ
の基準に従って行なった。(2) Efficacy test A control toothpaste containing 3-0-glucosyl-shi-amecorbic acid similar to that used in the stability test was used by 15 patients with first-degree alveolar pyorrhea for 3 months. The effectiveness was evaluated using the disappearance of gingival redness and swelling, improvement in blindness, improvement in tooth movement, and improvement in gingival color. The patients' teeth were cleaned of tartar on the day before the test, and during the test, the patients brushed their teeth twice in the morning and evening. Judgments were made every month according to the following criteria.

４点：前記指標中の４項目が改善されたもの３点：前記
指標中の３項目が改善されたもの２点：前記指標中の２
項目が改善されたもの１点：前記指標中の１項目が改善
されたもの０点−改善なしまたは悪化・ 結果を第２表に示す。第２表中の数値は各判定臼におけ
る各歯磨使用群の総点数を患者数で除したものである。4 points: 4 points among the above indicators have been improved 3 points: 3 points among the above indicators have been improved 2 points: 2 points among the above indicators
1 point if one item improved: 0 point if one item among the indicators improved - no improvement or worsening The results are shown in Table 2. The numerical values in Table 2 are obtained by dividing the total score of each toothpaste use group in each evaluation molar by the number of patients.

第２表 ３−ｏ−グルコシル−し−アスコルビン酸配合紳歯磨の
使用により悪化した例はなく、また、その使用による口
腔内異常、異和感も記められなかった。Table 2: There were no cases of deterioration due to the use of the dentifrice containing 3-o-glucosyl-d-ascorbic acid, and no oral abnormalities or discomfort due to its use were noted.

かくして、不発明の口腔用剤における３−０−グルコシ
ル−し−アスコルビン酸の配合量は所望の剤形等に応じ
て適宜選択できるが、通常、口腔用剤に対して０．０１
〜５チ（重量％、以下同じ）配合することが好ましい。Thus, the amount of 3-0-glucosyl-ascorbic acid in the oral preparation of the invention can be appropriately selected depending on the desired dosage form, etc., but it is usually 0.01% of the oral preparation.
It is preferable to mix up to 5% by weight (the same applies hereinafter).

本発明の口腔用剤は常法に従い、歯磨、パスタ、ガーグ
ル、トローチ、チューインガムなどの通常の剤形とする
ことができ、他の配合成分は特に限定されるものではな
く、通常、口腔用剤に配合されるものが使用できる。The oral preparation of the present invention can be made into a usual dosage form such as a toothpaste, pasta, gargle, troche, chewing gum, etc., according to a conventional method, and the other ingredients are not particularly limited. Those that are mixed with can be used.

つぎに参考例、実施例を挙げて不発明をさらに詳しく説
明する。Next, the non-invention will be explained in more detail by referring to reference examples and examples.

参考例 ３−０−グルコシル−し−アスコルビン酸の製法 ５．６−０−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸０
．５３　Ｉ　Ｃ２，４６ミリモル）をジメチルヌルホキ
ンド６　ｍｌに溶解し、ジメチルアミノピリジン０．３
９　（２，４６ミ！Ｊモル）を加えて攪拌する。これに
アセトプロモーα−Ｄ−グルコース１．ｏｙｒ２．４３
ミ！Ｊモル）を加え、室温（２５℃）で楯１・拌する。Reference Example 3-Production method of 0-glucosyl-di-ascorbic acid 5.6-0-isopropylidene-L-ascorbic acid 0
．． 53 I C2, 46 mmol) was dissolved in 6 ml of dimethylnurhokind, and dimethylaminopyridine 0.3
9 (2,46 mm! J moles) and stir. This includes acetopromo α-D-glucose 1. oyr2.43
Mi! J mol) and stirred for 1 hour at room temperature (25°C).

１時間後、反応混合液にベンゼン３　Ｑ　Ｏｎｌｌを加
え、水１００ｍＺで３回、ついで−飽和食塩水１００ｍ
＋？で３回洗浄する。ベンセン層を脱水し、減圧下に蒸
発させて白色泡状物質を得る。この物質ｏ、５ｙを、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｆ
　−１，，１２ｏ＋　Ｘ　５０　ｏｔ＋カラム）に付し
、ベンゼン−酢酸エチル（１：１）で溶出して透明油状
の５．６−０−インプロピリデン−３−〇−（２，８，
４，６−テトラ−０−アセチルグルコピラノフル）−Ｌ
−アスコルビン酸を得る。これはデシケータ−内で減圧
下に放置すると結晶化する。After 1 hour, benzene 3 Q Onll was added to the reaction mixture, and 100 mZ of water was added three times, followed by 100 m of saturated brine.
+? Wash 3 times with The benzene layer is dried and evaporated under reduced pressure to obtain a white foam. These substances o and 5y were subjected to silica gel column chromatography (silica gel 25f
5.6-0-inpropylidene-3-〇-(2,8,
4,6-tetra-0-acetylglucopyranofur)-L
- Obtain ascorbic acid. This crystallizes when left under reduced pressure in a desiccator.

融点＝１６３〜１６６℃ ＩＲ：　１７１９．１７７２Ｃ＋＋＋　　’Ｕ■　：　
λｍａｘ　　２３８．　Ｏｎｍ〔α〕Ｄ：＋９°（ｃ　
＝　１．０．　ＣＩ゛ＩＣ１ａ　）得られた５、６−０
−インプロピリデン−３−〇−（２，３，４，６−テト
ラ−０−アセチルグルコピラノシル）−Ｌ−アスコルビ
ン酸０．３ダ　（０，５５ミリモル）をメタノール６ゴ
に溶解し、５５％炭酸カリウム溶液〔炭酸カリウム０．
３３１７（２，３９ミリモル〕を水６ｍｌに溶解して調
製〕を加え、室温（２５℃）にＩｉ（置する。４５分後
、反応混合液をアンバーライトＩＲ−１２Ｑｒｔｌ　　
型）で処理してｐＩ−１７に中和する。反応混合液を濾
過し、炉液を減圧下に蒸発させて白色泡状物質得る。こ
の油状￥ＩＪＪＯ０３ｇをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル１５ｇ）に付し、クロロホルム−
メタノール（３：　ｌで溶出して白色結晶状の３−〇−
グルコシルーＬ−アスコルビン酸を得る。Melting point = 163-166℃ IR: 1719.1772C+++ 'U■:
λmax 238. Onm[α]D: +9°(c
= 1.0. CI゛IC1a) Obtained 5,6-0
-Impropylidene-3-〇-(2,3,4,6-tetra-0-acetylglucopyranosyl)-L-ascorbic acid (0.3 da (0.55 mmol)) was dissolved in 6 g of methanol. , 55% potassium carbonate solution [potassium carbonate 0.
3317 (prepared by dissolving 2,39 mmol] in 6 ml of water) was added and placed at room temperature (25°C). After 45 minutes, the reaction mixture was transferred to Amberlite IR-12Qrtl.
type) to neutralize to pI-17. The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure to give a white foam. 3 g of this oily IJJO0 was subjected to silica gel column chromatography (15 g of silica gel), and chloroform-
Elute with methanol (3:l) to give white crystalline 3-〇-
Glucosyl-L-ascorbic acid is obtained.

Ｕ■：λｍａｘ２４０．０ｎｔｎ　　　１ｏｇε＝８．
６１（メタノール〕 実施例１ つぎの処方に従い、常法により練歯磨を調製した。U■: λmax240.0ntn 1ogε=8.
61 (Methanol) Example 1 A toothpaste was prepared by a conventional method according to the following recipe.

成分　　　　　　　重量％ 第二リン酸カルシウムニ水化物　　　　４５．００カル
ボキシメチルセルロースナトリウム　０．５０カラギー
ナン　　　　　　　　　　　　　０．５０グリセリン　
　　　　　　　　　　　１０．００ンルビトール　　　
　　　　　　　　　１０．００水　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　３０．８０ラウリル硫酸ナ
トリウム　　　　　　　　１５０香料　　　　　　　　
　　　　　　　　　１．００３−０−　クルコシルーし
一アスコルビン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．５０サツカリンナトリウム　　　
　　　　　　　０．２０実施例２ つぎの処方に従い、常法により練歯磨を調製した。Ingredients Weight % Dicalcium phosphate dihydrate 45.00 Sodium carboxymethyl cellulose 0.50 Carrageenan 0.50 Glycerin
10.00nlubitol
10.00 water
30.80 Sodium lauryl sulfate 150 Fragrance
1.003-0-curcosyl-monoascorbic acid
0.50 Satucalin Sodium
0.20 Example 2 A toothpaste was prepared by a conventional method according to the following recipe.

成　分　　　　　　　　　　　　　　重量部炭酸カルシ
ウム　　　　　　　　　　　　４０００カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム　０．５０カラギーナン　　　
　　　　　　　　　　０５０グリセリン　　　　　　　
　　　　　１３００ソルビトール　　　　　　　　　　
　　　７．００ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　
　２．５０ザツカリンナトリウム　　　　　　　　　　
０．１０香別　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
．００塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　１０，
００３−０−グルコシル−Ｌ−７ヌコルビン酸　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．１０水　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５．３０実
施例３ つきの処方に従い、常法により洗口液を調製した。Ingredients Parts by weight Calcium carbonate 4000 Sodium carboxymethyl cellulose 0.50 Carrageenan
050 glycerin
1300 sorbitol
7.00 Sodium lauryl sulfate
2.50 Zatukarin Sodium
0.10 incense 1
．． 00 Sodium chloride 10,
003-0-glucosyl-L-7 nucorbic acid
0.10 water
25.30 Example 3 A mouthwash was prepared by a conventional method according to the following recipe.

成　分　　　　　　　　　　　　　　　重量部エタノ−
、ｖ　　　　　　　　　　　　　　　４０．　ＯＯグリ
セリン　　　　　　　　　　　　１５．００ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油　　　　１．００塩酸クロルヘキ
シジン　　　　　　　　　０．０１ポリアクリル酸ナト
リウム　　　　　　　０．０５３−ｏ−グルコシル−し
−アスコルビン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１．００香利　　　　　　　　　　　　
　　　　　１．６０水　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　４１．２４実施例４ つきの処方に従い、常法により発泡錠を調製した。Ingredients Part by weight ethanol
, v 40. OO Glycerin 15.00 Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 1.00 Chlorhexidine hydrochloride 0.01 Sodium polyacrylate 0.053-o-glucosyl-ascorbic acid
1.00 kari
1.60 water
41.24 Example 4 Effervescent tablets were prepared in a conventional manner according to the following recipe.

成分　　　　　　　重］″係 炭酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　５５０クエ
ン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　２０．０第一リ
ン酸ナトリウム　　　　　　　　　　１５．０マクロゴ
ール６０００　　　　　　　　　　２．０硫酸ナトリウ
ム　　　　　　　　　　　　　　５，０粉末香別　　　
　　　　　　　　　　　　　０．２サツカリンナトリウ
ム　　　　　　　　　　　０．２メチルセルローヌ　　
　　　　　　　　　　２．０：’（−０−グルコシル−
し−アスコルビン酸　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　０．６実施例５ つきの処方に従い、常法によりチューインガムを調製し
た。Ingredients: Sodium hydrogen carbonate 550 Sodium citrate 20.0 Monosodium phosphate 15.0 Macrogol 6000 2.0 Sodium sulfate 5.0 Powdered fragrance
0.2 Saccharin Sodium 0.2 Methylcellulone
2.0:'(-0-glucosyl-
Ascorbic acid
0.6 Example 5 Chewing gum was prepared by a conventional method according to the following recipe.

成　分　　　　　　　　　　　　　　　重量係ガムベー
ヌ　　　　　　　　　　　　　６５．００マンニツト　
　　　　　　　　　　　　　２０．００香刺　　　　　
　　　　　　　　　　　　１．５０ソルビツト　（７部
％）　　　　　　　　　　３５０３−０−　クルコンル
ーし一アスコルビン酸　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１０００実施例６ ３−０−　クルコシルーＬ−アヌコルビンｉ５．。Ingredients Weight Gumbeine 65.00 mannits
20.00 Kosashi
1.50 sorbitate (7 parts%) 3503-0- Curcon Ru mono-ascorbic acid
1000 Example 6 3-0- Curcosyl-L-Anukorbin i5. .

部（重量部、以下同じ）、ハイプロピルセルロース９．
０部、白糖８５．０部およびヌテアリン酸マグネソウム
１．０部からなる混合物に微量のメントールを加え、充
分に混合し、打錠機で製錠してトローチを得た。parts (by weight, same hereinafter), high propyl cellulose 9.
A trace amount of menthol was added to a mixture consisting of 0 parts of sucrose, 85.0 parts of sucrose, and 1.0 parts of magnesium nutearate, thoroughly mixed, and tableted with a tablet machine to obtain a troche.

実施例７ ステアリルアルコール５．０部、グリセリン１５゜０部
、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ−）２．０
部および水６９．５６部からなる混合物を加熱し、攪拌
、乳化した後、ヒドロキシエチルセルロース６０部を加
えて均一になるまで攪拌した。Example 7 5.0 parts of stearyl alcohol, 15.0 parts of glycerin, 2.0 parts of polyoxyethylene sorbitan monooleate
After heating, stirring and emulsifying a mixture consisting of 50 parts and 69.56 parts of water, 60 parts of hydroxyethylcellulose was added and the mixture was stirred until homogeneous.

コｔ１．ニ、３−０．７’ルコシルーＬ−アスコルビン
ｅ　Ｏ，５部、バラオキシ安息香酸メチル０．０２部お
よびパラオキシ安息香酸ブチル０．０２部を加えて攪拌
、練合し、均質な口腔用パスタを得た。Kot1. D. Add 5 parts of 3-0.7' lucosyl-L-ascorbine O, 0.02 parts of methyl paraoxybenzoate and 0.02 parts of butyl paraoxybenzoate, stir and knead to form a homogeneous oral pasta. Obtained.

特許出願人サンスター株式会社 代理人弁卯士青山　葆を筋１２名Patent applicant Sunstar Co., Ltd. Agent Benusi Aoyama: 12 people

Claims (1)

【特許請求の範囲】 （］　）有有効分として、３−０−グルコシル−アヌコ
ルビン酸を配合したことを特徴とする口腔用剤。 （２）　３　−　０−グルコシル−し−アヌコルヒン酸
ヲ０。０１〜５重量受配合した前記第（１）項の口腔用
剤。[Claims] () An oral preparation characterized by containing 3-0-glucosyl-anucorbic acid as an effective ingredient. (2) The oral preparation according to item (1) above, which contains 0.01 to 5 weight of 3-0-glucosyl-anucorhinic acid.