JPS5927766B2 - 水に不溶性の新水性共重合体の製法 - Google Patents

水に不溶性の新水性共重合体の製法

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JPS5927766B2
JPS5927766B2 JP50077135A JP7713575A JPS5927766B2 JP S5927766 B2 JPS5927766 B2 JP S5927766B2 JP 50077135 A JP50077135 A JP 50077135A JP 7713575 A JP7713575 A JP 7713575A JP S5927766 B2 JPS5927766 B2 JP S5927766B2
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フリ−ドリツヒ ミユ−ラ カ−ル
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Ciba Geigy AG
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬その他の活性成分の担体として、あるいは
分離工程の親水性膜として、あるいは傷処理用の包帯と
して、あるいは身体への移植組織例えば人工血管ならび
にガラス、金属、木または陶磁器の被覆として、そして
特に重合体物品の強度と高い透水性とが同時に要求され
る用途に使用するのに適当な交さ結合した親水性重合体
に関するものである。
多量の親水性モノオレフィン系単量体とこのモノオレフ
ィン系単量体の０．０１〜１５％の範囲にわたる少量の
低分子量交さ結合剤との共重合によつて生物学的に活性
で少くとも僅かに水溶性物質の担体として使用すること
のできる僅かに交さ結合した水に不溶性であるが親水性
重合体を作ることはよく知られている。
モノオレフィン系単量体としては特にアクリル酸または
メタクリル酸と多官能性アルコールとのモノエステル例
えばエチレングリコールモノメタクリレートが、そして
交さ結合剤として特に前記の酸と前記のアルコールとの
ジエステル例えばエチレングリコールビスメタクリレー
トが使われ、共重合は水の存在下（米国特許第３２２０
９６０号明細書参照）あるいは水の不在系（米国特許第
３５２０９４９号明細書参照）で行われる。低分子なら
びに高分子の水溶性物質例えばポリエチレンオキシドモ
ノメタクリレートと少量の相当するビスメタクリレート
とが単量体および交さ結合剤として使用された（米国特
許第３２２０９６０号明細書）。水に不溶比であるが親
水性の共重合体およびこれらの製法は２〜３の方向で変
形され、特殊の目的例えばソフトコンタクトレンズの製
造（米国特許第３２００９６０号明細書ならびに再発行
第２７４０１号明細書）および得られた重合体から作つ
た成形品の機械的性質を改良または変えるために線状ポ
リアミド樹脂の存在下での共重合（米国特討第３５２０
９４９号明細書）に応用された。しかしすべての変形に
おいて低分子量のポリオレフィン系交ざ結合剤特にエチ
レングリコールビスメタクリレートはモノオレフィン系
単量体の量の２０％を超えない極めて少量ないし適量が
使用された。前記の型の共重合体はこれらを使用する２
〜３の異なる様式の必要条件に応するように変形するこ
とができたが膨潤しないすなわち水を含まないあるいは
膨潤したすなわち水と平衡状態における機械的性質はす
べての使用形式に充分適合することができなかつた。主
な成分がアクリル酸またはメタクリル酸と２官能性アル
コールとのモノエステルである親水性重合体が５５〜８
０℃のガラス転移点または軟化点を持つことはよく知ら
れている。この理由でこの従来品は５５℃以下で乾燥状
態ではもろくそしてガラス状である。水中で平衡後この
従来の品物は軟かくなり、そして幾分曲げやすくなるが
まだそのたわみ性に関しては弱い。さらにこの従来品は
なにかの方法でたたくか、または傷つける場合には引裂
きせん断力を非常に受け易い。従来の技術で作られた品
物の望ましくない欠点を避けるためにより強い重合体物
質で作られた媒質が物理的支持体として使用される。
すなわちシリカゲルのような不活性物質でプレポリマー
混合物を充てんする。これらの技術はある量の凝集力（
にかわとして作用するヒドロゲル物質）を与えるけれど
もこの品物の間質領域内で乾燥状態ではガラス状破壊を
そして膨潤状態ではせん断破壊をまだ受け易い品物を生
ずる。その上プレポリマーへの充てん剤の添加はこの品
物の拡散性や透水性を変える。本発明の目的は分離工程
の親水性膜あるいは傷処理用の包帯あるいは身体の移植
組織例えば人工血管、あるいはガラス、金属、木または
陶磁器の被覆、あるいは生物学的に活性な物質例えば医
薬、除草剤、殺虫剤、殺菌剤、殺細菌剤または芳香の担
体として使用するのに適当な、実質的に水を含まない状
態ならびに膨潤状態すなわち水または水性の流体例えば
動物の体液との平衡状態のどちらにも高いたわみ性と高
い弾性とを持つ交さ結合した親水性の共重合体を提供す
ることである。
本発明の他の目的は膨潤状態で高い引張り強さを持つ、
前記のように適当な交さ結合した親水性共重合体を提供
することである。本発明のさらに他の目的は前記の改良
された性質を持ちそして変えられる有効量の生物学的活
性物質特に治療上の活性物質を含んだ、交さ結合した親
水性共重合体を提供することである。
本発明者は研究の結果多量のジオレフィン系の非親水性
マクロマーで交さ結合されたモノオレフィン系単量体の
親水性重合体から実質的に成り、そして生物学的に活性
な物質を含んでいてもよい水に不溶性の親水性共重合体
は前記した性質およびさらに望ましい性質を持つことを
発見した。
これら親規共重合体では末端ジオレフイン系の非親水性
マクロマーの割合は既知親水性共重合体における交さ結
合剤の割合よりも高くそして親水性重合体の約１０％な
いし約７０％または好ましくは約工５から約５０％まで
になるこの系の主要な割合である。この末端ジオレフイ
ン系非親水性マクロマーは約４００〜約８０００あるい
は好ましくは約６００〜５０００の分子量を持つ。上記
新規な水に不溶性の親水性共重合体ゲルは、次のことを
特徴とする本発明方法によつて製造される。
すなわち、（Ａ 約３０〜約９０重量％（得られる親水
性ゲル重量に基づく）の（ａ）少くとも１種の水溶性モ
ノオレフィン単量体の親水性重合体またι眞ｂ）少くと
も１種の水溶性モノオレフィン単量体と１〜７０重量％
（単量体合計重量に基づく）の水不溶性の少くとも１種
のモノオレフィン単量体との親水性共重合体を、（Ｂ
約１０〜約７０重量％（得られる親水性ゲル重量に基づ
く）の分子量約４００〜約８００を有し、後記式Ｂ、ま
たはＢ２で表わされる末端ジオレフイン疎水性マクロマ
ーと共重合させる。なお、上記共重合に先立つてまたは
共重合の後に、生物学的に活性な物質を加えることがで
きる。さらに本発明は有機体に経口的に、口内的にある
いは皮下移植または筋肉移植の形で伝達する医薬用の担
体として使用するのに適当な不溶性の重合体状ヒドロゲ
ル（以−Ｆ、本発明のヒドロゲルと略称することがある
。
）を提案する。本発明のヒドロゲルはまた人工血管ある
いは尿道、膣または肛門中に挿入する装置のような身体
への移植組織に作つたり、あるいは皮膚を通して医薬を
制御して伝達するため包帯の形に作ることもできる．こ
の新規な水膨潤性ゲルを使つてその他の応用は逆浸透用
の膜および半浸透膜、あるいは分離工程用の親水性膜、
あるいは傷処理用の包帯、あるいはガラス、金属、木ま
たは陶磁器の被覆であり、要するに親水性ど強度との両
方が同時に要求される応用である。本発明の新規ヒドロ
ゲルは水溶性または水膨潤性の重合体すなわち親水性重
合体（Ａｐ）を形成できる水溶性単量体（Ａｓ）とジオ
レフィン系の非親水性マクロマー（Ｂ）例えば重合でき
るビニル基で両末端停止したポリテトラメチレンエーテ
ルのような長い線状の重縮合体連鎖を持つジビニル化合
物とを溶液または塊状のいずれかで遊離基共重合させる
ことによつて合成される。
このようにして各セグメントがこの系にその独特な物理
的性質を与える２つの型のセグメントから成る３次元の
高分子の網状組織が形成される。Ａセグメントは水溶性
を与え、疎水性のＢセグメントはたわみ性の交さ結合を
形成する。それぞれの化合物の相対的割合を変えること
によつて広範囲の機械的性質および拡散性が得られる。
例えば優れた強度と伸びならびに粘り強さを持ち、しか
もほぼ重合体自身の重量程度の水を吸収できる重合体は
ＡとＢとの適当な相対的割合を使うことによつて得るこ
とができる。これ＆よ交さ結合が短かく非弾性でありそ
して乾燥状態で硬くそしてもろい普通のヒドロゲルとは
違つている。本発明の重合体の新規性はこの系の主要部
分として２官能性高分子（Ｂ）の混合である。
このようにして２官能性マクロマーは構造的交さ結合と
して役立つばかりでなくこのゲルにその独特な物理的性
質を付与する。親水性重合体（Ａｐ）は１つまたは２〜
３の水溶性モノオレフィン系単量体（Ａｓ）の重合体が
好ましいがまたモノオレフィン系水溶性単量体と単量体
の全量の多くとも７０％好ましくは多くても５０％の水
に不溶性のモノオレフィン系単量体（Ａｉ）との共重合
体であつてもよい。
この水溶性単量体は好ましくはアクリル酸および（また
は）メタクリル酸（２−メチルアクリル酸）またはそｏ
水溶性誘導体例えばそのヒドロキシアルキルエステル（
例えば２−ヒドロキシエチルエステル、３−ヒドロキシ
プロピルエステル、２−ヒドロキシプロピルエステルま
たは２・３−ジヒドロキシプロピルエステル）、あるい
はまたエトキシル化またはポリエトキシル化されたヒド
ロキシアルキルエステル例えば式ＨＯ−ＣｍＨ２ｍ−Ｏ
−（ＣＨｒＣＨ２−Ｏ）ｎ −Ｒ（式中Ｒは水素原子ま
たはメチル基であり、ｍは２〜５であり、ｎは１〜２０
である）で表わされるアルコールのエステル、あるいは
エチレンオキシド単位の部分がプロピレンオキシド単位
で置換されている類似アルコールのエステルである。
他の適当なエステルはジアルキルアミノアルキルーアク
リレートおよびーメタクリレート例えば２−（ジメチル
アミノ）一エチルエステル、２−（ジエチルアミノ）一
エチルエステルまたは３−（ジメチルアミノ） −２
−ヒドロキシプロピルエステルである。このような酸の
適当な誘導体の他の部類は非置換アミドまたは低級ヒド
ロキシアルキル基、低級オキサアルキル基または低級ジ
アルキルアミノアルキル基によつて置換されたアミドの
ような水溶性アミド例えばＮ−ー（ヒドロキシメチル）
−アクリルアミドまたはーメタクリルアミド、Ｎ−（３
−ヒドロキシプロピル）−アクリルアミド、Ｎ−（２
−ーヒドロキシエチル）−メタクリルアミド、Ｎ−（１
・１−ジメチルー３一オキサブチル）−アクリルアミド
あるいはＮ−〔１・１−ジメチルー２−（ヒドロキシメ
チル）−３−オキサブチル〕−アクリルアミド、あるい
は水溶性ヒドラジン誘導体例えばトリメチルアミン−メ
タクリルイミドまたはジメチルー（２ −ヒドロキシプ
ロピル）アミンメタクリルイミドのようなトリアルキル
アミンメタクリルイミドならびにアクリル酸の相当する
誘導体、あるいはモノオレフィン系スルホン酸およびこ
れらの塩例えばナトリウムエチレンスルホネート、ナト
リウムスチレンスルホネートまたは２−アクリルアミド
ー２−メチルプロパンスルホン酸、あるいはＮ−〔２−
ジメチルアミノ）一エチル〕−アクリルアミドまたはー
メタクリルアミド、Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）−２
−ヒドロキシプロピル〕−メタクリルアミド、あるい
は複素環式窒素含有単量体のモノオレフィン系誘導体例
えばＮ−ビニルーピロール、Ｎ−ビニルースクシンイミ
ド、１−ビニルー２ −ピロリドン、１−ビニルーイミ
ダゾール、１−ビニルーインドール、２−ビニルーイミ
ダゾール、４（５）−ビニルーイミダゾール、２−ビニ
ルー１−メチルーイミダゾール、５＝ビニルーピラゾリ
ン、３−メチルー５−イソプロペニルーピラゾール、５
−メチレンーヒダントイン、３−ビニルー２−オキサゾ
リドン、３−メタクリリルー２−オキサゾリドン、３−
メタクリリルー５ーメチルー２ −オキサゾリドン、３
−ビニルー５一メチルー２−ーオキサゾリドン、２−ま
たは４−ビニルーピリジン、５−ビニルー２−メチルー
ピリジン、２−ビニルーピリジンー１−オキシド、３−
イソプロペニルーピリジン、２−または４−ビニルーピ
ペリジン、２−または４−ビニルーキノリン、２・４−
ジメチルー６ −ビニルーｓ −トリアジン、４−アク
リリルーモルホリンである。これら単量体は単独である
いは相互および他の適当なビニル単量体（これらはまた
疎水性でもよい）と組合わせて使用することができる。
このような疎水性単量体の量は全組成の６０％を越えて
はならない。そして４０％以下が好ましい。適当な疎水
性単量体はアルキルが１〜１８個の炭素原子を持つアル
キルアクリレートまたはアルキルメタクリレート例えば
メチルーまたはエチル−メタクリレートまたはアクリレ
ート、あるいは１〜５個の炭素原子を持つアルカンカル
ボン酸から誘導されたビニルエステル例えば酢酸ビニル
、アクリロニトリル、スチレンまたはエーテル連鎖のア
ルキル部分が１〜５個の炭素原子を持つビニルアルキル
エーテル例えば（メチル、エチル、プロピル、ブチルま
たはアミノ）−ビニルエーテルなどの水に不溶性のオレ
フィン系単量体である。重合に共単量体を必要とする水
溶性単量体はマレエート、フマレートまたはビニルエー
テルであり、例えば次の単量体の組合わせは有用である
。例えばジー（２−ヒドロキシエチル）マレエートのよ
うなジー（ヒドロキシアルキル）マレエート、エトキシ
ル化されたヒドロキシアルキルマレエート、または２−
ヒドロキシエチルモノマレエートのようなヒドロキシア
ルキルモノマレエート、ならびにヒドロキシル化された
ヒドロキシアルキルモノマレエートとビニルエーテル、
ビニルエステル、スチレン、または一般的にマレートま
たはフマレートと容易に共重合する任意の単量体との組
合わせ、あるいは例えば２−ヒドロキシエチルビニルエ
ーテル、４−ヒドロキシブチルビニルエーテルのような
ヒドロキシアルキルビニルエーテルとマレエート、フマ
レートまたは一般的にビニルエーテルと容易に共重合す
るすべての単量体との組合わせ。水溶性単量体として特
に価値あるものはヒドロキシアルキル−アクリレートま
たはーメタクリレート例えば２−ヒドロキシエチルアク
リレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−
ヒドロキシプロピルアクリレート、２−ヒドロキシプロ
ピルメタクリレート、２ ・３−ジヒドロキシプロピル
メタクリレート、あるいはＮ−ビニルピロリドン、アク
リル酸、メタクリル酸または米国特許第３６２７８０２
号明細書に記載のトリメチルアミノ−メタクリルイミド
などの第３アミノ−メタクリルイミドである。
最も好ましい単量体は２−ヒドロキシエチルメタクリレ
ートとＮ−ビニルピロリドンである。
ジオレフイン系非親水性マクロマー（Ｂ）ではオレフィ
ン系部分はα・β−モノー不飽和低級脂肪族−モノカル
ボン酸またはージカルボン酸のアシル基、あるいはビニ
ルオキシ基で与えられるのが好ましい。これらの基は反
覆するエステル、アミドまたはウレタンしかし特にエー
テル結合を含む高分子の非親水性連鎖によつて連結して
いる。この連鎖の分子量は約４００から約８０００まで
好ましくは約６００〜５０００そして特に約１５００〜
３０００の間で変つてもよい。従つて成分（Ｂ）は好ま
しくは式または 〔式中Ｒ１はエーテル、エステル、アミド、ウレタンま
たは尿素結合を経て連結した炭化水素基を含む分子量約
２００〜約８０００の重縮合体連鎖であり、Ｒ２は水素
原子、メチル基または一ＣＨ２−ＣＯＯＲ４基（ここで
艮 は水素原子であるかまたは１０個までの炭素原子を
持つアルキル基である）であり、Ｒ３は水素原子または
ＣＯＯＲ４であり、ただしＲ２とＲ３との少くとも１つ
は水素原子であり、Ｘはオキソ基、−ＣＯＯ一基または
−ＣＯＮＲ５（ここでＲ５は水素原子であるか、または
５個までの炭素原子を持つアルキル基である）であり、
Ｙは直接結合または−Ｒ６−Ｚ１−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ７−
ＮＨ−ＣＯ−Ｚ２−基（ここでＲ。
はＸに連結し７個までの炭素原子を持つ枝分かれしたま
たは線状のアルキレン基であり、Ｚ１とＺ２とはオキソ
基または−ＮＲ５基であり、Ｒ７は脂肪族または芳香族
のジイソシアネートの２価の基である）であり、ただし
Ｘがオキソ基の場合にはＹは直接結合とは異なり、Ｒ２
とＲ３とは水素原子である〕で表わされる。
（Ｂ，）式または（Ｂ２）式の化合物においてＲ１は特
にポリプロピレンオキシド連鎖またはポリ−テトラメチ
レンオキシド連鎖であるが、またよく知られた重縮合の
方法によつてジカルボン酸、ジオール、ジアミンまたは
ジイソシアネート等から誘導された連鎖を表わすことも
できる。
（Ｂ１）式の化合物の末端基はＲ２およびＲ３の定義に
よる。そしてＸが−ＣＯＯ−基または−ＣＯＮＲ「基を
表わす場合にはアクリル酸またはメタクリル酸のアシル
基、あるいはマレイン酸、フマル酸またはイタコン酸の
アシル基あるいはこれらの酸と１〜１０個の炭素原子を
持つ直鎖状または分枝鎖状のアルカノール例えばメタノ
ール、エタノール、ブタノール、ジイソブチルアルコー
ルまたはデカノールとのモノアルキルエステルのアシル
基、あるいはＸが酸素を表わす楊合にはビニルエーテル
の ）ビニルオキシ基である。Ｙが直接結合である（Ｂ
１）式の化合物は２つの水酸基が反対の末端位置または
ほとんどの末端位置で重縮合体連鎖Ｒ，に結合している
高分子ジオールとα・β一不飽和酸とのジエステルであ
る。このようなジエステルは例え３ばアクリル酸または
メタクリル酸のクロライド、あるいはマレイン酸、フマ
ル酸またはイタコン酸のモノアルキルエステルのクロラ
イド、あるいはマレイン酸またはイタコン酸ｐ無水物の
ような適当な酸の反応性官能誘導体を使つて前記の高分
子５ジオールからよく知られたアシル化法によつて作る
ことができる。アミド基Ｘを持つ（Ｂ１）式の化合物は
前記の酸クロライドまたは酸無水物を使つてよく知られ
たアシル化反応により高分子のジアミンから得られたジ
アミドである。この高分子４のジアミンは例えば相当す
る高分子ジオールを２倍モルのアルキレンイミン例えば
プロピレンイミンと反応させることによつて作られる。
マレイン酸無水物を高分子ジアミンのアシル化剤として
使う場合前記反応で得られた高分子のビスーマレアミン
酸はさらに脱水剤と加熱または反応させて（Ｂ２）式の
高分子ビスマレイミド化合物とすることができる。
これらの化合物でＲ，は例えば（Ｂ１）式の化合物の部
分として挙げた高分子の重縮合体連鎖の１つであつても
よい。（Ｂ１）式の連鎖によればＹはさらに２価の基−
Ｒ６−Ｚ１−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ７−ＮＨ−ＣＯ−Ｚ，−基
であつてもよい。ここでＲ６は例えばメチレン基、プロ
ピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタ
メテレン基、ネオペンチレン基（２・２−ジメチルトリ
メチレン基）、２−ヒドロキシトリメチレン基、ｌ ・
１−ジメチルー２−（１−オキソーエチル）一トリメチ
レン基または１−（ジメチルアミノメチル）一エチレン
基、特にエチレン基である。２価の基Ｒ７は有機ジイソ
シアネートから誘導され、アルキレン基例えばエチレン
基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基、２・２・４
−トリメチルヘキサメチレン基、２・４・４−トリメチ
ルヘキサメチレン基、またはフマロイルジエチレン基ま
たは１−カルボキシペンタメチレン基などの脂肪族基、
あるいは例えば１・４．シクロヘキシレン基または２−
メチルー１ ・４−シクロヘキシレン基のような環式脂
肪族基、あるいは例えばｎ−フェニレン基、ｐ−フェニ
レン基、２−メチルーｍ−フェニレン基、１・２−、１
・３−、１ ・５−、１・６−、１ ・７−、１・８
−、２・３−または２・７−ナフチレン基、４−クロル
ー１ ・２ −または４−クロルニ１ ・８一ナフチレ
ン基、１−メチルー２ ・４ −、１−メチルー２ ・
７−、４−メチルー１ ・２−、６−メチルー１・３
−または７−メチルー１・３ −ナフチレン基、１ ・
８ージニトロー２ ・７ −ナフチレン基、４ ・４’
−ビフエニレン基、３ ・３’ージクロルー４ ・４’
−ビフエニレン基、３ ・３’ージメトキシー４ ・４
’−ビフエニリレン基、２ ・２’−ジメチルーまたは
３ ・３’−ジメチルー４・４’−ビフエニリレン基、
２ ・２’ージクロルー５ ・５’ージメトキシー４．
４’−ビフエニレン基、メチレンジーｐ−フェニレン基
、メチレンビスー（３ −クロルフェニレン）基、エチ
レンジーｐ−フェニレン基またはォキシジーｐ −フェ
ニレン基のような芳香族基である。
（Ｂ，）構造でＹが直接結合でない場合にはＲ６は常に
Ｘに結合している。従ってＹが前記の２価の基である（
Ｂ，）式の化合物はＸが酸素原子である場合にビス−ビ
ニルエーテルであり、あるいはＸが−ＣＯＯ−基または
ＣＯＮＲ５基である場合にはビス−アクリレート、ビス
−メタクリレート、ビス−マレエート、ビス−フマレー
トまたはビスーイタコネートである。
さらに好ましいジビニルマクロマー（Ｂ）は２・４−ト
ルエンージイソシアネートで末端キャップしそして約２
モルの２−ヒドロキシアルキルーアクリレートまたはー
メタクリレートと反応させた分子量約１０００〜約４０
００のポリテトラメチレンオキシドグリコールから成る
。特に価値あるものは２・４ートルエンジイソシアネー
トで末端キャップしそして約２モルの２−ヒドロキシエ
チルメタクリレートと反応させた分子量約１５００〜約
３０００のポリテトラメチレンオキシドグリコールから
成る。本発明の新規親水性共重合体は水溶性モノオレフ
ィン系単量体（Ａｓ）または少くとも３０％の水溶性単
量体（Ａｓ）と多くても７０％の水に不溶性のモノオレ
フィン系単量体（Ａｉ）との混合物をヒドロゲルの全重
量に対して１０〜７０％の（Ｂ，）または（Ｂ２）式の
マクロマーと溶液または塊状のいずれかで遊離基共重合
することによつて作られる。
この重合は約４０〜約１５０℃の範囲の温度で遊離基を
生成する開始剤を使つて行うことが適当であり、好まし
い温度は約５０〜約１００℃の範囲でぁる。治療上また
はさもなければ生物学土活性物質が重合中存在している
場合にはその熱安定性は重合温度の制限要因であつても
よいｏ このヒドロゲル品を作る１つの好ましい方法は重合の前
にマクロマーー単量体溶液中に、ヒドロゲルに対し所望
の機械的特性および水吸収特性を生ずるように選択した
マクロマーー単量体の比率で所望濃度の医薬を溶解し、
約０．０２重量％から約１重量％までの適当な遊離基開
始剤を混合し、この混合物を密閉型中で擬固溶体として
医薬を含むヒドロゲルの平らなシートを作るように例え
ば８０℃で約２時間重合させることから成る。
次にこのシートを、残留する単量体と開始剤分解生成物
とを除去するために約１００℃で約１２時間高真空にさ
らす。円筒の形のヒドロゲルを作る好ましい実験室の方
法はマクロマー、単量体、医薬ならびに触媒の好ましい
組成物をたわみ性ポリエチレン管に充てんし、この混合
物を８０℃でほぼ２時間反応させることから成る。
この仕上げ品はこの管を縦に切り開き、ヒドロゲル品か
ら管をはぐことによつて取り出される。さらに小球また
はビーズの形のヒドロゲルの他の好ましい製法はマクロ
マーと単量体と医薬と触媒との好ましい組成物をこのヒ
ドロゲル組成物のどの部分に対しても溶剤でない粘ちよ
うな媒質中で約９０℃で高速かくはんすることから成る
。
適当なビーズ重合媒質の例はシリコーン凪 ポリふつ素
化された油等例えばミネラルスピリットまたは飽相の塩
水溶液である。さらにフォーム状物体の形のヒドロゲル
を作る他の好まし（・方法は例えば重炭酸ナトリウムの
ような普通の膨張剤を好ましい組成物中に混合し、この
混合物を型の中で約８０℃で約１時間重合させることか
ら成る。
得られた密閉セルのフォームは速い水吸収と医薬放出と
に特に適当である。（Ｂ，）式でＹが−Ｒ６−Ｚ１−Ｃ
ＯＮＨ−Ｒ７一ＮＨ−ＣＯ−Ｚ２−基である化合物は先
ず高分子ジオールまたはジアミンすなわち重縮合体連鎖
Ｒｌに反対の末端またはほとんどの末端位置で結合した
２個の水酸基またはアミノ基を含む化合物を、Ｒ７基に
結合した２個のイソシアネート基から成る少くとも２倍
量の脂肪族、環状脂肪族または芳香族のジイソシアネー
トと反応させ、次に得られた高分子ジイソシアネートを
式ＨＣ−Ｃ−Ｘ−Ｒ６−ＺＩＨ（Ｃ） （式中Ｒ２、Ｒ３、Ｘ．Ｒ６ならびにＺ１は前記（Ｂ１
）の場合と同じ意味である）で表わされる化合物と反
応させることによつて２段階反応で得られる。
Ｘが酸素原子を表わす場合には（Ｃ）は活性水素を含む
ビニルエーテル例えばヒドロキシ−アルキルビニルエー
テルまたはアミノアルキルビニルＲ５を表わす場合には
（Ｃ）はアルキル基中に活性水素を含んでいるアクリレ
ート、メタクリレート、７レエート、フマレート、イタ
コネートまたは相当するアミドである。
高分子ジオールまたはジアミンは好ましくは小過剰で使
われる。すなわちマクロマー合成の第１段階中水酸基ま
たはアミノ基に対するイソシアネート基の比は少くとも
１：１でなければならないが少くともｌ：１．０５また
はそれ以下が好ましい。マクロマー合成の第２段階中に
使用した（Ｃ）式ρ化合物が親水性単量体（Ａｓ）とし
て使用したと同じであるならばこの化合物の大過剰を使
うことができるので得られた単量体（Ａ）に溶解または
分散させたマクロマー（Ｂ，）の溶液を最終の親水性共
重合体の製造に直接使用することができる。７クロマー
（Ｂ）の合成は約室温からほぼ８０℃までの範囲の温度
で行うのが適当である。
好ましくは使用温度は４０℃以上でなく、約３０〜４０
℃の範囲内が最も適当である。イソシアネート基の転化
は赤外分光または滴定によつて追跡する。マクロマーを
作る他の方法はヒドロキシル末端のプレポリマー例えば
ポリブチレンーまたはポリプロピレン−オキシドをアク
リロイルクｐライト、メタクリロィルクロライドまたは
無水マレイン酸と反応させ、例えばＹが直接結合である
（Ｂ２）式また（Ｂｌ）式のマクロマーとしてウレタン
結合を連結せずにマクロマーを形成させることによるも
のである。
遊離基共重合は合成温度で使つたビニル単量体の重合を
開始するのに充分高い濃度で遊離パーオキシ基またはア
ルキル基を生成することのできる開始剤によつて開始さ
れる。
適当な開始剤の例はジイソプロピルパーオキシジカーボ
ネート、第３ブチルパーオクトエート、過酸化ベンゾイ
ル、過酸化デカノイノレ、過酸化ラウロイル、こはく酸
パーオキシド、メチルエチルケトンパーオキシド、第３
ブチルパーオキシアセテート、またはアゾイソブチロニ
トリルである。重合を水中で行う場合には水溶性パーオ
キシ化合物例えば過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム、
過硫酸アンモーウムならびに遊離基生成レドツクス系例
えば過硫酸塩−重亜硫酸塩組合わせを使うことができる
。開始剤は反応混合物のほぼ０．０２〜１重量％の量を
使用するのが適当である。他の遊離基生成機構例えばγ
線、電子ビーム、または紫外線照射も使うことができる
。放出式の型の中で行う場合には反応を不活性または嫌
気性雰囲気中で行うことが好まし（・。
酸素は重合を抑制し、反応完結に延長した重合時間を与
える。密閉式の型を使つてヒドロゲル品を作る場合には
これらの型は酸素浸透性が低く、粘着しない性質を持つ
不活性物質から成る。適当な成形材料の例はテフロン８
、シリコーンゴム、ポリエチレンまたはマイラー？であ
る。適当な離型剤を使用すればガラスや金属の型を使つ
てもよい。ヒドロゲル品に医薬を混入することは遊離基
触媒を添加する前にマクロマー溶液、単量体溶液または
これらの混合物中に溶解または分散させるか、あるいは
重合後の仕上つた品の中に医薬を拡散させるかのいずれ
かで達成させることができる。医薬が遊離基攻撃に対し
不活性である場合には重合の前にマクロマー溶液、単量
体溶液またはこれらの混合物中に医薬を溶解または分散
させることが好ましい。医薬が遊離基攻撃を受け易い場
合には重合後医薬を溶媒から拡散によつて仕上つた品の
中に混入させる。本質的に疎水性マクロマーセグメント
（Ｂ）と親水性セグメント（Ａｐ）とから成るヒドロゲ
ル系は組成が広く変つてもよく、従つて親水性や機械的
強度の度合を逆浸透の半透膜として、身体への移植組織
または包帯として医薬、殺虫剤、除草剤等の伝達系のよ
うな広範囲の応用に適合するように釣り合わすことがで
きる。
乾燥状態で皮のような粘り強さと湿潤状態で高い伸びと
を持つヒドロゲルは前記した成分の相対的割合により水
吸収が低いところから高いところまでにわたつて合成す
ることができる。
比較的高い湿潤強度と平衡，水分５〜５０％とを併せて
いる親水性の膜は身体への移植組織、包帯または半透膜
のような応用に特に有用である。
例えば制御された放出すなわち投薬のための皮下または
筋肉内の移植は適度の範囲（１５〜２５重量％）の水吸
収ができ、しかも乾燥状態および膨潤状態で挿入ならび
に抽出操作に同様に耐えるのに充分強くなければならな
い。医薬担体としての適合性Ｑ外に本発明のヒドロゲル
は防腐剤、香料、着色剤、栄養剤、殺虫剤、除草剤等の
担体として使用に適している。
特に本発明のヒドロゲルは伝達しようとする薬剤を含む
適当な溶剤中で膨潤させることができ、この溶剤を蒸発
させれば薬剤はヒドロゲル粒子内に残る。水性環境と接
触すればこの薬剤は制御された方式で放出される。本発
明のヒドロゲルはその水吸収特性と強度と弾性とが広範
囲であるために特に温血動物の筋肉内および皮下の移植
に使用するのに適している。
同じ理由で本発明のヒドロゲル物質は他の比較的弱いヒ
ドロゲル物質と共に使用した必要な支持母体なしに代用
血管または体外側路を作ることができる。本発明のヒド
ロゲル物質はまた親水性てづｉトロンボゲン性の被覆と
して使用するのに好適である。
その理由はこれらはガラス、金属ならびにプラスチック
に強く接着するからである。これらヒドロゲル物質の高
い強度と弾性とのためにふじつぼの生育を邪魔するため
ポートの船体の被覆または高い湿度環境の中でくもりを
防ぐためレンズやガラスの被覆に有用な高い摩耗抵抗を
持つ強い被覆を作る。本発明のヒドロゲルの他の独特な
属性は乾燥状態におけるたわみ性であり、このため応用
面で所望の形体がとれる。
本発明のヒドロゲルの他の利点は水性環境中で光分平衡
状態にある時でも砕け易くならなくて強度と弾性とを保
持する限りは膨潤状態が実現される。これらの性質は本
発明のヒドロゲルが適当である逆浸透装置のような加圧
下の膜応用に特に有用である。医薬を含んだ本発明のヒ
ドロゲルはまたそのたわみ性のある形状仕上げ性と同時
に医薬を直接患部に運ぷ能力とにより放出の傷ややけど
の処置に使用するのに特に適当である。
この応用におけるヒドロゲルの特別な利点は乾燥状態に
おけるたわみ性である。ヒドロゲルを大きな傷害部位を
包むのに充分軟かく曲げ易くするために適用前にヒドロ
ゲルをあらかじめ膨潤させる必要がなく、従つて医薬含
有のヒドロゲルを膨潤よりもむしろ乾燥状態で貯蔵する
ことができ、これにより含まれた医薬の貯蔵寿命が増大
する。身体の局部および全身を治療するのに使われる医
薬のいずれも本発明の共重合体状担体中に活性薬剤とし
て混入することができる。
医薬とはここでは薬学または生物学の応答を生ずる任意
の組成物を含めた最も広（憶味で使用している。本発明
により治療に使用する適当な医薬は制限なしに米国特許
第３７３２８６５号朋細書（１０および１１欄）に挙げ
た医薬を包含する。
前に掲げた同じまたは異なる生理活性を持つ他の医薬は
本発明の範囲内で担体中に使用することができる。
医薬の適当な混合物はもちろん単一成分系と同じ容易さ
で施すことができる。医薬は電荷を持たない分子、分子
錯塩の成分または刺激しない製剤土許容される塩例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩、硝酸塩、ほ
う酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸
等のような種種の形であつてもよい。
酸性医薬としては金属の塩、アミンまたは有機陽イオン
（例えば第４アンモニウム）を使うことができる。さら
に望ましい保持ならびに放出特性を持つが身体のＰＨ、
酵素等によつて容易に加水分解される医薬の単純な誘導
体（例えばエーテル、エステル、アミド等）を使うこと
ができる。担体中に混入される医薬゜量は特定の医薬、
所望の治療効果ならびにこの医薬が放出されるに要する
時間によつて広く変化する。
種種の大きさと形の種種の担体は種種の病を治療するた
め完全な投薬養生法を与えようとするから担体中に混入
される医薬の量には厳密な上限はない。下限もまた医薬
の活性および担体から医薬の放出の時間に依る。従つて
担体により放出される治療上の有効量の範囲を限定する
ことは実際的ではない。本発明により混合される好まし
い医薬は複式の１日の投薬量が避けられるような長期処
理に設計されたもの例えばメタンドロステノロンのよう
な同化剤、あるいはアセチルサリチル酸、フエニルブタ
ゾンまたはメタゾンのような鎮痛剤、あるいはメチルテ
ストステロンのようなアンドロゲン、あるいは例えばり
ファンピンのような抗生物質、あるいはイミプラミンま
たはマプロチリンのような抗抑制剤、あるいはフエンホ
ルミンのような抗糖尿病剤、あるいはカルバマゼピンの
ような鎮痙剤、あるいはトリペレナミンのような抗ヒス
タミン剤、あるいはヒドララジンのような抗高血圧剤、
あるいはトリメトプリムのような抗感染斉１あるいはニ
フアチモツクスのような駆虫剤、あるいはレボドパのよ
うな抗パーキソソン症候群剤、あるいはマジンドールの
ような食欲抑制剤、あるいはフエノテロールのよラな気
管支拡張剤、あるいはフエナルコミンのような冠動脈拡
張剤、あるいはデキサメタソンのようなコルチコイド、
あるいはフロキスリジンのような細胞性塞栓剤、あるい
はヒドロクロロチアジドのような利尿剤、あるいはグル
テスイミドのような催眠薬、あるいはレサーピンまたは
チオリダジンのような神経弛緩剤、あるいはメチルフエ
ニデートのような精神興奮剤、あるいはジアゼパムのよ
うな精神安定剤、あるいはスルフインピラゾンのような
尿酸尿薬、あるいはィソプロテノールのような血管拡張
剤である。
医薬の外に本発明の共重合体に香料または食品風味剤例
えばオレンジ油、シトラール、コーヒー、茶、レモン油
、合成レモンーライム香料、いちご香料、バニラ、ビア
セチル、アニス、ライラツク香料、松香料、ペパーミン
ト油、油状らんエツセンス、アネトール、プロピオン酸
エチル、酢酸エチル、アセトアルデヒド、メントール、
オランダはつか、ならびに殺細菌剤、殺菌剤、殺虫剤、
殺線虫剤を含めた殺有害生物剤さらに除草剤を混合する
ことができる。前記生物学上有効な成分の他の例は米国
特許第３６６０５６３号明細書（第３〜７欄）に挙げて
ある。
新規ヒドロゲル特にマクロマー成分としてポリウレタン
を含むヒドロゲルの乾燥状態および湿潤状態における優
れた物理的性質のためにこのよラなヒドロゲルは古典的
ヒドロゲルとポリウレタンとの混合物を構成し、非トロ
ンボゲン性を持つ生体医学的プラスチックとして特に有
用である。
従つてやけどの処理における合成皮膚およびその構造に
ついての人工器官あるいはその被覆物質としての人工器
官に対する優れた候補者であると考えられる。これらは
また縫合材料として使用することもできる。これらヒド
ロゲル組成物は単量体（Ａ）３０〜９０％、マクロマー
（Ｂ ）１０〜７０％で変つてもよく、そして代表的膨
潤度約１０〜２５０％に相当する。
好ましい組成物はマクマロー（Ｂ）約１５〜５０％と単
量体（Ａ）約５０〜８０％とを含み、その膨潤度は１５
〜１２０％である。実験部分ゲルの合成が完了した後そ
の一部３Ｖを切断し、びんの中に水約５０ＣＣと共に室
温で保持する。
９６時間後膨潤した試料を取り出し、薄葉紙で過剰の表
面水を除き、再び重量を測定して膨潤度（ＤＳ）をきめ
る。
このヒドロゲルシートの残りから６個の引張り棒を型に
合わせて切り、その中の３個の平衡水分量まで水中で膨
潤させる。乾燥試料および湿潤試料の引張り強さと伸び
をＡＳＴＭ試験法（Ｄ−６３８）により■型試験棒を使
つてインストロン試験機で測定する。
ヒドロゲル中に混合した医薬の放出率を直径１６ｍｍ厚
さ０．８〜１．０ｍｗＬのヒドロゲル円盤を含むかきま
ぜた水の特性紫外吸収を連続的に測定して決定する。
湿潤試料の重量−乾燥試料の重量 ＤＳ＝ ×１００ 乾燥試料の重量 以下の例で「イソシアネート末端停止したポリ−テトラ
メチレンオキシド」とは２ ・４ートルエンジイソシア
ネートで両端を連鎖停止したポリテトラメチレンオキシ
ドを指すものである。
これらの化合物は容易に合成することができ、デラウエ
ア州ウイルミントンにあるデュポン社からァジプレンの
商品名で工業的に利用できる。最初の７例はポリヒドロ
キシエチルメタクリレートゲルの物理的性質に及ぼすマ
クロマー状疎水***さ結合剤の量の変化の影響を示す。
Ａ：２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ） Ｂ：ィソシアネートで末端停止したポリテトラメチレン
オキシド＋ＨＥＭＡ例１ 分子量１５００のイソシアネート末端停止したポリテト
ラメチレンオキシド（アジプレン１６７）２０ｙを２−
ヒドロキシエチルメタクリレート１８ｙに溶かし、室温
で７２時間反応させる。
７２時間後赤外スペクトルで２２７０（Ｖ７ｌ−１のイ
ソシアネートにかる特性赤外バンドの無くなつたことに
注目してすべてのイソシアネートの消失を立証する。
次にこの混合物をジイソプロピルパーカーボネート０．
０８ｙと混合し、厚さ１ｍｍの平らなシートの形を持つ
型に注入し、６０℃の循環乾燥器中に２時間置く。得ら
れた硬い透明なシートを水中に２日間浸し８０℃で真空
乾燥する。平衡水分、ならびに乾燥および湿潤状態の引
張り強度と伸びとを測定する。例２ 分子量３０００のイソシアネート末端停止したポリテト
ラメチレンオキシド（アジプレンＬ一４２）２．０Ｖを
使う以外は例１の処理を繰り返す。
粘り強い透明なシートが得られ、これを水中に２日間浸
し８０℃で真空乾燥し、例１記載のように試験する。例
３ ァジプレン１６７（分子量１５００）５．０Ｖと２−ヒ
ドロキシエチルメタクリレート１５．０ｙとを使つて例
１の処理を繰り返す。
この生成物は粘り強い透明なシートでこれを例１記載の
ように処理する。例４ 組成をアジプレン１６７（分子量１５００）１０．０Ｖ
と２＝ヒドロキシエチルメタクリレート１０．０Ｖとに
変える以外は例１の方法を繰り返す。
粘り強い透明なシートが得られ、これを例１のように処
理する。例５ 組成をアジプレンＬ−４２（分子量３０００）５．０Ｖ
と２−ヒドロキシエチルメタクリレート１５．０Ｖとに
変える以外は例２の方法を繰り返す。
粘り強い透明なシートが得られ、これを例１のように処
理し試験する。例６ アジプレンＬ−４２（分子量３０００）１０．０ｖと２
−ヒドロキシエチルメタクリレート１．００ｙとの組成
を使つて例２の方法を繰り返す。
粘り強い透明なシートが得られ、これを例１のように０
処理し試験する。例７ 対照として交さ結合剤にエチレングリコールジメタクリ
レート１．２％を使い、それ以外は前記のゲルと同じ処
理をして普通のポリ（２−ヒドロキ５ ジエチル）メタ
クリレートゲルを作る。
硬くてもろい透明なシートが得られ、これを前記のよう
に処理し試験する。第１表は疎水性マクロマーＢの量を
増すに従つての膨潤度の減少を示す。乾燥状態の引張り
強さは例７の普通のポリＨＥＭＡより０ も高い。湿潤
状態の引張り強さならびに乾燥および湿潤状態の伸びは
Ｂの量を増すに従つて実質的に増大する。以下の例は親
水性単量体（Ａ）としてのＮ−ビニルピロリドンの有用
性ならびに平衡水分を調節するための疎水性共単量体の
使用を示す。
例８〜１２ 分子量３０００（アジプレンＬ−４２）のイソシアネー
ト末端停止したポリテトラメチレンオキシド３０ｙをＮ
−ビニルピロリドン４０Ｖと２一ヒドロキシエチルメタ
クリレートＩＯＶとに溶かし、７２時間後ですべての遊
離イソシアネートが消失した。
次にこの溶液を４つの等量部に分け・次の単量体５ｙを
加える。例：８Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ） 例９：アクリル酸エチル（ＥＡ） 例１０：マレイン酸ジメチル（ＤＭＭ） 例１１：酢酸ビニル（ＶＡ） 例１２：アクリル酸エチル（ＥＡ） すべての４つの試料に第３ブチルパーォクトエート０．
１ｙを加え、この溶液を厚さ１ｎのシート型に注入する
。
これらを８０℃で２時間反応させ、型から取り出し１０
０℃に０．２５ｍ？ｎ真空下１５時間保持する。得られ
たシートは透明で粘り強く、９ これらの膨潤度を測定
する。以下の２つの例ではマクロマー（Ｂ）はビスビニ
ルエーテル（例１３）とビスマレエート（例１４）であ
る。
例１３ 例８〜１１に記載と同じ処理を使つてイソシアネート末
端停止したポリテトラメチレンオキシド（分子量３００
０）３０ｙと４−ヒドロキシブチルビニルエーテル（Ｈ
ＢＶＥ）１０ＶとをＮ−ビニルピロリドン３０ｙ中で反
応させればすべての遊離イソシアネートが消失する。
次にこの混合物にアクリル酸エチル３０Ｖと第３ブチル
パーオクトエート０．４ｙとを加える。この混合物を平
らなシート型に注入し、８０℃で２時間後交さ結合した
シートを型から取り出す。次にこれらを１００℃の真空
乾燥器（０．２５７！ｔ？！ＬＨｇ）中に１６時間保持
する。この試料は粘り強く透明なシートで、その膨潤度
を測定する（第３表参照）。例１４ 例８〜１１に記載したと同じ処理方法を使つてイソシア
ネート末端停止したポリテトラメチレンオキシド（分子
量３０００）４０ｙと３−ヒドロキシプロピルーブチル
マレエート（ＨＰＢＭ）１０ｙとをＮ−ビニルピロリド
ン５０Ｖ中ですべての遊離ＮＣＯが消失するまで反応さ
せる。
第３ブチルパーオクトエート０．４ｙを加え、この混合
物を平らなシート型中に注入し８０℃で２時間硬化させ
る。次にこの交さ結合したシートを型から取り出し真空
乾燥器（０．２５ｍｗＬＨｇ）中１００℃に１６時間保
持する。この試料は粘り強く透明なシートで、その膨潤
度を測定する（第３表参照）。次の例はマクロマーの交
さ結合剤が線状ポリエステルとポリプロピレンオキシド
連鎖を含有する。例１５〜１７分子量４２５のイソシア
ネート末端停止したポリエステル（ムルトラタンＥ−４
１０）モーベイケミカルコーポレーシヨン）を２−ヒド
ロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）と次の割合で
混合する。
例１５：ポリエステルジイソシアネート１５ｙ＋ＨＥＭ
Ａ８５ｙ例１６：ポリエステルジイソシアネート２５ｙ
＋ＨＥＭＡ７５ｙ例１７：ポリエステルジイソシアネー
ト４０ｙ＋ＨＥＭＡ６Ｏｙこれら混合物を室温で７２時
間放置すればすべてのイソシアネートは反応した。
各試料を第３ブチルパーオクトエート０．４ｙと混合し
、厚さ１７ｎｍの平らなシート型に注入する。これらの
試料を８０℃で２時間硬化させ、型から取り出し真空乾
燥器（０．２５ｍｍＩＩｇ）中１００℃に１６時間保つ
。この半透明なシートは粘り強くたわみ性でぁる。これ
らの膨潤度を第４表に記載する。例１８〜１９ 無水マレイン酸２モルと第１アミノ基で末端停止したそ
して分子量約２２００のポリプロピレンオキシド１モル
との反応によつて得られたビス−マレイミド型マクロマ
ー（Ｂ）（ポリプロピレンオキシド−ビスマレイミド）
を２−ヒドロキシエチルメタクリレート中に２つの異な
る割合で溶かす。
例１８：ポリプロピレンオキシドビスマレイミド２０％
／ＨＥＭＡ８Ｏ％例１９：ポリプロピレンオキシドビス
マレイミド３５％／ＨＥＭＡ６５％第３ブチルパーオク
トエート０．１％を加え、この溶液を平らなシート型中
８０℃で２時間硬化させ、これらのシートを取り出し真
空乾燥器（０２５ｍｍＨｇ）中１００℃に１６時間保持
する。
これらは粘り強く、たわみ性である。これらの膨潤度を
第５表に記載する。例２０ 例１８および例１９のポリプロピレンオキシド−ビスマ
レイミド５３．０ｙをＮ−ビニルピロリドン４７．０ｙ
に溶かし、第３ブチルパーオクトエート０．４ｙを加え
、この混合物を型に充てんし、例１８に記載のように硬
化させる。
この生成物は粘り強い淡褐色のゲルでその重量の４６．
０％の水を吸収した（ＤＳ＝４６．０）ｏ例２１ 例１８および例１９のポリプロピレンオキシド−ビスマ
レイミド５９．８ｙをＮ−ビニルピロリドン２７．１ｆ
７とアクリル酸エチル１３．０ｙとの中に溶解し、第３
ブチルパーオクトエート０．４ｆ７を加え、この混合物
を型に充てんし、例１８に記載のように硬化する。
このゲルは粘り強く非常に淡黄色のシートでその重量の
２６．５％の水を吸収する（ＤＳ＝２６．５）。例２２ Ｎ−ビニルピロリドンとアクリル酸エチルとの量をそれ
ぞれ３．１０Ｖと２６．４Ｖとにする以外は例２１を繰
り返す。
この生成物は粘り強く無色のゲルで、その重量の２３．
０％の水を吸収する（ＤＳ＝２３．０）。例２３ Ｎ−ビニルピロリドンとアクリル酸エチルとの量をそれ
ぞれ２７．Ｉｆと４３．５ｙとにする以外は例２１を繰
り返す。
この生成物は粘り強く無色のゲルであつて、その重量の
１５．８％の水を吸収する（ＤＳ＝１５．８）。例２４
〜２６ 分子量３０００（アジプレンＬ−４２）のイソシアネー
ト末端停止したポリテトラメチレンオキシドを例２４で
は１５％、例２５では２５％、例２６では３３％の濃度
で使う以外は例２の処理方法を繰り返し、抗ヒスタミン
性を持つ製剤ピリベンズアミン塩酸塩８２．０重量％を
重合直前に各試料に溶かす。
例２７ ピリベンズアミンＨＣＩ４重量％を重合直前に単量体混
合物に溶かす以外は例７の方法を繰り返す。
同じ厚さの平らなシート試料を例２４〜２７から取りＨ
ＣＩ／ＮａＣｌ溶液（ＰＨ値２．１５）中で３７℃にお
いて１６時間抽出する。
各シートから抽出した医薬の量を、ベツクマンアクタＣ
■紫外分光光度計により３１４ｎｍでこの溶液中のピリ
ベンズアミンの特性吸収ピークの大きさを測定すること
によつてこの工程中の種種の時間における値を測定する
。ビリベンズアミンの５０％を抽出するのに要した時間
はそれぞれ例２４、２５、２６から取つた試料に対し２
時間、４時間、６時間半であり、これは本発明の拡散匍
脚の融通性を示すものである。
比較として例２７の物質から取つた同じ厚さの試料は１
時間以下で、溶解した医薬の５０％を放出した。例２８
〜２９ イソシアネート末端停止したポリテトラメチレンオキシ
ドの分子量が６００（アジプレンＬ一３１５）であり、
例２８では２０重量％、例２９では４０重量％の濃度で
使用する以外は例１の方 法を繰り返し、合成ステロイ
ドホルモンであるデキサメタソーン３．７％を各試料中
に重合直前に溶解する。
例３０ デキサメタソーン３．７％を単量体混合物に重合直前に
溶かす以外は例７の方法を繰り返す。
例２８〜３０からほゞ等しい厚さの平らなシート試料を
取り、多量の水中で２５℃において２４０時間抽出する
。各シートから抽出された医薬の量は工程中の種種の時
間にベツクマンアクタＣ■紫外分光光度計を使つてこの
溶液中のデキサメタソーンの特性吸収ピークの大きさを
２４２ｎｍで測定することによつて測定される。最初に
溶かしたステロイドの９５％以上が例３０からの物質の
試料では１４０時間以内に抽出されるのに対して同じ時
間で例２８の物質からは封入された医薬の僅か３３％が
、例２９の物質からはステロイドの僅か１２％が抽出さ
れただけで本発明からの水に不溶性物質の長期持続され
た放出の有用性を示している。
例３１ Ｎ−ビニルピロリドン１５０ｙにイソシアネート末端停
止したポリテトラメチレンオキシド（分子量３０００）
２００Ｖと２−ヒドロキシエチルメタクリレート５０ｙ
とを加える。
この溶液を不活性雰囲気の下２５℃で１週間かきまぜる
。この期間でジイソシアネートとＨＥＭＡとの反応の完
了を、生成物の赤外スペクトルのＮＣＯバンドの消失に
注目することにより確める。この生成物を貯蔵し、例３
２〜４４の調製用のマスターバッチとして役立てる。例
３２ 例３１からのマスターバッチ２０１を充分な第３ブチル
パーオクトエート触媒と混合し最終触媒濃度を０．４重
量％とする。
この混合物を厚さほぼ１ｍｍの平らなシートの形の密閉
型に仕込む。この型を８０’Ｃにした循環空気乾燥器中
に２時間置いて重合を達成させる。次にこの重合体シー
トを型から取り出し、０．１ｗｔｍの圧力下８０℃に１
８時間さらす。この生成物は粘り強く透明なシートであ
り、その膨潤度を測定する。例３３ ＨＥＭＡＩ．０ｙとＮ−ビニルピロリドン４ｙとを前記
パーオキシドの添加前に加える以外は例３２の方法を繰
り返す。
例３４ ＨＥＭＡ２．０ＶとＮ−ＶＰ３．ＯＶとを前記パーオキ
シドの添加前に加える以外は例３２の方法を繰り返す。
例３５ ＨＥＭＡ４．０ＶとＮ−ＶＰｌ．ＯＶとを前記パーオキ
シドの添加前にマスターバッチを加える以外は例３２の
方法を繰り返す。
例３６ ＨＥＭＡ５．０ｙを前記パーオキシドの添加前に加える
以外は例３２の方法を繰り返す。
例３７ Ｎ−ＶＰ３．ＯｙとＨＥＭＡ２７．Ｏｔとを前記パーオ
キシドの添加前に加える以外は例３２の方法を繰り返す
。
例３８ ：（ＨＥＭＡ２４．ＯＶとＮ −ＶＰ６．Ｏｙとを、前
記パーオキシドを混合する前に加える以外は例３２の方
法を繰り返す。
例３９ Ｎ−ＶＰとＨＥＭＡとのそれぞれ１５．０Ｖを前記パー
オキシドの添加前に加える以外は例３２の方法を繰り返
す。
例４０ ＨＥＭＡ２５．０ｙとＮ −ＶＰ５．Ｏｙとを前記パー
オキシドの添加前に混合する以外は例３２の方法を繰り
返す。
例４１ アクリル酸エチル３．５３ｔをパーオキシド添加前に加
える以外は例３２の方法を繰り返す。
例４２アクリル酸エチル６．６７１をパーオキシド添加
前に加える以外は例３２の方法を繰り返す。
例４３アクリル酸エチル１０．８Ｖをパーオキシドの添
加前に加える以外は例３２の方法を繰り返す・例４４ア
クリル酸エチル２０．０Ｖをパーオキシドの添加前に加
える以外は例３２の方法を繰り返す。
例３２〜４４のゲルの組成および膨潤度を第７表に記載
する。例４５ 例５の重合体組成物を直径２．５ｍ７Ｋ厚さ１．０ｍ薦
の円盤に切り取る。
これらの円盤５．８ｙを水中のピリベンズアミンＨＣＩ
の３０重量％溶液５０ｍ１に室温で４８時間かきまぜな
がらスラリ化する。膨潤した円盤の最終重量は９．６Ｖ
である。これらを蒸留水で洗浄し６０℃で一定重量に達
するまで真空（０．１■１Ｈｇ）乾燥する。この重量は
６．８５ｙで重合体内のピリベンズアミンＨＣＩの１５
．３％に相当する１。この試料は擬胃液中で３７℃にお
いて医薬の全含量の５０％を２時間以内に、８５％を９
時間以内に放出する。
例４６ （＾ マクロマーマスターバツチの合成 分子量２０００のポリテトラメチレンオキシド（ポリメ
グ２０００）２０００部（１モル）を熔融し５１の３頚
フラスコ中に注入し、真空の下１時間８０℃に加熱して
水分を除去する。
乾燥窒素で真空を破り、内容物を４０℃に冷却する。イ
ソホロンジイソシアネート４４４．６部（２モル）を加
え、次にトリエチルアミン１ｙを加え、温度を８０℃に
上げる。５時間後 ＮＣＯ含有量がほぼ３．５０％（滴定により測定）ｓに
低下した後この混合物を４０℃に冷却し、ＨＥＭＡｌ６
３Ｏ部（１２．４モル）次いでジブチルすずジラウレー
ト（ＤＢＴＬ）０．２４Ｖを加える。
この混合物を窒素下かきまぜながらすべてのＮＣＯが消
失（赤外による）するまで室４温に冷却させる。（均
交さ結合した親水性重合体の合成 （２）で作つたマスターバッチを使つてさらにＨＥＭＡ
またはＮＶＰのいずれかを添加することにより次の組成
の単量体一マクロマー混合物とする。
それぞれの単量体一マクロマー混合物に第３ブチルパー
オクトエート０．２部を加え、溶かしてこの溶液を、マ
イラー（ポリエステル）シートで内張りし、スペーサー
として１．６１ｎｍのシリコーンコードを使つたガラス
の型（３０×３０ｃ−１ｎ）中に注人する。
強制送風の乾燥器中８０℃で３時間、１００℃で１時間
重合を行う。これらの型を取り出し、室温に冷却し、ヒ
ドロゲルのシートを取り出し、特性を記載する。ヒドロ
ゲルａ−ｇの膨潤度、引張り強さ（湿、乾）ならびに伸
び（湿、乾）例４７ 分子量９９５のポリオキシプロピレン１２５．０ｙ（０
．１３モル）を５００ｃｃの３頚反応フラスコ中に注入
し、８０℃／２ｍｗＬＨｇで１時間乾燥する。
この真空を乾燥窒素ガスで破り、内容物を４０℃に冷却
する。イソホロンジイソシアネート５５．９ｙ（０．２
５モル）とトリエチルアミン１２７〜とを加え、反応温
度を８０℃に上げる。１８時間後にＮＣＯ％は５．８０
％（理論値５８４％ＮＣＯ）であつた。
この反応混合物を４０℃に冷却し、反応混合物１１５．
２Ｖにヒドロキシエチルメタクリレート１７２．８ｙ（
１．３モル）を加える。ジブチルすずジラウレート９．
６ｍｆ７を加え、すべてのＮＣＯが消失するまでこの反
応混合物を４０℃に保つ。例４８ 分子量２０１５のポリオキシプロピレン１５０．０Ｖ（
０．０７４モル）を５００ｃｃの３頚反応フラスコに注
入し８０℃／２ｍｍＨｇで１時間乾燥する。
この真空を乾燥窒素ガスで破り、内容物を４０℃に冷却
する。イソホロンジイソシアネート３３．１ｙ（０．１
５モル）とダブコ（１・４−ジアザビシクロ〔２・２・
２〕オクタン、１モル％）８３〜を加え、この反応温度
を８０℃に上げる。１６時間後にＮＣＯ％は３．４４％
（理論値３．４２％ＮＣＯ）であつた。
この反応混合物を４０℃に冷却し、反応混合物１１９．
５ｙにヒドロキシエチルメタクリレート１７９．３ｙ（
１．４モル）を加える。ジブチルすずジラウレート１０
〜を加え、この反応混合物をすべてのＮＣＯが消失する
まで４０℃に保つ。例４９ 分子量２８７８のポリオキシプロピレン１４３９ｙ（０
．０５０モル）を５００ｃｃの３頚反応フラスコ中に注
入し８０℃／２ｍｍＨｇで１時間乾燥する。
この真空を乾燥窒素ガスで破り、内容物を４０℃に冷却
する。イソホロンジイソシアネート２２．２ｙ（０．１
００モル）とダブコ５６〜（１モル％）とを加え、反応
温度を８０℃に上げる。１２時間後にＮＣＯ％は２．４
４％（理論値２．５３％ＮＣＯ）であつた。
この反応混合物を４０℃に冷却し、反応混合物２０５．
３ｙにヒドロキシエチルメタクリレート３０８．０ｙ（
２．３７モル）を加える。ジブチルすずジラウレート１
７？Ｎｆ７を加え、この反応混合物をすべてのＮＣＯが
消失するまで４０℃に保つつ 例５０ 分子量１９６５の熔融したポリエステルジオール１４５
．９ｔ（０．０７４モル）を５００ｃＣの３頚反応フラ
スコ中に注入し８ 『Ｃ／２ｎＨｇで１時間乾燥する。
この真空を乾燥窒素で破り内容物を４０℃に冷却する。
ィソホロンジイソシアネート３３．０ｙ（０．１５モル
）とダブコ８３ｍ９とを加え、反応温度を８０℃に上げ
る。７時間後にＮＣＯ％は３．４８％（理論値３．４９
％ＮＣＯ）であつた。
この反応混合物を４０℃に冷却し、反応混合物１４８．
０Ｖにヒドロキシエチルメタクリレート２２２．０Ｖ（
１．７モル）を加える。ジブチルすずジラウレート１２
〜を加え、すべてのＮＣＯが消失するまで反応を４０℃
に保持する。例５１ 例４７〜５０で作つた組成物５０Ｖに第３ブチルパーオ
クトエート０．ＩＶを加え、かきまぜの下で溶解する。
この混合物を１ｍｍＨｇの下室温で泡が認められなくな
るまで脱気し、マイラ−ポリエステルシートで内張りし
１ｍｍのシリコーンコードで密封したガラスの型に注入
する。これらの型を循環空気乾燥器内で８０℃に３時間
次に１００’Ｃで１時間加熱する。これらのシートを冷
却した型から取り出し、試料を分析および物理的試験の
ために切断する。例４７〜５０で作つたヒドロゲルの膨
潤度（ＤＳ）ど強度データ 例５２ 例４６ｄの組成物を厚さ０．５〜１．５ｍＴｆＬの範囲
のシートに重合させる。
これらのシートを流水中４０℃で３日間洗浄し、これら
のシートから湿潤状態で種々の直径の錠剤を切り取る。
これらの錠剤は真空下８０℃で乾燥後４ｍｍから１．２
ｍｗＬまでの範囲であつた。例５３ 例４６ｃの組成物を前のように繰り返し、得られたシー
トを粉砕機中で粉砕し種々の平均直径を持つた多くの水
平面の粒子を作る。
次にこれらの粒子を流水中４０℃で３日間洗浄し乾燥し
、２．４〜０．１８ｍｍの孔を持つ１組の標準ふるいを
通して粒子をその大きさにより分類する。０．１８ｍｍ
より小さい粒径を持つすべての物質を棄てる。
例５４ 例５２で作つた錠剤から１つの錠剤を選びトリペレナミ
ンＨＣＩの４０％水溶液中で４８時間膨潤させた後、水
で洗浄し一定重量まで乾燥する。
この錠剤によつて得られた重量は最終組成がトリペレナ
ミンＨＣＩ３Ｏ．７％で、試料の厚さが１．９ｍ７７１
に増大したことを示す。トリペレナミンＨＣＩ３７．２
ｍ９を含む錠剤を擬胃液１１中に３７℃で入れ、医薬の
放出量を時間の函数として分光光度計で測定する。この
放出の模様は全医薬含有量の２５％が３０分で、５０％
が２．２時間で、７５％が５．５時間で、９０％が１０
．５時間で放出されるような程度である。例５３ 平均直径１．４ｍｍの例５３の粒子の部分をトリペレナ
ミンＨＣｌの４０％水溶液中で４８時間膨潤させた後水
で洗い一定重量まで乾燥する。
この粒子による重量増加は最終組成物がトリペレナミン
ＨＣＩｌ７．５％であることを示す。この活性成分３０
Ｗ９に相当するこの部分の量を速く溶解するカプセル中
に秤り込み、擬胃液１１中に３７℃で入れる。放出され
たトリペレナミンＨＣＩの量を時間の函数として分光光
度計で測定する。この放出形式は全医薬含量の２５％が
０．１７時間で、５０％が０．８１時間で、７５％が２
．９時間で、９’ｏ％が７．８時間で放出されるような
ものである。例５６平均直径１．７ｍｍに相当する例５
３の粒子ｏ−部分をフエンホルミンＨＣＩの２２％溶液
中４８時間膨潤させる。
使用した溶剤系はエタノ−ルー水（３：１）である。乾
燥後これらの粒子はフエンホルミンＨＣＩｌ８％の全医
薬負荷が示されるような重量増加があつた。活性成分５
０Ｔｎｆ７に相当するこの部分の量を速く溶解するカプ
セル中に秤り込み、３７℃の擬胃液１１中に入れる。放
出されたフエンホルミンの量を時間の函数として分光光
度計゛［相］リ定する。この放出様式は全医薬含量の２
５％が０．７５時間で、５０％が２．２５時間で、７５
％が５時間で、９０％が９時間で放出されるようなもの
である。例５７ 例５２からの錠剤を選びイミプラミンＨＣＩの３０％水
溶液中で７２時間膨潤させる。
乾燥後この錠剤は厚みが０．７５ｍｗＬであることが判
り、その重量増加はイミプラミンＨＣＩ３３．６％の全
医薬負荷であることを示す。ィミプラミンＨＣＩ５Ｏ〜
を含む錠剤を３７℃の擬胃液１ｆ中に入れ、放出された
イミプラミンＨＣＩの量を時間の函数として分光光度計
一」リ定する。この放出様式は全医薬含有量の２５％が
１時間で、５０％が２時間半で、７５％が５時間で、９
０％が８．７５時間で放出されるようなものである。例
５８ 平均直径０．４２５ｗｔｍの例５３の粒子の一部分をス
ルフインピラゾンの５０％クロロホルム溶液中で４８時
間膨潤させた後クロロホルムで洗い、一定重量まで乾燥
する。
重合体で得られた重量は最終組成物がスルフインピラゾ
ン１０．３％であることを示す。活性成分１１．７〜に
相当するこの部分の量を、速く溶解するカプセル中で秤
量し３７℃の擬胃液１１中に入れる。放出されたスルフ
インピラゾンの量を分光光度計で時間の函数として測定
する。この放出様式は全医薬含有量の２５％が０．２１
時間で放出され、５０％が１．２０時間で７５％が４．
９４時間で、９０％が１０．２０時間で放出されるよう
なものである。例５９ 例５２で作つたものから錠剤を選び、ヒドララジンの２
１％水溶液中で膨潤させる。
前記の水溶液はヒドララジンＨＣｌｌＯｙを２Ｎ水酸化
ナトリウムに溶かし、この溶液が完全に溶け、そのＰＨ
値が８．０となるまで溶カルて作る。錠剤中への吸収は
７２時間進行させ、乾燥の際錠剤による重量増加＆ｔ最
終組成がヒドララジン１０．７％であることを示す。ヒ
ドララジン１１〜を含む錠剤を３７℃の擬胃液１１中に
入れ、放出されたヒドララジンの量を時間の函数として
分光光度計で測定する。この放出様式は全医薬含有量の
２５％が０．５３時間で、５０％が３．３３時間で、７
５％が７．８７時間で、９０％が１３．３時間で、ある
ようなものである。例６０ 平均直径１．４ｍｍの例５３の粒子の中の一部分をヒド
ララジンの２１％水溶液中で膨潤させる。
このヒドララジンの水溶液は溶液と完全になりそのＰＨ
値が８．０となるまでヒドララジンＨＣＩｌＯｖを２Ｎ
水酸化ナトリウムに溶かすことによつて作る。重合体へ
の吸収を７２時間進行させ、乾燥時の重合体粒子による
重ｌ増加１１お股終組成物がヒドララジン４．２％を含
むことを示す。これらの粒子を速く溶けるカプセル中に
全体の投薬量が２０〜となるように充てんする。このカ
プセルを擬胃液１１中に入れ、ヒドララジンの放出を分
光光度計で侍間の函数として測定する。この放出の様式
は全投薬量の２５％が０．２０時間で、５０％が０．８
６時間で、７５％が２．５０時間で、９０％が４．９４
時間で放出されるようなものである。例６１メタノール
３３部とクロロホルム６７部とのメタノール／クロロホ
ルム溶剤組成物４５ｙ中にマプロチリンＨＣＩｌＯｙを
溶かして作つたマプロチリンＨＣＩの２２％溶液中で平
均直径０．６ｍｍを持つ例５３の粒子の一部分を膨潤さ
せる。
重合体への吸収を４８時間進行させ、乾燥時の重合体粒
子による重量増加はこの最終組成がマプロチリンＨＣＩ
ｌ２．８％であることを示している。これらの粒子を全
投薬量が９０〜となるように速く溶けるカプセル中に充
てんする。このカプセルを擬胃液１１中に入れ、マプロ
チリンＨＣＩの放出を分光光度計で時間の函数として測
定する。この放出様式は全投薬量の２５％が０．６７時
間で、５０％が３．６７時間で、７５％が１３．４時間
で、９０％が２３．４時間で放出されるようなものであ
る。例６２平均直径１．７ｍｗＬを持つ例５３の粒子の
一部分をメチルフエニデートＨＣＩの２６％溶液中で４
８時間膨潤させた後水で洗い１夜乾燥する。
使用した溶剤系はメタノール／水（２７：７３）の混合
物である。粒子による重量増加は最終組成がメチルフエ
ニデートＨＣＩ２６．７％であることを示す。活性成分
２７０〜に相当する粒子の量を速く溶けるカプセル中に
秤り込み、３７℃の擬胃液０．５１中に入れる。放出さ
れるメチルフエニデートＨＣＩの量を侍間の函数として
分光光度計で測定する。この放出は全投薬良ρ２５％が
０．６７時間で、５０％が３．０時間で、７５％が７．
８時間で、９０％が１４．２時間で放出されるようなも
のである。例６３例４６ｃに記載の単量体−マクロマー
１５ｆ７を下に示すような化合物と混合する。
第３ブチルパーオクトエート０．０８ｙを混入し、この
溶液または分散液を脱気し、シリコーンコードで密封し
た））二厚さ１．４ｎのマイラー内張りのガラス型（３
０×３０ｃ１ｎ）に注入する。重合は強制通風乾燥器中
８０℃で３時間、１００℃で１時間行う。これらの型を
冷却した後、試料シートを取り出し拡散測定に使用する
。例６４ 例４６ｆに記載の単量体−マクロマー混合物１５ｙを下
に列挙した化合物と混合する。
第３ブチルパーオクトエート０．０８ｙを混合し、この
溶液を脱気して、シリコーンコードで密封した厚さ１．
４７７Ｉｍのマイラー内張ガラス型（３０×３０（Ｖｚ
）中に注入する。強制送風乾燥器中８０’Ｃで３時間そ
して１００℃で１時間重合を行う。型を冷却した後試料
を取り出し拡散測定に使用する。例６５ 例４６ｂにより作られた親水性重合体９．８９ｆ７をＮ
−（シクロプロピルメチル）一α・α．α一トリフルオ
ルー２ ・６ ージニトローＮ−プロピルーｐ −トル
イジン（除草剤）２０ｙ中に５日間浸漬する。
次にこの重合体を取り出しメタノールで洗い風乾し秤緻
する。この乾燥重合体の重量は１１．２２Ｖで重合体組
成物が活性成分１１．８％を含むことに相当する。同様
に例４６ｅの重合体を、メタノールに５％溶解したナト
リウム第２鉄エチレンジアミンジー〔ｏ−ヒドロキシフ
ェニルアセテート〕（鉄追加剤）に浸す。
この乾燥重合体は活性成分１５％を含有する。例６６ 第２くえん酸ナトリウムでＰＨ値５に暖衝した水１１中
に下表に掲げた放出装置の試料を浸漬することによつて
２５℃で拡散測定を行う。
定期的に部分試料を取り、重合体から放出された全体の
活性成分の割合を分光光度計で測定する。例６７ 例６３ｄの組成物を０．１８〜０．２５ｍｍの粒径に粉
砕し、円筒に充てんし空気を４０℃で２０１／分の割合
で流す。
重量損失を重量分析で追跡し、蒸発した活性成分の割合
を計算する。この放出速度は４８時間後に２５％、３０
０時間で５０％、１０５０時間で７５％、２０００時間
で９０％放出するような速度である。例６８ 既知組成の香料を例４６ｃに記載の方法で作つたヒドロ
ゲル重合体中に次の混合物５０％存在の下で重合させる
ことにより混合する。
すべての香料は明るい透明な重合体シートを与え、長期
間にわたつて香りを放つ。
例６９ マクロマーー単量体混合物を作るのにヒドロキシエチル
メタクリレートの代りに等量の３−ヒドロキシプロピル
メタクリレートを使う以外は例４７を繰り返す。
これを例５１に記載のように重合させる。得られたシー
トは粘り強くたわみ性で透明であり、水１５％を吸収す
る（ＤＳ＝１５）。例７０平均直径０．６ｍｗＬを持つ
例５３の粒子の一部分を、水４０ｙにクロミプラミンＨ
ＣＩｌＯｙを溶かして作つたクロミプラミンＨＣＩの２
０％溶液中で膨潤させる。
この重合体への吸収は７２時間進行させ、乾燥時重合体
粒子によつて得られた重量増加は最終組成がクロミプラ
ミンＨＣＩｌＯ．６％であることを示す。これらの粒子
を速く溶解するカプセル中に全投薬量が４５Ｔｆ１９と
なるように充てんする。このカプセルを擬胃液１１中に
入わ、クロミプラミンＨＣＩの放出を時間の函数として
分光光度計で測定する。この放出様式は全投薬量の２５
％が０．５時間で、５０％が２．２時間で、７５％が５
．９時間で、９０％が１１．０時間で放出されるような
ものである。例７１ 作つたシートの厚さが１．１５ｍｍである以外は例４６
ｆの組成物を繰り返す。
このシートを流水中４０℃で３日間洗い、このシートが
完全に乾燥した後直径１．２７ｃｗＬの錠剤に切り取る
。例７２例７１からの錠剤を選びイミプラミンＨＣＩの
２０％水溶液中で４８時間膨潤させる。
乾燥後この錠剤は厚さ１．４４ｍｗＬであることが判り
、その重量増加はイミプラミンＨＣＩ２２．６％の全投
薬量負荷であることを示す。イミプラミンＨＣ工４６．
３Ｔｆ９を含むこの錠剤を３７℃の擬胃液工ｌ中に入れ
、放出されるイミプラミンＨＣＩの量を分光光度計で時
間の函数として測定する。この放出様式は全医薬含有量
の２５％が１．２８時間で、５０％が３．７２時間で、
７５％が９．４０時間で、９０％が１７．３時間で放出
されるようなものである。例７３ 例７１からｐ錠剤を選び、クロミプラミンＨＣＩの２０
％水溶液中で４８時間膨潤させる。
乾燥後この錠剤は厚さ１．３８ｍｍであることが判り、
その重量増加はクロミプラミンＨＣＩｌ９．５％が全医
薬に含まれていることを示す。活性成分３７．３〜を含
むこの錠剤を３７℃の擬胃液１１中に入れ、クロミプラ
ミンＨＣＩの放出を分光光度計で時間の函数として測定
する。この放出様式は全投薬量の２５％が１．３３時間
で、５０％が４．０３時間で、７５％が１０．２時間で
、９０％が１８．７時間で放出されるようなものである
。以上本発明の詳細な説明したが本発明の構成の具体例
を要約すれば次のようである。（１）水溶性単量体（Ａ
）と疎水性マクロマー（Ｂ）との共重合を溶剤の存在ま
たは不在の下で行う前記特許請求の範囲に記載の方法。
（２）水溶性単量体（Ａ）と疎水性マクロマー（Ｂ）と
の共重合を約４０〜約１５０℃で適当な触媒または遊離
基を生成することのできる系の存在の下で行う前記特許
請求の範囲または前項（１）に記載の方法。
（３）水溶性単量体（Ａ）と疎水性マクロマー（Ｂ）と
の共重合を約５０〜約１００℃で遊離基を生成できる適
当な触媒約０．０２〜１．０重量％の存在の下で行う前
記特許請求の範囲または前各項に記載の方法。
（４）遊離基を生成できる触媒として遊離のパーオキシ
基またはアルキル基を生成するような触媒を使う前記特
許請求の範囲または前各項に記載の方法。
（５）遊離基を生成できる触媒としてジイソプロピルパ
ージカーボネート、第３ブチルパーオクトエート、ベン
ゾイルパーオキシド、デカノイルパーオキシド、ラウロ
イルパーオキシド、こはく酸パーオキシド、メチルエチ
ルケトンパーオキシド、第３ブチルパーオキシアセテー
トまたはアゾイソブチロニトリルを使う前記特許請求の
範囲または前各項に記載の方法。
（６）遊離基を生成できる触媒として水溶性パーオキシ
化合物を使う前記特許請求の範囲または前項（１）〜（
４）に記載の方法。
（７）水溶性パーオキシ化合物として過硫酸ナトリウム
、過硫酸カリウムまたは過硫酸アンモニウムを使う前記
特許請求の範囲または前項（１）〜（４）または前項（
６）に記載の方法。
（８）遊離基を生成する機構としてγ線、電子ビームま
たは紫外線照射を使う前記特許請求の範囲または前項（
１）〜（２）に記載の方法。
（９）水溶性単量体（Ａ）として（ａ）アクリル酸また
はメタクリル酸、あるいはこれらの水溶住のエステル、
アミドまたはイミド、あるいは（ｂ）これらのモノオレ
フィン系塩、あるいは（ｃ）モノオレフィン系、単環式
アザ環式単量体の重合体を使う、前記特許請求の範囲ま
たは前各項に記載の方法。
ＱＯ水溶性単量体としてアクリル酸またはメタクリル酸
あるいはアルキル基が２〜４個の炭素原子を持つこれら
のヒドロキシアルキルエステルまたはジアルキルアミノ
アルキルエステルを使う前記特許請求の範囲または前各
項に記載の方法。
圓 水溶住単量体として式 ＨＯ−ＣｍＨ２ｍ−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−０）ｎ −
Ｒ（式中Ｒは水素原子またはメチル基であり、ｍは２〜
５であり、ｎは１〜２０である）で表わされるアルコー
ルから誘導されたアクリル酸エステルまたはメタクリル
酸エステルを使う前記特許請求の範囲または前項（１）
〜（９）に記載の方法。
ＵＪ水溶性単量体としてＮ−置換基がヒドロキシアルキ
ル基、オキザアルキル基またはジアルキルアミノアルキ
ノレ基（ここでアルキルは２〜４個の炭素原子を持つ）
であるアクリル酸またはメタクリル酸のアミドまたはイ
ミドを使う前記特許請求の範囲または前各項に記載の方
法。
Ｕ３）水溶住単量体としてアクリル酸、メタクリル酸、
２−ヒドロキシエチルーまたは２−または３−ヒドョキ
シプロピルーァクリレートまたはーメタクリレート、Ｎ
−ビニルピロリドン、あるいは第３アミノメタクリルイ
ミドを使う前記特許請求の範囲または前各項に記載の方
法。圓 水溶性単量体として２−ヒドロキシエチルメタ
クリレートを使う、前記特許請求の範囲または前各項に
記載の方法。時 水溶性単量体としてＮ−ビニルー２
−ピロリドンを使う前記特許請求の範囲または前項（１
）〜ＱＪに記載の方法。
Ｑｆ５／水溶性単量体としてアルキルが２〜４個の炭素
原子を持つヒドロキシアルキルマレエートまたはフマレ
ートを使う前記特許請求の範囲または前項（１）〜（９
）に記載の方法。
Ｑη 水溶性単量体としてアルキルが２〜４個の炭素原
子を持つヒドロキシアルキルビニルエーテルを使う前記
特許請求の範囲または前項（１）〜（９）に記載の方法
。
Ｑ印 水溶性単量体としてアクリロニトリルあるいはア
ルキルが１８個までの炭素原子を持つアルキルアクリレ
ートまたはアルキルメタクリレートを使う前記特許請求
の範囲または前項（１）〜（９）に記載の方法。
Ｑ１ 水溶性単量体として５個までの炭素原子を持つア
ルカンカルボン酸から誘導されたビニルエステルを使う
前記特許請求の範囲または前項（１）〜（９）に記載の
方法。
（至）疎水性マクロマー（Ｂ）として式・〔式中Ｒ１は
エーテル、エステル、アミド、ウレタンまたは尿素結合
を経て結合した炭化水素基を含む分子量約２００〜約８
０００の重縮合体連鎖であり、Ｒ２は水素原子またはメ
チル基であるか、または−ＣＨ２−ＣＯＯＲ４基（ここ
でＲ４は水素原子であるかまたは１０個までの炭素原子
を持つアルキル基である）であり、Ｒ３は水素原子また
はＣＯＯＲ４基であり、ただしＲ２とＲ３との少くとも
１つは水素原子であり、Ｘはオキソ基、−ＣＯＯ−基ま
たは＝ＣＯＮＲ５基（ここでＲ５は水素原子であるか、
または５個までの炭素原子を持つアルキル基てある）で
あり、Ｙは直接結合または−Ｒ６−Ｚ１−ＣＯ−ＮＨ−
Ｒ７−ＮＯ．一ＣＯ−Ｚ２−基（ここでＲ６はＸに連結
し、７個までの炭素原子を持つ分枝状または線状のアル
キレン基であり、Ｚ１とＺ２とはオキソ基またはＮＲ５
基であり、Ｒ７は脂肪族または芳香族のジイソシアネー
トの２価の基である）であり、ただしＸがオキソ基であ
る場合にはＹは直接結合とは異なり、Ｒ２とＲ３は水素
原子である〕で表わされる化合物を使う前記特許請求の
範囲または前項（１）Ｈ司に記載の方法。
口υ 疎水性マクロマーとしてＲ１が分子量約６００〜
４０００のポリプロピレンオキシドまたはポリテトラメ
チレンオキシド連鎖である前記式の化合物を使う前記特
許請求の範囲または前項（１）〜（８）または前項口１
に記載の方法。
（２力 疎水性マクロマーとしてＲ，が脂肪族または炭
素環式、芳香族のジカルボン酸またはジイソシァネート
と脂肪族のジオールまたはジアミンとの共縮合によつて
得られた連鎖である化合物を使う前記特許請求の範囲ま
たは前項（１）Ｈ８）または前項１２１に記載の方法。
工 疎水性マクロマーとしてトルエンジイソシァネート
で末端キャップし、アルキルが２〜４個の炭素原子を持
つヒドロキシアルキルアクリレートまたはメタクリレー
ト２モルと反応させた分子量約６００〜約４０００のポ
リテトラメチレンオキシドグリコールを使う前記特許請
求の範囲またぱ前項（１）〜（８）または前項Ｆ２ｌ〜
固に記載の方法。
，４ 疎水性マクロマーとして分子量約１５００〜約３
０００でありそしてヒドロキシアルキルメタクリレート
が２−ヒドロキシエチルメタクリレートであるポリテト
ラメチレンオキシドグリコールを使う前記特許請求の範
囲または前項（１）Ｈ８）または前項Ｃ２ｌ〜Ｃ２３）
に記載の方法。
ω 同じかまたは異なる水溶性モノオレフィン系単量体
の親水性重合体（ａ）あるいは水に不溶性の同じかまた
は異なるモノオレフィン系単量体１〜７０％と前記水溶
性単量体との輯水性共重合術ｂ）約３０〜約９０％（Ａ
）を分子量約４００〜約８０００の末端ジオレフイン系
疎水性マクロマー約１０〜約７０％（Ｂ）と交さ結合さ
せたものから成る水に不溶性の親水性ゲノレ。：０ 水
溶性単量体がアクリル酸またはメタクリル酸、あるいは
これらの水溶性エステル、アミドまたはイミド国あるい
はこれらのモノオレフィン系塩（ｂ）あるいはモノオレ
フィン系、単環式、アザ環式単量体の重合体ｃ）である
前項田に記載のゲル。荀 水液性単量体がアクリル酸ま
たメタクリル酸あるいはアルキルが２〜４佃ｐ炭素原子
を持つこれらのヒドロキシアルキルエステルまたはジア
ルキルアミノアルキルエステルである前項四に記載のゲ
ル。
”印 水溶住単量体が式 ＨＯ−ＣｍＨ２ｍ−Ｏ＝（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ −
Ｒ（式中Ｒは水素原子またはメチル基であり、ｍは２〜
５であり、ｎは１〜２０である）で表わされるアルコー
ルから誘導されたアクリル酸エステルまたはメタクリル
酸エステルである前項口ωに記載のゲル。
（至）水溶性単量体が、Ｎ−置換基がヒドロキシアルキ
ル基、オキサアルキル基またはジアルキルアミノアルキ
ル基（ここでアルキルが２〜４個の炭素原子を持つ）で
あるアクリル酸またはメタクリル酸のアミドまたはイミ
ドである前項（２ωに記載のゲル。
Ｏ 水溶性単量体がアクリル酸、メタクリル酸、２−ヒ
ドロキシエチルーまたは２−または３−ヒドロキシプロ
ピルーアクリレートまたはーメタクリレート、Ｎ−ビニ
ルピロリドンあるいは第３アミノメタクリルイミドであ
る前項四に記載のゲル。
Ｇυ 水溶性単量体が２−ヒドロキシエチルメタクリレ
ートである前項凶に記載のゲル。
Ｃ３コ 水溶性単量体がＮ−ビニルー２−ピロリドンで
ある前項四に記載のゲル。
凪 水溶性単量体がヒドロキシアルキルマレエートまた
はヒドロキシアルキルフマレート（ここでアルキルは２
〜４個の炭素原子を持つ）である前項四に記載のゲル〇
Ｇ４）水溶性単量体がヒドロキシアルキルビニルエーテ
ル（ここでアルキルは２〜４個の炭素原子を持つ）であ
る前項口ωに記載のゲノレ。
Ｇ３ω 水に不溶性の単量体がアクリロニトリルまたは
アルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレート（
ここでアルキルは１８個までの炭素原子を持つ）である
前項凶に記載のゲル。
（３０水に不溶性の単量体が５個までの炭素原子を持つ
アルカンカルボン酸から誘導されたビニルエステルであ
る前項四に記載のゲル。
（３η 水に不溶性の単量体スチレンまたはビニルアル
キルエーテル（ここでアルキルは５個までの炭素原子を
持つ）である前項鉋に記載のゲノ２（至）マクロマーが
式〔式中Ｒ，はエーテル、エステル、アミド、ウレタン
または尿素結合を経て結合した炭化水素基を含む、分子
量約２００〜約８０００の重縮合体連鎖であり、Ｒ２は
水素原子、メチル基または＝ＣＨ２−ＣＯＯＲ４基（こ
こでＲ４は水素原子であるか、または１０個までの炭素
原子を持つアルキル基である）であり、Ｒ３は水素原子
またはＣＯＯＲ４基であり、ただしＲ２とＲ３との少く
とも１つは水素原子であり、Ｘはオキソ基、−ＣＯＯ−
基または−ＣＯＮＲ５基（ここでＲ５は水素原子である
か、または５個までの炭素原子を持つアルキル基である
）であり、Ｙは直接結合または−Ｒ６−Ｚｌ−ＣＯＮＨ
−Ｒ７−ＮＨＣＯ一Ｚ。
一基（ここでＲ６はＸに連結し、７個までの炭素原子を
持つ分枝状または線状のアルキレン基であり、Ｚ１とＺ
２とはオキソ基またはＮＲ５基でありＲ７は脂肪族また
は芳香族のジィソシアネートの２価の基である）であり
、ただしＸがオキソ基である場合にはＹは直接結合とは
異なり、Ｒ２とＲ３とは水素原子である〕で表わされる
前項四に記載のゲル。
Ｇ，Ｒｌが約６００〜約４０００の分子量を侍つポリプ
ロピレンオキシド連鎖またはポリテトラメチレンオキシ
ド連鎖である前項凶に記載のゲノレｏ （４１Ｒ，が脂肪族または炭素環式、芳香暎ジカルボン
酸またはジイソシアネートを脂肪族のジオールまたはジ
アミンと共縮合させることによつて得られる連鎖である
、前項固に記載のゲル。
（４０マクロマーがトルエンジイソシアネートで末端キ
ャップしそしてアルキル基が２〜４個の炭素原子を持つ
ヒドロキシアルキルアクリレートまたはヒドロキシアル
キルメタクリレート２モルと反応させた分子量約６００
〜約４０００のポリテトラメチレンオキシドグリコール
である、前項四に記載のゲル。（４力 ポリテトラメチ
レンオキシドグリコールが約１５００〜約３０００の分
子量を持ち、ヒドロキシアルキルメタクリレートが２−
ヒドロキシエチルメタクリレートである前項四に記載の
ゲノレｏ （４１約１５〜約５０％のマクロマーを使う前項Ｆ２ω
に記載のゲル。
（有）前項囚〜（４＄Ｃ記載のゲルと製剤上有効な化合
物とから成る製剤組成物。
（４ω 前項四〜（４１に記載のゲルと殺有害生物剤と
から成る殺有害生物組成物。
（４６）前項Ｆ２５）〜０Ｊに記載のゲルと除草剤とか
ら成る除草剤組成物。
（４７）製剤上の活性成分を単量体成分と重合前に混合
する前項（有）に記載の製剤組成拗の製法。
（４８）製剤上の活性成分を単量体一マクロマー混合物
と重合前に混合する前項（有）に記載の製剤組成物の製
法。（４９）溶液状態の製剤上の活性成分またはこれら
の塩を前項四〜０Ｊに記載のヒドロゲルに吸着させる、
前項（有）に記載の製剤組成物の製法。
（５０）殺有害生物剤成分を単量体成分と重合前に混合
する前項（４ωに記載の殺有害生物剤組成物の製法。（
５１）殺有害生物剤成分を単量体−マクロマー混合物と
重合前に混合する前項（４ωに記載の殺有害生物剤組成
物の製法。
（５２）除草剤成分を単量体成分と重合前に混合する前
項（４６）に記載の除草剤組成物の製法。
（５３）除草剤成分を単量体一マクロマー混合物と重合
前に混合する前項（４６）に記載の除草剤紹成物の製法
。（５４）前項（２５）〜（４３）に記載のゲルと香料
とから成る芳香組成物。
（５５）香料を単量体−マクロマー混合物と重合前に混
合する前項（５４）に記載の芳香紹成物の製法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ （Ａ）約３０〜約９０重量％（得られる親水性ゲル
    重量に基づく）の（ａ）少くとも１種の水溶性モノオレ
    フィン単量体の親水性重合体または（ｂ）少くとも１種
    の水溶性モノオレフィン単量体と１〜７０重量％（単量
    体合計重量に基づく）の水不溶性少くとも１種のモノオ
    レフィン単量体との親水性共重合体を、（Ｂ）約１０〜
    約７０重量％（得られる親水性ゲル重量に基づく）の分
    子量約４００〜約８００を有し、次式Ｂ＿１またはＢ＿
    ２で表わされる末端ジオレフイン疎水性マクロマーと共
    重合させることを特徴とする水に不溶性の親水性ゲルの
    製法：▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はエーテル、エステル、アミド、ウレタン
    または尿素結合を介して連結した炭化水素基を含む分子
    量約２００〜約８０００の重縮合体連鎖であり、Ｒ＿２
    は水素原子、メチル基または−ＣＨ＿２−ＣＯＯＲ＿４
    基（ここでＲ＿４は水素原子であるかまたは１０個まで
    の炭素原子を持つアルキル基である）であり、Ｒ＿３は
    水素原子またはＣＯＯＲ＿４である。 ただしＲ＿２とＲ＿３との少くとも１つは水素原子であ
    る。Ｘはオキソ基、−ＣＯＯ−基または−ＣＯＮＲ＿５
    （ここでＲ＿５は水素原子であるか、または５個までの
    炭素原子を持つアルキル基である）であり、Ｙは直接結
    合または−Ｒ＿６−Ｚ＿１−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ＿７−ＮＨ
    −ＣＯ−Ｚ＿２−基（ここでＲ＿６はＸに連結し、７個
    までの炭素原子を持つ枝分かれしたまたは線状のアルキ
    レン基であり、Ｚ＿１とＺ＿２とはオキソ基または−Ｎ
    Ｒ＿５基であり、Ｒ＿７は脂肪族または芳香族のジイソ
    シアネートの２価の基である）である。ただし、Ｘがオ
    キソ基の場合には、Ｙは直接結合とは異なり、Ｒ＿２と
    Ｒ＿３とは水素原子である〕。２ （Ａ）約３０〜約９
    ０重量％（得られる親水性ゲル重量に基づく）の（ａ）
    少くとも１種の水溶性モノオレフィン単量体の親水性重
    合体または（ｂ）少くとも１種の水溶性モノオレフィン
    単量体と１〜７０重量％（単量体合計重量に基づく）の
    水不溶性の少くとも１種のモノオレフィン単量体との親
    水性共重合体を、（Ｂ）約１０〜約７０重量％（得られ
    る親水性ゲル重量に基づく）の分子量約４００〜約８０
    ０を有し、次式Ｂ＿１またはＢ＿２で表わされる末端ジ
    オレフイン疎水性マクロマーと共重合させ、さらに、該
    共重合に先立つてまたは該共重合の後に生物学的に活性
    な物質を加えることを特徴とする水に不溶性の親水性ゲ
    ルの製法：▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はエーテル、エステル、アミド、ウレタン
    または尿素結合を介して連結した炭化水素基を含む分子
    量約２００〜約８０００の重縮合体連鎖であり、Ｒ＿２
    は水素原子、メチル基または−ＣＨ＿２−ＣＯＯＲ＿４
    基（ここでＲ＿４は水素原子であるかまたは１０個まで
    の炭素原子を持つアルキル基である）であり、Ｒ＿３は
    水素原子またはＣＯＯＲ＿４である。 ただしＲ＿２とＲ＿３との少くとも１つは水素原子であ
    る。Ｘはオキソ基、−ＣＯＯ−基または−ＣＯＮＲ＿５
    （ここでＲ＿５は水素原子であるか、または５個までの
    炭素原子を持つアルキル基である）であり、Ｙは直接結
    合または−Ｒ＿６−Ｚ＿１−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ＿７−ＮＨ
    −ＣＯ−Ｚ＿２−基（ここでＲ＿６はＸに連結し、７個
    までの炭素原子を持つ枝分かれしたまたは線状のアルキ
    レン基であり、Ｚ＿１とＺ＿２とはオキソ基または−Ｎ
    Ｒ＿５基であり、Ｒ＿７は脂肪族または芳香族のジイソ
    シアネートの２価の基である）である。ただし、Ｘがオ
    キソ基の場合には、Ｙは直接結合とは異なり、Ｒ＿２と
    Ｒ＿３とは水素原子である〕。
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