JPS5918392B2 - Method for producing a compound having a 5-hydroxytryptophan skeleton - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中Ｘはヒドロキシ基、低級アルコキシ基又は低級ア
ルキルチオ基である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention is based on the general formula (where X is a hydroxy group, a lower alkoxy group, or a lower alkylthio group).

）で表わされる５−ベンジルオキシトリプトフアン骨格
を有する化合物の新規な製造方法に関するものである。
前記一般式（１）で表わされ、Ｘがヒドロキシ基である
化合物の保護基を脱離することによつて得られる５−ヒ
ドロキシトリプトフアンは大阪大学医学部佐野勇博士の
研究により豪病の治療剤としての効果が顕著であること
が公表されている（朝日新聞、昭和４６年１０月８日朝
刊）。The present invention relates to a novel method for producing a compound having a 5-benzyloxytryptophan skeleton represented by
5-Hydroxytryptophan, which can be obtained by removing the protecting group from a compound represented by the general formula (1) above and where It has been announced that it has remarkable effects as a therapeutic agent (Asahi Shimbun, morning edition of October 8, 1972).

また、食品の抗酸化剤として効果のあることも知られて
いる。従来、５−ヒドロキシトリプトフアンの製造法と
して知られている代表的方法としては（１）２・３ジヒ
ドロトリプトフアン誘導体を酸化する方法〔***公開公
報第２１５２０８８号〕（２）微生物の生産する酵素系
を用いて製造する方法〔特公昭４７−３４１５２号〕等
を挙げることができる。It is also known to be effective as an antioxidant in foods. Representative methods conventionally known for producing 5-hydroxytryptophan include (1) a method of oxidizing a 2,3-dihydrotryptophan derivative [West German Published Publication No. 2152088]; and (2) production of microorganisms. Examples include a method for producing the enzyme using an enzyme system [Japanese Patent Publication No. 47-34152].

しかしながら、（１）の方法では出発原料として用いる
２・３−ジヒドロトリプトフアンは、醗酵法によつて製
造されるトリプトフアンを還元することによつて合成す
るものである。又、（２）の方法では、特殊な細菌の培
養を必要とする。本発明者等は完全な合成法による５−
ベンジルオキシトリプトフアンの製造について検討を重
ねた結果、工業的に有利に導き得る下記にしめす４−ホ
ルミル−２−アセチルアミノ酪酸誘導体（）又はその４
位のホルミル部位のアセタール体とｐーベンジルオキシ
フエニルヒドラジンとを反応させることにより５−ベン
ジルオキシトリプトフアン骨格を有する化合物を簡単且
つ経済的に製造する方法を見出したものである。However, in method (1), 2,3-dihydrotryptophan used as a starting material is synthesized by reducing tryptophan produced by a fermentation method. Furthermore, method (2) requires culturing of special bacteria. The inventors have demonstrated that 5-
As a result of repeated studies on the production of benzyloxytryptophan, we have found that the following 4-formyl-2-acetylaminobutyric acid derivatives () or 4 have been found to be industrially advantageous.
The inventors have discovered a simple and economical method for producing a compound having a 5-benzyloxytryptophan skeleton by reacting an acetal of the formyl moiety in position with p-benzyloxyphenylhydrazine.

本発明の方法において原料として用いる一般式（式中Ｘ
は前記に同じである。The general formula used as a raw material in the method of the present invention (in the formula
is the same as above.

）で表わされる４ホルミル−２−アセチルアミノ酪酸誘
導体は本発明者等の開発した方法（特公昭５１−２０４
９１号、特公昭５１−３６７３３号、特公昭５１２８６
１１号参照）により容易に製造出来る（下記参考例参照
）。又、別法として本発明者等が開発した方法（特公昭
５３−１３６１２号）で製造せるα−ケト酸にトランス
アミネーシヨン反応を適用して原料化合物（）の光学活
性体を容易に入手し得る。前記一般式（）で表わされる
４−ホルミル−２−アセチルアミノ酪酸誘導体としては
４一ホルミル一２−アセチルアミノ酪酸エステル、４−
ホルミル−２−アセチルアミノ酪酸チオールエステルを
例示することが出来る。又、前記一般式（［［）で表わ
される化合物のアセタール体は、５・５−ジアルコキシ
−２−アセチルアミノ吉草酸誘導体であるが、例えば５
・５−ジアルコキシ−２アセチルアミノ吉草酸エステル
、５・５−ジアルコキシ−２−アセチルアミノ吉草酸チ
オールエステルおよび上記化合物の５・５−ジアルコキ
シ基のかわりに５・５−エチレンジオキシ基をもつ様な
環状アセタールを包含する。一方、構造式で表わされる
ｐ−ベンジルオキシフエニルヒドラジンは、本発明の実
施にあたつてその鉱酸塩も直接用いることができる。本
発明は前記一般式（）及び構造式（自）の化合物を酸性
条件下で反応させることを特徴とするが、その反応は次
式に従つて進行するものと信じられる。) The 4-formyl-2-acetylaminobutyric acid derivative represented by
No. 91, Special Publication No. 51-36733, Special Publication No. 51286
(see reference example below). Alternatively, the optically active form of the starting compound ( ) can be easily obtained by applying a transamination reaction to the α-keto acid produced by the method developed by the present inventors (Japanese Patent Publication No. 13612/1983). It is possible. Examples of the 4-formyl-2-acetylaminobutyric acid derivatives represented by the general formula () include 4-formyl-2-acetylaminobutyric acid ester, 4-formyl-2-acetylaminobutyric acid ester, and
Formyl-2-acetylaminobutyric acid thiol ester can be exemplified. Further, the acetal form of the compound represented by the general formula ([[) is a 5,5-dialkoxy-2-acetylaminovaleric acid derivative, for example, 5
・5-dialkoxy-2-acetylaminovaleric acid ester, 5,5-dialkoxy-2-acetylaminovaleric acid thiol ester, and 5,5-ethylenedioxy group in place of the 5,5-dialkoxy group in the above compounds This includes cyclic acetals with . On the other hand, the mineral acid salt of p-benzyloxyphenylhydrazine represented by the structural formula can also be used directly in carrying out the present invention. The present invention is characterized by reacting the compounds of the general formula () and structural formula (self) under acidic conditions, and it is believed that the reaction proceeds according to the following formula.

（式中Ｘは前記に同じである。(In the formula, X is the same as above.

）本発明の実施にあたつては溶媒を用いるが、溶媒とし
ては水、メタノール、エタノール、酢酸の如き極性溶媒
、又はこれらの混合物を使用出来る。) In carrying out the present invention, a solvent is used, and the solvent can be water, a polar solvent such as methanol, ethanol, acetic acid, or a mixture thereof.

さらに、これらの極性溶媒と反応に直接関与しない他の
溶媒との混合物も用いることができる。反応は溶媒中に
原料化合物（および）と酸性条件を保持する物質とを加
え、室温乃至１５０℃の温度で攪拌することにより円滑
に進行する。Furthermore, mixtures of these polar solvents and other solvents not directly involved in the reaction can also be used. The reaction proceeds smoothly by adding the raw material compound (and) and a substance that maintains acidic conditions to a solvent and stirring at a temperature of room temperature to 150°C.

酸性条件を与える物質としては、塩酸や硫酸の如き鉱酸
、酢酸やｐ−トルエンスルホン酸の如き有機酸、塩化亜
鉛の如きルイス酸を用いることが出来る。化合物（自）
のかわりにその鉱酸塩を用いる場合には、特に酸性条件
を保持する物質を加えなくてによる生成物であるトリプ
トフアン骨格を有する化合物（１）より、当業界で周知
せる方法を用いて保護基を脱離することができる。As the substance providing acidic conditions, mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, organic acids such as acetic acid and p-toluenesulfonic acid, and Lewis acids such as zinc chloride can be used. compound (self)
When using the mineral acid salt instead, the protective group can be removed using a method well known in the art from the compound (1) having a tryptophan skeleton, which is a product obtained without adding a substance that maintains acidic conditions. can be detached.

又、前記一般式（１）におけるＸ基がヒドロキシ基でな
い場合には、常法によりＸ基をヒドロキシ基に変換して
５ベンジルオキシトリプトフアンとすることができる。
以下実施例および参考例により本発明を更に詳細に説明
する。Further, when the X group in the general formula (1) is not a hydroxy group, the X group can be converted to a hydroxy group by a conventional method to give 5-benzyloxytryptophan.
The present invention will be explained in more detail below using Examples and Reference Examples.

参考例 （原料化合物の合成） （イ）ホルムアルデヒドジメチルメルカプタールＳオキ
シド２，３７０７を２０ｍ１のテトラヒドロフランに溶
かし、氷冷下水素化ナトリウム４７５〜を加え、Ｏ℃で
５０分、室温に戻して５０分攪拌した。Reference Example (Synthesis of Raw Material Compounds) (a) Formaldehyde dimethyl mercaptal S oxide 2,3707 was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, 475 ~ of sodium hydride was added under ice cooling, and the mixture was heated at 0°C for 50 minutes, and then returned to room temperature for 50 min. The mixture was stirred for a minute.

これを氷冷下に戻し、４・４ジメトキシブチロニトリル
３，７３ｍ１を滴下し、室温で１８時間、５０〜５５℃
で２３時間撹拌した。反応液を氷冷下に戻し塩化メチレ
ン３０ｍ１、水１ｍ１を加え、しばらくした後室温に戻
し３時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
濾過、減圧下溶媒をとばした。残留物をカラムクロマト
グラフイ一（フロリジール１８０ｙ，．ＣＨ２Ｃ１２、
酢酸エチル、メタノール）により分離してホルムアルデ
ヒドジメチルメルカプタールＳ−オキシド４５７η及び
４．３３２ｙの結晶を得た。This was returned to ice-cooling, 3.73 ml of 4.4 dimethoxybutyronitrile was added dropwise, and the mixture was kept at room temperature for 18 hours at 50-55°C.
The mixture was stirred for 23 hours. The reaction solution was returned to ice-cooling, and 30 ml of methylene chloride and 1 ml of water were added thereto, and after a while, the mixture was returned to room temperature and stirred for 3 hours. After drying with anhydrous sodium sulfate,
It was filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (Florisil 180y, CH2C12,
After separation using ethyl acetate and methanol), crystals of formaldehyde dimethyl mercaptal S-oxide 457η and 4.332y were obtained.

この結晶を熱時塩化メチレンに溶かし不溶物を除去した
のち減圧濃縮して融点８６〜８７℃を有する１−メチル
スルフイニル一１−メチルチオ−２−アミノ−５・５−
ジメトキシ−１−ベンゼン３．７ｙを得た。収率７６．
５％。Ｃ，Ｈｌ９Ｏ３Ｓ２Ｎとして （ロ） １−メチルスルフイニル一１−メチルチオ−２
−アミノ−５・５−ジメトキシ−１−ベンゼン３００〜
に無水酢酸約１ｍ１及びピリジン１ｍ１を加え室温に１
６時間放置した後、減圧下無水酢酸及び酢酸を除去し、
結晶を得た。The crystals were dissolved in methylene chloride while hot to remove insoluble matters, and then concentrated under reduced pressure. 1-methylsulfinyl-1-methylthio-2-amino-5.5-
3.7y of dimethoxy-1-benzene was obtained. Yield 76.
5%. As C, Hl9O3S2N (b) 1-methylsulfinyl-1-methylthio-2
-amino-5,5-dimethoxy-1-benzene 300~
Add about 1 ml of acetic anhydride and 1 ml of pyridine to the mixture and bring to room temperature.
After standing for 6 hours, acetic anhydride and acetic acid were removed under reduced pressure,
Obtained crystals.

この結晶を四塩化炭素一シクロヘキサンーベンゼン系よ
り再結晶することにより融点１０１〜１０２℃を有する
２−アセチルアミノ−２−メチルチオ５・５−ジメトキ
シ吉草酸メタンチオールエステル２２９ηを淡黄色結晶
として得た。母液を減圧濃縮ののちカラムクロマトグラ
フイ一（フロリジール５ｙ，．ＣＨ２Ｃ１２、酢酸エチ
ル、メタノール）により分離して２−アセチルアミノ−
２−メチルチオ−５・５−ジメトキシ吉草酸メタンチオ
ールエステル２５〜を得た。収率７２．７％０Ｃ１１Ｈ
２１０４ＮＳ２として ”→ ３．１０ＣＣラネーニツケルをアセトン１０ｍ１
中５分間還流した。By recrystallizing this crystal from a carbon tetrachloride-cyclohexane-benzene system, 2-acetylamino-2-methylthio-5,5-dimethoxyvaleric acid methanethiol ester 229η having a melting point of 101-102°C was obtained as pale yellow crystals. . After concentrating the mother liquor under reduced pressure, it was separated by column chromatography (Florisil 5y, CH2C12, ethyl acetate, methanol) to give 2-acetylamino-
2-Methylthio-5,5-dimethoxyvaleric acid methanethiol ester 25 was obtained. Yield 72.7% 0C11H
As 2104NS2” → 3.10CC Raney Nickel in acetone 10ml
The mixture was refluxed for 5 minutes.

室温に戻し、２２０ηの２アセチルアミノ−２−メチル
チオ−５・５−ジメトキシ吉草酸メタンチオールエステ
ルを加え、室温で４．５時間撹拌した。濾過により不溶
物を除去し、濾液を減圧下溶媒をとばして１６０ワの無
色オイルを得た。このもののカラムクロマトグラフイ一
（シリカゲルJモV、ＣＨ２Ｃｌ２、酢酸エチル）により
２−アセチルアミノ−５・５ジメトキシ吉草酸メタンチ
オールエステル１２７ｍｆ７を無色オイルとして得た。The temperature was returned to room temperature, 220 η of 2acetylamino-2-methylthio-5,5-dimethoxyvaleric acid methanethiol ester was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. Insoluble matter was removed by filtration, and the solvent of the filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain 160 watts of colorless oil. Column chromatography (silica gel, CH2Cl2, ethyl acetate) of this product gave 127mf7 of 2-acetylamino-5,5-dimethoxyvaleric acid methanethiol ester as a colorless oil.

収率６８．３％０Ｃ１０Ｈ１９Ｎ０４Ｓとして 計算値 Ｃ：４８．１７ Ｈ： ７．６８ 実施例 １ ｐ−ベンジルオキシフエニルヒドラジン塩酸塩３２０η
と２−アセチルアミノ−５・５−ジメトキシ吉草酸メタ
ンチオールエステル３１８ワの混合物に酢酸−水（１：
３）混合溶媒１５ｍ１を加え、室温で１４時間、９０℃
で３時間攪拌した。Calculated value as yield 68.3%0C10H19N04S C: 48.17 H: 7.68 Example 1 p-benzyloxyphenylhydrazine hydrochloride 320η
Acetic acid-water (1:
3) Add 15ml of mixed solvent and incubate at room temperature for 14 hours at 90°C.
The mixture was stirred for 3 hours.

室温にもどし、塩化メチレンで抽出（３０ｍ１×３回）
した。有機層を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロ
マトグラフイ一（シリカゲル、酢酸エチルと塩化メチレ
ン）で分離して、β一（５−ベンジルオキシインドリル
−３）一α−アセチルアミノプロピオン酸メタンチオー
ルエステル２７１ηを無色固体として得た。収率５５％
。Ｃ２ｌＨ２２Ｎ２Ｏ３Ｓとして 実施例 ２ 実施例１において９０℃で３時間攪拌の代りに８０℃で
２時間かきまぜた以外は同様にしてβ（５−ベンジルオ
キシインドリル−３）−α−アセチルアミノプロピオン
酸メタンチオールエステル３３５即を得た。Return to room temperature and extract with methylene chloride (30ml x 3 times)
did. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography (silica gel, ethyl acetate and methylene chloride) to obtain β-(5-benzyloxyindolyl-3)-α-acetylaminopropionic acid methanethiol ester 271η as a colorless solid. Ta. Yield 55%
. Example 2 as C2lH22N2O3S β(5-benzyloxyindolyl-3)-α-acetylaminopropionate methanethiol Ester 335 was obtained immediately.

収率６９％ｏ実施例 ３ ｐ−ベンジルオキシフエニルヒドラジン塩酸塩３１５▼
と２−アセチルアミノ−５・５−ジメトキシ吉草酸エチ
ル３１１ηをエタノール１５ｍ１に加え、室温で６．５
時間かきまぜたのち、２時間加熱還流した。Yield 69% o Example 3 p-benzyloxyphenylhydrazine hydrochloride 315▼
and 311η of ethyl 2-acetylamino-5,5-dimethoxyvalerate were added to 15ml of ethanol, and the mixture was heated to 6.5ml at room temperature.
After stirring for an hour, the mixture was heated under reflux for 2 hours.

減圧下溶媒を除去したのち、残留物をカラムクロマトグ
ラフイ一（シリカゲル、酢酸エチルと塩化メチレン）で
分離してβ一（５−ベンジルオキシインドリル−３）一
α−アセチルアミノプロピオン酸エチル３０２７！７９
を無色油状物質として得た。収率６３％０ＩＲ（Ｆｌｌ
ｍ）：３４００〜３２７０、１７３５、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ
２Ｏ４として実施例 ４ ｐ−ベンジルオキシフエニルヒドラジン塩酸塩３２０η
と２−アセチルアミノ−５・５−ジメトキシ吉草酸２８
０ηを水一酢酸（３：１）１０ｍ１に加え、室温で２時
間、８０℃で２時間攪拌した。After removing the solvent under reduced pressure, the residue was separated by column chromatography (silica gel, ethyl acetate and methylene chloride) to obtain ethyl β-(5-benzyloxyindolyl-3)-α-acetylaminopropionate 3027 !79
was obtained as a colorless oil. Yield 63%0IR (Fll
m): 3400-3270, 1735, C22H24N
Example 4 p-benzyloxyphenylhydrazine hydrochloride 320η as 2O4
and 2-acetylamino-5,5-dimethoxyvaleric acid 28
0η was added to 10 ml of water-monoacetic acid (3:1), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 80°C for 2 hours.

水１５ｍ１を加えて析出せるβ−（５−ベンジルオキシ
インドリル−３）−α−アセチルアミノプロピオン酸３
１７ηを濾別した。収率７０％０Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２０４
として実施例 ５ ｐ−ベンジルオキシフエニルヒドラジン２８２ワと２−
アセチルアミノ−５・５−ジメトキシ吉草酸メタンチオ
ールエステル３２８ＴＩ１９をエタノール一水（１：１
）１５ｍ１に加え、さらに塩化亜鉛１８０ワを添加した
。β-(5-benzyloxyindolyl-3)-α-acetylaminopropionic acid 3 which can be precipitated by adding 15ml of water
17η was filtered off. Yield 70%0C20H20N204
Example 5 p-benzyloxyphenylhydrazine 282W and 2-
Acetylamino-5,5-dimethoxyvaleric acid methanethiol ester 328TI19 was dissolved in ethanol and water (1:1).
), and 180 watts of zinc chloride was added.

室温で２時間、８０℃で３時間攪拌したのち、塩化メチ
レン（３０ｍ１×４回）で抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフイ一（シリカゲル、塩化メチレンと
酢酸エチル）で分離してβ一（５−ベンジルオキシイン
ドリル−３）一α−アセチルアミノプロピオン酸メタン
チオールエステル２５５η得た。収率５１％。実施例
６ ２−アセチルアミノ−５・５−ジメトキシ吉草酸エチル
３１１〜の代りに２−アセチルアミノ−５−オキソ吉草
酸エチル２５３〜を用いた以外は実施例３と同様にして
β−（５−ベンジルオキシインドリル−３）−α−アセ
チルアミノプロピオン酸エチル３１５Ｔｆ１９を得た。After stirring at room temperature for 2 hours and at 80°C for 3 hours, the mixture was extracted with methylene chloride (30ml x 4 times). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography (silica gel, methylene chloride and ethyl acetate) to obtain 255 η of β-(5-benzyloxyindolyl-3)-α-acetylaminopropionic acid methanethiol ester. Yield 51%. Example
6 β-(5-benzyl Ethyl oxiindolyl-3)-α-acetylaminopropionate 315Tf19 was obtained.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされる４−ホルミル−２−アセチルアミノ酪酸誘
導体又はそのホルミル部位のアセタール体と構造式▲数
式、化学式、表等があります▼ で表わされるｐ−ベンジルオキシフェニルヒドラジンと
を酸性条件下で反応させることを特徴とする、一般式▲
数式、化学式、表等があります▼ で表わされる５−ベンジルオキシトリプトファン骨格を
有する化合物の製造方法〔但し、前記一般式においてＸ
はヒドロキシ基、低級アルコキシ基又は低級アルキルチ
オ基である。 〕。[Scope of Claims] 1 A 4-formyl-2-acetylaminobutyric acid derivative represented by the general formula or an acetal form of its formyl moiety and p-benzyloxyphenyl represented by the structural formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. are available ▼ The general formula ▲ is characterized by reacting with hydrazine under acidic conditions.
There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ Method for producing a compound having a 5-benzyloxytryptophan skeleton [However, in the above general formula,
is a hydroxy group, a lower alkoxy group or a lower alkylthio group. ].