JPS59199674A - ピリドキシン誘導体およびそれを用いた血小板凝集阻止剤 - Google Patents

ピリドキシン誘導体およびそれを用いた血小板凝集阻止剤

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JPS59199674A
JPS59199674A JP7331283A JP7331283A JPS59199674A JP S59199674 A JPS59199674 A JP S59199674A JP 7331283 A JP7331283 A JP 7331283A JP 7331283 A JP7331283 A JP 7331283A JP S59199674 A JPS59199674 A JP S59199674A
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higher fatty
pyridoxine
triene
pentaene
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Toshio Wakabayashi
若林 利生
Junichiro Arai
潤一郎 新井
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 11発明の背景 技術分野 本発明はピリドキシン誘導体およびそれを用いた血小板
凝集阻止剤に関するものである。本発明によって提供さ
れるピリドキシン銹導体は新規化合物であって、強力な
血小板凝集阻止作用を有する。従って血小板凝集に起因
する疾患即ち血栓症の予防に有効である。また、血小板
の凝集は、ガンの転移にも関与しているといわれており
、本発明の化合物はガン転移の予防効果も翁する。
先行技術 トリエン高級脂肪酸である9、12.15−オクタテカ
トリエン酸(α−リルン酸すは必須脂肪酸であり、8.
11.14−エイコサトリエン酸はグロスタグランジン
E1の前駆体であシ各々重要な化合物である。ペンタエ
ン高級脂肪酸については、5 、8.11,14.17
−ニイコザペンタエン酸が魚油中に多く含まれておff
 LDLコレスれている。
本発明者等はビリドキ・/ンのト)ツエン高級脂肪らに
エステルおよびピリドキシンのペンタエン高級脂肪酸エ
ステルを種々合成し、七才しらの薬理活性を鋭意研究し
た結果、優れた血小板Sfe*抑制作用を有することを
見い出し本発明]を完成するに至った。
■、兄明の目的 本発明U血小板凝集阻止作用を有するピリドキシンのト
リエン高級脂肪酸エステル及びビ1ノドキシンのペンタ
エン高級脂肪酸エステルアヨひそれを用いた血小板凝集
阻止剤を提供するととを目的とする。急性心筋梗塞や脳
血栓のような血栓症は、近年成人病の中で犬き力割合を
占めるに至っており、これを有効に予防する薬理I」(
町 の出泪が強く望まれている。
本発明はさらにカン転移予防剤として有用なピリドキシ
ンのトリエン高級脂肪酸エステル及    ゛ひピリド
キシンのペンタエン高級脂肪酸エステルを提供すること
を目的とする。
■0発明の詳細な説明 本発明の第1の目的は 一般式 %式% (式中I′tはトリエン高級脂肪酸lたはペンタエン高
級脂肪酸から誘導されるアシル基)で示されろピリドキ
シン誘導体によって達成される。
前記トリエン高N& & vj酸からb”Ehされるア
シル基のR1d14ないし20個の炭素原子であること
が望ましい。
また前記ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
のRは18ないし22個の炭素原子であることが原寸し
い。
寸だ、本発明の第2の目的は (式中Rはトリエン高級力゛a肪酸またはペンタエン高
級脂肪隈から誘導されるアシル基)で示されるピリドキ
シン誘2ム体を用いた血小板凝集阻止剤によって達成さ
れる。
本発明によって椀供される前記一般式でンJ’%される
ピリドキシン誘導体において、Rの定義としてのトリエ
ン高糸及片日肪酸カーらr5轄Iされるアシル基とI」
5、炭素鎖中に3@のンス配が5″二止結合を有する石
、肪咳から水酸基を除いたりjtで優り、ペンタエン亮
級肛肪醇から誘導されるアシル基とは炭素顔中に5個の
シス配蹟□二重結合を有する脂肪し−から水酸基を除い
た基である。このようなピリドキシン誘導体のうち、最
も好iしいものは、2−メチル−3−ヒドロキシ−4−
ヒドロキシメチル−5−(9,12,1,5−オフタテ
力トリエノイル)オキシメチルビリシン、2−メチル−
3−ヒドロキシル4−ヒドロキシメチル−5−(s 、
 8.11,14..17−ニイコベンタエノイル)オ
キシメチルビリシンをMlることかできる。
本発明の前記式で示めされるエステルは、トリエン高級
脂肪酸あるいはベンクエン高級脂肪酸とインプロピリデ
ンピリドキシンとを縮合剤の存在下で反応さぜ、・つい
で酸による加水分解により得られる。縮合剤の例として
は、N、N’−シシクロヘキ/ル力ルポジイミド、2−
クロ0−1−メチルピリジニウムp −トjbエンスル
ボン酸塩等が挙げられる。加水分解に用いられる酸とし
ては水性酢酸が好ましく挙けられる。
本発明のピリドキシン誘導体は血栓症予防剤またはガン
転移予防剤として使用され、投与量は成人1日量約50
〜1500■であり、必要により1〜3回に分けて投与
する。投与方法は経口投与が望ましいが、静注も可能で
ある。
本発明の化合物は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤
と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤に製剤化
され、担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウム
、リン酸カルシウム、でんぷん、しよ糖、乳糖、タルク
、ステアリン散マグイ・カラム等があけられる。本発明
の化合物は、」二記の固形剤の他に、油性懸濁剤。
シロップのような散剤とすることもで1b、不発1男の
化6−物の載剤甲に、安定化を目的にα−トコフェロー
ル、α−トコトリエノールを配合させることもできる。
本発明の化合物をフーイクロデキス(・リン等で包+&
 L.て安定化させることもできる。
次にメニ施例およO・試験例を示してイ・発明4′:さ
らに具体的に鮨.明する。
実施例 アルゴン気流中,無水塩化ノナレフ20ml中にαーリ
ノJンk ( 490〜)を溶解し、文献既知のインプ
ロビリテンビリドキ・/ン(369m9)。
N,N’−ジシクロへキシルカルボジイミド(390〜
〕,4−ジメチルアミノピリジン( 1shri )を
順次加え、室温にて2時間反応した。反応液に石油エー
テル( 15m6 )を加え15分攪拌後沢過し、P液
を減圧濃縮し940■の残渣を得た。このものを7リカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、塩化メチレン−
酢酸エチルエステル(4:1)i4出部より目的のアセ
トニド体( 692 q)を得た。このものの物理化学
的データは下記の通りである。
工R  シ11′σー’ : 1738 、 1603
 、 1567 、 865。
NMR ( CDC 73 )δ( pPm)  : 
0.97 ( 3H 、 t 。
J=7.5Hz)  、1.56(6H,s)、2.3
7(3H。
S ) 、、4.86( 2H,s) 、 4.93(
2H,s)。
7、97 (、tn 、 s )。
上Filjアセトニド( 640 my )を80%水
性酢酸(3M)に溶かし、アルゴン下60℃で30時間
攪拌した。反応終了後反応液を水で希釈し、炭酸ソーダ
で中和し、エーテル抽出し、水洗。
芒硝乾燥した後、溶媒を溜去し残渣547〜を得り。こ
れをセファテックスLH − 20 ( 30 9)を
用いたカラムクロマトグラフィーを行カい、塩化メチレ
ン溶出部より2−メチル−3−ヒドロキシ−4−ヒドロ
キシメチル−5−(9。
12 、 15−オクタテカトリエノイル)オインメチ
ルヒリジン(338〜)を得た。このものの物理化学的
テークは下記の通りである。
I R v二′::” cm ’  : 1.730 
、 164.2 、 156ONMR (CDC L3
)δ(1)T)m) : 0.90 ( 31( 、 
t 。
J=7.5Iiz) 、 2.40(3T( 、 s 
) 、 7.85 ( LH。
S) 実施例2 アルコン気流中,無水塩化メブーレン(1.5m1りに
5 、 B 、11,14.17−ニイコーベンクエン
醒(396〜)を溶解し、イソフ゛ロヒ“1ノプ−ンヒ
リドキシン(274m?)、N,N” −一ジ・/クロ
ヘギンル力ルホジイミド(297m?)、4−ジメチル
7ミノビリンン(]、omp)を順りC )x+ *−
 、室温にて3時間反応した。反応液にn−ペンタン(
15miを加え、]5分1簀拌後l′M!・\L,、δ
−“液を合せた後、減圧下に溶媒を製表し、9)、 ’
Ii706m?を刊だ。該残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにイ」シ、塩化メチレン−酢酸エチルエ
ステル(4:1)浴出もt;、!:.b目的のアセトご
一ド体(516Tnr)を得だ。このものの物理化学的
テークは下記の通りである。
ClIC13−1・ IRν、、xcm   、  1730  、 160
0  、 141ONMR(CDC73)δ(ppm)
:  0.97 (3H、t。
J=7.5Hz)、1.56(6H、s )、2.42
(3H。
s  )、4.87(2H,s)、5.00(2I(、
s)8.01 (ll−1、S ) 、シ 上記アトニVド体(510my )を80%水性酢酸(
25−)に溶かし、アルゴン下60℃で28時IB」攪
拌し、た。反応終了後反応液を氷水10〇−にあけ N
a2CO3で中和し、エーテル抽出し、ついで水洗、芒
硝乾燥した後、溶媒を溜去し残渣416■を得た。これ
をセファテックスLH−20(30f )を用いたカラ
ムクロマトグラフィを行ない、塩化メチレン溶出部よシ
2−メチルー3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−
5−(5、8,11,14,17−ニイコサペンタエノ
イル)オキシメチルビリジン(251■)を鞠だ。この
ものの物理化学的データは下記の通シである。
f RvcB” rrn−”  : 1725  、1
380 、 1290Jニア、6H2)、2.30 (
21−1、t 、 J=7.3l−Iz )、2.43
 (31(、s )、4.98 (2n 、 s )、
5.04(2H。
S)、7.85(IH,S )、、 試験例 血小板凝集抑制作用 3.8%クエン敵ナナトリウム溶液、1 ’4 )を入
れた注射器を用いてウサギ頚動脈より9容の血液を採取
する1、該血液よシ逮心分離し、血小板に富む血漿(P
RP:505個/μl)を徊る。
該PRP 250μtをキュベツトに入れ、37℃恒温
槽で2分[)4」加温し、検体の浴液(1,4X10’
Mエメノール俗液を1リスな匈々I張食塩水溶液−生理
食塩水(1:3)で希釈〕20μtを加えて3分間イン
キュベートシた後、GI:集惹起剤であるアラキドン酸
(50μM)10μt+L加え、血小板凝集を測定した
。アラキドン酸によって誘起はれる血小板凝集に対する
2−メチル−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−
5−(9,12,15−オクタテカrリエノイル)オキ
シメチルビリジンの50%抑制温度は3.8XIF’M
であシ、2−メチル−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシ
メチル−5−(5,s。
11 、14 、17−ニイコサヘンタエノイル)オキ
シメチルビリジンの50%抑制濃度は4.4X10’M
であった。
■2発明の作用効果 本発明によれは、血栓症予防効果およびガン転移予防効
果を有するピリドキシンのトリエン高級脂肪酸エステル
およびピリドキシンのペンタエン高級脂肪酸エステルが
提供はれる。
本発明の上記化合物は、アラキドン酸によって誘起され
る血小板凝集作用を顕著に抑制するので、心筋梗塞、脳
血栓等垂液の凝固に起因する種々の血栓症の予防剤とし
て使用することができる。また、ガンの転移には血小板
の凝集が関与しているので、本発明の上記化合物はカン
転移予防剤としても使用することができる。
さらに、本発明によれば、上記高級脂肪酸ピリドキシン
エステルの製造方法が提供される。
手続補正書 昭和58年6月lZ日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 1、事件の表示 昭和58年特許願第73312号 2、発明の名称 ピリドキシン誘導体およびそれを用いた血小板祷集阻止
剤 3、補正をする者  − 4、補正命令の日付 自   発 rPRP : 5X10’  個/μnJ に+dt正
する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 (リ一般式 (式中Rはトリエン高級脂肪酸またはペンタエン高級脂
    肪酸から誘導されるアシル基)・で示されるピリドキシ
    ン誘導体。 (2)  トリエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基
    のRは14ないし20個の炭素原子である特許請求のR
    は18ないし22個の炭素原子である特許請求の範囲第
    1項記載のヒリドキシン訪析体。 (4)一般式 (式中Rはトリエン高級脂肪酸また(dペンタエン高級
    脂肪酸から誘導されるアシル基)で示されるピリドキシ
    ン該導体を用いた血小& 8X i)阻止剤。 (5)トリエン高級脂肪酸から誘明されるアシル基のR
    は14ないし20個の炭素原子である特許請求の範囲第
    4項記載のピリドキシン訪消体を用いた血小板凝集阻止
    剤。 (6)ペンタエン高級脂肪酸から誘導されるア/ル基の
    Rは18ないし22個の炭素原子である’+I訂31′
    2求の範囲第4項記載のピリドキシンUQ 28体を用
    いた血小板凝集阻止剤。
JP7331283A 1983-04-26 1983-04-26 ピリドキシン誘導体およびそれを用いた血小板凝集阻止剤 Granted JPS59199674A (ja)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004502757A (ja) * 2000-07-07 2004-01-29 メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド ピリドキシンおよびピリドキサール類縁体:心血管系治療薬
US8003615B2 (en) 2003-10-01 2011-08-23 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. Stable vitamin B6 derivative

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004502757A (ja) * 2000-07-07 2004-01-29 メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド ピリドキシンおよびピリドキサール類縁体:心血管系治療薬
US8003615B2 (en) 2003-10-01 2011-08-23 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. Stable vitamin B6 derivative

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