JPS59193833A - Novel radioactive diagnostic containing bifunctional ligand compound - Google Patents

Novel radioactive diagnostic containing bifunctional ligand compound

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JPS59193833A
JPS59193833A JP58068851A JP6885183A JPS59193833A JP S59193833 A JPS59193833 A JP S59193833A JP 58068851 A JP58068851 A JP 58068851A JP 6885183 A JP6885183 A JP 6885183A JP S59193833 A JPS59193833 A JP S59193833A
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radioactive
compound
composition
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physiologically active
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泰 荒野
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泰寛 間賀田
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NIPPON MEJIFUIJITSUKUSU KK
Nihon Medi Physics Co Ltd
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  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
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Abstract

PURPOSE:To provide a non-radioactive composition useful for the preparation of the titled diagnostic, by combining a thiosemicarbazone derivative with a physiologically active compound. CONSTITUTION:A non-radioactive composition is prepared by combining a compound of formula I (n is 0-4; R is H or 1-3C alkyl) with a physiologically active compound (e.g. human serum albumin, urokinase, fibrinogen, antibiotic substance, hormones, sugars, fatty acids, etc.), and using the obtained compound as a component. The obtained composition is made to contact with a solution containing radioactive metallic ion (e.g. Ga-67, In-111, Tl-201, Tc-99m, etc.) to obtain the objective radioactive diagnostic labeled with radioactive metal. The diagnostic is stable for a sufficient period after preparation. The ratio of labeling with the radioactive metal is extremely high, i.e. nearly 100%, and the labeling can be carried out without side-reactions. The agent improves the quantity and the quality of information for diagnosis in nuclear medicine, and reduces the exposure of the patient. The compound of formula I can be prepared by oxidizing the compound of formula II with selenium, and condensing the product with the compound of formula III.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特定臓器の描出、特定疾患の検出および生理
活性化合物の動態検査などを目的とした核医学的用途に
有用な、新しい安定な放射性金属標識つき放射性診断剤
に関するものである。すなわら1本発明は、化学式 く式中nはO〜4の整数、Rは水素もしくは炭素数1〜
3のアルキル基を表す)で示されるチオセミカルバゾン
誘導体(以下、GPTSと略称する)を特定臓器および
特定疾患部位への局在性を有する生理活性化合物と結合
させて形成することからなる化合物を含むことを特徴と
する非放射性組成物に関するものであり、また他の点か
らは、GPTSを該生理活性化合物と結合させて形成す
ることからなる化合物を含むことを特徴とする非放射性
組成物を、放射性金属イオンを含有する溶液と接触させ
て形成することからなる放射性金属標識つきの安定な放
射性診断剤に関するものである。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a new stable radiodiagnostic agent with a radioactive metal label that is useful for nuclear medicine applications such as visualization of specific organs, detection of specific diseases, and dynamic examination of physiologically active compounds. It is related to. In other words, 1 the present invention provides a chemical formula in which n is an integer of 0 to 4, and R is hydrogen or a carbon number of 1 to 4.
A compound formed by combining a thiosemicarbazone derivative (hereinafter abbreviated as GPTS) represented by (representing an alkyl group of 3) with a physiologically active compound that has localization to specific organs and specific disease sites. and from another point of view, a non-radioactive composition characterized in that it contains a compound formed by combining GPTS with the physiologically active compound. This invention relates to a stable radioactive diagnostic agent with a radioactive metal label, which is formed by contacting the above with a solution containing a radioactive metal ion.

特定臓器の描出、特定疾患の検出および動態検査などを
目的とした非侵襲的核医学診断のために。
For non-invasive nuclear medicine diagnosis for the purpose of depicting specific organs, detecting specific diseases, and testing dynamics.

従来、ヨード−131で標識された生理活性化合物が汎
用されて来た。例えば、血液循環系の描出および動態検
査に用いられるヨード−131標識人血清アルブミン、
血栓の検出を目的としたヨー)” −131標識フィブ
リノ−ケンなどが挙げられる。しかしながら、ヨード−
131は、半減期が約8日と長く、かつ、核医学診断に
有用なガンマ線の他に、ヘータ線を放出するため、被験
者に多量の放射線被爆を与える欠点があることが指摘さ
れている。
Conventionally, bioactive compounds labeled with iodine-131 have been widely used. For example, iodine-131-labeled human serum albumin, which is used for depiction and dynamic examination of the blood circulation system,
Examples include iodine-131-labeled fibrinoken for the purpose of detecting blood clots.
It has been pointed out that 131 has a long half-life of about 8 days and emits heta rays in addition to gamma rays, which are useful for nuclear medicine diagnosis, so it has been pointed out that it has the disadvantage of subjecting subjects to a large amount of radiation exposure.

核医学診断により適した物理的特性を有する放射性金属
を、他の方法により生理活性化合物に導入し、有用な放
射性診断剤を得ようとする試みが続けられている。ずな
わち、キレート結合の形成を期待して、生理活性化合物
に直接、放射性金属塩を作用させておこなう標識法であ
る。例えば。
Attempts continue to be made to obtain useful radiodiagnostic agents by introducing radioactive metals with physical properties more suitable for nuclear medicine diagnosis into physiologically active compounds by other methods. In other words, it is a labeling method in which a radioactive metal salt is directly applied to a physiologically active compound in the hope of forming a chelate bond. for example.

人血清アルブミンに適当な還元剤の存在下に、過テクネ
チウム酸塩の形でテクネチウム−99mを含む水1g液
を作用させて、テクネチウムー99m標識人血清アルブ
ミンを得る方法、プレオマイシンに、塩化インジウムの
形でインジウム−111を含む水溶液を作用させて、イ
ンジウム−111標識プレオマイシンを得る方法などが
これにあたる。しかしながら、これら、標識されるべき
生理活性化合物のキレート形成性は、必ずしも大きくな
く、前記のテクネチウム−99m標識人血清アルブミン
、インジウム−111標識プレオマイシンの場合におい
ても2体内投与後の安定性が低く。
A method for obtaining technetium-99m-labeled human serum albumin by reacting 1 g of water containing technetium-99m in the form of pertechnetate with human serum albumin in the presence of a suitable reducing agent. This includes a method in which indium-111-labeled pleomycin is obtained by reacting with an aqueous solution containing indium-111 in the form of indium-111. However, the chelate-forming properties of these physiologically active compounds to be labeled are not necessarily high, and even in the case of technetium-99m-labeled human serum albumin and indium-111-labeled pleomycin, the stability after in vivo administration is low. .

放射能の体内挙動が、生理活性化合物の挙動と一致せず
、核医学診断を目的とする用途において。
In applications where the behavior of radioactivity in the body does not match the behavior of physiologically active compounds and the purpose is nuclear medicine diagnosis.

満足すべきものでないことが指摘されてきた。It has been pointed out that this is not satisfactory.

ここで言う生理活性化合物とは、特定W&器または特定
疾患部位に特異な集積性を示し、または。
The term "bioactive compound" as used herein refers to a compound that exhibits specific accumulation in a specific W& organ or a specific disease site, or.

生体内における生理的な諸状態に対応した特異な動態を
とるような化合物を指すものであり、その体内挙動を追
跡することにより、各種の診断に有用な情報を提供する
ことが期待されるような化合物である。このような生理
活性化合物に、優れた物理的特性を有する放射性金属を
安定に、しかも。
It refers to a compound that behaves in a unique manner in response to various physiological conditions in the body, and by tracking its behavior in the body, it is expected to provide useful information for various diagnoses. It is a compound. Such bioactive compounds are stable and radioactive metals with excellent physical properties.

該化合物の生理活性をそこなうことな(導入することが
できれば、核医学診断において、極めて有用な用途が期
待され、核医学界においてそのような放射性診断剤の出
現が強く要望されているところである。
If it can be introduced without impairing the physiological activity of the compound, it is expected to have extremely useful applications in nuclear medicine diagnosis, and the appearance of such a radioactive diagnostic agent is strongly desired in the nuclear medicine field.

本発明者らは、前記の要望に応えて、各種の生理活性化
合物の、優れた物理的性質を持つ放射性金属標識化合物
であるような、かつ、安定であり更には、より容易な手
法によってiMられるような。
In response to the above-mentioned needs, the present inventors have developed iM of various physiologically active compounds using a radiometal-labeled compound with excellent physical properties, which is stable, and furthermore, by an easier method. It's like being hit.

更には、該生理活性化合物の活性を保持した標識化合物
であるような放射性診断剤を提供すべく鋭意研究を進め
、3−オキソブチラールヒス(N−メチルヂオセミ力ル
ハゾン)カルボン酸を三官能配位子化合物として導入し
た種々の生理活性化合物が放射性診断剤を与える組成物
として有用であり、この組成物を放射性金属溶液と接触
して得られる放射金属標識化合物が核医学的用途に有用
であることを見い出した(特開昭56−34634)。
Furthermore, in order to provide a radioactive diagnostic agent that is a labeled compound that retains the activity of the physiologically active compound, we have carried out intensive research, and we have developed 3-oxobutyralhis (N-methyldiosemiruhazone)carboxylic acid as a trifunctional ligand. We have demonstrated that various physiologically active compounds introduced as compounds are useful as compositions that provide radioactive diagnostic agents, and that radiometal-labeled compounds obtained by contacting this composition with radioactive metal solutions are useful for nuclear medicine applications. (Japanese Unexamined Patent Publication No. 56-34634).

今回9本発明者らは以下の観点からさらに研究を進めた
This time, the present inventors further advanced their research from the following viewpoints.

1、三官能配位子化合物の導入される生理活性化合物と
三官能配位子化合物の配位部位との相互作用を可能なか
ぎりおさえ、該生理活性化合物の活性を保持する。
1. The interaction between the bioactive compound into which the trifunctional ligand compound is introduced and the coordination site of the trifunctional ligand compound is suppressed as much as possible to maintain the activity of the bioactive compound.

2、より簡便な方法により得られる三官能配位子化合物
の追求。
2. Pursuit of trifunctional ligand compounds obtained by simpler methods.

その結果1本発明者らは1本発明に係わるGPTSを三
官能配位子化合物として用いるとき、非常に優れた非放
射性組成物および放射様診断剤を製造し得ることを発見
した。すなわち、GPTSをタンパクの化学修飾法とし
て通常用いられる混合酸無水物法、アジド法およびカル
ボジイミド法でアミン基を有する生理活性化合物と接触
させるという極めて穏和な方法によって生理活性化合物
の変性および失活をともなうことなく、cpTsの末端
カルボキシル基を介して生理活性化合物との間に化学結
合を形成せしめ、非常に強いキレート形成能を持った化
合物を含む非放射性組成物を製造しうろことを見い出し
た。ついで、これらの非放射性組成物に、放射性金属イ
オンを接触させるという極めて簡便な方法によって、放
射性金属標識つき生理活性化合物であるような放射性診
断剤を製造し得ることを見い出した。
As a result, the present inventors have discovered that when GPTS according to the present invention is used as a trifunctional ligand compound, an excellent non-radioactive composition and radio-like diagnostic agent can be produced. In other words, the denaturation and deactivation of the bioactive compound is carried out by an extremely mild method in which GPTS is brought into contact with a bioactive compound having an amine group using the mixed acid anhydride method, azide method, and carbodiimide method, which are commonly used as chemical modification methods for proteins. We have discovered that it is possible to produce a non-radioactive composition containing a compound with very strong chelate-forming ability by forming a chemical bond with a physiologically active compound through the terminal carboxyl group of cpTs. Next, we discovered that a radioactive diagnostic agent, which is a radioactive metal-labeled physiologically active compound, can be produced by an extremely simple method of contacting these non-radioactive compositions with radioactive metal ions.

なお、核医学診断において汎用される過テクネチウム酸
塩の形で市販されているテクネチウム−99mなどの放
射性金属イオンのように、そのままの原子価状態では前
記の非放射性組成物と強固に結合しない場合、このよう
な放射性金属イオンを9強固な結合の形成に有利な低原
子価状態に還元するために、塩化第一スズ塩等の還元剤
をそのままの形で、又はイオン交換樹脂に吸着した形で
あらかじめ非放射性組成物中に含有させておりば。
In addition, when radioactive metal ions such as technetium-99m, which is commercially available in the form of pertechnetate, which is commonly used in nuclear medicine diagnosis, do not bind firmly to the above-mentioned non-radioactive composition in its valence state. In order to reduce such radioactive metal ions to a low valence state that is favorable for the formation of strong bonds, reducing agents such as stannous chloride salts are used in their pure form or in the form adsorbed on ion exchange resins. If it is included in the non-radioactive composition in advance.

前述と同様の簡便な方法により放射性金属標識つき放射
性診断剤を製造し得る。
A radiodiagnostic agent with a radioactive metal label can be produced by a simple method similar to that described above.

本発明の方法により製造される非放射性組成物および放
射性診断剤は特定臓器の描出、特定疾患の検出および動
態検査を目的とした核医学的用途に極めて有用な利点を
有する。
The non-radioactive composition and radioactive diagnostic agent produced by the method of the present invention have extremely useful advantages in nuclear medicine applications aimed at depicting specific organs, detecting specific diseases, and examining dynamics.

まず、非放射性組成物の特長について述べると以下のご
とくである。
First, the features of the non-radioactive composition are as follows.

a)  11!!造後、充分な期間、安定である。a) 11! ! It is stable for a sufficient period of time after construction.

b)  GPTSが末端カルボキシル基を有するため、
一般にタンパクの化学修飾に用いられる極めて穏和な方
法により製造しうるので、生理活性化合物の失活、変性
2分解など好ましくない副反応をともなわない。
b) Because GPTS has a terminal carboxyl group,
Since it can be produced by an extremely mild method generally used for chemical modification of proteins, it does not involve undesirable side reactions such as deactivation of physiologically active compounds and denaturation and 2 decomposition.

C) 生理活性化合物の分子中に、アミン基を有してい
れば、容易に目的とする非放射性組成物を製造し得る。
C) If the physiologically active compound has an amine group in its molecule, the desired non-radioactive composition can be easily produced.

d) アミノ基を有しない生理活性化合物の場合には、
適当な方法によりアミノ基を導入した生理活性化合物誘
導体を前駆体として用意することにより5同様に非放射
性組成物を製造し得る。
d) In the case of bioactive compounds that do not have amino groups,
A non-radioactive composition can be produced in the same manner as in 5 by preparing a physiologically active compound derivative into which an amino group has been introduced by an appropriate method as a precursor.

e) 放射性金属イオンを接触させるという操作だけで
極めて簡便に放射性金属標識つき放射性診断剤を8t!
i1Mすることができる。
e) 8 tons of radioactive diagnostic agent with a radioactive metal label can be produced extremely easily just by contacting radioactive metal ions!
i1M can be done.

f) 三官能配位子化合物の導入される生理活性化合物
と三官能配位子化合物の配位部位との相互作用をおさえ
ることができ、該生理活性化合物の活性を保持し得る。
f) Interaction between the bioactive compound into which the trifunctional ligand compound is introduced and the coordination site of the trifunctional ligand compound can be suppressed, and the activity of the bioactive compound can be maintained.

次ぎに、放射性金属標識つき放射性診断剤についての特
長をあげれば、以下のごと(である。
Next, the features of radioactive diagnostic agents with radioactive metal labels are as follows.

a) 製造後、充分な期間、安定である。a) Stable for a sufficient period of time after production.

b) 放射性金属による標識はほぼ100%であり極め
て高い。
b) Radioactive metal labeling is almost 100%, which is extremely high.

C) 標識操作による5生理活性化合物の失活。C) Inactivation of 5 physiologically active compounds by labeling operation.

変性2分解などの好ましくない副反応はともなわない。Undesirable side reactions such as denaturation and 2 decomposition are not accompanied.

d) 半減期、放出ガンマ線エネルギーなどの物理的特
性の面で核医学診断に適した種々の放射性金属のうちか
ら、目的とする核医学的診断に最も適した放射性金属を
選ぶことができ。
d) The most suitable radioactive metal for the target nuclear medical diagnosis can be selected from among various radioactive metals suitable for nuclear medical diagnosis in terms of physical properties such as half-life and emitted gamma ray energy.

したがって、核医学診断におりる情報量、精度を向上さ
せ、かつ患者の被爆線量を軽減することができる。
Therefore, it is possible to improve the amount of information and accuracy for nuclear medicine diagnosis, and to reduce the patient's exposure dose.

本発明にかかわる生理活性化合物について例示すると9
人血清アルブミン、ウロキナーセ、フィブリノーゲン、
免疫抗体であるIgGのごときタンパク、フレオマイシ
ン、カナマインンのごとき抗生物質、ボ刀かセン類2糖
顆、脂肪酸およびそれらの誘導体か挙りられる。しかし
、これらに限らず。
Examples of physiologically active compounds related to the present invention are 9.
human serum albumin, urokinase, fibrinogen,
Examples include proteins such as IgG, which is an immune antibody, antibiotics such as phleomycin and kanamain, monosaccharide disaccharides, fatty acids, and derivatives thereof. However, it is not limited to these.

特定臓器または特定疾患部位に特異な築積性を示し、ま
たは、生体内における生理的な諸状態に対応した動態を
とり、その体内挙動を追跡することにより、各種の診断
に有用な情報を提供することが期待されるような化合物
であれば2本発明にかかわる生理活性化合物として使用
できる。
By showing specific build-up in specific organs or diseased areas, or by taking dynamics corresponding to various physiological conditions within the body, and by tracking its in-vivo behavior, it provides useful information for various diagnoses. Any compound that is expected to act as a physiologically active compound can be used as a physiologically active compound in accordance with the present invention.

また2本発明にかかわる放射性金属については。Regarding radioactive metals related to the present invention.

核医学診断に適した物理的特性ををし、そのままの形で
、もしくは適当な還元剤の存在下に、GPTSと安定な
キレートを形成するような放射性金属であればよく1例
えば、ガリウム−67、ガリウム−68,インジウム−
111,クリラム−201、テクネチウム−99mなど
、現在、核医学分野で汎用されている放射性金属を挙げ
ることができる。
Any radioactive metal that has physical properties suitable for nuclear medicine diagnosis and that forms a stable chelate with GPTS in its pure form or in the presence of a suitable reducing agent may be used.1 For example, gallium-67 , gallium-68, indium-
Examples include radioactive metals that are currently widely used in the field of nuclear medicine, such as 111, Kuriram-201, and technetium-99m.

本発明の実施について具体的に説明すると下記のように
なる。まず2本発明に使用するGPTSの製造方法につ
いてであるが、下記の反応式で示すように、p−アセチ
ルフェニルカルボン酸誘導体をセレン酸化することによ
って得られたp−グリオキサルフェニルアルキルカルボ
ン酸誘導体を単回することなく、その誘導体にチオセミ
カルバシーもしくはそのN−アルキル誘導体を酸性触媒
下で縮合させることにより、実質的に一段階の反応で簡
便に得るごとができる。
A concrete explanation of the implementation of the present invention is as follows. First, regarding the production method of GPTS used in the present invention, as shown in the reaction formula below, p-glyoxalphenylalkylcarboxylic acid obtained by selenium oxidation of p-acetylphenylcarboxylic acid derivative By condensing the derivative with thiosemicarbacy or its N-alkyl derivative under an acidic catalyst without reacting the derivative once, it can be easily obtained in a substantially one-step reaction.

eO2 1 N112−N11−C−NIII?、11(1 (式中の11は0〜4の整数、)マは水素もしくは1〜
3のアルキル基を表す) アジド法による製造において用いられるアジド化合物と
しては、ジフェニルリン酸アジドもしくUヒトラソンの
ような一般にタンパク修飾剤とし−r用いられる化合物
が適している。カルボジイミド法による製造において使
用される水溶性カルボジイミドは、1−シクロへキシル
−3−(2−モルホリニル−4−エチル)カルボジイミ
ド(CMC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド(EDC)のような、一般に
、タンパクの修飾剤として用いられるようなカルボジイ
ミド化合物が用いられる。同様に混合酸無水物法も該組
成物の製造に際して有効に使用し得る。
eO2 1 N112-N11-C-NIII? , 11 (1 (11 in the formula is an integer of 0 to 4)) is hydrogen or 1 to
As the azide compound used in the production by the azide method, compounds that are generally used as protein modifiers, such as diphenylphosphoric acid azide or U-hytrason, are suitable. The water-soluble carbodiimides used in the production by the carbodiimide method include 1-cyclohexyl-3-(2-morpholinyl-4-ethyl)carbodiimide (CMC), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide ( A carbodiimide compound, such as EDC), which is generally used as a protein modifier, is used. Similarly, a mixed acid anhydride method can also be effectively used in producing the composition.

アンド法、カルボジイミド法および混合酸無水物法のい
ずれの場合においても2反応の終了後の精製には、該生
理活性化合物の化学的、物理的性質を勘案して選択され
るカラムクロマトグラフ法。
In any of the AND method, carbodiimide method, and mixed acid anhydride method, for purification after completion of the two reactions, a column chromatography method is selected in consideration of the chemical and physical properties of the physiologically active compound.

ゲル濾過法、透析法などの道當の精製法が探られる。Local purification methods such as gel filtration and dialysis will be explored.

また、所望により、標識すべき放射性金属イオンの原子
価状態を調整するだめの還元剤を、あらかしめ非放射性
組成物に含有させておくことができる。ここで言う還元
剤としては、薬剤学」二、容認される還元剤が使用され
るが、好ましくは第一スス塩が挙げられる。本発明の実
施において有用な第一スズ塩は、二価のススが形成する
塩であって、具体的には例えは、塩素イオン、フン素イ
オンなとのへロケン陰イオン、硫酸イオン、硝酸イオン
などの複素無R酸残基イオン、酢酸イオン。
Further, if desired, a reducing agent for adjusting the valence state of the radioactive metal ion to be labeled can be included in the non-radioactive composition. As the reducing agent referred to herein, any reducing agent acceptable in pharmaceutical sciences may be used, preferably a soot salt. The stannous salts useful in the practice of the present invention are salts formed by divalent soot, and include, for example, heroxene anions such as chloride ions, fluoride ions, sulfate ions, nitric acid ions, etc. Complex R-free acid residue ions such as ions, acetate ions.

クエン酸イオンなどの有tJl[を残基イオンと形成す
る塩をいう。
Refers to a salt formed with a residue ion such as citrate ion.

ごのようにして得られる非放射性組成物は、そのまま溶
液の形で放射性金属による標識化に供してもよく、また
、凍結乾燥法または低温減圧芸発法などの方法により溶
媒を除去した乾燥品の形にした後、放射性金属による標
識化に供してもよい。
The non-radioactive composition obtained as described above may be directly labeled with a radioactive metal in the form of a solution, or it may be used as a dried product from which the solvent has been removed by a method such as freeze-drying or low-temperature vacuum technology. After forming into a form, it may be labeled with a radioactive metal.

製造にあたって2例えば、pllを調整するための酸、
塩基または適当な緩(■j液の添加、アスコルビン酸の
如き酸化防止作用を有する化合物の安定化剤としての添
加、また塩化すトリウムの如き等張化剤、ベンジルアル
コールのような保存剤を添加することは1本非放躬性組
成物の目的とする用途をなんら妨げるものではない。
2. For example, acid for adjusting pll during production,
The addition of a base or a suitable mild solution, the addition of a compound with antioxidant activity such as ascorbic acid as a stabilizer, the addition of an isotonic agent such as thorium chloride, or a preservative such as benzyl alcohol. This does not in any way interfere with the intended use of the non-radioactive composition.

次に放射性金属標識つき放射性診断剤についてであるが
、非放射性組成物と接触させる放射性金属イオンを含む
水溶液への、pHを調整するための酸、塩基または適当
な緩衝液の添加、放射性金属イオンの原子価状態を調整
するための還元剤又は酸化剤の添加、および安定化剤1
等張化剤、保存剤の添加は5本放射性金属標識つき放射
性診断剤の目的とする用途をなんら妨げるものではない
Next, regarding radioactive diagnostic agents with radioactive metal labels, the addition of an acid, a base, or an appropriate buffer solution to adjust the pH to an aqueous solution containing radioactive metal ions that is brought into contact with a non-radioactive composition, and radioactive metal ions. Addition of reducing or oxidizing agents to adjust the valence state of and stabilizer 1
The addition of the tonicity agent and preservative does not in any way interfere with the intended use of the radiodiagnostic agent with five radioactive metal labels.

非放射性組成物の量については、放射性金属とのキレー
ト形成性を考慮して決定すればよく、かつ薬剤学上許容
される範囲であることが望ましいことばいうまでもない
。また、所望により加えられる第一スズ塩については、
放射性金属イオンを適当な原子価状態に還元するのに充
分な量で、しかも薬剤学上許容される範囲であればよい
It goes without saying that the amount of the non-radioactive composition may be determined in consideration of its chelate-forming properties with radioactive metals, and is preferably within a pharmaceutically acceptable range. Regarding stannous salt, which can be added as desired,
The amount may be sufficient to reduce the radioactive metal ion to an appropriate valence state and within a pharmaceutically acceptable range.

接触させる放射性金属の放射能は任意であるが。The radioactivity of the radioactive metal to be contacted is arbitrary.

目的とする核医学診断を実施するに際して、充分な情報
が得られるような放射能であり、かつ1被検者の放射線
被爆を可能な限り低くするような放射能の範囲であるこ
とが望ましいのはいうまでもない。
When carrying out the intended nuclear medicine diagnosis, it is desirable that the radioactivity range is such that sufficient information can be obtained and that the radiation exposure of each subject is kept as low as possible. Needless to say.

投与方法については、一般に静脈内投与が行われるが、
標識されるべき生理活性化合物の投与後その活性が発現
されるに有利な投与方法であればよく、他の投与方法も
実施し得る。
Regarding the administration method, intravenous administration is generally used, but
Any administration method may be used as long as it is advantageous for the physiologically active compound to be labeled to exhibit its activity after administration, and other administration methods may also be used.

);)、’Fに実施例をあげながら1本発明をさらに具
体的に説明する。
);), 'F, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples.

実施例1 p−グリオキサルフェニルプロピオン酸ヒス
(N−メチルチオセミカルバゾン)を人血l?1アルブ
ミンに結合させて形成する化合物を含む非放射性組成物
の製造(]) 水浴上1人血清アルブミン(凍結乾燥品)170mgを
pH9,5の0 、0 ]、Mホウ酸IN 溶液10m
1に熔解する。ごの溶液をA液とする。別に、水浴上、
p−グリオキサルフェニルプロピオン酸ヒス(N−メチ
ルチオセミカルバゾン) 19.0mgをジメチルボル
ムアミf” [L5mlに溶解する。この溶液にトリエ
チルアミン7μI、ジフェニルリン1管了シ)” 11
.86μlを順次加え、水浴上、約1時間攪拌した。こ
の溶液をB液とする。水浴上、A液にB液の全量を加え
、約1時間攪拌反応した。この反応混合物を通常の透析
チューブに入れ、 pll5.0.イオン強度0.02
5の酢酸緩衝液に刻して約24時間透析した後、遠心分
離により(10000rpm 、 30分間)固型成分
を沈殿させた。この遠心上清をDEAEセファロースカ
ラム(5φX 30cmカラム)に添加し。
Example 1 p-Glyoxalphenylpropionic acid (N-methylthiosemicarbazone) was added to human blood. 1 Manufacture of a non-radioactive composition containing a compound formed by binding to albumin (]) 170 mg of serum albumin (lyophilized product) for 1 person on a water bath at pH 9.5 0,0 ], M boric acid IN solution 10 ml
Melt to 1. Let this solution be called A solution. Separately, on the water bath,
11
.. 86 μl were added one after another and stirred on a water bath for about 1 hour. This solution will be referred to as Solution B. The entire amount of Solution B was added to Solution A on a water bath, and the reaction was stirred for about 1 hour. The reaction mixture was placed in regular dialysis tubing and pll5.0. Ionic strength 0.02
5 and dialyzed for about 24 hours, solid components were precipitated by centrifugation (10,000 rpm, 30 minutes). This centrifuged supernatant was added to a DEAE Sepharose column (5φ x 30cm column).

pH5,0、イオン強度0.025の酢酸緩衝線でカラ
ムを洗浄した。この後、ρI+ 4.65.イオン強度
0.025の酢酸緩衝液をカラムに流しその溶出液を1
人血1青フルフ゛ミンとして10mg/mlになるよう
にン夜景を調整し、1mlずつ内部を窒素置換したバイ
アルに充填し、凍結乾燥して目的とする非放射性組成物
を得た。以上の操作はすべて無菌的に行った。
The column was washed with an acetate buffer line at pH 5.0 and ionic strength 0.025. After this, ρI+ 4.65. Pour an acetate buffer solution with an ionic strength of 0.025 into the column, and collect the eluate at 1
The concentration of human blood was adjusted to 10 mg/ml as blue flufinin, and each 1 ml was filled into a vial whose interior was replaced with nitrogen, followed by freeze-drying to obtain the desired non-radioactive composition. All of the above operations were performed aseptically.

本実施例により得られた非放射性組成物は、白色の綿状
の結晶であり、水を加えて溶解するとき。
The non-radioactive composition obtained in this example is a white flocculent crystal, and when water is added to dissolve it.

ごく薄い淡黄色の澄明な液を与える。Gives a very pale yellow clear liquid.

実施例2 p−グリオキサルフェニルプロピオン酸ヒス
(N−メチルチオセミカルバゾン)を人血清アルブミン
に結合させて形成する化合物を含む非放射性組成物の製
造(2) 実施例1の製造において、内部を窒素置換したバイアル
に充填する直前に5.7μg/mlの濃度になるよ・う
に塩化第一スズを加え、同様なバイアルに充よし目的と
する非放射性組成物を14tた。以上の操作はずべ゛C
無菌的に行った。本実施例により得られた非放射性組成
物はごく薄い淡黄色の澄明な液であった。
Example 2 Production of a non-radioactive composition containing a compound formed by binding p-glyoxalphenylpropionate his(N-methylthiosemicarbazone) to human serum albumin (2) In the production of Example 1, internal Immediately before filling the vial into a nitrogen-substituted vial, stannous chloride was added to give a concentration of 5.7 μg/ml, and the same vial was filled with 14 tons of the desired non-radioactive composition. The above operations should be done with C.
It was done aseptically. The non-radioactive composition obtained in this example was a very pale pale yellow and clear liquid.

実htE 例3  p−グリオキザルフェニル吉草酸ビ
ス(N−−メチルチオセミカルバゾン)を人血清アルブ
ミンに結合させて形成する化合物を含む非放射性組成物
の製造 水浴上2人血清アルフミン(凍結乾燥品)170mBを
10m1の水に溶解し、  0.IN水酸化すトリウム
水l容l夜でpllを8.2に6周節する。この液をA
I夜とする。
Actual htE Example 3 Preparation of a non-radioactive composition containing a compound formed by binding p-glyoxalphenylvalerate bis(N--methylthiosemicarbazone) to human serum albumin. ) 170 mB in 10 ml of water, 0. IN Sodium Hydroxide 1 volume 1 night PLL to 8.2 6 times. This liquid is A
I call it night.

別に、p−グリオキサルフェニル吉草酸ビス(N−メチ
ルチオセミカルバゾン) 20.4mgを無水ジメチル
ポルムアミド0.5mlに溶解する。ごの溶液を一5°
C〜−10゛Cに冷却し、塩化ぎ酸イソブチル7.2μ
m、トリーn−ブチルアミン13.1μmを順次加え、
30分間攪拌した。この溶液をB液とする。
Separately, 20.4 mg of p-glyoxalphenylvalerate bis(N-methylthiosemicarbazone) is dissolved in 0.5 ml of anhydrous dimethylpolamide. Add the solution to 15°
Cool to -10°C and add 7.2μ of isobutyl chloride formate.
m, tri-n-butylamine 13.1 μm were sequentially added,
Stirred for 30 minutes. This solution will be referred to as Solution B.

水浴上、A液にB液の全量を加え、約1時間攪拌反応さ
せた。この反応混合物を実施例1に示した方法により精
製し2人血清アルブミンとして10mg/mlになるよ
うに液量を調整し、さらに5.7μg/mlの濃度にな
るように塩化第一スズを加え。
The entire amount of Solution B was added to Solution A on a water bath, and the reaction was stirred for about 1 hour. This reaction mixture was purified by the method shown in Example 1, the volume was adjusted to 10 mg/ml as serum albumin for two people, and stannous chloride was added to give a concentration of 5.7 μg/ml. .

バイアルに充填し、凍結乾燥を行い目的とする非放射性
組成物を得た。以上の操作はすべて無菌的に行った。
The mixture was filled into a vial and freeze-dried to obtain the desired non-radioactive composition. All of the above operations were performed aseptically.

本実施例により得られた非放射性組成物は、水を加えて
溶解するとき、ごく薄い淡黄色の澄明な液を与える。
When the non-radioactive composition obtained in this example is dissolved in water, it gives a very pale pale yellow clear liquid.

実施例4 テクネチウム−99fTl標識つき放射性診
断剤の製造(1) 実施例1の方法によって得た非放射性組成物をpH3,
4の酢酸緩衝液1mlに熔解し、これに塩化第一スズと
して7μgに相当する第一スズイオンを吸着した陽イオ
ン交換樹脂(3mg)を加え、ついで過テクネチウム酸
ナトリウムの形でテクネチウム−99m 1 、 0m
C1を含む生理食塩水溶液1゜0mlを加え、15分間
攪拌した。この溶液を室温で3時間以上放置した後、孔
径0.22μmのメンブレンフィルターを通すことによ
り、目的とするテクネチウム−99m標識つき放射性診
断剤を得た。
Example 4 Production of radioactive diagnostic agent labeled with technetium-99fTl (1) The non-radioactive composition obtained by the method of Example 1 was diluted to pH 3,
4 was dissolved in 1 ml of acetate buffer solution, and a cation exchange resin (3 mg) adsorbing stannous ions equivalent to 7 μg as stannous chloride was added thereto, followed by technetium-99m 1 in the form of sodium pertechnetate, 0m
1.0 ml of physiological saline solution containing C1 was added and stirred for 15 minutes. This solution was allowed to stand at room temperature for 3 hours or more, and then passed through a membrane filter with a pore size of 0.22 μm to obtain the desired radioactive diagnostic agent labeled with technetium-99m.

本実施例で得られたテクネチウム−99m標識つき放射
性診断剤は、ごく薄い淡黄色の澄明な液であり、pll
は約3.4である。
The technetium-99m-labeled radiodiagnostic agent obtained in this example is a very pale pale yellow clear liquid.
is approximately 3.4.

実h1!i例5 テクネチウム−99m標識つき放射性
診断剤の製造(2) 実施例2の方法によって得た非放射性組成物に過ナク不
チウム酸ナトリウムの形でテクネチウム−−99m、1
.0mC1を含む生理食塩水溶液1゜0m1を加え、1
5分間攪拌することにより目的とするテクネチウム−9
9m標識つき放射性診断剤をf4Fだ。以上の操作は無
菌的に行った。
Real h1! i Example 5 Manufacture of a radioactive diagnostic agent labeled with technetium-99m (2) Technetium-99m, 1 was added to the non-radioactive composition obtained by the method of Example 2 in the form of sodium pernateate.
.. Add 1°0ml of physiological saline solution containing 0mC1,
Target technetium-9 by stirring for 5 minutes
The radioactive diagnostic agent with 9m label is f4F. The above operations were performed aseptically.

本実施例で得られたテクネチウム−99m標識つき放射
性診断剤は、ごく薄い淡黄色の澄明な液であり、  p
Hは約4.5である。
The technetium-99m-labeled radiodiagnostic agent obtained in this example was a very pale pale yellow clear liquid, with p
H is approximately 4.5.

実施例6 テクネチウム−99m標識つき放射性診断剤
の性質 実施例4及び5の方法で製造されたテクネチウム−99
m標識つき放射性診断剤の標識率を調べるため、シリカ
ゲルを保持層とし、n−ブタノール:酢酸:水−4:1
:1の混合溶媒を展開溶媒とする薄層クロマトグラフィ
ーを行い、ラジオクロマトスキャナーで走査した。この
時、放射能は原点に単一なピークとして描出され、遊離
の過テクネチウム酸イオンに相当する放射能ピーク(1
?f= 0.8 )など放射性夾雑物の存在を認めなか
った。次いで、ヘロナール緩ih液(pif 8.6.
イオン強度0.07 )を展開液とし、セルロースアセ
テートを泳動膜(膜中2 cm)とする電気泳動(50
0V。
Example 6 Properties of radiodiagnostic agent labeled with technetium-99m Technetium-99 produced by the method of Examples 4 and 5
In order to investigate the labeling rate of the m-labeled radiodiagnostic agent, silica gel was used as the holding layer, and n-butanol:acetic acid:water-4:1 was used.
: Thin layer chromatography was performed using a mixed solvent of 1 as a developing solvent, and scanning was performed using a radiochromatography scanner. At this time, radioactivity is depicted as a single peak at the origin, and the radioactivity peak (1
? The presence of radioactive contaminants such as f = 0.8) was not recognized. Next, heronal slow induction liquid (pif 8.6.
Electrophoresis (ionic strength 0.07) was used as the developing solution and cellulose acetate was used as the electrophoresis membrane (2 cm in the membrane).
0V.

15分)を行った後、ラジオクロマトスキャナーで走査
した。放射能の位置は、原線から正側に0.8cmの位
置に単一ピークとして認め、かつ、この放射能ピークの
位置ば、ボンソー3Rによる人血清アルブミンの発色ハ
ンドと一致した。
15 minutes) and then scanned with a radiochromatography scanner. The position of the radioactivity was recognized as a single peak at a position 0.8 cm on the positive side from the original line, and the position of this radioactivity peak coincided with the coloring hand of human serum albumin using Bonso 3R.

上記の結果から2本発明の方法で製造されたテクネチウ
ム−99m標識つき放射性診断剤の標識率は、はぼ10
0%であり、かつ、その電荷状態についても人血清アル
ブミンと差異を認めなかった。
From the above results, the labeling rate of the technetium-99m-labeled radiodiagnostic agent produced by the method of the present invention is approximately 10%.
0%, and no difference was observed in its charge state from that of human serum albumin.

実施例7 テクネチウム−99m標識つき放射性診断剤
の動物体内分布 実施例4及び5の方法で製造されたテクネチウム−99
m標識つき放射性診断剤の各々 0.05m1ずつをと
り、複数のDDY系雄系中マウス静脈に投与し、血中濃
度および体内分布の経時変化を調べた。結果を表1及び
表2に示した。また、実施例4で得られた放射性診断剤
に関する血中濃度と胃中放射能濃度の経時変化を図1に
、他法によって得られた結果と比較して示した。
Example 7 Distribution of radioactive diagnostic agent labeled with technetium-99m in animals Technetium-99 produced by the method of Examples 4 and 5
0.05 ml of each m-labeled radiodiagnostic agent was administered into the veins of a plurality of male DDY mice, and changes over time in blood concentration and distribution in the body were investigated. The results are shown in Tables 1 and 2. Further, the time-dependent changes in blood concentration and gastric radioactivity concentration regarding the radioactive diagnostic agent obtained in Example 4 are shown in FIG. 1 in comparison with the results obtained by other methods.

表1 実施例4で得られた放射性診断剤のマウス体内分
布の経時変化(%/g) 表2 実施例5で得られた放射性診断剤のマウス体内分
布の経時変化(%/g) 本発明により得られたチフィ、チウム−9!1人血請)
′ルブミンは,従来法で得られるテクネチウム−99m
標識人血〆nアルブミンに比して高い初期血中濃度を示
し,かつ長時間にわたってこの血中濃度か維14される
ことを面認した。iトた,ヨード 131標識人血清ア
ルフミンと同等の血中濃度および長o4間の血中保持率
を示した。さらに。
Table 1 Change over time in the distribution of the radiodiagnostic agent obtained in Example 4 in the mouse body (%/g) Table 2 Change over time in the distribution in the body of the mouse in the radiodiagnostic agent obtained in Example 5 (%/g) The present invention Typhi obtained by Chiumu-9!1 blood request)
'Lubumin is technetium-99m obtained by conventional methods.
It was found that the initial blood concentration of labeled human blood albumin was higher than that of albumin, and that this blood concentration was maintained over a long period of time. In addition, it showed a blood concentration and a blood retention rate equivalent to that of iodine-131-labeled human serum albumin. moreover.

遊離の過テクネチウム酸イオンあるいはヨードイオンの
出現を示す胃中放射能も他法と比べ低い値を示し2本品
の体内安定性が示された。
The radioactivity in the stomach, which indicates the appearance of free pertechnetate ions or iodine ions, was also lower than other methods, indicating the stability of the two products in the body.

以−にの結果より2本発明により得られたテクネチウム
−99m標識人血清アルブミンの1.I4jい体内安定
性が証明されると共に,血液循環系のbi’i出,動態
検査および定量的測定を目的とする核医学診断の用途に
極めて適したものであることが示された。
From the above results, 1.2 of the technetium-99m labeled human serum albumin obtained by the present invention. In addition to proving its stability in the body, it was also shown to be extremely suitable for use in nuclear medicine diagnosis for the purpose of bi'i output, dynamic examination, and quantitative measurement of the blood circulation system.

実施例8 非放射性組成物の安定性(その1)実施例1
の方法で製造された非放射性組成物を。
Example 8 Stability of non-radioactive composition (Part 1) Example 1
A non-radioactive composition manufactured by the method.

冷蔵庫(4℃〜8°C)中で30日間保存した後,実施
例4の方法によりテクネチウム−99m標識つき放射性
診断剤とし,これについて、実施例6の方法により薄層
クロマトグラフィー及び電気泳動を実施し,さらに実施
例7の方法によりマウスにおける体内挙動を調べた。
After being stored in a refrigerator (4°C to 8°C) for 30 days, a technetium-99m-labeled radiodiagnostic agent was prepared using the method of Example 4, and subjected to thin layer chromatography and electrophoresis using the method of Example 6. Furthermore, the in-vivo behavior in mice was investigated by the method of Example 7.

いずれの場合も,製造直後の非放射性組成物を用いて行
った実験の結果と同様の結果が得られ。
In both cases, results similar to those of experiments conducted using non-radioactive compositions immediately after manufacture were obtained.

製造直後および30日間保存後の非放射性組成物の間に
差を認めなかった。
No difference was observed between the non-radioactive compositions immediately after manufacture and after storage for 30 days.

実施例9 非放射性組成物の安定性(その2)実施例2
の方法で製造された非放射性組成物を。
Example 9 Stability of non-radioactive composition (Part 2) Example 2
A non-radioactive composition manufactured by the method.

冷蔵庫(4°C〜8℃)中で30日間保存した後,実施
例5の方法によりテクネチウム−99m標識つき放射性
診断剤とし,これについて、実施例6の方法により薄層
クロマトグラフィーおよび電気泳動を実施し、さらに実
施例7の方法によりマウスにおLJる体内挙動を調べた
After being stored in a refrigerator (4°C to 8°C) for 30 days, a technetium-99m-labeled radiodiagnostic agent was obtained using the method of Example 5, and subjected to thin layer chromatography and electrophoresis using the method of Example 6. Furthermore, the in-vivo behavior of LJ in mice was investigated using the method of Example 7.

いずれの場合も、製造直後の非放射性組成物を用いて行
った実験の結果と同様の結果が得られ。
In either case, results similar to those of experiments conducted using the non-radioactive composition immediately after manufacture were obtained.

製造直後及び301」間保存後の非放射性組成物の間に
差を認めなかった。
No difference was observed between the non-radioactive compositions immediately after manufacture and after storage for 301''.

実施例10  テクネチウム−99m標識つき放射性診
断剤の安定性 実施例5の方法で製造した。テクネチウムー99m標識
つき放射性診断剤を常温(24°C〜27’C)で36
m間保存した後実施例6の方法により薄j習クロマI・
グラフィーおよび電気泳動を実施し、さらに実施例7の
方法によりマウスにおける体内挙動をBEべた。
Example 10 Stability of radiodiagnostic agent labeled with technetium-99m Produced by the method of Example 5. Technetium-99m-labeled radioactive diagnostic agent was heated at room temperature (24°C to 27'C) at 36°C.
After storage for m, the method of Example 6 was used to prepare thin J-X Chroma I.
Graphography and electrophoresis were performed, and the in-vivo behavior in mice was determined by the method of Example 7.

いずれの場合も、製造直後のテクネチウム−991’n
標識つき放射性診断剤について(Mられた結果と同様の
結果が得られ、!!造面直後よび36時間保存後のテク
ネチウム−99m標識つぎ放射性診断剤の間に差を認め
なかった。
In either case, technetium-991'n immediately after production
Regarding the labeled radioactive diagnostic agent (M), the same results were obtained!! No difference was observed between the radioactive diagnostic agent labeled with technetium-99m immediately after surface preparation and after storage for 36 hours.

実施例11  非放射性組成物の毒性 実施例2に示した方法により得られた非放射性組成物を
、 S、D、系雌雄うット各10匹の各群に対し。
Example 11 Toxicity of Non-Radioactive Composition The non-radioactive composition obtained by the method shown in Example 2 was administered to each group of 10 male and female S, D, and male rats.

体重100gあたり1mlを(予定してい誌人体投与 
量の400倍に相当)、またICR系雌雄マウス各10
匹の各群に対し体重10gあたり 0.5ml (予定
している人体投与量の2000倍)を、いずれも静脈内
投与した。別に対照群として同数の各動物群に対して、
同容量の生理食塩水を静脈内投与した。以上の各動物を
10日間飼育し、毎日体重変化を記録した。体重変化に
おいて、非放射性組成物を投与した群と対照群の間には
有意の差は認められなかった。10日間の飼育観察の後
、すべての動物を解剖し1各臓器について異常の有無を
観察したが異常を認めた動物はなかった。ずなわぢ2本
発明の製剤は予定している人体投与量の400ないし2
000倍を2種の実験動物に投与した場合においても全
く異常は認められなかった。
1ml per 100g body weight (planned for human administration)
(equivalent to 400 times the amount), and 10 each of ICR male and female mice.
0.5 ml per 10 g of body weight (2000 times the planned human dose) was administered intravenously to each group of animals. Separately, for each group of animals with the same number as a control group,
The same volume of physiological saline was administered intravenously. Each of the above animals was kept for 10 days, and body weight changes were recorded every day. No significant difference in body weight change was observed between the group administered with the non-radioactive composition and the control group. After 10 days of rearing and observation, all the animals were dissected and each organ was observed for abnormalities, but no abnormalities were found in any of the animals. Zunawaji2 The formulation of the present invention has a dosage of 400 to 2
No abnormalities were observed even when 1:000 doses were administered to two types of experimental animals.

実施イタ1月2 ケクネヂウム〜99m標識つき放射性
診断剤の毒性 実施例5に示した方法により得られたテクネチウム−9
9m標識つき放射性診断剤を、放射能を適度に減衰させ
た後、実施例11と同様の方法により試験を行うとき、
テクネチウム−9!1 m標識つき放射性診断剤を投与
した群と対照群の間には有意の左心、1認められなかっ
た。1014間の飼育観察の後。
Conducted on January 2 Technetium-99m Toxicity of radiodiagnostic agent labeled Technetium-9 obtained by the method shown in Example 5
When testing the 9m-labeled radiodiagnostic agent by the same method as Example 11 after attenuating the radioactivity appropriately,
No significant left heart defects were observed between the group to which the technetium-9!1m-labeled radiodiagnostic agent was administered and the control group. After 1014 hours of breeding observation.

すべての動物を解剖し、各臓器について異常の有無を観
察したが異常を認めたりJ物はなかった。ずなわら2本
発明の製剤は予定している人体投与量の300ないし1
50(1((’iを2種の実験動物に投与した場合にお
いても全く異常は認められなかった。
All animals were dissected and each organ was observed for abnormalities, but no abnormalities were observed. Zunawara 2 The formulation of the present invention has a dosage of 300 to 1 of the planned human dose.
No abnormalities were observed when 50(1(('i) was administered to two types of experimental animals.

以上の実施例を示して本発明を説明してきたが。The present invention has been explained by showing the above embodiments.

当業者は、ごれらの実施例が2本発明を例示するために
意図されたものであり、その範囲をなんら制限するもの
ではないことを理解すべきである。
Those skilled in the art should understand that these examples are intended to illustrate the invention and are not intended to limit its scope in any way.

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of the drawing]

第1図は、実施例6で得られたテクネチウム−99m標
識人血清アルブミン、テクネチウム−99mで直接的に
標識されたテクネチウム−99m標識人血清アルブミン
(市販の調製用キットを使用)およびヨード−131で
標識されたヨード−131標識人血清アルフミン(市販
品を使用)についてのマウスにおける血中濃度と胃中放
射能の経時変化を示すグラフである。 横 軸 : 投与後の経過時間(分) 縦 軸 : 投与放射能に対する単位重量当りの分布率
(9A/g) ○:本発明の化合物を用いて得られたテクネチウム−9
9m標識人血清アルブミンのマウス血中濃度(%/g)
。 △:テクネチウムー99mで直接的に標識されたテクネ
チウム−99m標識人血清アルブミン(市販の調製用キ
ットを使用)のマウス血中濃度(%/g)  。 ロ:ヨード−131で標識されたヨード−131標識人
血清アルブミン(市販品を使用)のマウス血中濃度(%
/g)。 ・:本発明の化合物を用いて得られたテクネチウー1z
−99m標識人血清アルフミンのマウス胃中放射能濃度
(%/g)。 ム:テク不チウム−99mで直接的に標識されたテクネ
チウム−99m標識人血清アルフミン(市販の調製用キ
ットを使用)のマウス胃中放射能濃度(%/g)。 0:ヨード−131で標識されたコート−131標識人
血清アルブミン(市販品を使用)のマウス胃中放射能濃
度(%/g)。 特許出願人 日本メジフィジックス株式会社’10/g
     s/ @ 010   30    60min −2(
Figure 1 shows technetium-99m-labeled human serum albumin obtained in Example 6, technetium-99m-labeled human serum albumin directly labeled with technetium-99m (using a commercially available preparation kit), and iodine-131. 2 is a graph showing changes over time in blood concentration and gastric radioactivity in mice of iodine-131-labeled human serum albumin (a commercially available product is used). Horizontal axis: Elapsed time after administration (minutes) Vertical axis: Distribution rate per unit weight for administered radioactivity (9A/g) ○: Technetium-9 obtained using the compound of the present invention
Mouse blood concentration of 9m-labeled human serum albumin (%/g)
. Δ: Mouse blood concentration (%/g) of technetium-99m-labeled human serum albumin directly labeled with technetium-99m (using a commercially available preparation kit). B: Mouse blood concentration of iodine-131-labeled human serum albumin (commercial product used) (%
/g).・: Technechiu 1z obtained using the compound of the present invention
- Radioactivity concentration of 99m-labeled human serum albumin in mouse stomach (%/g). Mu: Radioactivity concentration (%/g) in mouse stomach of technetium-99m-labeled human serum albumin (using a commercially available preparation kit) directly labeled with technetium-99m. 0: Radioactivity concentration (%/g) of coat-131-labeled human serum albumin (commercially available product used) labeled with iodine-131 in mouse stomach. Patent applicant Nippon Mediphysics Co., Ltd. '10/g
s/ @ 010 30 60min -2(

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1、化学式 (式中nは0〜4の整数、Rは水素若しくは炭素数1〜
3のアルキル基を表す)で示されるチオセミカルバゾン
誘導体を生理活性化合物と結合させて形成することから
なる化合物を含むことを特徴とする。放射性金属標識っ
き放射性診断剤の製造に有用な非放射性組成物。 2、化学式 (式中nはO〜4の整数、Rは水素若しくは炭素数1〜
3のアルキル基を表す)で示されるチオセミカルバゾン
誘導体を、生理活性化合物と結合させて形成することか
らなる化合物を含むことを特徴とする非放射性組成物を
。 放射性金属イオンを含有する溶液と接触させることから
なる放射性金属標識つき放射性診断剤。 3、放射性金属イオンが、特許請求の範囲第1項記載の
非放射性組成物と結合する低原子(i11i状態に還元
するのに十分な量の還元剤をさらに含有する特許請求の
範囲第1項記載の非放射性組成物。 4、特許請求の範囲第3項記載の非放射性組成物を5放
射性金属イオンを含有する溶液と接触させることからな
る放射性金属標識つき放射性診断剤。 5、生理活性化合物がタンパ外抗生物質、ホルモン類、
糖頬、脂肪酸およびそれらの誘導体からなる群より選ば
れることを特徴とする特許請求の範囲第1項乃至第4項
記載の非放射性組成物又は放射性診断剤。 6、還元剤が第一スズ塩である特許請求の範囲第3項又
は第4項記載の非放射性組成物又は放射性診断剤。 7、放射性金属イオンが過テクネチウム酸(Tc−99
m )イオンであるような特許請求の範囲第2項乃至第
4項および第5項乃至第6項記載の放射性診断剤。
[Claims] 1. Chemical formula (in the formula, n is an integer of 0 to 4, R is hydrogen or has 1 to 4 carbon atoms)
It is characterized by containing a compound formed by combining a thiosemicarbazone derivative represented by (representing an alkyl group of 3) with a physiologically active compound. A non-radioactive composition useful for producing a radioactive metal-labeled radioactive diagnostic agent. 2. Chemical formula (in the formula, n is an integer of O to 4, R is hydrogen or carbon number 1 to
A non-radioactive composition comprising a compound formed by bonding a thiosemicarbazone derivative represented by (representing an alkyl group of 3) with a physiologically active compound. A radioactive diagnostic agent with a radioactive metal label, which comprises contacting with a solution containing a radioactive metal ion. 3. Claim 1, wherein the radioactive metal ion further contains a sufficient amount of a reducing agent to reduce the low atom (i11i state) that binds to the non-radioactive composition according to claim 1. 4. A radiodiagnostic agent with a radioactive metal label, which comprises contacting the non-radioactive composition according to claim 3 with a solution containing 5 radioactive metal ions. 5. Physiologically active compound However, non-protein antibiotics, hormones,
5. The non-radioactive composition or radioactive diagnostic agent according to claims 1 to 4, characterized in that the non-radioactive composition or radioactive diagnostic agent is selected from the group consisting of molasses, fatty acids, and derivatives thereof. 6. The non-radioactive composition or radioactive diagnostic agent according to claim 3 or 4, wherein the reducing agent is a stannous salt. 7. Radioactive metal ions are pertechnetate (Tc-99
m) The radioactive diagnostic agent according to claims 2 to 4 and 5 to 6, which is an ion.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US7611693B2 (en) 2003-09-17 2009-11-03 Board Of Regents, The Univerisity Of Texas System Mechanism-based targeted pancreatic beta cell imaging and therapy
JP2015134798A (en) * 2008-12-12 2015-07-27 ザ ユニバーシティ オブ メルボルン Process for preparation of asymmetrical bis(thiosemicarbazones)

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