JPS5919553B2 - Cephalosporin - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 マエニニ゛□、、、、’”” 〔式中、Ｙはアシルオキシ基、カルバモイル基で置換さ
れていてもよいピリジニウム基、または硫黄または窒素
から選ばれた１〜４個の異性原子を含有する５〜６員環
チオ基もしくはこれら５〜６員環チオ基にメルカプト基
、アミノ基、低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級
アルキルチオ基もしくは低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基が置換した基を示す〕で表わされるセフアロスポリ
ンに関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a compound having the formula Maenini□,...''''' [wherein Y is selected from an acyloxy group, a pyridinium group optionally substituted with a carbamoyl group, sulfur or nitrogen] A 5- to 6-membered ring thio group containing 1 to 4 isomeric atoms, or a mercapto group, an amino group, a lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkylthio group, or a lower alkylamino lower alkyl group to the 5- to 6-membered ring thio group. This relates to a cephalosporin represented by the following formula (indicates a substituted group).

セフアロスポリン系抗生物質は、セフアロスポリンＣの
発見以来セフエム環の７位および３位置換基の化学的修
飾につき極めて活発な研究がなされ、従来までに知られ
るこれら半合成セフアロスポリンは実に膨大な数にのぼ
るにもかかわらず、抗シユウドモナス作用を有するもの
は小数の化合物に限定されるのが現状である。Since the discovery of cephalosporin C, chemical modification of the 7- and 3-position substituents of the cephalosporin ring has been extensively researched into cephalosporin antibiotics. However, at present, compounds having anti-pseudomonal activity are limited to a small number of compounds.

本発明者らは、前記一般式で示される新規セフアロスポ
リン〔Ｉ〕が各種グラム陽性菌、陰性菌によつてひき起
される諸種伝染病の治療に有効であるばかりでなく、シ
ユウドモナス属菌に対し顕著な活性を示すことを知り本
発明を完成した。上記セフアロスポリン〔Ｉ〕は、たと
えば式Ｘ−ＣＨ２ＣＯ：：Ｎ□Ｈ２時〕〔式中、Ｘはハ
ロゲンを、Ｙは前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物とチオ尿素を反応させるか、式〔式中、Ｗはアシルオ
キシ基を示す〕で表わされる化合物と式〔式中、Ｙ′は
カルバモイル基で置換されていてもよいピリジニウム基
、または硫黄または窒素から選ばれた１〜４個の異性原
子を含有する５〜６員環チオ基もしくはこれら５〜６員
環チオ基にメルカプト基、アミノ基、低級アルキル基、
低級アルキルアミノ低級アルキルチオ基もしくは低級ア
ルキルアミノ低級アルキル基が置換した基を示す〕で表
わされる化合物を反応させるか、式〔式中、Ｙはアシル
オキシ基または前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物と、２−スルホ−２−（２−イミノ−４−チアゾリン
−４−イル）酢酸とを反応させることによつて製造され
る。The present inventors have demonstrated that the novel cephalosporin [I] represented by the above general formula is not only effective in treating various infectious diseases caused by various Gram-positive and Gram-negative bacteria, but also effective against bacteria of the genus Pseudomonas. The present invention was completed based on the knowledge that it exhibits remarkable activity. The above cephalosporin [I] can be produced, for example, by reacting a compound represented by the formula [In the formula, W represents an acyloxy group] and a compound represented by the formula [In the formula, Y' is a pyridinium group which may be substituted with a carbamoyl group, or 1 to 4 isomers selected from sulfur or nitrogen. A 5- to 6-membered ring thio group containing atoms, or a mercapto group, an amino group, a lower alkyl group to these 5- to 6-membered ring thio groups,
a lower alkylamino lower alkylthio group or a group substituted with a lower alkylamino lower alkyl group] or a compound represented by the formula [wherein Y is an acyloxy group or the same meaning as above] and 2-sulfo-2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)acetic acid.

このような本発明のセフアロスポリン〔１〕において、
アシルオキシ基としては、たとえばアセチルオキシ基、
プロピオニルオキシ基、３−オキソブチリルオキシ基、
３−カルボキシプロピオニルオキシ基、２−カルボキシ
ベンゾイルオキシ基、４−カルボキシブチリルオキシ基
、マンデリルオキシ基、２−（カルボエトキシカルバモ
イル）ベンゾイルオキシ基、２−（カルボエトキシスル
フアモイル）ベンゾイルオキシ基、３−エトキシカルバ
モイルプロピオニルオキシ基などが繁用される。また、
硫黄または窒素から選ばれた１〜４個の異性原子を含有
する５〜６員環チオ基としては、たとえばピリジル、チ
アゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−
チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２
，５−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１
，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−
テトラゾリル等が繁用される。また、これらの環上には
、たとえばメチル、エチル、プロピル等の低級アルキル
基、メルカプト基、アミノ基、カルバモイル基、ジメチ
ルアミノエチル（チオ）等のモノ、ジ、トリアルキルア
ミノアルキル（チオ）基等の置換基を有していてもよい
。これらのセフアロスポリンは、その４位のカルボキシ
ル基および（または）７位アシル基中のスルホ基などの
酸性基は、遊離のままでもよいが、たとえばナトリウム
、カリウム等の無毒性カチオン、アルギニン、オルニチ
ン、リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸、Ｎ−メチ
ルグルカミン、ジエタノールアミン、トリエタノールア
ミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタンなどのポリ
ヒドロキシアルキルアミン等との塩を形成していてもよ
い。上記第１の方法で用いられる原料化合物〔〕は、た
とえばγ−ハロゲノアセチルハライドと化合物〔〕を常
法により反応させて得られる式塩として反応に供せられ
る。In such cephalosporin [1] of the present invention,
Examples of the acyloxy group include acetyloxy group,
propionyloxy group, 3-oxobutyryloxy group,
3-carboxypropionyloxy group, 2-carboxybenzoyloxy group, 4-carboxybutyryloxy group, mandelyloxy group, 2-(carboethoxycarbamoyl)benzoyloxy group, 2-(carboethoxysulfamoyl)benzoyloxy group, 3 -Ethoxycarbamoylpropionyloxy group etc. are frequently used. Also,
Examples of the 5- to 6-membered thio group containing 1 to 4 isomeric atoms selected from sulfur or nitrogen include pyridyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-
Thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2
, 5-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1
, 2,4-triazolyl, 1H-tetrazolyl, 2H-
Tetrazolyl and the like are frequently used. In addition, on these rings, for example, lower alkyl groups such as methyl, ethyl, and propyl, mercapto groups, amino groups, carbamoyl groups, mono-, di-, and trialkylaminoalkyl (thio) groups such as dimethylaminoethyl (thio), etc. It may have substituents such as. These cephalosporins may have an acidic group such as a sulfo group in the carboxyl group at the 4-position and/or an acyl group at the 7-position as free, but they can also contain non-toxic cations such as sodium and potassium, arginine, ornithine, It may form salts with basic amino acids such as lysine and histidine, polyhydroxyalkylamines such as N-methylglucamine, diethanolamine, triethanolamine, and trishydroxymethylaminomethane. The raw material compound [ ] used in the first method is subjected to the reaction as a formula salt obtained by reacting, for example, γ-halogenoacetyl halide and the compound [ ] by a conventional method.

反応は、通常溶媒中でチオ尿素を等モル量〜６倍モル量
混合することによつて実施される。このような反応に適
した溶媒としては、水、メタノール、エタノール、アセ
トン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセタミドまたはその他の反
応に関与しない一般有機溶媒などが用いられる。このう
ち親水性の溶媒は水と混合して使用することもできる。
反応に際してたとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム等の
炭酸水素アルカリ金属、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ピリジン等の有機３級アミン等の塩基を共存さ
せてもよい。反応温度は、特に限定されないが通常１０
０〜−１０℃、好ましくは４０〜０℃で行なうのがよい
。反応は一般に速かに進行し数時間以内で完結するのが
普通であるが、場合によつては１日以上要することもあ
る。なお、第２、第３の方法は、それ自体公知の方法に
従つて行なわれる。かくして得られた新規セフアロスポ
リン〔１〕はグラム陽性菌、グラム陰性菌に広く作用を
もつ抗生物質であり、またシユウドモナス菌に対しても
抗菌力を有している。The reaction is usually carried out by mixing equimolar to 6 times molar amounts of thiourea in a solvent. Suitable solvents for such reactions include water, methanol, ethanol, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, or other common organic solvents that do not participate in the reaction. etc. are used. Among these, hydrophilic solvents can also be used in combination with water.
In the reaction, for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrogencarbonates such as sodium hydrogen carbonate, organic tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, and pyridine. Bases such as the following may be present together. The reaction temperature is not particularly limited, but is usually 10
The temperature is preferably 0 to -10°C, preferably 40 to 0°C. The reaction generally proceeds quickly and is usually completed within several hours, but in some cases it may take more than a day. Note that the second and third methods are performed in accordance with methods known per se. The novel cephalosporin [1] thus obtained is an antibiotic that has a wide range of effects on Gram-positive and Gram-negative bacteria, and also has antibacterial activity against Pseudomonas bacteria.

また、エシエリヒア・コリ、クレブジーラ・ニユーモニ
アエ、プロテウス属菌に対する抗菌活性が高まり、抗菌
スペクトルの拡大を示す。本発明セフアロスポリン〔１
〕は、公知のセフアロスポリン類と同様、たとえば粉末
投与あるいは常法に基づいて生理学的に使用可能な担体
または賦形剤と共にたとえば錠剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤などとして経口的に用いるほか、溶液または懸濁
液などとして注射剤とすることもでき、さらに自体公知
の基剤に配合して外用薬とすることもできる。In addition, the antibacterial activity against Escherichia coli, Klebzilla pneumoniae, and Proteus bacteria increases, indicating an expansion of the antibacterial spectrum. Cephalosporin of the present invention [1
], like known cephalosporins, can be administered as a powder or can be administered as a tablet, capsule, powder, etc. with a physiologically acceptable carrier or excipient in a conventional manner.
In addition to being used orally in the form of granules, it can also be made into an injection as a solution or suspension, and it can also be mixed with a known base to form an external drug.

具体的には、本発明セフアロスポリン〔１〕中のたとえ
ば７一〔２−（２−イミノ−４チアゾリン−４−イノ（
ハ）−２−スルホアセタミド〕一３−（４−カルバモイ
ルピリジニウム）メチル３−セフエム一４−カルボン酸
ベタインなどを、シユウドモナス属菌感染に対し成人１
人につき１０〜２００η／Ｋ９．日好ましく（ま２０〜
７０ｍｆ／Ｋｇ．日を、エシエリヒア（Ｅｓｃｈｅｒｉ
ｃｈｉａ）属菌感染症に対し成人１人につき５〜１００
ｍ９／Ｋｇ．日好ましくは５〜５０η／Ｖ−Ｇ．日を１
日約３〜５回に分割して経口または非経口的に投与する
のがよく、その他のグラム陰性菌およびグラム陽性菌感
染症に対しては従来公知のセフアロスポリン類と同様に
用いるのがよい。実施例 １ ７−〔２−（２−イミノ−４−チアゾリン−４−イル）
−２−スルホアセタミド〕−３−アセトキシメチル−３
−セフエム一４−カルボン酸ナトリウムの製法無水硫酸
−ジオキサンコンプレツクス１．３１９を含有するメチ
レンクロリド液１２ｍｅをＯ℃に冷却し、これに撹拌下
７一（γ−クロロアセトアセタミド）−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム一４−カルボン酸２．３４９を少
量づつ、約１０分間で加える。Specifically, in the cephalosporin [1] of the present invention, for example, 7-[2-(2-imino-4thiazolin-4-ino(
c) -2-Sulfoacetamide]-3-(4-carbamoylpyridinium)methyl 3-cephem-14-carboxylic acid betaine, etc., are administered to adults against Pseudomonas infection.
10-200η/K9 per person. Good day (20~
70mf/Kg. Day, Escherihia
Chia) 5 to 100 per adult for bacterial infections
m9/Kg. Preferably 5 to 50 η/V-G. day 1
It is preferable to administer it orally or parenterally in divided doses about 3 to 5 times a day, and it is preferable to use it in the same manner as conventionally known cephalosporins for infections with other Gram-negative bacteria and Gram-positive bacteria. Example 1 7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)
-2-sulfoacetamide]-3-acetoxymethyl-3
- Preparation of Sodium Cefem-4-Carboxylate 12 ml of methylene chloride solution containing 1.319 ml of anhydrous sulfuric acid-dioxane complex was cooled to 0°C, and added with stirring to 7-(γ-chloroacetoacetamide)-3. -Acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 2.349 is added in small portions over about 10 minutes.

反応混合物を室温に戻し、１時間放置した後−１０℃に
冷却し、これにエタノール３０ｍｅ１チオ尿素５４７ｍ
ｆｉ及び無水酢酸ナトリウム１．１３９を加えて再び室
温に戻して一夜放置する。溶媒を減圧で留去し、残渣に
水５０ｍ１を加えＮ−ＮａＯＨ′（′ＰＨ７．Ｏに調整
した後、ポリスチレン樹脂（アンバーライトＸＡＤ−２
）のカラムクロマトグラフイ一を用い、水で展開し、目
的生成物の分画を集めて凍結乾燥すると標記化合物が得
られた。実施例 ２ ７−〔２−（２−イミノ−４−チアゾリン−４イル）−
２−スルホアセタミド〕−３−セフエム一３−（１−メ
チルテトラゾール−５−イル）チオメチル−４−カルボ
ン酸ナトリウムの合成６．６８９（１１．２ｍＭ０１）
のＳＯ３−ＣＨ２Ｃｌ２溶液（８．３２ｆ１Ｓ０３／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２６２９）をＯ℃に冷却しこれに乾燥ＣＨ２Ｃ
ｌ２５ｄにとかした１．０１９（１１．５ｒｎＭ０１）
の乾燥ジオキサンを加える。The reaction mixture was returned to room temperature, allowed to stand for 1 hour, and then cooled to -10°C.
fi and 1.139 g of anhydrous sodium acetate were added, the mixture was returned to room temperature and left overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure, 50 ml of water was added to the residue, and the pH was adjusted to 7.0 with N-NaOH' (pH 7.0).
) column chromatography, developed with water, collected fractions of the desired product, and lyophilized to obtain the title compound. Example 2 7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4yl)-
Synthesis of sodium 2-sulfoacetamide]-3-cephem-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-carboxylate 6.689 (11.2mM01)
SO3-CH2Cl2 solution (8.32f1S03/C
H2Cl2629) was cooled to 0°C and added with dry CH2C.
1.019 (11.5rnM01) combed to l25d
of dry dioxane.

この混合物に２．０２９（４．５ｍＭ０１）の７（γ−
クロロアセトアセタミド）−３−セフエム一３−（１−
メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−４−カル
ボン酸を氷冷攪拌下少量づつ約１０分間で加え、室温で
１時間攪拌する。この反応混合物をエタノール・ドライ
アイスで−２０〜−１０℃に冷却し、冷エタノール２５
Ｔｎｔを加え直ちに０．４１９（５．４ｍＭ０１）のチ
オ尿素及び１．８４９（２２．４ｍＭ０１）の無水酢酸
ソーダを加え、室温に戻して攪拌一夜放置する。次に溶
媒留去し乾固体に冷水７５１ｎｔを加え、Ｎ−ＮａＯＨ
にてＰＨ６．７に調整し、不溶物を▲去し、母液は凍結
乾燥する。得られた粉末を少量の水に溶解し、アンバー
ライトＸＡＤ−９００ｍｔを用い水を展開液として、目
的のフラクシヨンを分画し凍乾すると、７一〔２−（２
−イミノ−４−チアゾリン−４ーイル）−２−スルホア
セタミド〕−３−セフエム一３−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−４−カルボン酸が得られ
る。実施例 ３ （２−イミノ−４−チアゾリン−４−イル）一２−スル
ホ酢酸の製法無水硫酸−ジオキサンコンプレツクス２．
５２９を含有するメチレンクロリド液１０１１１ｔを０
℃に冷却レこれに撹拌下エチル γ−クロロアセトアセ
テート１．６５９を加える。This mixture contains 2.029 (4.5mM01) of 7(γ-
Chloroacetoacetamide)-3-cephem-3-(1-
Methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-carboxylic acid was added little by little over about 10 minutes while stirring on ice, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. This reaction mixture was cooled to -20 to -10°C with ethanol/dry ice, and cooled with ethanol 25°C.
Immediately after adding Tnt, 0.419 (5.4mM01) of thiourea and 1.849 (22.4mM01) of sodium acetate anhydride were added, and the mixture was returned to room temperature and stirred and left overnight. Next, the solvent was distilled off, 751 nt of cold water was added to the dry solid, and N-NaOH
The pH was adjusted to 6.7, the insoluble matter was removed by ▲, and the mother liquor was freeze-dried. The obtained powder was dissolved in a small amount of water, and the desired fraction was fractionated and lyophilized using Amberlite XAD-900mt with water as a developing solution.
-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-sulfoacetamide]-3-cephem-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-4-carboxylic acid is obtained. Example 3 Preparation of (2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-sulfoacetic acid Sulfuric anhydride-dioxane complex2.
10111t of methylene chloride solution containing 529
After cooling to 0.degree. C., 1.659 g of ethyl .gamma.-chloroacetoacetate was added with stirring.

反応混合物を室温に戻して１時間攪拌放置後−１０℃に
冷却し、エタノール２５ｍ１及びチオ尿素１．１４９を
加えて再び室温に戻して２日間攪拌放置する。反応液を
氷浴で冷却し生じた白色結晶をｒ取、少量のエタノール
、続いてエーテルで洗滌した後乾燥すると（２−イミノ
−４−チアゾリン−４−イル）−２−スルホ酢酸エチル
エステルを得る。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，δ値）；１
．１９（Ｔ，３Ｈ），４．１０（Ｑ，２Ｈ），４．８６
（Ｓ，ｌＨ），６．８６（Ｓ，ｌＨ）上記エチルエステ
ル７９８１１！ｆｌを氷冷攪拌下Ｎ−水酸化ナトリウム
６．６ｉ中に加え１５分間放置する。The reaction mixture was returned to room temperature and left to stir for 1 hour, then cooled to -10°C, 25 ml of ethanol and 1.149 ml of thiourea were added, and the mixture was returned to room temperature and left to stir for 2 days. The reaction solution was cooled in an ice bath, and the resulting white crystals were collected, washed with a small amount of ethanol, then ether, and dried to yield (2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-sulfoacetic acid ethyl ester. obtain. NMR (DMSO-D6, δ value); 1
．． 19 (T, 3H), 4.10 (Q, 2H), 4.86
(S, lH), 6.86 (S, lH) The above ethyl ester 79811! fl was added to 6.6 i of N-sodium hydroxide under ice-cooling and stirring, and allowed to stand for 15 minutes.

次いで、氷冷攪拌下Ｎ一塩酸水溶液７．０ｍ１で中和す
ると白色沈殿が生じる。これを沢取し、エタノール及び
エーテルで洗滌後乾燥すると、（２ーイミノ−４−チア
ゾリン−４−イル）−２−スルホ酢酸６２０７１１ｆを
得る。実施例 ４ ７−〔２−（２−イミノ−４−チアゾリン−４ーイル）
−２−スルホアセタミド〕−３−（４一カルバモイルビ
リジニウム）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸ベ
タインの製法７ーアミノ一３−（４−カルバモイルビリ
ジニウム）メチル−３−セフエム一４−カルボン酸ベタ
イン塩酸塩３７１Ｔ！９と炭酸水素ナトリウム８４巧と
を１．０ｒ！１ｔの水に溶解し、これにジメチルホルム
アミド４．０ｍｔを追加した後、氷冷撹拌下（２一イミ
ノ一４−チアゾリン−４−イル）−２−スルホ酢酸２３
８η及びシンクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）２
０６７！！Ｆｉを加え、反応混合物を室温に戻して４時
間攪拌放置する。Then, the mixture was neutralized with 7.0 ml of an aqueous N-hydrochloric acid solution under ice-cooling and stirring to produce a white precipitate. A lot of this is collected, washed with ethanol and ether, and then dried to obtain (2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-sulfoacetic acid 620711f. Example 4 7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)
-2-Sulfoacetamide]-3-(4-carbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4-Process for the preparation of 4-carboxylic acid betaine 7-amino-3-(4-carbamoylpyridinium)methyl-3-cephem-4- Carboxylic acid betaine hydrochloride 371T! 9 and sodium hydrogen carbonate 84 Takumi at 1.0r! After dissolving in 1 t of water and adding 4.0 mt of dimethylformamide thereto, 23 m of (2-imino-4-thiazolin-4-yl)-2-sulfoacetic acid was added under ice-cooling and stirring.
8η and synchhexylcarbodiimide (DCC) 2
067! ! Fi is added and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature and left stirring for 4 hours.

このものに２５ｄの水を加え、炭酸水素ナトリウム約８
４１１９を加えてほぼ中性とし、白色沈殿を沢去、沢液
を凍結乾燥すると淡黄色の粉末が得られる。このものを
ポリスチレン樹脂（アンバーライトＸＡＤ−２）のカラ
ムクロマトグラフイ一を用い、水で展開し、目的物の分
画を集めて凍結乾燥すると標記化合物が得られた。実施
例 ５ ７−〔２−（２−イミノ−４−チアゾリン−４−イル）
−２−スルホアセタミド〕−３−（２−メチル−１，３
，４−チアジアゾール一４一イル）チオメチル−３−セ
フエム一４−カルボン酸ナトリウム塩の製法７一〔２
−（ ２ −イミノ−４−チアゾリン−４−イル）−
２ −スルホアセタミド〕−３−アセトキシメチル−
３ −セフエム一４−カルボン酸ナトリウム塩５３６Ｗ
１９、２−メチル−５−メルカプト一１，３，４−ーチ
アジアゾール１２０Ｔｎ９及び炭酸水素ナトリウム１０
１ｍ９を２．０−の水に溶解し、６０℃で３時間加温し
た。Add 25 d of water to this and add about 8 d of sodium bicarbonate.
4119 is added to make the solution almost neutral, the white precipitate is removed, and the solution is freeze-dried to obtain a pale yellow powder. This product was developed with water using column chromatography using polystyrene resin (Amberlite XAD-2), and fractions of the target compound were collected and lyophilized to obtain the title compound. Example 5 7-[2-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)
-2-sulfoacetamide]-3-(2-methyl-1,3
, 4-thiadiazole-4-1yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt 7-1 [2
-(2-imino-4-thiazolin-4-yl)-
2-sulfoacetamide]-3-acetoxymethyl-
3-Cefem-4-carboxylic acid sodium salt 536W
19,2-methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole 120Tn9 and sodium bicarbonate 10
1 m9 was dissolved in 2.0-ml water and heated at 60°C for 3 hours.

反応終Υ後アンバーライトＸＡＤ−２のカラムクロマト
グラフイ一を用い、水で展開し、目的生成物の分画を集
めて凍結乾燥すると、２３５Ｔｎ９の標記化合物を、白
色又は淡黄色粉末として得た。ＩＲ（儂−１値、ＫＢｒ
）；１７６０，１６６５，１６０５，１２２０，１０４
０ＮＭＲ（重水中、δ値）；２．７０（ Ｓ，３Ｈ），
３．４０（Ｑ，２Ｈ），４．０５（ Ｑ，２Ｈ），５．
０８（Ｓ，ＩＨ），５．１０（Ｄ，ＩＨ），５．７５（
Ｄ，ＩＨ），６．８５（Ｓ，ＩＨ）実施例 ６実施例２
，４又は５の方法に準じて、下記の表１に示す３位置換
セフアロスポラン酸誘導体を合成した。After the reaction was completed, the reaction mixture was developed with water using Amberlite XAD-2 column chromatography, and fractions of the desired product were collected and lyophilized to obtain the title compound 235Tn9 as a white or pale yellow powder. . IR (I-1 value, KBr
); 1760, 1665, 1605, 1220, 104
0NMR (in heavy water, δ value); 2.70 (S, 3H),
3.40 (Q, 2H), 4.05 (Q, 2H), 5.
08 (S, IH), 5.10 (D, IH), 5.75 (
D, IH), 6.85 (S, IH) Example 6 Example 2
, 4 or 5, 3-substituted cephalosporanic acid derivatives shown in Table 1 below were synthesized.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙはアシルオキシ基、カルバモイル基で置換さ
れていてもよいピリジニウム基、または硫黄または窒素
から選ばれた１〜４個の異性原子を含有する５〜６員環
チオ基もしくはこれら５〜６員環チオ基にメルカプト基
、アミノ基、低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級
アルキルチオ基もしくは低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基が置換した基を示す〕で表わされる化合物。[Claims] 1 Formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ [In the formula, Y is an acyloxy group, a pyridinium group optionally substituted with a carbamoyl group, or 1 to 4 selected from sulfur or nitrogen a 5- to 6-membered ring thio group containing isomeric atoms, or a mercapto group, an amino group, a lower alkyl group, a lower alkylamino lower alkylthio group, or a lower alkylamino lower alkyl group substituted on the 5- to 6-membered ring thio group A compound represented by ].