JPS59190992A - Benzodiazepine derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I [R<1> is alkylene or arylene (which may be substituted with acylmercapto or nitro) or -X-O-X'- (X and X' are alkylene); R<2> is OH, lower alkoxy, -SO2H or -SO3H; R<3> is lower alkyl; R<4> is group of formula II or III] and its salt. EXAMPLE:5,10,11,11a-Tetrahydro-9-(3-succinimidoxycarbonylpropanoyloxy) -11-hydroxy-8-methyl-5-oxo-1H-pyrrolo[2,1-C][1,4]benzodiazepine-2-acry lamide. USE:Intermediate for the synthesis of drug such as antitumor agent. PREPARATION:The objective compound can be prepared e.g. by reacting the compound of formula IV with N-hydroxysuccinimide or N-hydroxy-5-norbornene- 2,3-dicarboximide preferably at 0-30 deg.C.

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は、医薬品としてＭ用な化合物合成用の中間体と
して価値ある新規ベンゾジアゼピン誘導体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Technical Field) The present invention relates to novel benzodiazepine derivatives that are valuable as intermediates for the synthesis of compounds for use as pharmaceuticals.

（技術水準） （式中、境はカルボ７酸残基ヲ、境は低級アルキル基ｔ
１にμ水素原子ｌたは低級アルキル基？示Ｔ）Ｔ’Ａわ
嘔ｔ″しるペンゾジアゼピｙ系化合物及びその非毒性塩
を創製したが（特願昭５８−２０７９８号う、この化合
物は丁ぐｎた抗ｐＩＭ瘍作用、抗菌作用？示すと共に副
作用が少ないので医薬品とし−仁優ｒしたものである。(State of the art) (In the formula, the boundary is a carboxylic acid residue wo, the boundary is a lower alkyl group t
Is 1 a μ hydrogen atom or a lower alkyl group? We have created a penzodiazepine compound and its non-toxic salt (Patent Application No. 58-20798), but does this compound have anti-pIM anti-inflammatory and anti-bacterial effects? It is highly recommended as a medicine because it has a high degree of efficacy and has few side effects.

不発明者らは、この化合物（Ｉ）に親腫瘍細胞性の基笠
全導入することによってその効果をより高めルヘク、化
合物（Ｉ）に、ジシクロへキシルカルボジイミド等の架
橋剤を用いて、蛋白質、ペプチド等（例：アルブミン、
抗ＡＦＰ抗体等）？結合系せること全試みたが、この場
合、目的とする反応以外に副反応として蛋白質間の結合
、生成目的物間の結合が生じ、目的生成物の収量低下、
活性低下、精製工程の煩雑化等の不都合が生じる。The inventors further enhanced the effect of compound (I) by completely introducing a parent tumor cell substance into the compound (I). , peptides, etc. (e.g. albumin,
Anti-AFP antibody, etc.)? Although all attempts were made to create a bonding system, in this case, in addition to the desired reaction, side reactions such as binding between proteins and binding between target products occurred, resulting in a decrease in the yield of the target product,
Inconveniences such as decreased activity and complicated purification steps occur.

そこで不発明者らは、糧々研究の結果、化合物（Ｉ）に
親肺鵜細胞性基を導入するための中間体として、後記す
る新規ベンゾジアゼピン誘導体＠を創製することに成功
すると共に、当該化合物が次の如＠待牲全Ｍテることを
見出した。Therefore, as a result of extensive research, the inventors succeeded in creating a new benzodiazepine derivative @ described later as an intermediate for introducing a pro-lung cormorant cell group into compound (I), and also I found that the result is as follows.

・　結晶状に単離しうる。・Can be isolated in crystalline form.

・　水溶性である。（室温での溶解度１０勿旬）・　ジ
シクロへキシルカルボジイミド等の架橋結合剤を用いる
ことなく、水或いは緩衝液溶液中で蛋白質、ペプチド等
とかきｌぜるだけで容易に複合体？形成しうろ。・It is water soluble. (Solubility at room temperature: 10) - Complexes can be easily formed by simply stirring with proteins, peptides, etc. in water or buffer solution without using a cross-linking agent such as dicyclohexylcarbodiimide. Formation.

・　この場合、蛋白質問及び生成複合体間の結合反応等
の副反応は全く起こらない○ ・　生成複合体の精製は、ケル濾過、又は透析等の手段
により容易に行え、未反応物が除去できるＯ （発明の開示） 不発明のベンゾジアゼピン誘導体（ｔＬＩ）は、一般式
〔式中、Ｗはアルキレン基、アリレン基（ただし、ｃｒ
ｔｃ）の基はアシルメルカプト基、ニトロ基で置換さし
ていてもよいン又は−ｘ　−ｏ　−ｘ’−で表わさ扛る
基（ただし、Ｘ、Ｘ′はそれぞ扛アルキレ／基を示す）
ｗ、ｆは水酸基、低級アルコキン基、−８Ｏ工Ｈ基ある
いは−５Ｏ３Ｈ基を、マは低級アルキル基を、Ｒ４は式 ％式％ で表わざγしる基金示す。〕で表わ芒ｎる。- In this case, side reactions such as binding reactions between the protein interrogation and the produced complex do not occur at all. - The produced complex can be easily purified by means such as Kell filtration or dialysis, and unreacted substances can be removed. O (Disclosure of the Invention) The uninvented benzodiazepine derivative (tLI) has the general formula [wherein W is an alkylene group, an arylene group (however, cr
The group tc) is an acylmercapto group, an optionally substituted nitro group, or a group represented by -x -o -x'- (wherein, X and X' each represent an alkylene/group)
w and f represent a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a -8OH group, or a -5O3H group, M represents a lower alkyl group, and R4 represents a group represented by the formula %. ].

上記定義をより詳しく説明すると、鰺で表わ？ｎるアル
キレフ基は直鎖状又は分岐状のものであり、炭素数１〜
１５、就中１〜１２のものが好１しく、例えはメチレン
、エチレン、プロピレン、ブチレン、アルキルエチレン
（例：デカノイルエチレン）等が例示？ｎる。アリレン
基は単環状、又は組合環状のものであり、好ｌしいもの
はフェニレンである。こ【らアルキレフ基及びアリレン
基は、ニトロ基、アシルメルカプト基（アシルとしては
、Ｃ，−Ｃ，のもの、就中アセチル、プロピオニル、ブ
チリル等があげらｎる。）で置換きｎていてもよいｏま
た、Ｘ及びＸ′で衣わ芒するアルキレン基としては上記
と同様のアルキレンがあげらする〇 ピで表わさｎる低級アルコキシ基は直鎖状又は分岐状の
ものＴ：あり、炭素数１〜４のものが好葦で表わａｎ、
ｅｚアルキル基は直鎖状又は分岐状のものであり、炭素
数１〜４のものが好１しく、その例としてはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、１ａｏ−ピロピル、ｎ−グチル、
１ｓｏ−ブチルなどがあげら扛る。To explain the above definition in more detail, is it represented by mackerel? The alkylev group n is linear or branched, and has 1 to 1 carbon atoms.
15, of which 1 to 12 are preferred, examples include methylene, ethylene, propylene, butylene, alkyl ethylene (e.g. decanoyl ethylene), etc. nru. The arylene group is monocyclic or a combination of rings, and phenylene is preferred. These alkylev groups and arylene groups are substituted with a nitro group or an acylmercapto group (the acyl includes C, -C, among others, acetyl, propionyl, butyryl, etc.). In addition, the alkylene group represented by X and X' may be the same alkylene as mentioned above. Numbers 1 to 4 are represented by reeds,
The ez alkyl group is linear or branched, preferably having 1 to 4 carbon atoms, examples of which include methyl, ethyl, n-propyl, 1ao-propyl, n-butyl,
Examples include 1so-butyl.

一般式Ｉに訃いて、♂が一８Ｏ，Ｈ又は−８０３Ｈであ
る化合物は、基音形成しうる。その塩としては、薬理学
的に許容嘔ｎるものであ扛ばよく、好ｌしくはアルカリ
金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類
金属塩（たとえは、カルシウム塩なと）等が列挙さγＬ
る。Following general formula I, compounds in which ♂ is 18O, H or -803H may form a fundamental tone. The salt may be one that is pharmacologically acceptable, preferably an alkali metal salt (sodium salt, potassium salt, etc.) or an alkaline earth metal salt (for example, a calcium salt). etc. are enumerated γL
Ru.

ベンゾジアゼピン誘導体面は、たとえば化合物（■）と
Ｎ−ヒドロキシスフシイミド又はＮ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドとケ反応芒
せることによって製造δｎろ。The benzodiazepine derivative surface is, for example, compound (■) and N-hydroxysufushiimide or N-hydroxy-5-
Produced by reaction with norbornene-2,3-dicarboximide.

不反応は、一般的なペプチド合成反応に準じて行わγＬ
る。不反応は、一般にジシクロへキシルカルボジイミド
、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル少カ
ルボジイミド塩酸塩、１−シクロへキ／ルー：３−（２
−モルホリノエチル９カルボジイミドメト−Ｐ−）ルエ
ノスルホネート、■−シクロへキシル−３−（４−ジエ
チルアミノンクロヘキシル９カルボジイミド塩酸塩等の
カルボジイミド類の存在下に行わしる。本反応において
は、化合？Ｉ　（Ｉ）のカルボキシル基１個に対して、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又はＮ−ヒドロキシ−５
−ノルポル洋ンー２，３−ジカルボキシイミド、及びカ
ルボジイミド類は各々１モル−１０モル当童２使用しう
る。本反応の溶媒としては、例えはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン等のＭ機溶媒が
使用さ扛、反応温度は、通常０−１００℃、好１しくは
０〜３０℃である。The non-reaction was carried out according to a general peptide synthesis reaction.
Ru. Unreacted substances generally include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl oligocarbodiimide hydrochloride, 1-cyclohexylcarbodiimide hydrochloride, 1-cyclohexylcarbodiimide, 1-cyclohexylcarbodiimide, 1-cyclohexylcarbodiimide,
The reaction is carried out in the presence of carbodiimides such as -morpholinoethyl 9carbodiimidemeth-P-)ruenosulfonate, -cyclohexyl-3-(4-diethylaminonechlorohexyl 9carbodiimide hydrochloride).In this reaction, the compound ?I For one carboxyl group of (I),
N-hydroxysuccinimide or N-hydroxy-5
-Norpol-2,3-dicarboximide and carbodiimides can be used in amounts of 1 mol to 10 mol, respectively. The solvent used in this reaction is, for example, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dioxane, etc., and the reaction temperature is usually 0-100°C, preferably 0-30°C.

かくして生成したベンゾジアゼピン誘導体■は、濾過、
濃縮、再結晶、沈澱、クロマトグラフィー等、常套の物
理化学的手法によって単離、精製さ扛る。The benzodiazepine derivative ■ thus produced is filtered,
It is isolated and purified by conventional physicochemical methods such as concentration, recrystallization, precipitation, and chromatography.

又、化合物（Ｉ）は特願昭５８−２０７９８号明細書に
記載の方法によって製造しうる。Compound (I) can also be produced by the method described in Japanese Patent Application No. 58-20798.

本発明に係るベンゾジアゼピン誘導体（２）は、たとえ
ば化合物（Ｉ）と蛋白質、ペプチド等との複合体？効率
よく製造するための中間体として使用さ扛うるものであ
り、たとえば化合物（Ｉ）とアルブミン、クロダブリン
、抗ＡＦＰ抗体、抗ＣＥＡ抗体、フィブロネクチン、フ
ィブリノーゲン、レクチ／等との複合体等は、局所親和
性の極めて高い抗腫瘍剤として価値あるものである。The benzodiazepine derivative (2) according to the present invention is, for example, a complex of compound (I) and a protein, peptide, etc. They can be used as intermediates for efficient production, such as complexes of compound (I) with albumin, clodulin, anti-AFP antibodies, anti-CEA antibodies, fibronectin, fibrinogen, lectin/etc. It is valuable as an antitumor agent with extremely high local affinity.

実施例１ ５．１０，１１，１ｌａ−テトラヒドロ−９−（３−カ
ルボキシプロパノイルオキシ）−１１−ヒドロキシ−８
−メチル−５−オキンーＩＨ−ピロロ（２，１−Ｃ）Ｃ
１，４１ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド２００
〜會ジメチルホルムアミド３ｘｌに浴解し、ジシクロへ
キシルカルボシイ好ド（ＤＣＣ）１８０■を加え、０〜
４℃で３０分間撹拌したのち、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド１１０９全加え、０〜４℃で３０分間更に１５〜
３０℃で８〜２４時間攪拌した。反応終了後、反応液中
に生成した白色結晶物を濾別除去したのち、濾過液にエ
ーテル？加え結晶化を行うことにより、ｍ、　ｐ、　１
４８．２−２５０．１″ｃ２示す淡黄色結晶の５゜１０
．１１，１ｌａ−テトラヒドロ−９−（３−スクシンイ
ミドオキシカルボニルブタノイルオキシ）−１１−ヒド
ロキシ−８−メチル−５−オキンーＩＨ−ピロロ（２，
１−Ｃ）（１，４）ベンゾジアゼピン−２−アクリルア
ミド２１ｏ９’ｉ得た０ 元素分析（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４０．） 計算値　Ｃ：５６．２５　Ｈ：４．７２　Ｎ：１０．９
３０：２８．１０ 笑測値　Ｃ：５６．１０　Ｈ：４．８０　Ｎ：１１．０
２〇二２８．０８ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） ３．３００．　３，２００．　２，９４０．　１，８１
０．　１，７８０゜１ １．７４０．　１，７２０．　１，６８０．　１，６４
０．　１，５８０．。Example 1 5.10,11,1la-tetrahydro-9-(3-carboxypropanoyloxy)-11-hydroxy-8
-Methyl-5-okine-IH-pyrrolo(2,1-C)C
1,41 Benzodiazepine-2-acrylamide 200
～Dissolve in 3xl of dimethylformamide, add 180 μl of dicyclohexylcarboxylic acid (DCC), and add 0～
After stirring at 4°C for 30 minutes, all N-hydroxysuccinimide 1109 was added, and the mixture was further stirred at 0 to 4°C for 30 minutes.
Stirred at 30°C for 8-24 hours. After the reaction is complete, white crystals formed in the reaction solution are removed by filtration, and ether is added to the filtrate. By adding crystallization, m, p, 1
48.2-250.1″c2 pale yellow crystal 5°10
．． 11,1la-tetrahydro-9-(3-succinimidoxycarbonylbutanoyloxy)-11-hydroxy-8-methyl-5-okine-IH-pyrrolo(2,
1-C) (1,4) Benzodiazepine-2-acrylamide 21o9'i Obtained 0 Elemental analysis (C24H24N40.) Calculated value C: 56.25 H: 4.72 N: 10.9
30:28.10 Measured value C:56.10 H:4.80 N:11.0
20228.08 Infrared absorption spectrum (KBr) 3.300. 3,200. 2,940. 1,81
0. 1,780°1 1.740. 1,720. 1,680. 1,64
0. 1,580. .

実施例２ ５、　１０．　１１．　　ｌｌａ　　−テトラヒトｏ−
９−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−１１−ヒド
ロキシ−８−メチル−５−オキソ−Ｉ■−ピロロ〔２、
１−Ｃ〕（１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルア
ミド２００ｍｇ、ジメチルホルムアミド３ｗｒｌ、　　
ＤＣＣ１８５ＷＰ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１１
６■を用い、実施例１と同じ方法で反応及び結晶化７行
い、已ｐ、２２５−２２７．３℃を示す淡黄色結晶の５
．１０，１１，１ｌａ−テトラヒドロ−９−（４−スク
シンイミドオキシカルボニルブタノイルオキシ）−１１
−ヒドロキシ−８−メチル−５−オキンーＩＨ−ピロロ
［２，１−Ｃ］〔ｌ、４〕ベンゾジアゼピン−２−アク
リルアミド２２０〜を得た。Example 2 5, 10. 11. lla -tetrahuman o-
9-(4-carboxybutanoyloxy)-11-hydroxy-8-methyl-5-oxo-I■-pyrrolo[2,
1-C](1,4)benzodiazepine-2-acrylamide 200mg, dimethylformamide 3wrl,
DCC185WP, N-hydroxysuccinimide 11
The reaction and crystallization were carried out in the same manner as in Example 1 using 6.
．． 10,11,1la-tetrahydro-9-(4-succinimidoxycarbonylbutanoyloxy)-11
-Hydroxy-8-methyl-5-okyne-IH-pyrrolo[2,1-C][l,4]benzodiazepine-2-acrylamide 220~ was obtained.

元素分析　（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４０９） 計算値　Ｃ：５７．０３　Ｈ：４．９８　Ｎ：１０．６
４０：２７．３５ 実測値　Ｃ：５６．８８　Ｈ：５．０２　Ｎ：１０．７
５０：２７．３５ 赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ） ３．３５０．　３，２００．　２，９４０．　１，８１
５．　１，７８０゜１．７４０．　１，７１０．　１，
６７５．　１，６４０．　１，５８５　　”Ｃ九 実施例３ ５．　１０．　１１．　　ｌｌａ　　−テトラヒト０−
９−（５−カルボキシペンタノイルオキシ）−１１−ヒ
ドロキシ−８−メチル−５−オキンーＩＨ−ピロロＣ２
，１−Ｃ）（１，４］ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミド２００　ｍ９、ジメチルホルムアミド３ｄ、ＤＣ
Ｃ１９０〜、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１２０ｑｋ
用い、実施例１と同じ方法で反応及び結晶化全行ない、
ｒｒｂ　ｐ、　２３８．２　２４０．４℃を示す淡黄色
結晶の５，１０，１１，１ｌａ−テトラヒドロ−９−（
５−スクシンイミドオキシカルボニルペンタノイルオキ
シ）−１１−ヒドロキシ−８−メチル−５−オキンーＩ
Ｈ−ピロロ〔２゜Ｉ　　Ｃ：）〔Ｌ　　’−’ベンゾジ
アゼピンー２−アクリルアミド２２５η？得た。Elemental analysis (C25H26N409) Calculated value C: 57.03 H: 4.98 N: 10.6
40:27.35 Actual value C:56.88 H:5.02 N:10.7
50:27.35 Infrared absorption spectrum (KBr) 3.350. 3,200. 2,940. 1,81
5. 1,780°1.740. 1,710. 1,
675. 1,640. 1,585" C9 Example 3 5. 10. 11. lla -tetrahuman 0-
9-(5-carboxypentanoyloxy)-11-hydroxy-8-methyl-5-okine-IH-pyrroloC2
,1-C)(1,4]benzodiazepine-2-acrylamide 200 m9, dimethylformamide 3d, DC
C190~, N-hydroxysuccinimide 120qk
All reactions and crystallization were carried out in the same manner as in Example 1.
rrb p, 238.2 240.4°C pale yellow crystals of 5,10,11,1la-tetrahydro-9-(
5-succinimidoxycarbonylpentanoyloxy)-11-hydroxy-8-methyl-5-okine-I
H-Pyrrolo [2゜I C:) [L'-'Benzodiazepine-2-acrylamide 225η? Obtained.

元素分析　（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４０．） 計算値　Ｃ：５７．７７　Ｈ：５．２２　Ｎ：１０．３
７０：２６．６４ 実測値　Ｃ：５７．５２　Ｈ：５．３０　Ｎ：１０．５
９０：２６．５９ 赤外線吸収スペクトル　（ＫＢｒ） ３．３００．　３，１６０．　２，９５０．　１，８１
０．　１，７８０゜＝１ １．７３５．　１，７１０．　１，６４０．　１，５８
０□実施例４ ５、　１０．　１１．　　ｌｌａ　　−テトラヒト０−
９−（３−カルボキシドデカノイルオキシ）−１１−ヒ
ドロキシ−８−メチル−５−オキンーＩＨ−ピーｑｔ口
Ｃ２＋　　Ｉ　　Ｃ〕（”　＋　　４〕ベンゾジアゼピ
ン−２−アクリルアミド２００　Ｎ、ジメチルホルムア
ミド３．５＋ｗノ、ＤＣＣ１８０■、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド１１０＃′に用い、実施例１と同じ方法で
反応及び結晶化を行い、ｍ、　ｐ、　２３５．６　２３
８．８”Ｃ２示す黄色結晶の、５，１０，１１．ｌｌａ
　−テトラヒドロ−９−（３−スクシンイミドオキシカ
ルボニルドデカノイルオキシ）−１１−ヒドロ上Ｓ／−
８−メチルー５−オキンーＩＨ−ピロロ〔２゜１−ｃ＋
［，４）ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド１７５
ηを得た。Elemental analysis (C26H28N40.) Calculated value C: 57.77 H: 5.22 N: 10.3
70:26.64 Actual value C:57.52 H:5.30 N:10.5
90:26.59 Infrared absorption spectrum (KBr) 3.300. 3,160. 2,950. 1,81
0. 1,780°=1 1.735. 1,710. 1,640. 1,58
0□Example 4 5, 10. 11. lla -tetrahuman 0-
9-(3-Carboxidodecanoyloxy)-11-hydroxy-8-methyl-5-okine-IH-PqtC2+IC]("+4]Benzodiazepine-2-acrylamide 200N, dimethylformamide 3.5+w , DCC180■, N-hydroxysuccinimide 110#', reaction and crystallization were carried out in the same manner as in Example 1, m, p, 235.6 23
5,10,11.lla of yellow crystals showing 8.8"C2
-tetrahydro-9-(3-succinimidoxycarbonyldodecanoyloxy)-11-hydroS/-
8-methyl-5-okine-IH-pyrrolo [2゜1-c+
[,4) Benzodiazepine-2-acrylamide 175
We obtained η.

元素分析　（０３３Ｈ４２Ｎ４０９　）計算値　Ｃ：６
２．０６　Ｈ：６．６３　Ｎ：８．７７０：２２．５４ 実測値　Ｃ：６２．５２　　）１：６．８８　　Ｎ：８
．５２０：２２．６Ｂ 赤外線吸収スペクトＩしくＫＢｒ） ８．３００．８，２００．２，９５０．．１．８０５，
１，７７０．１．７２０．１，７００．１，６４０．１
，５８０ｃｒｎ−１実施例 ５、ｌ０１１１，１ｌａ−テトラヒドロ−９−（４−力
戸レボキシー３−オキサプタノイ！レオキシ）−１１−
ヒドロキシ−８−メチフレー５−オキソーＩＨ−ピロロ
〔２，１−Ｃ〕［１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アク
リルアミド２００５９、ジメチルホルムアミド５５−１
ＤＣＣ１６０ＩＩ、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−シカＩレボキシミド１６０Ｉｌｖを用い、実
施例１、と同じ方法で反応及び結晶化を行い、ｍ、ｐ、
　　２１０．２−２１２．１℃を示す淡黄色結晶の、５
．１０．１１．１ｌａ−テトラヒドロ−９−（４−（５
−ノルボルネン−２、３−ジカルボキシミドオキシカー
レボニル）−８−オキサブクノイ？レオキシ）−１　１
−ヒドロキシ−８−メチル−５−オキンーＩＨーピロロ
〔２、１−Ｃ）［１、４〕ベンゾジアゼピン−２−アク
リフレアミド２１０〜を得之。Elemental analysis (033H42N409) Calculated value C:6
2.06 H: 6.63 N: 8.770: 22.54 Actual value C: 62.52) 1: 6.88 N: 8
．． 520:22.6B Infrared absorption spectrum I (KBr) 8.300.8,200.2,950. ．． 1.805,
1,770.1.720.1,700.1,640.1
,580crn-1 Example 5, l0111,1la-tetrahydro-9-(4-Rikito revoxy 3-oxaptanoy!reoxy)-11-
Hydroxy-8-methifuree 5-oxo IH-pyrrolo[2,1-C][1,4]benzodiazepine-2-acrylamide 20059, dimethylformamide 55-1
Using DCC160II and N-hydroxy-5-norbornene-2,3-cica I levoximide 160Ilv, reaction and crystallization were carried out in the same manner as in Example 1, m, p,
5 of pale yellow crystals exhibiting a temperature of 210.2-212.1°C.
．． 10.11.1la-tetrahydro-9-(4-(5
-Norbornene-2,3-dicarboximidooxycarbonyl)-8-oxabukunoi? Reoxy)-1 1
-Hydroxy-8-methyl-5-okine-IH-pyrrolo[2,1-C)[1,4]benzodiazepine-2-acryleamide 210~ is obtained.

元素分析　Ｃ２！１Ｈ２ＢＮ４０１Ｇ 計算値　Ｃ：５８．７８　　Ｈ：４．７６　　Ｎ：９．
４６０：２７．００ 実測値　Ｃ・５８．６５　　Ｈ：４．６８　　Ｎ：９．
５１０：２７．２１ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） ３、３５０、ｄ，２００、２，９　６　０、１，８１５
、１，７８０、Ｌ’ｉ”、、２　、９．、、　４，６　
８　０　ａｍ　　’実施例６ ５、ＩＯ、１１、ｌｌａ　　−？トラヒドロー９−（３
−力！レボキシー８ーＳーアセチＩレメ！レカブトプロ
バノイＩレオキシ）−１１−ヒドロキシ−８−メチｌシ
ー５−オキンーＩＨーピロロ〔２、１　−Ｃ）［１，４
）ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド２００＃１９
、ジメチルホルムアミド５−、ＤＣＣ１６０〜、Ｎ−ヒ
ドロキシ−５−ノルボルネ／−２、３−シカＩレボキシ
ミド１６（ＩＩＩｇを用い、実施例１、と同じ方法で反
応及び結晶化を行い、ｍ。Elemental analysis C2!1H2BN401G Calculated value C: 58.78 H: 4.76 N: 9.
460:27.00 Actual value C・58.65 H:4.68 N:9.
510:27.21 Infrared absorption spectrum (KBr) 3,350, d,200, 2,9 6 0, 1,815
,1,780,L'i",,2,9.,,4,6
8 0 am 'Example 6 5, IO, 11, lla -? Trahydro 9-(3
-Power! Reboxy 8-S-Acechi I Reme! Recabutoprobanoid I-reoxy)-11-hydroxy-8-methylcy-5-okine-IH-pyrrolo[2,1-C)[1,4
) Benzodiazepine-2-acrylamide 200#19
, dimethylformamide 5-, DCC160~, N-hydroxy-5-norbornene/-2,3-cica I levoximide 16 (IIIg), reaction and crystallization were carried out in the same manner as in Example 1, m.

ｐ、２１７．８−２１９．６°Ｃを示す淡黄色結晶の、
５．１０．１１．１ｌａ−テトラヒドロ−９−（８−（
５−ノルボルネ／〜２．３−シカｌレボキシミドオキシ
カルポニｌし）−Ｂ−ｓ−アセチｌレメｔレカフ。pale yellow crystals exhibiting p, 217.8-219.6°C,
5.10.11.1la-tetrahydro-9-(8-(
5-Norbornene/~2.3-Levoximidoxycarponide)-B-s-acetylremet.

トプロバノイｌレオキシ）−１１−ヒドロキシ−８−メ
チル−５−オキソ−ｌローピロロ〔２，１−Ｃ）［１１
４］ベンゾジアゼピン−２−アクリタレアミド２１５１
Ｉｖを得た。toprobanoyl-leoxy)-11-hydroxy-8-methyl-5-oxo-l-rhopyrrolo[2,1-C)[11
4] Benzodiazepine-2-acrytalamide 2151
I got IV.

元素分析　Ｃ３１Ｈ３０Ｎ　４０　＋０計算値　Ｃ：５
７．２２　　Ｈ４，６５’　　Ｎ：８．６１０：２４．
５９　　Ｓ：４．９Ｂ 測定値　Ｃ：５７．０９　　Ｈ：４．４６　　Ｎ：８．
６６０：２４．６６　　Ｓ：５．１！３ 赤外線吸収スペクトＩしくＫＢｒ） ：１３，８００．８，２００．２，９６０．１，８１０
．１．７９０曵１．７４５．１，７２０．１，６８０．
１，６８０Ｃｍ−’実施例７ ５．１０．　１１．１］、ａ　　−？トラヒドロー９−
（２−力７レボキシフエニ！レカルボ二！レオキシ）−
１１−メトキシ−８−メチル−５−オキソ−１８−ピロ
ロ〔２，１−Ｃ）［１，４〕べ／フジアゼピン−２−ア
クリｔレアミド２００■、・シメチＩレホＩレムアミド
５ｍ７！、ＤＣＣ１８０１１１Ｐ、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド１２０〜を用い、夫施例１　、　と同じ方法
で反応及び結晶化を行い、ｍ、ｐ、　　２８３．４−２
８６．６°Ｃを示す白色結晶の、５．１Ｏ１１１、ｌｅ
ａ　−＝トラヒドロー９−（２−スクシンイミドオキシ
カ！レポニシレフエニＩレカＩレボニ？レオキシ）−１
１−メトキシ−８−メチフレー５−オキソ−１）１−ピ
ロロ〔２，１−Ｃ）Ｃ１，４〕ベンン′ジアゼピン−２
−アクリタレアミド１７０ηを得度。Elemental analysis C31H30N 40 +0 calculated value C:5
7.22 H4,65' N:8.610:24.
59 S: 4.9B Measured value C: 57.09 H: 4.46 N: 8.
660:24.66 S:5.1!3 Infrared absorption spectrum I (KBr): 13,800.8,200.2,960.1,810
．． 1.790 1.745.1,720.1,680.
1,680Cm-'Example 7 5.10. 11.1], a −? Trahydro 9-
(2-Force 7 Levoxipheni! Recarboni! Reoxy) -
11-Methoxy-8-methyl-5-oxo-18-pyrrolo[2,1-C)[1,4]be/Fudiazepine-2-acrytreamide 200■, Cymethy I Refo I Remamide 5m7! , DCC180111P, N-hydroxysuccinimide 120 ~, reaction and crystallization were carried out in the same manner as in Example 1, m, p, 283.4-2
5.1O111, le of white crystals exhibiting 86.6°C
a-=trahydro9-(2-succinimidoxyca!leponicilevueniIrekaIlevoni?reoxy)-1
1-Methoxy-8-methifle 5-oxo-1) 1-pyrrolo[2,1-C)C1,4]benne'diazepine-2
- Acrytaleamide 170η obtained.

元素分析　Ｃ２８Ｈ２４Ｎ４０９ 計算値　Ｃ：６０．００　　ｆｌ：４．８２　　Ｎ：ｌ
Ｏ，ＯＯＯ：２５．６８ 実測値　Ｃ：　５９．７３　　Ｈ：　４．２２　　Ｎ　
：　１０．１８０：２５．９２ 赤外線吸収スペクトＩしく　ＫＢｒ） ３．８５０．８，２００．２，９４０．１，８２０．１
．．７８０１．７０５．１，６８０．１，６４０．１，
５７５１Ｍ〜１実施例８ ５．１０．１１、ｌｌａ　−Ｆトラヒドロ−９−（２−
ｊ）ルホキシー３−ニトロフェニル力？レボニルオキシ
）−１１−メトキシ−８−メチル−５−オキンーＩＨ−
ピロロ〔２，１−Ｃ］［，４）ベンフジアセビン−２−
アクリＦレアミド２００ダシ１ｆｒｖ＊ｒｖムフミド５
５−１Ｉ）ＣＣ１７０１ｎ、Ｎ−ヒドロキン−５−ノ！
レボｌレネンー２．８−シカｌレボキンミド２０　Ｏｔ
ｑを用い、実施例１、と同じ方法で反応及び結晶化全行
い、ｍ、ｐ、　　２９５．１−２９８．８°Ｃを示す黄
色結晶の、５．１０．１１゜１１ａ−テトラヒドロ−９
−（２−（５−ツルボｌレネン−２，３−ジカルボキシ
オキシカ！レボ二Ｉし）−８−ニトロフエニＩし力！レ
ポニｌレオキ’ｙ）　−１１−メトキシ−８−メチル−
５−オキンーＩ　Ｈ−ピロロ〔２，１−Ｃ］［１，４］
ベンツ゛ジアゼピン−２−アクリルアミド１５０〜を得
た。Elemental analysis C28H24N409 Calculated value C: 60.00 fl: 4.82 N: l
O, OOO: 25.68 Actual value C: 59.73 H: 4.22 N
: 10.180:25.92 Infrared absorption spectrum I (KBr) 3.850.8, 200.2, 940.1, 820.1
．． ．． 7801.705.1, 680.1, 640.1,
5751M~1 Example 8 5.10.11, lla -F trahydro-9-(2-
j) Rufoxy 3-nitrophenyl force? (levonyloxy)-11-methoxy-8-methyl-5-okine-IH-
Pyrrolo[2,1-C][,4)benfudiacevin-2-
Acry F Reamide 200 dashi 1 frv*rv Muhumid 5
5-1I) CC1701n, N-hydroquine-5-no!
Revol Renene 2.8-Cical Revoquinmide 20 Ot
The reaction and crystallization were carried out in the same manner as in Example 1 using q, and yellow crystals of 5.10.11°11a-tetrahydro-9 with m, p, and 295.1-298.8°C were obtained.
-(2-(5-Trubolenene-2,3-dicarboxyoxycarboxylic acid)-8-nitrophenylenene-2,3-dicarboxyoxycarboxylic acid)-11-methoxy-8-methyl-
5-Oquin-I H-pyrrolo[2,1-C][1,4]
Benzodiazepine-2-acrylamide 150~ was obtained.

元素分析　Ｃ３３Ｈ２７Ｎ５０１１ 計算値　Ｃ・５９．１９　　Ｈ：４．０６　　Ｎ：１０
．４６０：２６．２９ 実測値　Ｃ：５９．０５　　Ｈ：４．８１　　Ｎ：１０
．２８０：２６．４１ 赤外線吸収スペクトＩしく　ＫＢｒ） ａ、ａｏｏ、８，１５０．２，９２０．１，８１０．１
．７７０１．７２０．１，７００．１，６７０、ｌ　、
５６０．１．３８０ｃＭ’参考例１ ５．１Ｏ１１１、ｌｌａ　　−７−トラヒドロ−９−ヒ
ドロキシ−１１−メトキシ−８−メチＩレー５−オキソ
ーＩＨ−ピロロ−〔２，１−Ｃ）［：１，４）ベンゾジ
アゼビ／−２−アクリ戸レアミド２００η及び無水コハ
クｅ２ｔｉｃピリジン２０ｔｎｔ’に加、ｔ、０〜４℃
で３０分間攪拌したのち１５〜３０℃で８時間攪拌した
。この反Ｆ５ｇにジエチｔレエーテｌし２００ｍ１を加
え、沈澱した白色結晶物を濾取し、ジメチｊレホルムア
ミドーＮ／１０塩酸溶液から再結晶するとｍ、ｐ、　　
２６２．１〜２６８．８℃を示す淡黄色結晶の５、ｌ０
１１１％ｌｌａ　−ｔトラヒトｏ　−９＝（３−力！レ
ポキシブロバノイＩレオキシ）−１１−ヒドロキシ−８
−メチル−５−オキンーＩＨ−ビ０ｃｌ−（２，１−Ｃ
）［１，４〕ベンゾジアゼビン−２−アクリｌレアミド
２８　Ｏｍｙを得た。更に氷晶及び等モルのカリウムｔ
−ブトキシド又はナトリウムメチラートｆ　５　ｍｌの
メタノ−Ｉし中１５〜３０°Ｃで２０分間攪拌したのち
、減圧濃縮しメタノ−ｌレー酢酸エチル溶液から再結晶
して、相当するカリウム塩又はナトリウム塩を定量的に
得た。Elemental analysis C33H27N5011 Calculated value C・59.19 H:4.06 N:10
．． 460:26.29 Actual value C:59.05 H:4.81 N:10
．． 280:26.41 Infrared absorption spectrum I KBr) a, aoo, 8,150.2,920.1,810.1
．． 7701.720.1,700.1,670,l,
560.1.380cM' Reference Example 1 5.1O111, lla -7-trahydro-9-hydroxy-11-methoxy-8-methyl-5-oxoIH-pyrrolo-[2,1-C)[:1, 4) Benzodiazebi/-2-acrytoreamide 200η and anhydrous amber e2tic pyridine 20tnt', t, 0-4°C
After stirring for 30 minutes at 15 to 30°C for 8 hours. Add 200ml of diethyl ether to 5g of this anti-F, filter the precipitated white crystals, and recrystallize from dimethylformamide N/10 hydrochloric acid solution.
5,10 pale yellow crystals showing 262.1-268.8°C
111%lla -t tracht o -9=(3-force! Repoxybrovanoi I leoxy)-11-hydroxy-8
-Methyl-5-okine-IH-bi0cl-(2,1-C
) [1,4]benzodiazebin-2-acryl reamide 28 Omy was obtained. Furthermore, ice crystals and equimolar potassium t
-butoxide or sodium methylate f After stirring for 20 minutes in 5 ml of methanol solution at 15-30°C, it was concentrated under reduced pressure and recrystallized from a methanol solution in ethyl acetate to obtain the corresponding potassium salt or sodium salt. was obtained quantitatively.

元素分析　Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３０７ 計算値　Ｃ：５７．８８　　Ｈ：５．１．ＯＮ：１０．
１２０：２６．９６ 実測値　Ｃ：５７．４Ｏｆ（：５．２３　Ｎ：１０．０
２０：２７．３５ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） ８．３００．３，２００．１，７４０．１，７１０，１
．６４師「１核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）
２．２７　（８Ｈ％ｓ　）、２．４９（４１−１，ｔ、
　Ｊ＝２０Ｈｚ）、２．７２−８．２０　（２Ｈ，ｍ　
）、８．７６　（Ｉｆ−１゜ｔ、　Ｊ　＝９．２　Ｈｚ
　）、５．８１　（ｌ）ｌ、　ｄ、　Ｊ＝１５．６ｆ（
ｚ）、５．９３　（ＩＨ，ｄ１Ｊ＝９．２Ｈｚ　）、７
．０６（ＩＨｌｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２６　（ｌ）１
．　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８　（ＩＨ，ｄ１Ｊ＝１
５．６Ｈｚ　）、７．２９　（１）１．ｓ　）ｐｐｍ 参考参考−２ 〜８例１と同様にして下記化合物を製造した。Elemental analysis C20H21N307 Calculated value C: 57.88 H: 5.1. ON:10.
120:26.96 Actual value C:57.4Of(:5.23 N:10.0
20:27.35 Infrared absorption spectrum (KBr) 8.300.3,200.1,740.1,710,1
．． 64 "1 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (DMSO-d6)
2.27 (8H%s), 2.49 (41-1,t,
J=20Hz), 2.72-8.20 (2H, m
), 8.76 (If-1°t, J = 9.2 Hz
), 5.81 (l)l, d, J=15.6f(
z), 5.93 (IH, d1J=9.2Hz), 7
．． 06 (IHld, J=8Hz), 7.26 (l)1
．． d, J=8Hz), 7.28 (IH, d1J=1
5.6Hz), 7.29 (1)1. s) ppm Reference Reference-2 to 8 The following compounds were produced in the same manner as in Example 1.

・５．１０１１１、ｌｌａ　　−ｔトラヒドロ−９−（
４−カルポキシブタノイＩレオキシｌ−１１−ヒドロキ
シ−８−メチル−５−オキソ−１８−ピロロ−〔２、Ｉ
−Ｃ］［１，４］べ／フジアゼビン−２−アクリｌレア
ミド。・5.10111, lla -ttrahydro-9-(
4-Carpoxybutanoyl leoxyl-11-hydroxy-8-methyl-5-oxo-18-pyrrolo-[2,I
-C][1,4]be/fudiazebin-2-acryl reamide.

・５、ｌ０１１１．ｌｌａ　　−？トラヒドロー９−（
５−力ｌレボキシベンタノイＩレオキシ）−１１−ヒド
ロキシ−８−メチｌシー５−オキンーＩＨ−ピロロ−〔
２、ｌ−Ｃ〕［１，４］ベンゾジアゼピン−２−アクリ
ルアミド。・5, l0111. lla-? Trahydro 9-(
5-LevoxybentanoyIleoxy)-11-hydroxy-8-methylcy5-Oquin-IH-pyrrolo-[
2,l-C][1,4]benzodiazepine-2-acrylamide.

・５．１Ｏ１１１，ｌｌａ　　−テトラヒドロ−９−（
３−力！レポキシドデカノイ！レオキシｌ−１１−ヒド
ロキシ−８−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピロロ−〔２
，１−Ｃ）［ｘ、４〕べ／フジアゼビン−２−アクリＩ
レアミド。・5.1O111,lla -tetrahydro-9-(
3-Power! Repoxide Decanoi! Reoxyl-11-hydroxy-8-methyl-5-oxo-1H-pyrrolo-[2
,1-C)[x,4]be/Fujiazebin-2-acryl
Raremid.

・５、ｌ０１１１．ｌｌａ　　−Ｆトラヒドロ−９−（
４−力ｌレボキシー３−オキサフ゛タノイｌレオキシ）
−１１−ヒドロキシ−８−メチｌシー５−オキンー１）
１−ピロロ−〔２、ｌ−Ｃ］［１，４）ベンゾジアセビ
ンー２−アクリＩレアミド。・5, l0111. lla -F trahydro-9-(
4-reoxy3-oxaphytanoylreoxy)
-11-hydroxy-8-methyl-5-okine-1)
1-pyrrolo-[2,1-C][1,4)benzodiacevin-2-acryl reamide.

・５．１Ｏ１１１，ｌｌａ　　−テトラヒドロ−９−（
３−力！レボキシー３−５−アセチＩレメＩレカブトブ
ロバノイＩレオキシ）−１１−ヒドロキシ−８−メチル
−５−オキンーｌＨ−ピロロ−〔２，１−Ｃ）［１，４
，１ベンツ゛ジアゼビ／−２−アクリｌレアミド。・5.1O111,lla -tetrahydro-9-(
3-Power! Levoxy-3-5-acetyIRemeIRecabutobrovanoyIReoxy)-11-hydroxy-8-methyl-5-oquin-lH-pyrrolo-[2,1-C)[1,4
, 1benzidiazebi/-2-acrylamide.

・５、ｌ０１１１．１１．−ｙトラヒドロ−９−（２−
力！レホ゛キシフエニＩレカ７レボニＩレオキシ）−１
■−メトキシ−８−メチ！レー５−オキンーＩＨ〜ピロ
ロ−〔２，１−Ｃ）［１，４］ベンン゛ジアゼピン−２
−アクリｌレアミド。・5, l0111.11. -ytrahydro-9-(2-
Power! Refoxypheni I Reka 7 Revoni I Reoxy)-1
■-Methoxy-8-Methi! Ray 5-okine-IH ~ pyrrolo-[2,1-C)[1,4]benzene diazepine-2
- Acrylic reamide.

・５．１０．１１．ｌｌａ　　−ｆトラヒドロ−９−（
２−力ルホキシー８−ニトロフエニｌｌｚ　力ＩＬ／　
ホニ！レオキシ）−１１−メトキシ−８−メチル−５−
オキンーｉＨ−ピロロ−〔２、ｌ−Ｃ］［ｌ、４〕ベン
ン′シアセビン−２−アクリｌレアミド。・5.10.11. lla -f trahydro-9-(
2-power lphoxy 8-nitrophenyllz power IL/
Honi! leoxy)-11-methoxy-8-methyl-5-
Okin-iH-pyrrolo-[2,l-C][l,4]benne'cyasebin-2-acryl reamide.

参考例９ 抗ＡＦＰ抗体５００■を室温で２０ｒｎＩ！の生理食塩
液に溶解丁巳。溶解液に、別途調製した５、１Ｏ１１１
，１ｌａ−テトラヒドロ−９−（４−スクシンイミドオ
キシカフレボニル）゛クノイ？レオキシｌ−１１−ヒド
ロキシ−８−メチタレ−５−オキンー１１−１−ピロロ
〔２，１−Ｃ）［］、］４〕ベンン゛シアセビンー２−
アクリＩレアミド実施例２お照）１７を生理食塩液１０
ゴに室温下雛解１．た溶液を加え、２−８℃で８−２４
時間攪拌した。この反応液を２−８’Ｃで、２４−４８
時同大量の生理食塩液を用いて透析″′ｒる。透析内液
はメングレンフイ！レター（４０，４５μｍ）でろ過し
、抗ＡＦＰ抗体−ベンゾジアゼビン誘導体複合体の生理
食塩液溶液を得九。Reference Example 9 Anti-AFP antibody 500■ was diluted with 20rnI at room temperature! Dingmi dissolved in physiological saline. Separately prepared 5,1O111 was added to the solution.
, 1la-tetrahydro-9-(4-succinimidoxycafflebonyl)゛knoi? leoxyl-11-hydroxy-8-methytale-5-okyne-11-1-pyrrolo[2,1-C)[],]4]bennecyasebin-2-
Acryl Reamide Example 2) 17 in physiological saline solution 10
1. Soak at room temperature. Add the solution and incubate for 8-24 hours at 2-8℃.
Stir for hours. This reaction solution was heated to 24-48°C at 2-8'C.
At the same time, dialysis was carried out using a large amount of physiological saline. The dialyzed fluid was filtered through a menglen filter (40, 45 μm) to obtain a physiological saline solution of the anti-AFP antibody-benzodiazebin derivative complex.

（抗ＡＦＰ抗体からの収率８６．６％）分析値： １）ベンゾジアゼピン誘導体（Ｎ）の仇ＡＦＰ抗体への
結合率（１）、■６．６ １１）低分子画分含量（ＭＷ、１０００以下）（２）。(Yield from anti-AFP antibody 86.6%) Analysis values: 1) Binding rate of benzodiazepine derivative (N) to enemy AFP antibody (1), ■6.6 11) Low molecular fraction content (MW, 1000 (below) (2).

５％以下 （１）　　結合率はベンゾジアゼピン誘導体（Ｍ）のλ
ｍａｘ：３４０ｎｍ１抗ＡＦＰ抗体のλｍａｘ　：　２
８０ｎｍの比より算出した。5% or less (1) The binding rate is λ of the benzodiazepine derivative (M)
max: 340nm1 λmax of anti-AFP antibody: 2
Calculated from the ratio of 80 nm.

（２）東洋曹達製ＴＳＫ−ＧＥＬ　Ｇ４０００ＳＷ　を
用いた高速ゲｌレバーミエージョ／クロマトクラフィー
（検出波長・２８０　ｎｍ及びＢ　４０　ｎｍ　）より
氷めた。(2) It was iced using high-speed gel liver miegio/chromatography (detection wavelength: 280 nm and B 40 nm) using TSK-GEL G4000SW manufactured by Toyo Soda.

手続補正書（瞳） １、事件の表示 昭和５８年　特許　顕画０６４９２８　号２　発明の名
称　　ベンゾジアゼピン誘導体３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　　所 氏　名（名称）株式会社　ミ　トリ十字７、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 （１）明細書第２頁の式 に訂正丁ゐ。Procedural amendment (Hitomi) 1. Indication of the case 1982 Patent Kenga 064928 No. 2 Name of the invention Benzodiazepine derivative 3 Person making the amendment Relationship to the case Patent applicant Address Name Name Mitri Cross Co., Ltd. 7 , the formula on page 2 of the specification has been corrected in column (1) of "Detailed Description of the Invention" of the specification subject to amendment.

（２）ｌｌＪ１細書第６頁、第２行の’１ｓｏ−プロポ
キシ」の後に「、」ｒ加入丁々０ （３）明細書第６頁、第６行の「ピロピル」？「プロピ
ル」に訂正丁ゐ。(2) After '1so-propoxy' on page 6, line 2 of the llJ1 specification, add ``,'' r, exactly 0. (3) 'Pyropyl' on page 6, line 6 of the specification? Corrected "propyl".

８　補正の内容8 Contents of amendment

Claims (1)

【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒはアルキレフ基、アリレン基（ただし、こｎ
らの基はアシルメルカプト基、ニトロ基で置換されてい
てもよいン又は−Ｘ−０−Ｘ−で衣わ芒ｎる基（ただし
、ｘ、　ｘ’は七扛ぞｎアルキレフ基音示す）ヲ、マは
水酸基、低級アルコキシ基、−８ｏ２Ｈ又は−５Ｏ３Ｈ
を、Ｐは低級アルキル基音、で表わさｎる基を示す。〕
で表わ嘔れるベンゾジアゼピン誘導体またはその薬理学
的に許容さｎる塩０[Scope of Claims] [In the formula, R is an alkylev group, an arylene group (however, this
These groups may be substituted with an acylmercapto group, a nitro group, or a group covered by -X-0-X- (where x and x' represent seven alkyref radicals). , Ma is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, -8o2H or -5O3H
, P represents a lower alkyl radical. ]
Benzodiazepine derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof