JPS59231092A - Phenothiazine-type rifamycin and its pharmaceutical use - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I [R1 is H, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or -NR2R3 (R2 and R3 are lower alkyl or together with N form (substituted) heterocyclic group)]. EXAMPLE:Methyl-substituted phenothiazine-type rifamycin. USE:A strong antituberculous agent. PREPARATION:The compound of formula I (R1 is not -NR2R3) is prepared e.g. by reacting the 3-halogenorifamycin of formula II (X is halogen) with the o- aminothiophenol derivative of formula III (R4 is H, halogen, lower alkyl or lower alkoxy) or the disulfide derivative of formula IV in a polar organic solvent, preferably in the presence of a basic substance, at 0-40 deg.C, and if necessary, treating the product with an oxidizing agent.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級基である
。但しＲ，、、Ｒ３は同一または異なる低級アルキル基
であるか、または窒素原子と共に異項環基を形成し、該
異項環基は更に置換基を有していてもよい、、） で示される新規なフェノチアジン型リファマイシンおよ
びその抗結核剤としての用途に関する。Detailed Description of the Invention The present invention is based on the general formula (1) (wherein R1 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a lower group. However, R, , R3 are the same or different lower alkyl groups, or The present invention relates to a novel phenothiazine-type rifamycin, which forms a heterocyclic group together with a nitrogen atom, and the heterocyclic group may further have a substituent, and its use as an antituberculous agent.

従来多くの抗結核剤が知られているが、下式で示される
リファンピシンもその１つであって、強い抗結核菌作用
を有し実用に供されている〔ニー・クーサーズ（Ａ、Ｋ
ｕｃｅｒｓ）、　ｘヌ・マツグ・ベネット（Ｎ、Ｍｃｋ
、Ｂｅｎｎｅｔｔ）共著、ザ・ユース会オブ・アンチビ
オティクス（Ｔｈａ　Ｕｓｅｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ）”　、第３版１、ウィリアム・ハイネマン・メゾ
カル・ブックス、リミテッド（Ｗｉｌｌｉａｍ　　Ｈｅ
ｉｎｅｍａｎｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｂｏｏｋｓ、Ｌｔｄ
、）、（リファンピシン） 一方、米国特許３，３３８，８８８号公報には、下式で
示されるフェナジン型リファマイシンおよびフェノキサ
ジン型リファマイシンが開示されている。Many anti-tuberculous drugs have been known to date, and rifampicin, represented by the following formula, is one of them, and has a strong anti-tuberculosis effect and is in practical use [Nie Cousers (A, K.
ucers), x Nu Matsugu Bennett (N, Mc
, Bennett) co-author, The Use of Antibiotics
cs)”, 3rd edition 1, William Heineman Mesocal Books, Limited (William He
inemann Medical Books, Ltd
, ), (Rifampicin) On the other hand, US Pat. No. 3,338,888 discloses phenazine-type rifamycins and phenoxazine-type rifamycins represented by the following formulas.

（フェナジン型　　　　　（フェノキサジン型リファマ
イシン）　　　　リファマイシン）（式中、ＡおよびＢ
は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、メルカプ
ト基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基、ニトロ基、アミ７基、カルボキシル基、スル
ホ基または、シアノ基である。） これらの、化合物は、ダラム陽性菌および結核１ηに対
して強い抗菌作用を示すと共に、ダラム陰性菌に対して
も良好な抗菌作用を示す。また、これらの化合物のうち
下式で示されるフェナジン型リファマイシン（以下リフ
ァジンという）は、これらの中で特に東要な化合物とじ
て特記されている。(phenazine type (phenoxazine type rifamycin) rifamycin) (wherein A and B
is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a mercapto group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a nitro group, an amide group, a carboxyl group, a sulfo group, or a cyano group. ) These compounds exhibit strong antibacterial activity against Durham-positive bacteria and tuberculosis 1η, and also exhibit good antibacterial activity against Durham-negative bacteria. Furthermore, among these compounds, phenazine-type rifamycin (hereinafter referred to as rifazine) represented by the following formula is particularly mentioned as a particularly important compound.

（リファジン） 木発明者等は一層優れた抗結核剤を得る目的で種々検討
した結果、従来文献未記載の前記一般式ＣＩ）で示され
るフェノチアジン型リファマイシンの合成に初めて成功
し、それが極めて強い抗結核菌作用を有することを確か
めて、本発明を完成した。(Rifazin) As a result of various studies aimed at obtaining an even better anti-tuberculosis drug, the inventors succeeded for the first time in synthesizing the phenothiazine-type rifamycin represented by the general formula CI), which has not been previously described in any literature, and it is extremely effective. The present invention was completed after confirming that it has a strong anti-tuberculosis effect.

本発明の一般式（Ｉ）で示されるフェノチアジン型リフ
ァマイシンは、例えば以下に示される方法（Ａ法、Ｂ法
、Ｃ法）によって製造することができる。The phenothiazine-type rifamycin represented by general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the methods shown below (method A, method B, method C).

即ち、−ｉｔ式（Ｉ）で示されるフェノチアジン型リフ
ァマイシンの中で、Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基および、低級アルコキシ基である化合物は
以下のＡ法によって製造することができる。That is, among the phenothiazine-type rifamycins represented by the -it formula (I), compounds in which R1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group can be produced by the following method A.

〔Ａ法〕[Method A]

一般式（ＩＩ　） （式中、Ｘはハロゲン原子である。） で示される３−ハロゲノリファマイシンＳと一般式（Ｉ
ＩＩ） ４ （式中＋Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基および低級アルコキシ基である。）で示されるＯ−ア
ミノチオフェノール誘導体あ４ （式中、Ｒ４は前記に同じ。） で示されるジスルフィド誘導体を、極性有機溶媒中、好
ましくは塩基性物質の存在下に通常０°〜４０’Ｏ付近
で反応させ、要すれば更に反応生成物に常法に従って例
えば二酸化マンガン等の酸化剤を作用させる。3-halogenolifamycin S represented by the general formula (II) (wherein, X is a halogen atom) and the general formula (I
II) O-aminothiophenol derivatives represented by 4 (in the formula, +R4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group) A4 (in the formula, R4 is the same as above) The disulfide derivative is reacted in a polar organic solvent, preferably in the presence of a basic substance, usually around 0° to 40'O, and if necessary, the reaction product is further treated with an oxidizing agent such as manganese dioxide according to a conventional method. let

３−ハロゲノリファマイシン５ＣＩＩ）としては３−ブ
ロモ、３−クロロ、３−ヨード化合物が挙げられるが、
３−ブロモ化合物が最も好ましい。Examples of 3-halogenolifamycin 5CII) include 3-bromo, 3-chloro, and 3-iodo compounds,
Most preferred are 3-bromo compounds.

３−ハロゲノリファマイシン５（ＩＩ）に対する０−ア
ミノチオフェノール誘導体（ＩＩＩ）の使用量は通常１
対１〜１．２モル、またジスルフイド誘導体（ＩＶ）の
使用量は通常１対１−１５モルである。The amount of 0-aminothiophenol derivative (III) used relative to 3-halogenolifamycin 5 (II) is usually 1
The amount of disulfide derivative (IV) used is usually 1 to 15 moles.

本反応に用い得る極性有機溶媒としては、ホルムアミド
、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、メタノール、エ
タノール等のアルコール類、ジオキサン等か挙げられる
。Examples of the polar organic solvent that can be used in this reaction include amides such as formamide and N-methylpyrrolidone, alcohols such as methanol and ethanol, and dioxane.

また１１３基性物質としては、弱塩基性物質例えば）↓
：酸水素ナトリウ１１、炭酸水素カリウム等が適ソ１で
あり、通常水溶液として反応系に加えられる。In addition, examples of 113-based substances include weakly basic substances (for example) ↓
: Sodium oxyhydrogen 11, potassium hydrogen carbonate, etc. are suitable, and are usually added to the reaction system as an aqueous solution.

また、１−記反応によって生成した該目的化合物はカラ
ムクロマトグラフィー例えばシリカゲルカラムクロマＩ
・グラフィーによって単離精製される。In addition, the target compound produced by the reaction in step 1 can be subjected to column chromatography such as silica gel column chroma I.
・Isolated and purified by graphics.

次に一般式ＣＩ）で示されるフェノチアジンる化合物は
、以下のＢ法またはＣ法によって製造することができる
。Next, a phenothiazine compound represented by general formula CI) can be produced by Method B or Method C below.

〔Ｂ法〕[Method B]

前記Ａ法に従って製造される式ＣＩ　−ａ）（式中、Ｒ
５は低級アルキル基である。）で示されるフェノチアジ
ン型１ノフアマイシンに、一般式（Ｖ） （式中、Ｒ，！　、Ｒ３は前記に同じ。）で示される第
２級アミンを例え４ｆＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等
の極性溶な葉中で通常Ｏ°〜４０°Ｃ付近で１０時間か
ら７日間反ｊ５させる。Formula CI-a) prepared according to method A above (wherein R
5 is a lower alkyl group. ), a secondary amine represented by the general formula (V) (wherein R,!, R3 are the same as above) is added to the phenothiazine type 1 nofamycin represented by 4fN, N-dimethylformamide, etc. The leaves are allowed to ruminate for 10 hours to 7 days, usually around 0° to 40°C.

フェノチアジン型リファマイシンＣ１−ａ）４３対する
第２級アミン（Ｖ）のイ史用量番±通常１文４１〜２．
２モルである。Historical dose number of secondary amine (V) for phenothiazine-type rifamycin C1-a) 43±usually 1 sentence 41-2.
It is 2 moles.

また、上−記反応によって生成した該目的化合物はカラ
ムクロマトグラフィー例えばシリカゲルカラ１、クロマ
トグラフィーによって単離精製される。Further, the target compound produced by the above reaction is isolated and purified by column chromatography, for example, silica gel column 1 chromatography.

〔Ｃυ、〕[Cυ,]

前記Ａ法に従って製造される式ＣＩ　−ｂ）で示される
フェノチアジン型リファマイシンに、一般式（Ｖ）で示
される第２級アミンを前記Ｂ法と同様の条件下に反応さ
せる。The phenothiazine-type rifamycin represented by the formula CI-b) produced according to the method A is reacted with a secondary amine represented by the general formula (V) under the same conditions as in the method B.

また、上記反応によって生成した該目的化合物はＢ法と
同様にして単離精製される。Further, the target compound produced by the above reaction is isolated and purified in the same manner as in Method B.

本発明の化合物ＣＩ）は、以下のとおり、大型結核菌（
Ｈ３７ＲＶ）に対して極めて強い抗菌活性を示し、しか
も低毒性であることが確認された。Compound CI) of the present invention is a compound of Mycobacterium tuberculosis (
It was confirmed that the product exhibited extremely strong antibacterial activity against H37RV) and had low toxicity.

（１）　被検化合物 化合物Ａ−−−フエッチアジン型リファマイシン〔一般
式（Ｉ）でＲ７が水素原子である化合物〕 化合物Ｂ−−−塩素原子置換一フエッチアジン型リファ
マイシン〔一般式〔Ｉ〕で Ｒ９が塩素原子である化合物〕 化合物Ｃ−−−メチル置換−フエッチアジン型リファマ
イシン（一般式（Ｉ　）でＲ８がメチル基である化合物
〕 化合物Ｄ−−−メトキシ置換−フエッチアジン型リファ
マイシン（−１１ｕ式ＣＩ）でＲ１がメトキシ基である
化合物〕 化合物Ｅ−−−ジメチルアミノ置換−フェッチアジン型
リファマイシン〔一般式 （Ｉ）でＲ７がジメチルアミノ基である化合物〕 化合物Ｆ−一一ピベリジノ置換−フェノチアシン型リフ
ァマイシン（一般式ＣＩ）でＲ４がピペリジノ基である
化合物〕 化合物Ｇ−−−モルホリノ置換−フエッチアジン型すフ
γマイシン（−１４９を式ＣＩ　）　−ｃＲ７かモルホ
リノ基である化合物〕 化合物Ｈ−−−４−メチル−１−ピペラジニル置換−フ
ェッチアジン型リファマイシン〔一般式（Ｉ）でＲ３が
４−メチル−１−ピペラジニル基である化合物〕 リファンピシン（対照化合物） リファジン（対照化合物） （２）　最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 大型結核菌（Ｈ３７ＲＶ）をデュポス（Ｏｕ−ｂｏｓ）
培地に２週間培養し、その１０倍希釈液の０．１ｍｌと
デュポス（Ｄｕｂｏｓ）培地を用いて、常法に従って液
体花釈法によって（３７°Ｃ１２週間培養）被検化合物
の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ，ルｇ／ｍ文）を調べて、
第１表の結果を得た。なお、被検化合物はＮ。(1) Test compound Compound A --- fetchazizine-type rifamycin [compound in which R7 is a hydrogen atom in general formula (I)] Compound B --- chlorine atom-substituted monofetchazizine-type rifamycin [general formula [I] Compounds in which R9 is a chlorine atom] Compound C---Methyl-substituted-fetchazizine rifamycin (compounds of general formula (I) in which R8 is a methyl group) Compound D---Methoxy-substituted-fetchazizine rifamycin (-11u Compound in which R1 is a methoxy group in the formula CI)] Compound E---dimethylamino-substituted-fetchazine-type rifamycin [Compound in which R7 is a dimethylamino group in general formula (I)] Compound F--11 Piveridino-substituted- Phenothiacin-type rifamycin (general formula CI) where R4 is a piperidino group] Compound G---Morpholino-substituted-fetthiazine-type rifamycin (-149 is formula CI) Compound where -cR7 is a morpholino group] Compound H ---4-Methyl-1-piperazinyl-substituted-fetchazine-type rifamycin [compound in which R3 is a 4-methyl-1-piperazinyl group in general formula (I)] Rifampicin (control compound) Rifazine (control compound) (2 ) Minimum inhibitory concentration (MIC) Mycobacterium tuberculosis (H37RV)
The minimum inhibitory concentration of the test compound (cultivated for 12 weeks at 37°C) was determined by culturing in a medium for 2 weeks, using 0.1 ml of the 10-fold dilution and Dubos medium according to the conventional method (cultured at 37°C for 12 weeks). MIC, Le g/m sentence)
The results shown in Table 1 were obtained. Note that the test compound was N.

Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解して用いた。It was used after being dissolved in N-dimethylacetamide.

第１表 大型結核菌（Ｈ３□Ｒｖ）に対する 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 第１表から本発明の化合物ＣＩ）は大型結核菌に対して
何れも対照化合物のりファンピシンあるいはりファジン
に比して極めて強い抗菌活性を示すことが判る。Table 1: Minimum Inhibitory Concentration (MIC) against Mycobacterium tuberculosis (H3□Rv) From Table 1, the compound CI) of the present invention has a significantly lower inhibitory concentration (MIC) against Mycobacterium tuberculosis than the control compound Rifampicin or Rifazin. It is found that it exhibits strong antibacterial activity.

（３）　急性前任試験 体重２０〜２７ｇのｄｄＹ系雄性マウス（一群５匹）を
用いて、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ１Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈおよび
リファジンの経口投与時の急性産性を調べた。(3) Acute Preliminary Test Using ddY male mice weighing 20 to 27 g (5 mice per group), examine the acute productivity of compounds A, B, C1D, E, F, G, H, and rifazine upon oral administration. Ta.

各化合物は０．５％ＣＭＣ水溶液に懸濁して投与・した
。Each compound was suspended in a 0.5% CMC aqueous solution and administered.

その結果、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ
を各々２　、　ＯＯＯｍｇ／ｋｇ投与しても死亡例は認
められなかった。従って本発明の化合物〔Ｉ〕は何れも
低毒性であるといえる。As a result, compounds A, B, C, D, E, F, G and H
No deaths were observed even when 2 OOOmg/kg of each was administered. Therefore, it can be said that all compounds [I] of the present invention have low toxicity.

一方、リファジンを２　、００　Ｏｎ＋ｇ／　ｋｇ投与
した場合には５匹のマウスの内２匹の死亡例が認められ
た。On the other hand, when rifazine was administered at 2,00 On+g/kg, two out of five mice died.

以北から明らかなように、本発明の化合物（１）は抗結
核剤として有用である。As is clear from the above, the compound (1) of the present invention is useful as an antituberculous agent.

本発明の化合物ＣＩ）は、好ましくは散剤、顆粒剤、カ
プセル剤等の剤型で経口投与される。これら各製剤は通
常の賦形剤、結合剤、安定剤、香料、色素等を用いて、
通常の製剤技術によって製造される。Compound CI) of the present invention is preferably orally administered in the form of powder, granules, capsules, and the like. Each of these formulations uses conventional excipients, binders, stabilizers, fragrances, dyes, etc.
Manufactured by conventional formulation techniques.

本発明の化合物ＣＩ）を抗結核剤として投与する場合の
投与量は通常１日当り０９０１〜１００　ｒａｇ／　ｋ
ｇ体重好ましくは０．１〜５０ｍｇ／　ｋｇ体重であっ
て、これを通常１１１１回、要すれば２〜３回に公役さ
れる。When the compound CI) of the present invention is administered as an antituberculous drug, the dosage is usually 0901 to 100 rag/k per day.
g body weight is preferably 0.1 to 50 mg/kg body weight, and this is usually administered 1111 times, or 2 to 3 times if necessary.

以下に実施例を挙げて説明する。Examples will be described below.

）ｆ゛（カラムクロマトグラフ　− 試料の１００〜２００倍量のシリカゲル［１０（７０〜
２３０メツシユ、メルク社製）をクロロホルムに懸濁し
てシリカゲルカラムを調製した。次いで少量のクロロホ
ルムに試料を溶かして該カラムに加え入れ、実施例記載
の溶媒を用いて溶出した。溶出液を薄層クロマトグラフ
ィー〔シリカゲルプレート：シリカゲルＥ’０Ｆｚ５＊
（厚さ０．２５　ｍｍ、メルク社製）、クロロホルム−
メタノール（１０：　１　）の混合溶媒で展開〕で調べ
、実施例記載のＲｆ値にスポットを示す溶出液を集めた
。) f゛(Column chromatography - 100 to 200 times the amount of silica gel [10 (70 to
230 mesh (manufactured by Merck & Co.) was suspended in chloroform to prepare a silica gel column. Next, the sample was dissolved in a small amount of chloroform, added to the column, and eluted using the solvent described in the example. The eluate was subjected to thin layer chromatography [Silica gel plate: Silica gel E'0Fz5*
(thickness 0.25 mm, manufactured by Merck & Co.), chloroform-
Developed with a mixed solvent of methanol (10:1)], and the eluate showing a spot at the Rf value described in the example was collected.

以下減圧下に溶媒を留去して得られる残液を実雄側記載
の如く処理して本発明の化合物を得た・実施例１ ３−ブロモリファマイシンＳ（ジャーナル・オブーザー
アメリカンΦケミカルΦソサエティー、９８巻、７０８
４頁、　１８？１３年に記載の方法によって合成した。The residual liquid obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was treated as described by Saneo to obtain the compound of the present invention.Example 1 3-bromorifamycin S (Journal Observer American , vol. 98, 708
It was synthesized by the method described in p. 4, 18-13.

）　３．０　ｇをホルムアミド８０ｍＪＬに溶解し、こ
れに飽和炭酸水素すＩ・リウム水溶液４ｍ文を加えた。) 3.0 g was dissolved in 80 mJL of formamide, and 4 mJL of a saturated aqueous solution of hydrogen carbonate was added thereto.

次に０−アミノチオフェノール５００ｍｇをホルムアミ
ド２０ｍ文に溶解して加え、室温で５分間反応させた。Next, 500 mg of 0-aminothiophenol dissolved in 20 ml of formamide was added, and the mixture was reacted at room temperature for 5 minutes.

反応液を飽和食塩水に注ぎ、これを酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を２ｚ硫酸で洗浄後水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ
ロホルム−アセトン（５０：　１）の混合溶媒〕に付し
、Ｒｆ値約０゜６４に紫色スポットを示す溶出液を集め
、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホル
ムに溶かしてろ過した。ろ液にｎ−へキサンを加え、生
じた沈殿をろ取し、乾燥後標記フェノチアジン型リファ
マイシンを紫色粉末として２．３ｇ（収率７４２）得た
。The reaction solution was poured into saturated brine, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 2z sulfuric acid, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: mixed solvent of chloroform-acetone (50:1)), and the eluate showing a purple spot at an Rf value of about 0°64 was collected, and the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in chloroform and filtered. N-hexane was added to the filtrate, the resulting precipitate was collected by filtration, and after drying, 2.3 g (yield) of the title phenothiazine-type rifamycin was obtained as a purple powder. 742) was obtained.

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＪＬａ　）　ｖ　（Ｃｍ−’）　　：３
４ｆ３０．３３８０゜１７２０、　ＩＥ１７０．１８０
７付近等。I R (CHCJLa) v (Cm-'): 3
4f30.3380°1720, IE170.180
Around 7 etc.

ＮＭＲ（ＣＤＣｆＬ３　　、δ（ｐ　ｐｍ）　）　　：
　−０，１４゜０．５０．０．８Ｅｌｔｌ：び１．００
　（各々（ｄ、　３Ｈ，（）ＩＣＬＬ）　）　、　１．
８Ｂ、　２．０３．．２．１７．２．３３および３．０
？　（各／／（Ｓ、　　３）１．　　ＧＨ３）　）　、
　４．７〜５．１伺近（ｍ、２Ｈ２２５位および２８位
のプロトン）、　５．８〜６．６（３Ｈ）および６．８
〜７．２　（ＩＨ）付近（ｍ、　４Ｈ，１７゜１８、　
］８および２８位のプロトン）、　７．４〜７．７（３
Ｈ）および７．９〜８．２　（ＩＨ）付近（ｍ、　４Ｈ
。NMR (CDCfL3, δ(ppm)):
-0,14゜0.50.0.8Eltl:bi1.00
(respectively (d, 3H, ()ICLL)), 1.
8B, 2.03. ．． 2.17.2.33 and 3.0
? (Each // (S, 3) 1. GH3) ),
4.7-5.1 proximity (m, 2H225th and 28th protons), 5.8-6.6 (3H) and 6.8
~7.2 (IH) vicinity (m, 4H, 17°18,
] 8 and 28 protons), 7.4-7.7 (3
H) and around 7.9-8.2 (IH) (m, 4H
.

フェノチアジン環プロトン）、　８．１　（ＩＨ，アミ
ドプロトン）　、　１３．８　（ｓ　、　ＩＨ、フェノ
ール性プロトン）等。phenothiazine ring proton), 8.1 (IH, amide proton), 13.8 (s, IH, phenolic proton), etc.

Ｕ　Ｖ　（２０％メタノール含有ｐｏｅ、ｓｓリン酸緩
衝液）λｍａｔ　、　ｒ＋＋ｏ（Ｅ；二）：　　２４１
　（４４２）、　Ｐ３４０　（２５３）　、　４１４　
（１０７）　、　５５１’（９１）　。UV (poe, ss phosphate buffer containing 20% methanol) λmat, r++o(E;2): 241
(442), P340 (253), 414
(107), 551'(91).

実施例２ ｉ５−１　−フェノチアジンＪリフ　マイシン（１）ビ
ス（２−アミノ　−５−クロロフェニル）ジスルフィド
の合成： ２−アミノ−８−クロロベンゾチアゾール（ジャーナル
伊オブΦザ・ケミカル・ソサエティー、（Ｃ）。Example 2 Synthesis of i5-1-phenothiazine J Rifmycin (1) bis(2-amino-5-chlorophenyl) disulfide: 2-amino-8-chlorobenzothiazole (Journal of The Chemical Society, (C ).

２１４８頁、１９８１１年に記載の方法によって合成し
た。It was synthesized by the method described in 19811, p. 2148.

）１５ｇを、同文献記載の方法に準じてアルカリ加水分
解した。得られた生成物をエタノールに溶解し、加温下
に空気酸化した。溶媒を減圧下に濃縮し析出した結晶を
ろ取することにより標記ビス（２−アミノ　−５−クロ
ロフェニル）ジスルフィドを黄色プリズム晶として６．
１ｇ得た。) was subjected to alkaline hydrolysis according to the method described in the same literature. The obtained product was dissolved in ethanol and air oxidized under heating. 6. The title bis(2-amino-5-chlorophenyl) disulfide was obtained as yellow prism crystals by concentrating the solvent under reduced pressure and filtering the precipitated crystals.
I got 1g.

融点：　１０８．５〜１０９．５℃ （２）塩素原子置換−フェッチアジン型リファマイシン
の合成： ３−ブロモリファマイシンＳ　２．Ｏｇをホルムアミド
２００ｚｎＪ１に溶解し、これに飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液２０ｍＪＬを加えた。ついで前記ビス（２−ア
ミノ−５−クロロフェニル）ジスルフィド４．０ｇを加
えて室温で１日間反応させた。反応液を酢酸エチルに注
ぎ、食塩水で洗浄した。有機層を分取し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣
を１００ｍＭの酢酸エチルに溶解し、二酸化マンガン１
２．０ｇを加えて室温で１５分間反応させ、次いで不溶
物をろ別し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣５
．８ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液
：クロロホルム−アセトン（５０：　１）の混合溶媒〕
に付し、Ｒｆ値約０．７２に紫色スポットを示す溶出液
を集め、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸
エチルに溶かしてろ過した。ろ液にｎ−ヘキサンを加え
て、減圧下に溶媒を留去し標記塩素原子置換−フェッチ
アジン型リファマイシンを黒紫色粉末として０．５　ｇ
（収率２３％）得た。Melting point: 108.5-109.5°C (2) Synthesis of chlorine atom-substituted-fetchazine-type rifamycin: 3-bromorifamycin S 2. Og was dissolved in 200 znJ1 of formamide, and 20 mJL of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added thereto. Then, 4.0 g of the above bis(2-amino-5-chlorophenyl) disulfide was added and reacted at room temperature for 1 day. The reaction solution was poured into ethyl acetate and washed with brine. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 100 mM ethyl acetate, and 1
2.0 g was added and reacted for 15 minutes at room temperature, then insoluble matter was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Obtained residue 5
．． 8 g was subjected to silica gel column chromatography [eluent: mixed solvent of chloroform-acetone (50:1)]
The eluate showing a purple spot at an Rf value of about 0.72 was collected and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate and filtered. Add n-hexane to the filtrate and distill off the solvent under reduced pressure to obtain 0.5 g of the title chlorine atom-substituted fetchazine rifamycin as a black-purple powder.
(yield 23%).

Ｉ　ＲＣＣＤＣ１ｇ　）　ｖ　（ｃｍ−’）　　：３４
Ｂ０．３３７０゜１７１８、１Ｂ８８．１８０？付近等
。I RCCDC1g) v (cm-'): 34
B0.3370°1718, 1B88.180? Nearby etc.

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ（ｐ　ｐｍ）　）　　：　−０
，１４゜０．５Ｂ、　０．８８および１．０２　（各々
（ｄ、　３Ｈ，ＣＩり工）　）　、　１．８７．２．０
５．２．＋９．２．３５および３．０８　（各’ｒ（ｓ
、　　３Ｈ，ＣＨ３）　）　、　　４．８〜５．１伺近
（ｍ、２Ｈ１２５位および２８位のブａ　トｙ　）、　
５．９〜＆、８（ｍ、　３）１）および６．８〜７．３
　（ｍ、　ＬＨ）付近（１？、　１Ｂ、　Ｉｓおよび２
８位のプロトン）、　７．３〜７．６付近（ｆｆｌ、　
２Ｎ、　　フェノチアジン環プロトン）、　７．９８　
（ｄ、　１）１．　　フェノチアジン環プロトン）、　
８．１４（ｓ、　　ＩＨ，アミドプロト７）、　１３．
８３　（ｓ、　ＩＨ。NMR (CDC13, δ(ppm)): -0
, 14°0.5B, 0.88 and 1.02 (respectively (d, 3H, CI machining)), 1.87.2.0
5.2. +9.2.35 and 3.08 (each 'r(s
, 3H, CH3)), 4.8-5.1 proximity (m, 2H, 125th and 28th positions),
5.9~&, 8(m, 3)1) and 6.8~7.3
(m, LH) vicinity (1?, 1B, Is and 2
proton at position 8), around 7.3 to 7.6 (ffl,
2N, phenothiazine ring proton), 7.98
(d, 1)1. phenothiazine ring proton),
8.14 (s, IH, amide proto7), 13.
83 (s, IH.

フェノ−ル性プロトン）等。phenolic proton) etc.

ＵＶ（５０％メタノール含有ｐＨ７，０１リン酸緩衝液
）入ｍａｗ　、　ｎｍ（Ｅ　’、：４　）：　２４９　
（４５８）、　３１［ｆ　（２１１）、　３３８　（２
５１）、　４１５　（１１Ｅｉ　）、　５４４　（８８
）　。UV (pH 7,01 phosphate buffer containing 50% methanol) maw, nm (E', :4): 249
(458), 31 [f (211), 338 (2
51), 415 (11Ei), 544 (88
).

実施例３ （１）　ビス（２−アミノ−５−メチルフェニル）ジス
ルフィドの合成： ２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾール２０ｇを文献
記載の方法（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエ
ティー、（Ｃ）、２１４８頁、１８Ｂ！３年）に準じて
アルカリ加水分解した。得られた生成物をエタノールに
溶解し、加温下に空気酸化した。溶媒を減圧下に濃縮し
析出した結晶をろ取することにより標記ビス（２−アミ
ノ−５−メチルフェニル））ジスルフィドを淡黄色針状
晶として１３ｇ得た。Example 3 (1) Synthesis of bis(2-amino-5-methylphenyl) disulfide: 20 g of 2-amino-6-methylbenzothiazole was prepared by the method described in the literature (Journal of the Chemical Society, (C) Alkaline hydrolysis was carried out according to the method described in 18B!, p. 2148, 18B! 3 years). The obtained product was dissolved in ethanol and air oxidized under heating. The solvent was concentrated under reduced pressure and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 13 g of the title bis(2-amino-5-methylphenyl)) disulfide as pale yellow needle crystals.

融点：　８１３．５〜８７．５℃ （２）メチル置換−フェッチアジン型リファマイシンの
合成： ３−ブロモリファマイシンＳ　２．Ｏｇをホルムアミド
ＥｆＯｍ文に溶解し、これに飽和炭酸水素すトリウム水
溶液１３ｍ　ｆＬを加えた。次いで前記ビス（２−アミ
ノ−５−メチルフェニル）ジスルフィド８．０ｇを加え
室温で２日間反応させた。反応液を酢酸エチルに注ぎ、
食塩水で洗浄した。有機層を分取し無水硫醸ナトリウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣１０
ｇをシリカゲルカラムクロマ）・クラフィー〔溶出液：
クロロホルム−アセトン（５０：　ｔ）の混合溶媒〕に
付し、Ｒｆ値約０．６９に紫色スポットを示す溶出液を
集め、減圧下に溶媒を留去した。得られた残液を酢酸エ
チルに溶かしてろ過した。ろ液にｎ−ヘキサンを加え、
生じた沈殿をろ取し、乾燥後標記メチル置換−フェッチ
アジン型リファマイシンを黒紫色粉末として４５０ｍｇ
　（収率２１　＄）　？！すだ。Melting point: 813.5-87.5°C (2) Synthesis of methyl-substituted-fetchazine-type rifamycin: 3-bromorifamycin S 2. Og was dissolved in formamide EfOm, and 13 mfL of a saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added thereto. Next, 8.0 g of the above bis(2-amino-5-methylphenyl) disulfide was added and reacted for 2 days at room temperature. Pour the reaction solution into ethyl acetate,
Washed with saline. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Obtained residue 10
g to silica gel column chroma)・Claffy [eluent:
The eluate showing a purple spot at an Rf value of about 0.69 was collected and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residual liquid was dissolved in ethyl acetate and filtered. Add n-hexane to the filtrate,
The resulting precipitate was collected by filtration, and after drying, 450 mg of the title methyl-substituted fetchazine rifamycin was obtained as a black-purple powder.
(Yield 21 $)? ! Suda.

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＵ３　）　ｖ　（ｃｍ−’）　　：　３
４Ｂ０．３３７０゜１７１Ｂ、　ＩＨ８，１６０２付近
等。I R (CHCU3) v (cm-'): 3
4B0.3370°171B, IH8, around 1602, etc.

ＮＭＲＣＣＤＣｌ３’、８　（Ｐ　ｐｍ））：　　０．
１５゜０．５３．０．８５８ヨび１．０１’（各々（ｄ
、　３Ｈ，０ＨＣｆｌＬ）　）　、　１．８８．２．０
２．２．＋７．２．３４．２．４８および３゜０５〔各
々（ｓ、　　３１（、ＣＨ３）　）　、　　４．８〜５
．１付近（ｖ＋、　２Ｈ，２５位および２８位のプロト
ン）、５．８〜６．８　（ｍ、、　３Ｈ）および６．８
〜７．３　（ｔｎ、　ＩＨ）付近（＋７．１８．１９お
よび２８位のプロトン）、　７．３〜７゜６伺近（Ｉｌ
＋、２）１．フェノチアジン環プロトン）。NMRCCDCl3',8 (P pm)): 0.
15°0.53.0.858 yaw 1.01' (each (d
, 3H,0HCflL) ), 1.88.2.0
2.2. +7.2.34.2.48 and 3°05 [each (s, 31(,CH3)), 4.8~5
．． around 1 (v+, 2H, protons at positions 25 and 28), 5.8 to 6.8 (m, 3H) and 6.8
~7.3 (tn, IH) vicinity (+7.18.19 and 28th protons), 7.3~7°6 vicinity (Il
+, 2) 1. phenothiazine ring proton).

８．０１　（ｃｌ　、　ＩＨ，フェノチアジン環プロト
ン）。8.01 (cl, IH, phenothiazine ring proton).

８．１３　　（ｓ、　ＩＮ、アミドプロトン）、　１３
．Ｈ（ｓ。8.13 (s, IN, amide proton), 13
．． H(s.

１１（、フェノール性プロトン）等。11 (phenolic proton), etc.

ＵＶ（５０％メタノール含有ｐＨ７，０１リン酸緩衝液
）入ｗａｘ　、　ｎｍ（Ｅ　’＋：　）：　２４３　（
５１？　）、　２６Ｂ　（肩、３Ｅｉ２　　）、　　３
１５　　（２１Ｂ　　）、　　３４４　（２４？　　）
、　　４１８　　（１１９）、５５１　　（１０４）。UV (pH 7.01 phosphate buffer containing 50% methanol) wax, nm (E'+: ): 243 (
51? ), 26B (shoulder, 3Ei2), 3
15 (21B), 344 (24?)
, 418 (119), 551 (104).

実施例４ ３−ブロモリファマイシンＳ　２．０ｇをホルムアミド
８０ｍ　ｌに溶解し、これに飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液４．８＋ｎＪ１を加えた。次いで２−アミ／　−５
−メトキシチオフェノール（ジャーナル・オブ・ザΦケ
ミカル・ソサエティー、（Ｃ）、２１４８貫、１９ｆ１
９年に記載の方法によって合成した。）を０．４５ｇ加
え室温で１０分間反応させた。反応液を酢酸エチルに′
注ぎ、食塩水で洗浄した。有機層を分取し無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。、得られた
残渣２．４ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔
溶出液：クロロホルムーアセトン（５０：　１）の混合
溶媒〕に付し、Ｒｆ値約０．７０に紫色スポットを示す
溶出液を集め、減圧下に溶媒を留去した。得られた残液
を酢酸エチルに溶かしてろ過しだ。ろ液にｎ−ヘキサン
を加え、生じた沈殿をろ取し、乾燥後標記メトキシ置換
−フェッチアシン型リファマイシンを黒紫色粉末として
１．２ｇ　（収率５６ｚ）得た。Example 4 2.0 g of 3-bromorifamycin S was dissolved in 80 ml of formamide, and 4.8+nJ1 of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added thereto. Then 2-ami/-5
-Methoxythiophenol (Journal of the Φ Chemical Society, (C), 2148 pieces, 19f1
It was synthesized by the method described in 1999. ) was added and reacted for 10 minutes at room temperature. The reaction solution was dissolved in ethyl acetate.
Pour and wash with brine. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. , 2.4 g of the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography [
Eluate: mixed solvent of chloroform acetone (50:1)], the eluate showing a purple spot at an Rf value of about 0.70 was collected, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residual liquid was dissolved in ethyl acetate and filtered. N-hexane was added to the filtrate, and the resulting precipitate was collected by filtration, and after drying, 1.2 g (yield: 56z) of the title methoxy-substituted fetchacin-type rifamycin was obtained as a black-purple powder.

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）　１　（Ｃｍ−’）　　：　３４
７０．３３７５゜１７１８、．１８６９．１８０２付近
等。I R(CHC13) 1 (Cm-'): 34
70.3375°1718,. Around 1869.1802 etc.

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３　、δ（ｐ　ｐｍ）　）　
　：　−０，１５゜０．５＋、　０．８８オヨヒ１．０
２　［各々（ｄ　、　３Ｈ、ＣＨＣＨＬ）　）　、　１
．８Ｇ、　２．０４．２．１９．２．３２オヨび３．０
７　（：各／／（Ｓ、　　３Ｈ，ＣＨ３））　、　３．
９４　（ｓ、　３）１．　ＯＣＨ：ｒ）、４．８〜５．
ｊ伺近（ｍ、　２Ｈ，２５位および２８位のプロト７）
、５．８〜［（，６（ｍ、　３Ｈ）および６．８〜７゜
３（ｍ、　ＩＨ）付近（１７，１８，１９および２９位
のプロトン）、　８．９〜７．３イ・１近（ｍ、　２Ｈ
，フェノチアジン環プロトン）、　ａ、ｏ５（ｄ　、　
ＩＩ（、フェノチアジン環プロトン）、　８．１４　（
ｓ、　ＩＨ，アミドプロトン）、　１４．０４（ｓ、　
ＬＨ，７，７−ル性プロトン）等。NMR(CDCl3, δ(ppm))
: -0,15°0.5+, 0.88 oyohi 1.0
2 [each (d, 3H, CHCHL)), 1
．． 8G, 2.04.2.19.2.32 Oyobi 3.0
7 (:each//(S, 3H, CH3)), 3.
94 (s, 3)1. OCH:r), 4.8-5.
j Kikichika (m, 2H, proto 7 at positions 25 and 28)
, 5.8~[(,6(m, 3H) and 6.8~7°3(m, IH) vicinity (protons at positions 17, 18, 19 and 29), 8.9~7.3i・1 near (m, 2H
, phenothiazine ring proton), a, o5 (d,
II (, phenothiazine ring proton), 8.14 (
s, IH, amide proton), 14.04(s,
LH, 7,7-proton) etc.

ＵＶ（５０％メタノール含有ｐＨ７，０１リン酸緩衝液
）入ｍａｗ　、　ｎｍ（Ｅ　：’４　）：　２４２　（
４７８）、　２８４　（４２０）、　３１７　（２１２
）、　３５３　（１８３）、　４３５　（＋１９　）。UV (pH 7,01 phosphate buffer containing 50% methanol) maw, nm (E: '4): 242 (
478), 284 (420), 317 (212
), 353 (183), 435 (+19).

５５５　　（１６０）。555 (160).

実施例５ 前記実施例４の如くして得られたメトキシ置換−フェッ
チアジン型リファマイシン２．０ｇをＮ。Example 5 2.0 g of the methoxy-substituted fetchazine rifamycin obtained as in Example 4 was mixed with N.

Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＭに溶解し、これに５
０％ジメチルアミン水溶液３６４ｍｇを加え、室温で５
１３間反応させた。反応液を酢酸エチルに注ぎ、食塩水
で洗浄した。有機層を分取し無水硫酸すＩ・リウムで乾
燥後、減圧下に溶媒を留去した。Dissolved in 20mM N-dimethylformamide and added 5
Add 364 mg of 0% dimethylamine aqueous solution and stir at room temperature for 5 minutes.
The reaction was allowed to proceed for 13 hours. The reaction solution was poured into ethyl acetate and washed with brine. The organic layer was separated, dried over anhydrous sulfuric acid, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.

ｔ−５られた残渣２．Ｏｇをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：クロロホルム−アセトン（３０：
１）の混合溶媒〕に伺し、Ｒｒ値約０．５８に青色スポ
ットを示す溶出液を集め、減圧下に溶媒を留去した。得
られた残渣を酢酸エチルに溶かしてろ過した。ろ液にｎ
−ヘキサンを加え、生じた沈殿をろ取し、乾燥後標記ジ
メチルアミノ置換−フェッチアジン型リファマイシンを
紺色粉末として１．３ｇ（収率６４％）得た。t-5 residue2. Og was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform-acetone (30:
1), the eluate showing a blue spot at an Rr value of approximately 0.58 was collected, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate and filtered. n to the filtrate
-Hexane was added, and the resulting precipitate was collected by filtration, and after drying, 1.3 g (yield: 64%) of the title dimethylamino-substituted-fetchazine-type rifamycin was obtained as a dark blue powder.

Ｉ　Ｒ（ＣＤＣＪＬａ　）　　ｐ　　（ｃｍ−’）　　
：３４７０．　３３７０゜１７１３、　１ｆ３８８．　
１５９８伺近等。I R (CDCJLa) p (cm-')
:3470. 3370°1713, 1f388.
1598 Ikichika et al.

ＮＭＩ（（ＣＤＣＭ、、　　δ　（ｐ　ｐｍ）　）　　
：　−０，２５゜０．４５．０．８［１，ｔ−Ｊよび１
．０＋　（各々（ｄ、　３Ｈ，ＣＨＣＨｇ　））　、　
１．８５．２．０１．２．１８．２．３０オよび３．０
５　（：各々（ｓ、　　３Ｈ，ＣＨ３）　）　　、　　
３．１８（ｓ、　ｅｌｌ、　Ｎ（ＣＨ３）　　２）、　
４．７〜５．１伺近（ｍ、２Ｈ，２５位および２８位の
プロト７）、　５．８〜８．５伺近（ｍ、　３Ｈ，１７
，１９および２８位のプロト７）、　８．６〜？、２伺
近（ｍ、　３Ｈ。NMI ((CDCM,, δ (ppm))
: -0,25°0.45.0.8 [1, t-J and 1
．． 0+ (each (d, 3H, CHCHg)),
1.85.2.01.2.18.2.30o and 3.0
5 (: each (s, 3H, CH3)),
3.18 (s, ell, N(CH3) 2),
4.7-5.1 Kyo Chika (m, 2H, 25th and 28th proto-7), 5.8-8.5 Kyo Chika (m, 3H, 17
, 19th and 28th proto7), 8.6~? , 2 visits (m, 3H.

１８位およびフェノチアジン環プロトン）、　７．９３
（ｄ、ＩＨ，フェノチアジン環プロトン）、　８．０（
ＩＨ，アミドプロトン）、　１４．５６　（ｓ、　ＩＨ
，フェノール性プロトン）等。18-position and phenothiazine ring proton), 7.93
(d, IH, phenothiazine ring proton), 8.0 (
IH, amide proton), 14.56 (s, IH
, phenolic proton) etc.

ＵＶ（５０％メタノール含有ｐＨ７，０１リン酸緩衝液
）入ｎ＋ａｘ　、　ｎｍ（Ｅ　ｊ＝　）：　２７３　（
３５３）、　２９９　（３５７）、　３３１　（肩、　
２３５　）、　３７５　（１５０）、　４２９　（肩、
　５０　）、　４９１３　＜　ｈ４．３７　）、　ｅｔ
ｏ　＜肩、　３６０　）、　６５５　（６１１）。UV (pH 7.01 phosphate buffer containing 50% methanol) n + ax, nm (E j = ): 273 (
353), 299 (357), 331 (shoulder,
235), 375 (150), 429 (shoulder,
50), 4913 < h4.37), et
o <shoulder, 360), 655 (611).

実施例６ トコーリジノ１−フェノチアジン、ノリフ　マイタ前記
実施例１の如くして得られたフェノチアジン型リファマ
イシン１．５ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホル１、アミド２０
ｍＭに溶解し、これにピペリジン３２０　ｍｇを加え、
室温で５日間反応させた。反応液を酢酸エチルに注ぎ、
食塩水で洗浄した。有機層を分取し無水硫酸すｌ・リウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣１
．４ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液
：クロロホルム−メタノール（１００：　１）の混合溶
媒〕に伺し、Ｒｆ値約０．５７に青色スポットを示す溶
出液を集め、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を
酢酸エチルに溶かしてろ過した。ろ液にｎ−ヘキサンを
加え、生じた沈殿をろ取し、乾燥後標記ピペリジノ置換
−フェッチアジン型リファマイシンを深青色粉末として
５５０ｍｇ　（収率３３％）得た。Example 6 Tocolidino 1-phenothiazine, Norifumiter 1.5 g of the phenothiazine type rifamycin obtained as in Example 1 was mixed with N,N-dimethylform 1, amide 20
Dissolve it in mM, add 320 mg of piperidine to it,
The reaction was allowed to proceed at room temperature for 5 days. Pour the reaction solution into ethyl acetate,
Washed with saline. The organic layer was separated, dried over anhydrous sulfuric acid, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Obtained residue 1
．． 4 g was subjected to silica gel column chromatography [eluent: mixed solvent of chloroform-methanol (100:1)], and the eluate showing a blue spot at an Rf value of approximately 0.57 was collected, and the solvent was distilled off under reduced pressure. . The obtained residue was dissolved in ethyl acetate and filtered. N-hexane was added to the filtrate, and the resulting precipitate was collected by filtration, and after drying, 550 mg (yield: 33%) of the title piperidino-substituted-fetchazine rifamycin was obtained as a deep blue powder.

Ｉ　Ｒ（ＣＤＣＭａ　）　ν（ｃｍ−’）　　：３４ｆ
（５，３３７０゜１７１４、１１３８８．１５９？付近
等、・ＮＭＲ（ＣＤＣ，Ｕ３　　、δ　（ｐ　ｐｍ）　
）　　：　−０，２４゜０．４７．０．Ｕ５　ヨヒ１．
０２　Ｃ各／／　（ｄ、　３Ｈ，ＣＨＣ：Ｈａ）　）　
、　１．８７．２．０３．２．１７．２．３２および３
．０７　（：各／／　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　）　、
　１．７４　（１３Ｈ）および３．５４　（４Ｈ）（各
々１幅広いピーク、ピペリジン環プロトン）、　４．８
〜５．１伺近（ｍ、　２Ｈ，２５位および２８位のプロ
トン）、　５．８〜６．６伺近（ｍ、　３Ｈ，１７，１
９および２９位のプロトン）、　６．７〜７．２付近（
ｍ、３Ｈ，１８位およびフェノチアジン環プロトン）、
　７．９４　（ｄ、　１Ｂ、　）＝／ｆ７ジン環プロト
７）、　８．０８（ｓ、　　　ｌ）Ｉ、　　　　ア　ミ
　　ド　プ　し１　ト　ン）、　　　１４．５３　　（
ｓ、　　　］ＩＨフェノール性プロトン）等。I R (CDCMa) ν (cm-'): 34f
(around 5,3370°1714, 11388.159?, etc., NMR (CDC, U3, δ (p pm)
): -0,24°0.47.0. U5 Yohi 1.
02 C each // (d, 3H, CHC:Ha) )
, 1.87.2.03.2.17.2.32 and 3
．． 07 (:each // (s, 3H, CH3) ),
1.74 (13H) and 3.54 (4H) (1 broad peak each, piperidine ring proton), 4.8
~5.1 Kyoto (m, 2H, protons at 25th and 28th positions), 5.8 to 6.6 Kyoto (m, 3H, 17, 1
protons at positions 9 and 29), around 6.7-7.2 (
m, 3H, 18th position and phenothiazine ring proton),
7.94 (d, 1B, )=/f7 gin ring proto7), 8.08 (s, l)I, 1 ton of amide), 14.53 (
s, ]IH phenolic proton), etc.

ＵＶ（５０％メタノール含有ｐ）１７．０】リン酸緩衝
液）入ｍａｘ、　ｒ＋ｍ（Ｅ　：：４　）：　２７５　
（３２Ｂ　）、　３０２　（３３７）、　３３４　（肩
、　２２５　）、　３７Ｂ　（１３Ｂ）、　４２Ｂ　（
肩、５２）、　４９８　（）Ａ、　３８　）、　８１２
　（肩、　３２０　）、　６８４　（ＳＯＯ）　。UV (50% methanol containing p) 17.0] Phosphate buffer) max, r+m (E::4): 275
(32B), 302 (337), 334 (shoulder, 225), 37B (13B), 42B (
shoulder, 52), 498 ()A, 38), 812
(Shoulder, 320), 684 (SOO).

実施例７ モルホリノ置　−フェノチアジン−１リフ　マイシン　
−１″″〕でＲがモルホリノ　−で　るヒ合　　の八′
　Ｃ： 前記実施例１の如くして得られたフェノチアジン型リフ
ァマイシン１．５ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２
０ｍＭに溶解し、これにモルホリン３３０ｍｇを加え士
室温で１週間反応させた。反応液を酢酸エチルに注ぎ、
食塩水で洗浄した。有機層を分取し無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣１．
４５ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液
：クロロホルム−メタノール（１００：　ｌ）の混合溶
媒〕に付し、Ｒｆ値約０．６２に深青色スポットを示す
溶出液を集め、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣
を酢酸エチルに溶かしてろ過した。ろ液にｎ−へキサン
を加え、生じた沈殿をろ取し、乾燥後標記モルホリノ置
摸−フエッチアジン型リファマイシンを深青色粉末とし
てＥｉ８０ｍｇ　（収率４１％）ｆ４た。Example 7 Morpholino-phenothiazine-1 rifmycin
−1″″] and R is morpholino −.
C: 1.5 g of the phenothiazine-type rifamycin obtained as in Example 1 was mixed with 2 N,N-dimethylformamide.
The solution was dissolved at 0 mM, 330 mg of morpholine was added thereto, and the mixture was allowed to react at room temperature for one week. Pour the reaction solution into ethyl acetate,
Washed with saline. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Obtained residue 1.
45 g was subjected to silica gel column chromatography [eluent: mixed solvent of chloroform-methanol (100: l)], the eluate showing a deep blue spot at an Rf value of approximately 0.62 was collected, and the solvent was distilled off under reduced pressure. did. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate and filtered. N-hexane was added to the filtrate, and the resulting precipitate was collected by filtration, and after drying, the title morpholino-precipitated-fetchazizine-type rifamycin was obtained as a deep blue powder in an amount of Ei 80 mg (yield 41%) f4.

Ｉ　Ｒ（ＣＤＣ，ｆＬ３）　ｖ　（ｃｍ−’）　　：３
４Ｂ０．３３８５゜１７１３、１６６８．１５９８イイ
近等。I R (CDC, fL3) v (cm-'): 3
4B0.3385°1713, 1668.1598ii near etc.

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３．６（ｐ　ｐｍ）　）　　
：　−０，２２゜０．５０．０．８８および１．０２　
Ｃ各々（ｄ、　３Ｈ，ＣＨす□）　：ｌｌ　、　１．８
７．２．０３．２．１８．２．３２オヨヒ３．０７　Ｃ
各々（ｓ、　３Ｈ，ｌｊｈ　）　）　、　３．４４およ
び３．９０　（各々（幅広いピーク、４ｇ９モルポリン
環プロトン））　、　４．８〜５，１伺近（ｍ、　２Ｈ
，２５位８よび２８位のプロトン）　、　５．９〜６．
６付近（ｒｎ、　３Ｈ，１？。NMR (CD Cl 3.6 (p pm))
: -0,22゜0.50.0.88 and 1.02
C each (d, 3H, CH □):ll, 1.8
7.2.03.2.18.2.32 Oyohi 3.07 C
respectively (s, 3H, ljh)), 3.44 and 3.90 (each (broad peak, 4g9 morpoline ring proton)), 4.8-5,1 kine (m, 2H)
, protons at positions 25 and 8 and 28), 5.9-6.
Around 6 (rn, 3H, 1?.

１８および２８位のプロトン）、　８．７〜７．２伺近
（［０，３Ｈｊ８位およびフェノチアジン環プロトン）
、　７．９８　（ｄ、　ＩＨ，フェノチアジン環プロト
ン）。protons at positions 18 and 28), near 8.7-7.2 ([0,3Hj8 position and phenothiazine ring protons)
, 7.98 (d, IH, phenothiazine ring proton).

８．０６（ｌｌ’ｌ、　　アミドプロトン）、　１４．
２９　（ｓ、　　ＩＨ。8.06 (ll'l, amide proton), 14.
29 (s, IH.

フェノール性プロトン）等。phenolic protons) etc.

ＵＶ（５（１％メタノール含有ｐＨ７，０１リン酸緩衝
液）入ｍａｗ　、　ｎｍ（Ｅ　：；４　）：　２７８　
（３５０）、　３２５　（２２８）、　３７１　（１２
７）、　４９２　（肩、　５８）、　８０４　（肩、３
１８）、　６４４　（３９１）。UV (5 (pH 7.01 phosphate buffer containing 1% methanol) maw, nm (E:;4): 278
(350), 325 (228), 371 (12
7), 492 (shoulder, 58), 804 (shoulder, 3
18), 644 (391).

実施例８ 仄ｙ： １１ｆ記実施例１の如くして得られたフェノチアジン型
リファマイシン５．０ｇをＮ、Ｎ−ジメチルボルムアミ
ド５０ｍＭに溶解し、これにＮ−メ、チルピペラジン７
８Ｅｔｍｇを加え、３０’Ｏで１５時間反応させた。反
応液を酢酸エチルに注ぎ、食塩水で洗浄した。有機層を
分取し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留
去した。得られた残渣４．９ｇをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー〔溶出液：クロロホルム−メタノール（
５０：　１　）の混合溶媒〕に伺し、Ｒｆ値約０．３７
に深青色スポットを示す溶出液を集め、減圧下に溶媒を
留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶がしてろ過し
た。ろ液にｎ−へキサンを加え、生じた沈殿をろ取し、
乾燥後標記４−メチル−１−ピペラジニル置換−フェッ
チアジン型リファマイシンを紺色粉末として１．９ｇ　
（収率３４％）得た。Example 8: 5.0 g of the phenothiazine-type rifamycin obtained as in Example 1, Section 11f, was dissolved in 50 mM of N,N-dimethylborumamide, and N-methylpiperazine 7.
8Etmg was added and reacted at 30'O for 15 hours. The reaction solution was poured into ethyl acetate and washed with brine. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. 4.9 g of the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography [eluent: chloroform-methanol (
50:1) mixed solvent], and the Rf value was approximately 0.37.
The eluate showing a deep blue spot was collected, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate and filtered. Add n-hexane to the filtrate, collect the resulting precipitate by filtration,
After drying, 1.9 g of the title 4-methyl-1-piperazinyl-substituted-fetchazine rifamycin as a dark blue powder
(yield 34%).

Ｉ　Ｒ（ＣＤＣＭａ　）　ｐ　（ｃｍ−’）　：３４７
０．３３７０゜１７１３、１８１３？、　１５８？伺近
等。I R (CDCMa) p (cm-'): 347
0.3370°1713, 1813? , 158? Ichika et al.

ＮＭＲ（ＣＤＣ，Ｕ３　、δ（ｐ　ｐｍ）　）　：　−
０，２２゜０．５０．０．８６オよび１．０２　（各々
（ｄ　、　３Ｈ、ＣＨＣＨ３）　）　、　１．８？、　
２．０３．２．１？、　２．３３．２．３Ｆ９３Ｊ：Ｕ
３゜０７〔各／ｒｃ　Ｓ、　３Ｈ，ＯＨ３）　）　、　
２．８０　　および３゜５２〔各々（幅広いピーク、４
Ｈ，ピペラジン環プロｌ−７））　、　４．８〜５．１
付近（ｍ、　２Ｈ，２５位および２８位のプロト７）、
　５．９〜８．Ｂ付近（ｍ、　３Ｈ。NMR (CDC, U3, δ (ppm)): -
0,22゜0.50.0.86o and 1.02 (each (d, 3H, CHCH3)), 1.8? ,
2.03.2.1? , 2.33.2.3F93J:U
3゜07 [each/rc S, 3H, OH3)),
2.80 and 3°52 [each (broad peak, 4
H, piperazine ring prol-7)), 4.8-5.1
Near (m, 2H, proto 7 at positions 25 and 28),
5.9-8. Near B (m, 3H.

１７、１９　および２８位のプロトン）、　６．７〜７
．２付近（ｍ、　３Ｈ，１８位およびフェノチアジン環
プロトン）、　７．９５　（ｄ、　ＩＨ，フェノチアジ
ン環プロトン）、　ｓ、ｏｅ　（ｓ、　１）１．　　ア
ミドプロトン）、　１４゜３８　（ｓ、　ＩＨ，フェノ
ール性プロトン）等。protons at positions 17, 19 and 28), 6.7-7
．． Near 2 (m, 3H, 18th position and phenothiazine ring proton), 7.95 (d, IH, phenothiazine ring proton), s, oe (s, 1) 1. amide proton), 14°38 (s, IH, phenolic proton), etc.

Ｕ　Ｖ　（５０％ｊ　タ／　−ル含有ｐＨ７，０１！、
１　ンｒｆ＃、０衝液）入ｍａｘ　、　ｒ＋ｍ（Ｅ　’
、二）：　２７６　（３３５）、　２１１０　（肩。UV (containing 50% j-tal, pH 7.01!,
1 rf#, 0 buffer) max, r+m(E'
, 2): 276 (335), 2110 (shoulder).

３２９　）、　３２Ｇ　（２２２）、　３７２　（１２
３）、　４９２　（肩、　５３　）、　５８４　　（７
４，２７７）、　８４７　（４０７）。329), 32G (222), 372 (12
3), 492 (shoulder, 53), 584 (7
4,277), 847 (407).

実施例９（カプセル剤） 〔処法〕 主薬（実施例８の化合的）　　　　　　１５０ｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　２０　ｔｔタルク　　
　　　　　　　　　　　　　　１０〃ステアリン　マグ
ネシウム　　　　　　　３　ｔｔ８３ｇ 〔操作〕 −に記の成分を充分混合し、■カプセル当たり主薬１５
０ｍｇを含む様番こカプセλし１３１６埴してカプセル
剤とした。Example 9 (capsule) [Prescription method] Main drug (compound of Example 8) 150g lactose
20 tt talc
10〃Stearin Magnesium 3tt83g [Procedure] - Thoroughly mix the ingredients listed in ■15 of the active ingredient per capsule.
Sobanko capsules containing 0mg were made into capsules.

実施例１０（顆粒剤） 〔処法〕 １薬（実施例８の化合物）　　　　　　３０ｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　４　Ｑ　／／トウモロコ
シデンプン　　　　　　　　１９／ｌ−見旦三土ヱｊユ
ヱ互ｊ基三ニヱー　　　　ｉ二０ｇ 〔操作〕 主薬、乳・糖およびトウモロコシデンプンを混合し、こ
れにヒドロキ・ンプロピｌレセルロースを水２０ｍＪ１
に溶解して加え充分番こ練合した。この練合物を２０メ
ツシユの２）る（＼を通して造粒し乾燥した後整粒を行
って顆粒作ｊを得た。Example 10 (granules) [Prescription method] 1 drug (compound of Example 8) 30g lactose
4 Q // Corn starch 19/l-Midan Santo ヱ j Yu 〱 〈 〈 〈Procedure〉 Mix the main ingredient, milk/sugar, and corn starch, and add hydroquinone propyl cellulose to this. Water 20mJ1
The mixture was dissolved and added, and the mixture was thoroughly kneaded. This kneaded material was granulated through 20 meshes, dried, and then sized to obtain granules.

実施例１１（錠剤） 〔処法〕 主薬（実施例８の化合物）　　　　　３０　、０ｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　１２　、０　／／トウモ
ロ９シデンプン　　　　　　　８．　Ｑ　ｔｔ結晶セル
ロース　　　　　　　　　　３　、５　ｔｔヒドロキシ
プロピルセルロース　　　Ｑ　、　８／／ステアリン　
マグネシウム　　　　　０　、６　／／６０　、　Ｏｇ 〔操作〕 ］已薬、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロ
ースを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースを
水１８ｍＭに溶解して加え充分に練合した。この練合物
を２０メツシユのふるいを通して顆粒状に造粒し乾燥し
た後、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合
し、−錠３００　ｍ　ｇに打錠した。Example 11 (tablet) [Formulation method] Main drug (compound of Example 8) 30, 0g lactose 12, 0 // Corn starch 8. Q tt crystalline cellulose 3, 5 tt hydroxypropyl cellulose Q, 8 // stearin
Magnesium 0, 6//60, Og [Procedure] The medicine, lactose, corn starch and crystalline cellulose were mixed, and hydroxypropyl cellulose dissolved in 18 mM of water was added thereto and thoroughly kneaded. This kneaded product was passed through a 20-mesh sieve and granulated into granules, dried, and then magnesium stearate was mixed with the resulting granules, which were then compressed into 300 mg tablets.

Claims (18)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）　　−一般式ＣＩ） （式中、Ｒ，は水素原子、ハロゲン原子、低級基である
。但しＲ２、Ｒ３は同一または、異なる低級アルキル基
であるか、または窒素原子と共に異項環基を形成し、該
異項環基は更に置換基を有していてもよい。） で示されるフェノチアジン型リファマイシン。(1) - General formula CI) (In the formula, R is a hydrogen atom, a halogen atom, or a lower group. However, R2 and R3 are the same or different lower alkyl groups, or together with a nitrogen atom, a heterocyclic group and the heterocyclic group may further have a substituent.) A phenothiazine-type rifamycin represented by: （２）　一般式ＣＩ）でＲ１が水素原子である特許請求
の範囲第（１）項記載のフェノチアジン型リファマイシ
ン。(2) The phenothiazine-type rifamycin according to claim (1), wherein R1 in general formula CI) is a hydrogen atom. （３）　一般式ＣＩ）でＲ８が塩素原子である特許請求
の範囲第（１）項記載のフェノチアジン型リファマイシ
ン。(3) The phenothiazine-type rifamycin according to claim (1), wherein in general formula CI), R8 is a chlorine atom. （４）　一般式〔ｌ〕でＲ７がメチル基である特許請求
の範囲第（１）項記載のフェノチアジン型リファマイシ
ン。(4) The phenothiazine-type rifamycin according to claim (1), wherein in the general formula [l], R7 is a methyl group. （５）　一般式ＣＩ）でＲ４がメトキシ基である特許請
求の範囲第（１）１項記載のフェノチアジン型リファマ
イシン。(5) The phenothiazine-type rifamycin according to claim (1) 1, wherein R4 in general formula CI) is a methoxy group. （６）　　一般式（１）でＲ１がジメチルアミノ基であ
る特許請求の範囲第（１）項記載のフェッチアシン型リ
ファマイシン。(6) The fetchacin-type rifamycin according to claim (1), wherein R1 in general formula (1) is a dimethylamino group. （７）　一般式ＣＩ）でＲ１がピペリジノ基である特許
請求の範囲第（１）項記載のフェッチアシン型リファマ
イシン。(7) The fetchacin-type rifamycin according to claim (1), wherein R1 in general formula CI) is a piperidino group. （８）　　−ｆｉ式（Ｉ）でＲ１がモルホリノ基である
特許請求の範囲第（１）項記載のフェノチアシン型リフ
ァマイシン。(8) The phenothiacin-type rifamycin according to claim (1), wherein R1 in -fi formula (I) is a morpholino group. （９）　一般式（１）でＲ７が４−メチル−１−ピペラ
ジニル基である特許請求の範囲ｆｆ１（１）項記載のフ
ェノチアジン型リファマイシン。(9) The phenothiazine-type rifamycin according to claim ff1(1), wherein R7 in general formula (1) is a 4-methyl-1-piperazinyl group. （１０）　　一般式ＣＩ） 基である。但しＲ２，Ｒ３は同一または、異なる低級ア
ルキル基であるか、または窒素原子と共に異項環基を形
成し、該異項環基は更に置換基を有していてもよい。） で示されるフェノチアジン型リファマイシンを有効成分
とする抗結核剤。(10) General formula CI) is a group. However, R2 and R3 are the same or different lower alkyl groups, or together with the nitrogen atom, form a heterocyclic group, and the heterocyclic group may further have a substituent. ) An antituberculous drug containing phenothiazine-type rifamycin as an active ingredient. （１１）　　一般式（Ｉ）でＲ１が水素原子である特許
請求の範囲第（１０）項記載の抗結核剤。(11) The anti-tuberculosis agent according to claim (10), wherein in general formula (I), R1 is a hydrogen atom. （１２）　　一般式〔Ｉ〕でＲ３が塩素原子である特許
請求の範囲第（ｌＯ）項記載の抗結核剤。(12) The antituberculous agent according to claim (lO), wherein in the general formula [I], R3 is a chlorine atom. （１３）　　一般式（１）でＲ３がメチル基である特許
請求の範囲第（１０）項記載の抗結核剤。(13) The antituberculous agent according to claim (10), wherein R3 in general formula (1) is a methyl group. （１４）　　一般式ＣＩ）でＲ，がメトキシ基である特
許請求の範囲第（１０）項記載の抗結核剤。(14) The antituberculous agent according to claim (10), wherein in general formula CI), R is a methoxy group. （１５）　　−・般式（Ｉ）でＲ，がジメチルアミノ基
である特許請求の範囲第（ｌＯ）項記載の抗結核剤。(15) The antituberculous agent according to claim (lO), wherein R in general formula (I) is a dimethylamino group. （１６）　　一般式ＣＩ）でＲ，がピペリジノ基である
特許請求の範囲第（１０）項記載の抗結核剤。(16) The antituberculous agent according to claim (10), wherein in general formula CI), R is a piperidino group. （１７）　　一般式ＣＩ）でＲ１がモルホリノ基である
特許請求の範囲第（１０）項記載の抗結核剤。(17) The antituberculous agent according to claim (10), wherein R1 in general formula CI) is a morpholino group. （１８）　　一般式（Ｉ）でＲ，が４−メチル−１−ピ
ペラジニル基である特許請求の範囲第（ｌＯ）項記載の
抗結核剤。(18) The antituberculous agent according to claim (lO), wherein in general formula (I), R is a 4-methyl-1-piperazinyl group.