JPS59176275A - 置換された４−アミノメチレン−クロマン類及び−クロメン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は質換された４−アミ／メチレン−クロマン類及
び−クロメン類、その樵々の製造方法、並びに薬剤とし
て、特に循環系に影響を及ばず薬剤としてのその用途に
関する。

新規化合物はその製薬学的に許容し得る酸付加塩を含め
て、次の式（１）によって表わすことができる： 式中、−Ａ−は単一結合または二重結合を表わし、 Ｒ８及びＲ１は同一もしくは相異なるものであシ、水素
、アルキル、シクロアルキル、随時置換されていてもよ
いアリールまたは随時置換されていてもよいアラルキル
を表わすか、或いは Ｒ１及びＲ１はこれらが結合している炭素原子と一緒に
なって炭素環式環を形成し、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＲ６
は同一もしくは相異なるものであシ、水素、ヒドロキシ
ル、ノ・口ｒン、アルキル、シクロアルキル、随時置換
されていてもよいアリール、随時置換されていてもよい
アラルキル、アルコキシ、随時置換されて匹てもよいア
リールオキシ及び随時置換されていてもよいアラルコキ
シを表わし、 Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８、Ｒｌｏ及びＲ１１は同一もしくは相
異なるものであジ、水素またはアルキルを表わし、 Ｘは単一結合または１個もしくは２個のアルキル基で随
時着換されていてもよいメチレンを表わすか、或いは酸
素またはＮＲ，、を表わし、ここに Ｒ１？は水素または炭素原子６個までのアルキルを表わ
すか、或いはＲ□はＲ丁と一緒になってＣ（”−で、−
アルキレンを表わすことができ、ＲＩ　ｔ　％　Ｒ１ｍ
、Ｒ１いＲ１，及びＲ１，は同一もしくは相異なるもの
であシ、水素、ヒドロキシル、ハＯｒン、アルキル、シ
クロアルキル、随時置換されていてもよいアリール、随
時置換されていてもよいアラルキル、アルコキシ、アラ
ルコキシ、アリールオキシまたはトリフルオロメチルを
表わし、そして Ｒ１１及びＲ１８またはＲ１８及びＲＩ４は一緒になっ
てアルキレンジオキシ基または−Ｃ’Ｅ　−ＣＭ−ＣＨ
＝ＣＩＩ−基を表わす。

置換基Ｒ，，Ｒ１，における適当なアルキルは直鎖状ま
たは分枝鎖状のＣＩ”ＣＩ　１１−アルキル基、好まし
くはＣ１〜Ｃ１，−アルキル基、特にＣ′Ｉ〜Ｃ６−ア
ルキル基である。

アルキル基の丙として次のものを挙げることができる：
ブチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、２−ヘキシル、１．
ｌ−ジメチルペンチル、１１１−ジメチルヘキシル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル及びテトラデシル。

適当なシクロアルキル基Ｒ，，ＲｈＲ３゜ＲいＲ，、Ｒ
６及びＲｉ　ｔ〜Ｒ８＠は好ましくは炭素原子３〜１８
個、特に４〜ＩＬＭＪ極めて特に５個及び６個の基、例
えばシクロブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロドデシル、シクロヘゲタデシル及びシクロオクタデシ
ルであり、シクロペンチル及びシクロヘキシルが特に好
ましい。

適当な随時置換されていてもよいアリールＲ１１Ｒ７、
Ｒ８〜Ｒ０及びＲＩｔ〜Ｒ８６は好ましくはアルキル部
分に炭素原子６〜１０個をもつアリールである。挙げ得
る例は随時置換されていてもよいフェニル及びナフチル
である。

適当な随時置換されていてもよいアラルキル基Ｒ，，Ｒ
，、Ｒ３−Ｒ６及びＲＩ！〜Ｒ５６は好ましくは炭素原
子７〜１８個をもつ基であり、その脂肪族部分は炭素原
子１〜８個、好ましくは１〜４個を含み、そしてその芳
香族部分は炭素原子６〜ｌＯ個の炭素環式基である。例
として次のアラルキル基を挙げることができる：ペンジ
ル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチ
ル及ヒナフテルメチル、′ペンツルが好ましい。

７　ルコキシＲ（−Ｒ６及Ｕ　ｌ’　Ｉ　２〜ＲＩ　６
　’ｌ’ｉ好ましくは＃！素原子１〜６個、特に１〜４
個の＠鎖状または分枝鎖状のアルコキシである。例とし
てメトキシ、エトキシ、ｎ−及びイソプロポキシ並びに
ｎ−、イソ−及びｔ−ｆトキシを挙げることができる。

好ましいアリールオキシ基Ｒ３〜Ｒ０及びＲＩ！〜ＲＩ
ｅとして炭素原子６個または１０個の基、例えばフェノ
キシまたはナフトキシを挙けることができる。

アラルコキシＲ８〜Ｒ６及びＲ１１〜ＲＩＩＳとして好
ましくは炭素原子７〜ｌＯ個の基例えばベンジルオキシ
、フェニルエトキシ、フェニルエトキシ、フェニルイソ
ブトキシ、フェニルブトキシ及びフェニルイソブトキシ
を挙けることができる。

ハｏｃ７Ｒ，ｙＲ，及びＲｓｔ／％ｌ　Ｒ、＠としてフ
ッ素、塩素、臭素及びヨウ素を挙けることができ、フッ
素、臭素及び塩素が好ましい。

基Ｒ，及びＲ２がこれらを包含する炭素原子と一緒にな
って炭素環式基を形成する場合、とれらの基Ｆｉ、３〜
１２員環、好ましくｔｉ４〜７員環であるヒとができる
。炭素環式基の例として、シクロプロパン、シクロブタ
ン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン
、シクロノナン、シクロデカン及びシクロドデカンを挙
げることができる。

アリール、アラルキル、アラルコキシ及びアラルキルオ
キシ基Ｒ１〜Ｒ０及びＲ１ｆｆ１〜ＲＩ６の適当なＩｆ
置換基反応条件下で変化されぬ置換基である。

挙げ得る例はハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素及び
ボウ素、０１〜Ｃ６−アルキル基、ｃ、ｃ’６−アルコ
キシ基並びにトリフルオロメチル基でおる。

塩を製造するための酸の例として、次のものを挙げるこ
とができる： 硫酸、塩化水素酸、有機カルボン酸、例えばリンゴ酸、
クエン酸、フマル酸及び酢酸、または有機スルホン酸例
えばナフタレン−１，５−ソスルホン酸。

式（１）の化合物の塩は普通の塩生成法によって、例え
ば塩基を溶解し、酸を加える簡単な方法で得ることがで
き、そして公知の方法、例えば戸別によって単離し、必
沙に応じて精製することができる。

好ましくは式（１）において： Ｒ１及びＲ１は同一もしくは相異なるものであり、水素
、ＣＩ”Ｃ６−アルキ、＋１／、　Ｃ’　ｒで、−Ｖり
１アルキル、随時Ｃ，，Ｃ，−アルキル、ハロゲンＣｆ
ｆ１累もしくは臭素）及び／またはＣ８〜Ｃ４−アルコ
キシで置換（二置換または特に−置換）されていてもよ
いフェニル、またはＣ，−、Ｃ，−アラルキルを表わし
、該アリール基は随時Ｃ，Ｃ４−アルキル、ハロゲン（
塩素もしくは臭素）及び／またはＣＩ−＜　、−アルコ
キシで１席換（−置換ｉたは二置換、特に−置換）され
ていてもよく、或いはＲ１及びＲ，はクロマン環に含ま
れるＣ原子と結合して４〜７員の炭素環式ｆＩＩを形成
し菖Ｒ、−、Ａ　、は同一もしくは相異なるものであり
、ζ水素、ヒドロキシル、ハロゲン（塩素もしくは臭素
）、Ｃ゛ごＣ６−アルキル、ｃ′５〜Ｃ“マージクロア
）ｖキｋ、随１４Ｃ”りＣ４−アルキル、ハロゲン（塩
素もしくは臭素）及び／ｌたはＣ、Ｃ、−アルコキシで
置換（−＃換または二置換、特に−置換）されていても
よいフェニル、アリール基が随時Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
、ハロゲン（塩素もしくは臭素）及び／″！、たはＣ′
１〜Ｃじアルコキシで置換（−＃換または二置換、特に
−置換）されていてもよいＣ１〜Ｃ１１−アラルキル、
或いはＣ，Ｃ４−アルコキシを表わし、 Ｒ丁、Ｒ＠ＳＲｇ＼Ｒ里Ｏ及びＲ■は同一もしくは相異
なるものであシ、水素ま九はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表
わし、 Ｘは単一結合または随時Ｃ１４４−アルキ″−置換もし
くは二前換されていてもよいメチレン、酸素或いは−Ｎ
Ｒ１，を表わし、ここにＲｏは水素またはＣ１〜Ｃ４−
アルキルを表わす力λ、或いはＲｏはＲ１と一緒になっ
てＣ１−アルキレン閉環員（ｒｉｎｇ−ａ　ｔ　ｏｓ　
ｉｎｇ　ｍｅｍｂｅｒ　）を形成し、Ｒ１！、ＲＩＩ、
Ｒ１４、Ｒ１１及びＲ１・は同一本しくに相異なるもの
であシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン（塩素、臭素も
しくはフッ１）、Ｃｓ−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−もしく
はＣ６−シクロアルキル、ベンジル、Ｃ亡Ｃ４−アルコ
キシ、トリフルオロメチルを表わし、そしてＲｌ　ｌ及
びＲ１，またはＲ１ｍ及びＲｊ　４は一緒に力ってＣ１
〜Ｃ１−アルキレンツオキシ基または−ＣＭ　−Ｃ１ｉ
　−ＣＭ　−ＣＭ　−基を形成する。

式０）の殊に好ましい化合物は、 同一もしくは相異力ることかできるＲ１及びＲ１が水素
またはＣ，Ｃ４−アルキルを表わすか、或いはこれらが
結合している炭素原子と一緒に彦って炭素環式５−もし
くは６−員環を形成し、同一もしくは相異なることがで
きるＲ　（”’Ｒｓが水素、ヒドロキシル、Ｃ（””４
−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキ７または塩素を表わ
し、同一もしくは相Ｉ４々ることかできるＲ１〜Ｒｔｔ
が水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｘが単一
結合、酸素、メチレンまたは−’Ｖ　Ｒｔ　ｔｔ表わし
、ことにＲ１マは水素もしくはＣ，Ｃ，−アルキシを表
わすか、またはＲＩＶはＲ，と−緒になってエチレン閉
環員を形成し、 同一もしくは相異なることができるＲ１．〜Ｒｔａが水
素、塩素、シクロヘキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ
，Ｃ４−アルコキシを念はトリフルオロメチルを表わす
か、或いはＲ１，及びＲｌｍまたはＲｌｍ及び８口が一
緒に愈ってメチレンジオキシ基−Ｊｔ、たは−ＣＨ＝Ｃ
１ｉ　−ＣＭ−ＣＭ−基を形成する化合物である。

式（１）の砦１規化合物の例として次のものを挙げるこ
とができる： ４−β−フェニルエテルアミノ、ｌ　チ、ｓｓ　クロマ
：／、４−β−フェニルエチルアミノ、ｌｆ＃−２，２
−ジメチルクロマン、４−β−フェニルエチルアミノメ
チル−２−イングロシルクロマン、４−β−フェニルエ
チルアミノエチル−２−メチル−２−グロビルクロマン
、４−β−フェニルエチルアミノメチル−２，２−ジエ
チルクロマン、４−β−フェニルエチルアミノメチル−
２−スピロシクロペンタクロマン、４−β−フェニルエ
チルアミノメチル−２−スピロシクロヘキサクロマン、
４−β−フェニルエチル−アミノメチル−２−゛ヘキシ
ルクロマン、４−β−フェニルエチルアミノメチル−２
−シクロペンチルクロマン、４−β−フェニルエチルア
ミノメチル−２−シクロヘキシルクロマン、４−β−フ
ェニルエチルアミノメチル−２−フェニルクロマン、４
−β−フェニルエチルアミノメチル−２−ベンジルクロ
マン、４−β−フェニルエチルーアミノメチＡ／　−２
Ｂ　−クロ）１７．４−β−フェニルエチルアミノメチ
ル−２，２−ジメチルクロメン、４−β−フェニルエチ
ルアミノメチル−２−スピロシクロペンタクロメン、４
−β−フェニルエチルアミノメチル−２−スぜロシクロ
ペンタクロメン、４−β−フェニルエチルアミノメチル
−６−メチ／Ｉ／−２−スピロシクロペンタクロマン、
４−β−フェニルエチルアミノメチル−７−メチル−２
，２−ツメチルクロマ／、４−β−フェニルアミノメチ
ル−７−メチル−２−スピロシクロペンタクロマン、４
−β−フェニルエチルアミノメチル−６−クロロ−クロ
マン、４−β−フェニルエチルアミノメチル−６−％ロ
ー２−スピロシクロペンタクロマン、４−β−フェニル
エチルアミノメチル−６−メドキシー２゜２−ジメチル
クロマン、４−β−フェニルエチルアミノメチル−６−
メドキシー２−スピロシクロペンタクロマン、４−β−
フェニルエチルアミノメチル−７−メドキシー２−スピ
ロシクロペンタクロマン、４−β−フェニルエチルアミ
ノメチル−７−フェニル−２−スピロシクロペンタクロ
マン、４−β−フェニルエチルアミツメｆルー６゜８−
ジクロロ−２−スピロシクロヘキサクロマン、４−β−
フェニルエチルアミンメチル−５−ヒＹロキシー２，２
−ジメチルクロマン、４−β−フェニルエチルアミンメ
チル−５−ヒドロキシ−２−スピロシクロペンタクロマ
ン、４−β−フェニルエチルアミノメチル−６−ヒドロ
キシ−２−スピロシクロペンタクロマン、４−β−フェ
ニルエチルアミノメチル−６−メチル−２−スピロシク
ロヘキサクロメン、４−β−フェニルエチルアミノメチ
ル−７−メチル−２，２−ジメチルクロメン、４−β−
フェニルエチルアミツメｆルー６−クロロ−２，２−ジ
メチルクロメン、４−β−フェニルエテルアミノメチル
−６−クロロ−２−スピロシクロペンタクロメン、４−
β−フェニルエチルアミノメチル−６−メドキシー２Ｂ
−クロメン、４−β−フェニルエチルアミノメチル−６
−メドキシー２−スピロシクロペンタクロメン、４−β
−フェニルエチルアミノメチル−７−メドキシー２．２
−ジメチルクロメン、４−β−フェニルエチルアミノメ
チル−７−メドキシー２−インプロビル−２Ｂ−クロメ
ン、４−β−フェニルエチルアミノメチル−７−フェニ
ル−２−スピロシクロペンタクロメン、４−、、β−フ
ェニルエテルアミノメチル−６，８−ジクロロ−２Ｂ−
クロメン、４−β−フェニルエチルアミツメｆ／Ｌ／−
５−ヒ）’クキシー２−スピロシクロペンタクロメン、
４−β−（４−クロロフェニル）−エチルアミノメチル
−２−スピロシクロペンタクロマン、４−β−（３、４
−ジクロロフェニル）　−エチルアミノメチル−２，２
−ジメチルクロマン、４−β−（３−メチルフェニル）
−エチルアミノメチル−２−イングロビルクロマン、４
−β−（４−イングロビルフェニル）　−エチルアミノ
メチル−２，２−ジエチルクロマン、４−β−（３−メ
トキシフェニル）−エチルアミノメチル−２−スピロシ
クロペンタクロマン、４−β−（４−エトキシフエニ）
ｖ）−エチルアミノメチル−２−スぎロシクロヘキ？ク
ロマン、４−β−（３，４−ソメトキシフェニル）−エ
チルアミノメチルークｏマン、４−β−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−エチルアミノメチル−２，２
−ジメチルクロマン、４−β−（３、４、５−）リメト
キシフェニル）−エチルアミノメチル−２−メチル−２
−イングロピルークロマン、４−β−（４−ヒドロキシ
フェニル）　−エチルアミノメチル−２、２−ｔ）Ｌ’
ｆルクロマン、４−β−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−エチルアミノメチル−２−スピロシクロペンタ
クロマン、４−β−（３−クロロ−４−トリフルオロメ
チルフェニル）　−エチルアミノメチル−２−スピロシ
クロヘキサクロマン、４−β−（ｌ−ナフチル）　−エ
チルアミノメチル−２−スピロシクロヘキサクロマン、
４−β−（２−ナフチル）−エチルアミノメチル−２，
２−ツメチルクロマン、４−β−（４−クロロフェニル
）−エチルアミノメチルー２−スピロヘキサクロメン、
４−　　（β−フェニル−α−メチルエチル）−アミノ
メチルー２−スピロシクロヘキサクロマン、４−　（β
−フェニル−α、ａ−ツメチルエチル）−アミノメチル
−２，２−ジメチルクロマン、４−（β−フェニル−α
−エチルエチル）　−アミノメチル−２−シクロペンチ
ルクロマン、４−　　（β−フェニル−β−メチルエチ
ル）　−アミノメチル−２，２−１，’エチルクロマン
、４−　　（β−フェニル−α−メチルエチル）　−ア
ミノメチル−２−スピロシクロペンタクロメン、４−γ
−フェニルグロビルアミンメチル−２−スピロシクロペ
ンタクロマン、４−γ−フェニルプロピルアミンメチル
−２，２−ジメチルクロメン、４−γ−フェニルプロピ
ルアミンメチル−６−メチル−２，２−ジメチルクロマ
ン、４−７−　　（３，４−メチレンジオキシフェニル
）−プロピルアミノメチル−２−スピロシクロペンタク
ロマン、４−［：γ−（４−クロロフェニル）−α−メ
チルプロピル）−ｒミノメチル−２−イソプロピル−２
Ｂ−クロメン、４−β−フェノキシエテルアミノメチル
−２，２−ツメチルクロマン、４−β−フェノキシエテ
ルアミノメチル−２−スピロシクロペンタクロマン、４
−β−フェノキシエチルアミノメチル−２−スピロシク
ロヘキサクロマン、４−β−フェノキシエチルアミノメ
チル−２−スピロシクロペンタクロメン、４−β−フェ
ノキシエチルアミノメチル−６−メチル−２，２−ジメ
チルクロマン、４−β−フェノキシアミノメチル−７−
メチル−２−スピロシクロペンタクロマン、４−β−フ
ェノキシエチルアミノメチル−６−クロロ−スピロシク
ロヘキサクロマン、４−β−フェノキシエチルアミノメ
チル−６−メトキシクロマン、４−β−フェノキシエチ
ルアミノメチル−６−メトキシ−２−フェニルクロマン
、４−β−フェノキシエチルアミノメチル−７−メトキ
シ−２−インゾロビルクロマン、４−β−フェノキシエ
チルアミノメチル−７−フェニル−２，２，−ジメチル
クロマン、４−β−フェノキシエチルアミノメチ／Ｉ／
−６，８−ジクロロ−２−スピロシクロヘキサクロマン
、４−β−フェノキシエチル７゛ミノメチル−６，８〜
ツメチル−２−へキシルクロマン、４−β−フェノキシ
エチルアミノメチル−５−ヒドロキシクロマン、４−β
−フェノキシエチルアミノメチ、ルー６−ヒドロキシ−
２−スピロシクロペンタクロマン、４−β−フェノキシ
エチルアミノメチル−６−メチル−２，２−ジメチルク
ロメン、４−β−（４−クロロフェノキシ）−エチルア
ミノメチルクロマン、４−β−（３、４−ジクロロフェ
ノキシ）−エチルアミノメチル−２，２−ジメチルクロ
マン、４−β−（３−メチルフェノキシ）−エチルアミ
ノメチル−２−メチル−２−インプロぎシクロマン、４
−β−（４−イソゾロビルフェノキシ）−エチルアミノ
メチル−２，２−ジエチルクロマン、４−β−（４−エ
トキシフェノキシ）−エチルアミノメチル−２−スピロ
シクロヘキサクロマン、４−β−（３、４−ジメトキシ
フェノキシ）−エチルアミノメチル−２−スピロシクロ
ペンタクロマン、４−β−（３，４−メチレンジオキシ
フェノキシ）−エチルアミノメチル−２゜２−ジメチル
クロマン、４−β−（３，４，５−トリメトキシフェノ
キシ）　−エチルアミノメチル−２−シクロペンチルク
ロマン、４−β−（４−ヒドロキシフェノキシ）−エチ
ルアミンメチル−２，２−ジエチルクロマン、４−β−
（４−クロロフェノキシ）−エチルアミノメチル−２Ｂ
−クロメン、４−　　（β−フェノキシ−α−メチルエ
チル）　−アミノメチル−２−スピロシクロヘキサクロ
マン、４−　　（β−フェノキシ−β−メチルエチ□ル
）−アミノメチル−２，２−ジエチルクロマン、４−　
（β−７二ノキシーα−メチルエチル）−アミノメチル
−２−スピロシクロペンタクロメン、４−　（γ−フェ
ニルーα−メチルプロピル）　−アミノメチル−２Ｂ−
クロメン、４−　　（ｒ−フエニルーα−メチルプロピ
ル）−アミノメチル−２−スピロシクロペンタクロメン
、４−　　（γ−フェニルーα−メチルゾロビル）−ア
ミノメチル−２゜２−ツメチルクロマン、４−　　（γ
−フェニルーα−メチルゾロビル）−アミノメチル−２
−スピロシクロペンタクロマン、４−（γ−フェニルー
α−メテルプロビル）−アミノメチル−６−メチル−２
，２−ツメチルクロマン、４−　　（γ−フェニルーα
−メチルプロピル）−アミノメチル−６−クロロ−２−
スピロシクロヘキサクロマン、４−（γ−フェニルーα
−メチルゾロビル）−アミノメチルー　？−メ）キシ−
２−ベンジルクロマン、４−　（γ−フェニルーα−メ
チルゾロピル）　　−７ミノメチルー７−フエニルー２
−シクロペンチルクロマン、４−（γ−フェニルーα−
メチルプロピル）−アミノメチル−６，８−ソクロロク
ロマン、４−（γ−フェニルーα−メチルゾロビル）−
アミノメチル−６，８−ジメチル−２−シクロヘキシル
クロマン、４−　　＜ｒ−フェニル−α−メチルプロピ
ル）−アミノメチル−５−ヒドロキシ−２−スピロシク
ロペンタクロマン、４−　　＜ｒ−フェニル−α−メチ
ルプロピル）　−アミノメチル−６−ヒドロキシクロマ
ン、４−　（γ−３．４−メチレンジオキシフェニルー
α−メチルゾロビル）−アミノメチルクロマン、４−　
（γ−３，４−メチレンジオキシフェニル−α−メチル
プロピル）−アミノメチルー２．２−ジメチルクロマン
、４−（γ−３，４−メチレンジオキシフェニル−α−
メチルプロピル）−アミノメチル−２−インゾロビルク
ロマン、４−　　（γ−３，４−メチレンジオキシフェ
ニル−α−メチルプロピル）　−アミツメｆルー２．２
−ヅエチルクロマン、４−　　（γ−３，４−メテレ／
ソオキシフェニルーα−メチル７’ｅ＋ヒル）−アミノ
メチル−２−スピロシクロペンタクロマン、４−　　（
γ−３，４−メチレンジオキシフェニル−α−メチルプ
ロピル）　−アミノメチル−２−スピロシクロヘキサク
ロマン、４−（γ−３，４−メチレンジオキシフェニル
−α−メチルプロピル）−アミノメチル−７−メチル−
２−スピロシクロペンタクロマン、４−　　（γ−３゜
４−メチレンジオキシフェニル−α−メチルプロピル）
−アミノメチル−６−クロロ−２−スピロシクロペンタ
クロマン、４−　　（７’−３−４−メチレンジオキシ
フェニル′−α−メチルプロピル）−アミノメチル−６
−メドキシー２−スピロシクロペンタクロマン、４−　
（ｒ−３−４−メチレンジオキシフェニル−α−メチル
プロピル）　−アミノメチル−７−メドキシー２−スピ
ロシクロペンタクロマン、４−　　（γ−３，４−メチ
レンジオキシフェニル−α−メチルプロピル）　−アミ
ノメチル−７−フェニル−２−スピロシクロペンタクロ
マン、４−　　（γ−３，４−メチレンジオキシフェニ
ル−α−メチルプロピル）−アミノメチル−２゜２−ヅ
メチルクロメン、４−　（γ−３，４−メチレンジオキ
シフェニル−α−メチルプロピル）−アミノメチル−２
−スピロシクロペンタクロメン、４−　　Ｄ−３−トＩ
Ｊフルオロメチルフェニル−α−メチルゾロビル）　−
７ミノメチルー２−スピロシクロペンタクロマン、４−
　　（７−３，４−ジメトキシフェニル−α−メチルプ
ロピル）　−アミノメチルン２ヒス１ピロシクロペンタ
クロマン、４−（γ−２．４−ジメトキシフェニルーα
−メチル７’ｏヒル）　　−アミノメチル−２−スピロ
シクロペンタクロマン、４−　　（ｒ−４−クロロフェ
ニル−α−メチルプロピル）　−アミツメｆルー２−ｘ
ピロシクロペンタクロマン、’４−（γ−３，４，５＝
トリメトキシフェニル−α−メチルプロピル）−アミノ
メチルー２−スピロシクロペンｐ　りｏ　マン、４−　
　（γ−３．４−ジメトキシフェニルーα−メチルプロ
ピル）　−アミノメチル−２−スピロシクロペンタクロ
メン、４−　　（γ−４−クロロフェニルーα−メチル
グロビル）−アミノメチル−２−スピロシクロペンタク
ロメン、４−β−フェニルアミノエチルアミノメチル−
２，２−ジメチルクロマン、４−β−フェニルアミノエ
チルアミノメチル−２−スピロシクロペンタクロマン、
４−β−フェニルアミノエチル−２−スピロシクロペン
タクロメン、４−β−（４−クロロフェニル）−アミノ
エチルアミノメチル−２−スピロシクロヘキサクロマン
、４−β−（３，４−１１０ロフエニル）　−アミノエ
チルアミノメチル−２，２−ジメテルクロマン、４−β
−（４−イソプロピルフェニル）　−アミノエチルアミ
ノメチル−２−シクロヘキシルクロマン、４−β−（４
−エトキシフェニル）　−アミノエチルアミノメチル−
２−スピロシクロヘキサクロマン、４−　（Ｎ−フェニ
ルビ硬うジンーｙ′−イルメチル）−２，２−ヅメチル
クロマン、４−　（Ａ−フェニルピペラジン−Ｒ′−イ
ルメチル）−２−スピロシクロペンタクロマン、４−（
Ｎ−フェニルピペラジン−Ｎ′−イルメチル）−７−メ
チル−２，２−ジメチルクロマン、４−（Ａ’−フェニ
ルピペラジン−ｐｌ　／−イルメチル）−７−メチル−
２，２−ジメチルクロマン、４−（７Ｖ−フェニルピペ
ラジン−Ｒ′−イルメｆｋｌ　　−６−クロロ−２−ス
ピロシクロペンタクロマン、４−（Ａ’−フェニルピベ
ラソンーＷ′−イルメチル）−６−メドキシー２−スピ
ロシクロヘキサクロマン、４−（７ｖ−フェニルビペラ
ノンーｙ′−イルメチル）−７−メドキシー２．２−ジ
エチルクロメン、４−＃−（４−クロロフェニル）−ピ
ペラジン−Ａ′−イルメチル−２−スピロシクロヘキサ
クロマン、４−Ａ’−（３，４−ジクロロフェニル）−
ピペラジン−Ｎ′−イルメチル−２，２−ソメチルクｏ
−ｑン、４−ｆｉ／−（３、４−Ｊクロロフェニル）　
−ピペラジン−７ｙ　／　−イルメチル−２−へキシル
クロマン、４−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−
ヒペラゾンー六′−イルメチル−２−スピロシクロペン
タクロマン、４−Ａ’−（３、４−メチレンジオキシフ
ェニル）−ピペラジン−ｙ′−イルメチル−２，２−ジ
メチルクロマン、４−Ｎ−（ａ、４，５−）１１トキシ
フエニル）−ピペラゾンーｙ′−イルメチル−２−メチ
ル−２−プロピルクロマン、４−（７ｖ−フェニルヒヘ
ラソンー７ｖＩ−イルメチル）−２Ｂ−クロマン、４−
（Ｎ−フェニルビベンジンーバ′−イルメチル）−２，
２−ジメチルクロメン、４−（７ｖ−フェニルピペラジ
ン−Ａ′−メチル）　−６−メチル−２，２−ジメチル
クロメン、４−（７ｖ−フェニルピペラジン−７ｙ／−
イルメチル）−６−クロロ−２−スピロシクロペンタク
ロメン、４−（Ｎ−フェニルピペラジン啼Ｖ−イルメチ
ル）　−６−メドキシー２−スピロシクロへキサクロメ
ン、４−（７ｖ−フェニル？ベラジンリＶ−イルメチル
）−７−メドキシー２゜２−ジエチルクロメン、４−（
Ｎ−７エニルビペラジンーＲ′−イルメチル）　−７−
７エニルー２−ベンジル−２Ｂ−クロメン、４−（Ｎ−
フェニルピペラジン−Ｎ′−イルメチル）−５−ヒドロ
キシ−２，２−ジメチルクロメン、４−Ａ’−（４−ク
ロロフェニル）　−ピペラジン−７７−イルメチル−２
−スピロシクロペンタクロメン、４−Ｎ−（３ｓ４−ジ
クロロフェニル）　−ピペラジン−Ｂ／−イルメチル−
２，２−ジメチルクロメン、４−４−（３−メチルフェ
ニル）−ビイ２ジンーｙ′−イルメチル−２−メチル−
２−ゾロビルクロメン、４−ｊＶ−（４−イソプロピル
フェニル）−ピペラジン−ｙ′−イルメチル−２，２−
ジエチルクロメン、４−Ａ’−（３−メトキシフェニル
）　−ピペラジン−ｔＶ　／−イルメチル−２−スぎロ
シクロペンタクロメン、４−Ａ’−（４−エトキシフェ
ニル）−ビぺ７ｙン−Ａ′−イルメチル−２−スピロシ
クロへキサクロメン、４−７Ｖ−（３，４−ヅメトキシ
フェニル）−ヒペラジンー＃　／−イルメチル−２Ｂ−
クロメン、４−４−　　（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）　−ピペラジン−ｙ′−イルメｆルー２．２−
ツメチルクロメン、４−７％ｌ−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−ビペラソンーＡ′−イルメチル−２
−インプロビル−２Ｈ−クロメン、４−＃−（４−ヒド
ロキシフェニル）　−ピペラジン−Ｂ　／　−イルメチ
ル−２，２−ソエチルクロメン、４−＃−（１−’Ｊフ
ルオロメチルフェニル）−ビイ２ヅンーＷ−イルメチル
ー２−スピロシクロペンタクロメン及び４−ＩＶ−（３
−クロロ−４−トリフルオロメチル）　−ピペラジン−
ｙ−イルメチル−２−スピロシクロへキサクロメン。

特に次の化合物を挙げることができる：４−〔γ−（３
、４−メチレンジオキシフェニル）−α−メチルプロピ
ル〕−アミノメチル−２−スピロシクロペンタクロマン
、４−　　（β−フェニルエチル）−アミノメチル−２
−スピロシクロペンタクロマン、４−Ａ’−３，４−ゾ
クロロフェニルービペ之ジン−Ａ′−イルメチル−２，
２−’）メチルクロメン、４−β−フェノキシエチル−
アミノメチル−２−スピロシクロペンタクロマン、４−
〔γ−（３、４、５−トリメトキシフェニル）−α−メ
チルグゾロル〕−２−スビロシクローンタクロマン及び
４−〔γ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−α−
メチルグゾロル〕−２−スピロシクロペンタクロマン。

更に本発明は式（１）の化合物を製造する次めの種糧な
方法に関する。

本方法はＡ）式（ＩＩ） 式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒｓ、Ｒ，、Ｒ，及びＲ８は上記の
意味を有する のクロマ／−４−カルボアルデヒドを還元剤の存在下に
おいて式（Ｉｌｌ） 式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，ｏＳ　Ｒ，、、Ｒ１，Ｒ
，、、ＲＩ４、Ｒ１，、Ｒ１６、Ｒ□及びＸは上記の意
味を有する、 のアミンと反応させるか、 Ｂ）式斡） ま九は式（Ｖ） 式中、Ｒ８、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１及びＲ８は上記の
意味を有する、 のアミンを還元剤の存在下において式（Ｍ）式中、Ｒｓ
Ａ−ＩＲｌｌｌは上記の意味を有する、ただしＸはＮＲ
，、を表わさなｈものとする、のカルボニル化合物と反
応させるか、或いはＣ）式（■） 式中、Ｒ１１Ｒ，、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１及びＲ６は上記
の意味管有し、そして Ｙは臭素または塩素を表わす、 のハライドを酸結合剤の存在下において式＠）のアミン
と反応させる ことからなる。

方法Ａ及びＢにおいて使用し得る還元剤の例として複合
金属水素化物を挙げることができる。アルカリ金属ボロ
ハイドライド、アルカリ金属シアノボロハイドライド及
び／またはアルカリ金属アラネート、特にナトリウム化
合物またはリチウム化合物が好ましい。特に水素化ホウ
素ナトリウム、シアン水素化ホウ素ナトリウムまたはり
チウムアラネートを挙げることができる。また昇圧及び
昇温下で触媒的に活性化された水素を用いることもでき
る。

還元剤は用いるカルボニル化合物に関して１．゛当量乃
至１００チ過剰量、好ましくは当量乃至２０チ過剰量の
範囲の量で用いることができる。

製造方法Ｃに用いる酸結合剤は公知の塩基である。挙げ
得る例はアルカリ土金属水酸化物またはアルカリ金属水
酸化物、例えば水酸化す）　ＩＪウム及び／または水酸
化カリウム、アルカリ土金属炭酸塩またはアルカリ金属
炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、
及び有機窒素塩基、例えばトリエチルアミン、トリブチ
ルアミンまたは水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム
である。

これらの酸結合剤は用いるハロゲン化合物に関して、当
量乃至１００％過剰量、好ましくは当量乃至２０％過剰
量の範囲の量で用いることができる。

本発明による反応は溶媒中で行われる。適当な溶媒は特
足の反応に対して不活性である全ての溶媒である；好ま
しい溶媒として次のものな挙けることがでさる：アルコ
ール例えばメタノール、エタノール、イソプロノぐノー
ルまたはｔ−ブタノール、エーテル？１」えばジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン、炭化水率例えばヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼンまたバドルエン、クロロ炭化水！、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素または
クロロベンゼン、或いはかかる溶媒の混合物。

反応温度は実質的な範囲にわたって変えることができる
。一般にこの反応は−５０乃至１５０℃間、好ましくは
−ｌＯ乃至１２０℃間で行われる。

本発明による方法を行う際に、クロマンまたはクロメン
化合物１モル当り式＠）のアミンまたは式（Ｍ）のカル
ボニル化合物０．５〜２モルを反応させることが好まし
い。反応体のモル比ｌ：１が殊に好ましい。過剰量を用
いる場合には、式（ｆｆｉ）のアミ゛ンまたは式（Ｗ）
のカルボニル化合物の過剰量を用いることが好ましい。

反応生成物は蒸留、晶析、濃縮及び再結晶ｔたはクロマ
トグラフ約分１１１によって単離することができる。

式（ＩＩ）のクロマン−４−アルデヒドは次の反応式に
従って、ヒドロホルミル化によって２Ｂ−クロメンから
製造される： この方法は２Ｂ−クロメンを元素周期表の亜族■の金属
触媒の存在下において、８０〜２５０℃の温度及び２０
〜１０００パールの圧力で−酸化炭素及び水素と反応さ
せることに特徴がある。

クロマン−４−カルボアルデヒドの例として次のものを
埜げることができる＝４−ホルミルクロマン、４−ホル
ミル−２−メチル−クロマン、４−ホルミル−２，２−
ジメチルクロマン、４−ホルミル−２−プロピルクロマ
ン、４−ホルミル−２−インフロビルクロマン、４−ホ
ルミル−２゜２−ソエチルクロマン、４−ホルミル−２
−メｆルー２−ゾロピルクロマン、４−ホルミル−２−
へキシルクロマン、４−ホルミル−２−シクロペンチル
クロマン、４−ｙｈルミルー２−シクロへキシルクロマ
ン、４−ホルミル−２−スピロシクロペンタクロマン、
４−ホルミル−２−スピロシフロヘキサクロマン、４−
ホルミル−６−メチル−２−スピロシクロペンタクロマ
ン、４−ホルミル−７−メチル−２−スピロシクロペン
タクロマン、４−ホルミル−６，８−ジメチル−２−ス
ピロシクロペンタクロマン、４−ホルミル−６−クロロ
−２−スピロ４ンタクロマン、４−ホルミル−６−メド
キシー２−スピロシクロペンタクロマン、４−ホルミル
−６−メドキシー２−スピロシクロペンタクロマン、４
−ホルミル−１−）トキシー２−スピロシクロペンタク
ロマン、４−ホルミル−７−インプロビル−２−スピロ
シクロペンタクロマン、４−ホルミル−７−フェノキシ
−２−スピロシクロペンタクロマン、４−ホルミル−７
−ベンジルオキシ−２−スピロシクロペンタクロマン、
４−ホルミル−７−フェニル−２−スピロシクロペンタ
クロマン、４−ホルミル−６−メチル−２，２−ジメチ
ルクロマン、４−ホルミル−６−クロロ−２，２−ジメ
チルクロマン、４−ホルミル−７−メドキシー２．．２
−ジメチルクロマン、４−ホルミル−６−メチル−２−
スピロシクロヘキサクロマン及び４−ホルミル−７−メ
ドキシー２−スピロシクロヘキサクロマン。

本発明による化合物を製造する際に用いる式（１）のア
ミンの大部分は公知のものである〔例えばＢｅ１ｌｓｔ
ｅｉｎｓ　ｌ１ａｎｄｂｕｃｈ　ｄｇｒ　ｏｒｇａｎｉ
ｓｃｈｅｔｎＣｈｅｍｉｇ　（Ｂｅ１ｌｓｔｅｉｎｓ　
Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉａＣｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）６．１７２．１１６３９、■６６３　Ｈ１２Ｓ
５４３．１０９６．１１４５．１４７３．４９４．１２
８７．５９１．６２３．１／１Ｖ４９紗照〕；これまで
に未公知のものは同様の方法によつ１侍ることかできる
。

式伸）のアミンの例として次のものを挙げることができ
る＝２−フェニルエチルアミン、２−（２−クロロフェ
ニル）　−エチルアミン、２−　　（４−クロロフェニ
ル）−エチルアミン、２−（３，４−ジクロロフェニル
）−エチルアミン、２−（３−メチルフェニル）−エチ
ルアミン、２−（２゜４−ジメチルフェニル）　−エチ
ルアミン、２−（２−）ｆルー４−クロロフェニル）　
−エチルア＜７．２−＜４−ヒドロキシフェニル）　−
エチル７ミ７．２−　（４−メトキシフェニル）−エチ
ルアミン、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチ
ルアミン、２−　（α−ナフチル）　−エチルアミン、
２−　　（β−ナフチル）　−エチルアミン、２−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）　−エチルアミン、
３−フェニル−フロビルアミン、２−フェニルプロピル
アミン、３−　　（４−クロロフェニル）−フロビルア
ミン、２−　　（＋−クロロフェニル）−プロピルアミ
７．３−　　（４−７１チルフエニル）−フロビルアミ
ン、２−（３−メチルツーニル）−プロピルアミ／、３
−（４−メトキシフェニル）−プロピルアミン、２−　
　（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピルアミン、
３−　（３゜４−メチレンジオキシフェニル）　−プロ
ピルアミン、２−アミノ−４−フェニル−ブタン、２−
アミノ−４−（４−クロロフェニル）−ブタン、２−ア
ミノ−４−（４−メチルフェニル）−ブタン、２−アミ
ノ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ブタン
、２−アミノ−４−（４−イソプロピルフェニル）−ブ
タン、２−アミノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）
−ブタン、２−アミノ−４−（２−メトキシフェニル）
−ブタン、２−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）
　−ブタン、２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル
）−ブタン、２−アミノ−４−（４−フロボキシフェニ
ル）−ブタン、２−アミノ−４−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−ブタン、２−アミノ−４−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−ブタン、３−アミノ−５−フ
ェニル−ペンタン、３−アミノ−５−（３，４−メチレ
ンツオキシフェニル）−ペンタン、２−フェニル−１−
メチル−エチルアミン、２−フェニル−１，１−ジメチ
ル−エチルアミン、２−フェニル−１，１−ジエチルー
エナルアミン、２−フェニル−２，２−’）メチルアミ
ン、２−フェニル−２，２−ジエチル−エチルアミン、
２−フェニル−Ａ−メチル−エチルアミン、２−フェニ
ル−Ｗ−エチル−エチルアミン、２−フェニル−Ａ−イ
ンフロビルーエチルアミン、２−　　（４−クロロフェ
ニル）　−ｙ−メチル−エチルアミン、２−　　（４−
メトキシフェニル）−Ａ−メチル−エチルアミン、２−
　　（４−イソプロピルフェニル）−Ａ−メチル−エチ
ルアミン、２−フェノキジエチルアミン、２−　　（４
−メチルフェノキシ）　−エチルアミン、２−　　（４
−ｔ−ブチルフェノキシ）　−エチルアミン、２−　　
（４−クロロフェノキシ）　−エテルアミン、２−　　
（４−）リフルオロメチルフェノキシ）　−エテルアミ
ン、２−（３−エトキシフェノキシ）−エテルアミン、
２−　（４−メトキシフェノキシ）　−エチルアミン、
２−　（４−イソプロポキシフェノキシ）　−エチルア
ミン、２−フェノキシプロビルアミン、２−（４−フル
オロフェノキシ）　−プロピルアミン、２−フェノキシ
ブタンアミン、２−フェノキシ−Ａ’−メチル−エチル
アミン、２−フェノキシ−ｙ−エチル−エチルアミン、
２−フェノキシ−Ｗ−インプロピル−エチルアミン、ｙ
−フェニルーエチ、レンジアミン、Ｎ−＜４−クロロフ
ェニル）−エチレンジアミン、ＩＶ−（３，４−ジクロ
ロフェニル）　−エチレンジアミｊ、ＩＶ−＜４−メチ
ルフェニル）−エチレンジアミン、＃−（４−イソプロ
ピルフェニル）　−エチレンジアミン、ＩＶ−（４−）
　ＩＪフルオロメチルフェニル）　−エチレンジアミン
、＃−（４−ヒドロキシフェニル）−エチレンジアミン
、＃−（２−メトキシフェニル）−エチレンジアミン、
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−エチレンジアミン、Ｒ
−フェニル−ｙ′−メチルエチレンジアミン、Ａ−フェ
ニル−ＩＶ’−Ｌｆｌ−エチレンジアミン、Ｎ−＜４−
クロロフェニル）＋　７ｙ　／−イソプロピル−エチレ
ンジアミン、Ｎ−フェニル−ｙ−メチル−エチレンジア
ミン、２−７ミノー３−アニリノ−グロノダン、３−ア
ミノ−４−アニリノ−ブタン、２−アミノ−２−メチル
−３−アニリノ−プロパン、２−アミノ−２−メチル−
３−（４−クロロアニリノ）−フロパン、１−アミノ−
２−アニリノ−プロパン、ｌ−アミノ−２−アニリノ−
ブタン、ｌ−アミノ−２−メチル−２−アニリノ−プロ
／４ン、１−アミノ−２−メチル−２−（４−メトキシ
アニリノ）　−１０パン、Ａ−フェニルピペラジン、Ｉ
Ｖ−（２−クロロフェニル）−ピペラジン、Ｎ−（４−
１０ロフエニル）−ピペラジン、Ａ’−（３，４−ジク
ロロフェニル）−ピペラジン、Ａ’、−（４−）！Ｊフ
Ａ／　オ。

メチルフェニル）−ヒペヲジン、＃−（１−）１７フル
オロメチルフエニル）−ピペラジン、Ｒ−（３−トリフ
ルオロメチル−４−クロロフェニル）−ピペラジン、Ａ
’−（２−メトキシフェニル）　　−ピペラジン、＃−
（２−エトキシフェニルンーヒペラジン、”−（２−イ
ンプロｉキシフェニル）−ピペラジン、＃−（３−メト
キシフェニル）−ピペラジン、Ａ’−（４−メトキシフ
ェニル）　−ピペラジン、Ａ’−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−ピペラジン、Ａ’−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）−ピペラジン、Ａ’−（４−メチルフ
ェニル）−ピペラジン、＃−（３，４−ジメチルフェニ
ル）−ピペラジン、”−（２，４−’）ブチルフェニル
）−ピペラジン、＃−（２，５−ジメチルフェニル）−
ピペラジン、ＡＩ−（４−エチルフェニル）　−ピペラ
ジン、！Ｖ−（４−イソフロビルフェニル）−ピペラジ
ン、Ｎ−（４−１−ブチルフェニル）−ピペラジン及ヒ
Ａ’−（４−シクロヘキシルフェニル）−ピペラジン。

本発明による化合物を製造する際に用いる式（■）のア
ミンの成るものは公知である（Ｊ、ｔｎａｄ。

ｃｈｅｍ、１９８２．３９３）。これまでに未公知のも
のは同様の方法によって製造することができる。

かくして次の反応式に示した如く、出発物質はクロマン
−４−オンでおり、このものをトリメチルシリルシアナ
イドと反応させる： かくして製造した４−シアノ−４−トリメチルシリルオ
キシクロマンを次の反応式に示した如く、水素化リチウ
ムアルミニウムによって水素添加し、４−アミノメチル
−４−ヒドロキシクロマンヲ生成させる： ４−アミノメチル−４−ヒドロキシクロマンを次の反応
式に示した如く、脱水剤によって式（■）の４−アミン
メチル−２Ｈ−クロメンに転化することができる： このアミノメチルクロメンを次の反応式に示した如く、
水素添加によってアミノメチルクロマンに転化すること
ができる： しかしながらまた、次の反応式に示した如く、オキシ塩
化リンを用いて４−シアノ−４−トリメチルシリルオキ
シクロマンからトリメチルシラノールを除去し、かくし
て４−シアノ−２Ｈ−クロメンを単離することもできる
（　Ｃｈｅｍｉｓ　ｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ　１９７９、
１４２７と同様の方法）：次に４−シアノ−２Ｈ−クロ
メンを次の反応式に示した如く、直接または段階的に水
素添加して４−アミノメチルクロマンを生成させること
ができる： ４−アミノメチル−２Ｈ−クロマンの例として次のもの
を掌げることができる：４−アミノメチルー２８−クロ
メン、４−アミノメチル−２−メチル−２Ｂ−クロメン
、４−アミノメチル−２１２−ジメチル−クロメン、４
−アミノメチル−２−プロピル−２Ｈ−クロメン、４−
アミノメチル−２−イソゾロビル−２Ｈ−クロメン、４
−アミノメチル−２，２−ノエチルークロメン、４−ア
ミノメチル−２−メチル−２−プロピル−クロメン、４
−アミノメチル−２−へキシル−２Ｂ−クロメン、４−
アミノメチル−２−シクロペンチル−２Ｂ−クロメン、
４−アミノメチル−２−シクロヘキシル−２Ｂ−クロメ
ン、４−アミノメチル−２−スピロシクロペンタクロメ
ン、４−アミノメチル−２−スピロシクロへキサクロメ
ン、４−アミノメチル−６−メチル−２−スピロシクロ
ペンタクロメン、４−アミノメチル−７−メチル−２−
スピロシクロペンタフ日メン、４−アミノメチル−６，
８−ジメチル−２−スピロシクロペンタクロメン、４−
アミノメチル−６〜クロロ−２−スビ四シクロペンタク
ロメン、４−アミノメチル−６−メドキシー２−スぎロ
シクロペンタクロメン、４−アミノメチル−７−メドキ
シー２−スピロシクロペンタクロメン、４−アミノメチ
ル−７−インブロポキシー２−スピロシクロペンタクロ
メン、４−アミノメチル−７−フェノキシ−２−スピロ
シクロ−クロメン、４−アミノメチル−７−フェノキシ
−２−スピロシクロペンタクロメン、４−アミノメチル
−７−ペンジルオキシ−２−スピロシクロペンタクロメ
ン、４−アミノメチル−７−フェニル−２−スピロシク
ロペンタクロメン、４−アミノメチル−６−メチル−２
−スピロシクロへキサクロメン、４−アミノメチル−６
−クロロ−２−スピロシクロへキサクロメン、４−アミ
ノメチル−７−メトキシー２−スピロシクロへキサクロ
メン、４−アミノメチル−６−メチル−２，２−ツメチ
ルクロメン及び４−アミノメチル−７−メドキシー２，
２−ツメチルクロメン。

本発明による化合物を製造する際１用いる式（Ｖ）のア
ミンの成るものは公知である（Ｊ、ｍｅｄ。

ｃｈｅｍ、　１９８２　、　３９３　）。これまでに未
公知のものは例えば上記の如くして同様の方法によって
得ることかで話る。

４−アミノメチルクロマンの例として次のものを挙ける
ことができる：４−アミノメチル−クロマン、４−アミ
ノメチル−２−メチル−クロマン、４−アミノメチル−
２，２−ツメチル−クロマン、４−アミノメチル−２−
ゾロピルークロマン、４−アミノメチル−２−イソプロ
ピル−クロマン、４−アミノメチル−２，２−ジエチル
−クロマン、４−アミノメチル−２−メチル−２−プロ
ピル−クロマン、４−アミノメチル−２−ヘキシル−ク
ロ１ン、４−アミノメチル−２−シクロペンチル−クロ
マン、４−アミノメチル−２−シクロヘキシル−クロマ
ン、４−アミノメチル−２−スピロシクロペンタ−クロ
マン、４−アミノメチル−２−スピロシクロヘキサ−ク
ロマン１．４−７ミノメｆ）Ｌ’−６−ｙ’チル−２〜
スピロシクロ被ンタークロマン、４−アミノメチル−７
−メチル−２−スビロシクロペンタークロブン、４−ア
ミノメチル−６，８−ジメチル−２−スピロシクロペン
タ−クロマン、４−アミノメチル−６−クロロ−２−ス
ピロシクロペンタ−クロマン、４−アミノメチル−６−
メドキシー２−スピロシクロペンタ−クロマン、４−ア
ミノメチＡ／−８−イソプロポキシ−２−スピロシクロ
ペンタ−クロマン、４−アミノメチル−７−フェノキシ
−２−スピロシクロペンタ−クロマン、４−アミノメチ
ル−７−フェニル−２−スｔロシクロペンタークロマン
、４−アミノメチル−６−メチル−２−スピロシクロヘ
キサクロマン、４−アミノメチル−６−クロロ−２−ス
ピロシクロヘキサクロマン、４−アミノメチル−７−メ
ドキシー２−スピロシクロへキサクロマン、４−アミノ
メチル−６−メチル−２，２−ツメチルクロマン及び４
−アミノメチル−７−メドキシー２，２−ヅメチルクロ
マン。

本発明による製造方法に用いる式（■）のカルボニル化
合物の大部分は公知である〔例えばＢｇｉｌｓｔｇ−ｉ
ｎｓ　Ｅａｎｄｂｕｃｈ　　ｄｇｒ　　ｏｒｇａｎｉｓ
Ｃんｅｎ　Ｃｈｅｔｎｉｇ（Ｂｓ１Ｌｓｔｅｉｘ’ｓ　
Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
−８ｔτｙ）６，１５１．１１１５２１７，２９２゜３
０３．３０４，３１４，１１５４，１．６１゜１６２．
１６７、＋１２２６．２３３，２３６゜２４３参照〕。

これまでに未公知のものは同様の方法で製造することが
できる。

カルボニル化合物の例として次のものを挙げることがで
きる＝フェニルアセトアルデヒド、２−クロロフェニル
アセトアルデヒド、３−クロロフェニルアセトアルデヒ
ド、４−クロロフェニルアセトアルデヒド、３，４−ジ
クロロフェニルアセトアルデヒド、４−メチルフェニル
アセトアルデヒド、４−イソクロビルフェニルアセトア
ルデヒド、３−メトキシフェニルアセトアルデヒド、４
−エトキシフェニルアセトアルデヒド、３．４−ジメト
キンフェニルアセトアルデヒド、３．４−メチ１／ンゾ
オキシフエニルアセトアルデヒド、α−フェニルプロぎ
オンアルデヒド、β−７２＝ルプロぎオンアルデヒド、
β−（４−クロロフェニル）−クロピオンアルデヒド、
α−（４，−）リフルオロメチルフェニル）−プロピオ
ンアルデヒド、β−（４−）　りフルオロメチルフェニ
ル）−クロピオンアルデヒド、β−（４−，７１トキシ
フエニル）−プロビオンアルデヒＰ、β−（３，４−ソ
メトキシフェニル）−プロピオンアルデヒド、β−（３
，４−メチレンジオキシフェニル−プロぎオンアルデヒ
ド、フェノキシ−アセトアルデヒド、４−クロロフェノ
キシアセトアルデヒド、３，４−ｄメチルフェノキシア
セトアルデヒド、４−メトキシフェノキシアセトアルデ
ヒド、３．４−Ｎメトキシフェノキシアセトアルデヒド
、３　＋　４−メチレンツオキシフェニルアセトアルデ
ヒド、フェニルアセトン、４−７ｏ口フェニルアセトン
、３．４−Ｐ）り四ロフェニルアセトン、４−メチルフ
ェニルアセトン、４−メトキシフェニルアセトン、３．
４−’）メトキシフェニルアセトン、３゜４−メチレン
ツオキシフェニルアセトン、ペンシルアセトン、（４−
クロロペンツル）−アセトン、（４−トリフルオ四メチ
ルペンシル）−アセトン、（４−，７’）キシベンツル
）−アセトン、（３＋４−ソメトキシペンジル）−アセ
トン、（３１４−メチレンツオキシペンシル）−アセト
ン、フェノキシアセトン、（４−クロロフェノキシ）−
アセトンＮ　　（３＋４−ジクロロフェノキシ）−アセ
トン、（２＋５−ジメチルフェノキシ）−アセトン、（
４−メトキシフェノキシ）−アセトン、（３１４−ソメ
トキシフエノキシ）−アセトン及び（３゜４−メチレン
ツオキシフェノキシ）−アセトン。

本発明による化合物を製造する際に用いる式（旬のハラ
イドの成るものは公知であるＣ　Ｔｅｔｒｈｈｅｄ−ｒ
ｏｎヱヨし、　　１８９３（１９６７））。これまでに
未公知のものは同様の方法によって、或いはＮ−７”ロ
モコハク酸イミドまたはＮ−クロロコハク酸イミドによ
るハロゲン化〔ホール−チーグラー（Ｗｏｈｌ　−Ｚｉ
ｅｇｌｅｒ　）反応〕によって４−メチル−２Ｂ−クロ
メン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
。

Ｖｏｌ、　３１　、　Ｅｄ、　Ｇ、　ｐ、　Ｅｌｌｔｓ
　　（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ１９７７．１１頁以下〕から製
造することができる。

４−ハロケ°ツメチルクロメンの例として次のものを挙
げることができゐ：４−クロロメチルー２Ｂ−クロメン
、４−ブロモメチル−２−メチル−２Ｂ−クロメン、４
−ブロモメチル−２，２−ジメチルクロメン、４−ブロ
モメチル−２−イソプロビル−２Ｂ−クロメン、４−ク
ロロメチル−λ２−ソエチルクロメン、４−クロロメチ
ル−２−メチル−２−プロビルークロメン、４−ブロモ
メチル−２−ヘキシル−２７フークロメン、４−ブロモ
メチル−２−シクロペンチル−２Ｈ−クロメン、４−ブ
ロモメチル−２−シクロヘキシル−２Ｈ−クロメン、４
−ブロモメチル−２−スピロシクロペンタクロメン、４
−ブロモメチル−２−スピロシクロへキサクロメン、４
−ブロモメチル−６−メチル−２−スピロシクロペンタ
クロメン、４−ブロモメチル−７−メチル−２−スピロ
シクロペンタクロメン、４−ブロモメチル−６，８−１
’メチル−２−スピロシクロペンタクロメン、４−ブロ
モメチル−３−クロロ−２−スピロシクロペンタクロメ
ン、４−ブロモメチルー６−メトキシー２−スピロシク
ロペンタクロメン、４−ブロモメチル−７−メドキシー
２−スピロシクロペンタクロメン、４−ブロモメチル−
７−イソプロポキシ−２−スピロシクロペンタクロメン
、４−ブロモメチル−７−フェノキシ−２−スピロシク
ロペンタクロメン、４−ブロモメチル−７−ペンソルオ
キシー２−スピロシクロペンタクロメン、４−ブロモメ
チル−７−フェニル−２−スピロシクロペンタクロメン
、４−ブロモメチル−６−メチル−２，２−ツメチル−
クロメン、４−ブロモメチル−６−クロロ−２，２−ツ
メチルクロメン、４−プロモメチル−７−メトキシ−２
，２−ツメチルクロメン、４−ブロモメチル−６−）Ｉ
ｆルー　’ｌ　−スピロシクロへキサクロメン及び４−
ブロモメチル−７−メドキシー２−スピロシクロへキサ
クロメン。

驚くべきことに１本発明によるクロマン及びクロメン誘
導体は抗高血圧作用を示し、従って遊離型またはその製
薬学的に安全な酸付加塩型において薬剤として用いるこ
とができる。

新規化合物は広い且つ種々の薬理学的作用スペクトル及
び驚くべき長い作用の持続期間を有している。

特に次の主な作用を動物実験において立証することがで
きる： １、脈管の平滑筋の緊張力（ｔｏｎｅ　）が本化合物の
作用により著じるしく微じられる。との脈管−鎮痙作用
は全脈管系に起こり得るか、或いは外接した（　ｃｉｒ
ｃｕｍｓｃｒｉｂｅｄ　）脈管領域（例えば中枢神経系
）において多少隔離して表われる。従って本化合物は脳
の治療剤としての用途に殊に適している。

２　本化合物は普通緊張型及び高度緊張型の動物の血圧
を低下させ、従って抗高血圧剤として使用することがで
きる。

これらの特性によって、本発明による化合物は最も広い
意味において急性及び慢性虚血性心臓障害の予防、高血
圧の治療、そして脳及び末梢循環障害の処置に対して適
している。

新規な活性化合物は公知の方法において、不活性な無毒
性の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、普通
の調製物例えば錠剤、カプセル剤、抛衣丸、丸剤、粒剤
、エアロゾル、シロップ、乳液、懸濁液及び溶液に転化
することができる。治療的に活性化合物は各々の場合に
全混合物の約０．５〜９０重量％の濃度で、即ち指示さ
れた投薬量範囲を達成するために十分な量で存在すべき
である。

調製物は例えば活性化合物を随時乳化剤及び／または分
散剤を用いて溶媒及び／または賦形剤で増量することＫ
よって製造され、査釈剤として水を用いる場合には、随
時補助溶媒として有機溶媒を用いることができる。

挙げ得る補助物質の例は次のものである：水、無毒性の
有機溶媒、例えば・２ラフイン（例えば石油留分）、植
物油（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えば
エチルアルコール及ヒクリセリン）、グリコール（例え
ばプロピレングリコール及びポリエチレングリコール）
、固体の賦形剤例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、
アルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例え
ば高度に分散したシリカ及びシリケート）、糖（例えば
せ蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ン脂肪族アルコールエーテル、アルキルスルホネート及
びアリールスルホネ−）　）、分散剤（例えばリグニン
、亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、殿粉及びポリビニ
ルピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、メルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナト
リウム）。

投与は普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的、特に舌下的ま九は静脈的に行われる。経口用途
の場合には、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて
、種々な追加物質例えば殿粉、好ましくはポテト殿粉、
ゼラチン等と共に、添加物例えばクエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませること
ができる。更に、錠剤を製造する際に潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び
タルクを共に使用することができる。経口用途を目的と
する水性懸濁液及び／またはエリキシルの場合には、上
記の補助物質に加えて、活性化合物を種々な風味改善剤
または着色剤と混合することができる。

非経口用途の場合には、適当な液体賦形剤を用いて、活
性化合物の溶液として用いることができる。

一般に静脈内投与の場合、所望の成果を得るために１約
０．００１〜１０ダ／ゆ体重７日、好ましくは約０．０
５〜ＳＷ／＊の量を投与することが有利であることがわ
かり、その経口投与の場合、投薬量は約０．５〜３０η
／ｋｌ１体量／日、好ましくは１〜１０■／ゆである。

しかしながら、時には上記の量からはずれる必要があり
、特にそのことは実験動物の体１１または投与方法の特
質、但しまた動物の種類及び薬剤に対する個々の反応の
ために、製薬学的調製物の性質及び投与する時間または
間隔に依存する。かくして成る場合には上記の最少量よ
シも少い量で十分であり、一方他の場合には上記の最大
量を超えなければならないことがある。比較的多量に投
与する場合には、１日に数回に分けて投与することが有
利である。人間の医薬として投与する際に同様な投薬量
範囲が考えられる。また上記の一般的な意味が適用され
る。

製造方法Ｂに対する中間体の製造実施例実施例１ 三フッ化ホウ素エーテレート３０ｍ１を冷却し且つ攪拌
しながら、温度が４０℃を超えないような速度で、トリ
メチルシリルシアナイド５２８ｖ（４，ｓモル）及び２
−スピロシクロペンタクロマン−４−オン９６９Ｆ（４
，８モルｊの混合物に滴下しだ；次にこの混合物を室温
で５時間攪拌し、そして−Ｎ放置した。その後、高真空
下にて５θ℃の温度で脱気した。この方法によって粘性
油として、ガスクロマトグラフィーにょ抄８５〜９５％
収率において生成物が得られた。このものは次の反応に
対して十分な純度であった。

同様の方法で次のものを製造した： 水素化リチウムアルミニウム１６．４９を乾燥テトラヒ
ドロフラン６００　ｍｅと混合し、攪拌し且つアセトン
／固体の二酸化炭素で冷却しながら、乾燥テトラヒドロ
ンラン１２０−中の２−スピロシクロベンター４−シア
ノ−４−トリメチルシリルオキシ−クロマン（純度８９
％）１２０Ｆの溶液を滴下した。（窒素剪囲気、水の排
除、内部温度〈２０℃）。

どの混合物を攪拌しながら室温にし、次に還流温度に５
時間加熱し、そして放冷した。水１６．４２を注意して
滴下し、次いで１５％水酸化カリウム溶液４９．２　Ｆ
を滴下した。混合物を一夜放置した後、これを炉遇し、
母液を真空下で濃縮し、残渣をエーテル１３５−と共に
砕解した。得られた白色の結晶性の生成物をν別した。

生成物３５〜５Ｔｆが得られた。エーテル性母液を濃縮
し、残渣をメタノール１００−に採り入れ、少量の水酸
化カリウムと共に１時間沸騰させ、そして処理した。こ
の方法はシリルエーテル加水分解を完了させるために役
立った。この方法において合計６６２の白色結晶（理論
量の８２％）が得られた茎融点１１９℃。

同様の方法で次のものを製造した： 実施例１１ 実施例１３ 実施例１５ トルエン２ＩＩ及びトルエンスルホン酸−水和物１９０
Ｆを水分離器の下で共沸的乾燥が完了するまで沸騰させ
た。冷却した混合物に２−スピロシクロペンタ−４−ヒ
ドロキシ−４−アミノメチルクロマン２３３１’（１モ
ル）を加え、全体を５時間加熱沸騰させ、この間に水約
１３　ｃｃが分離された。混合物が冷却した後、少量の
固体を戸別し、トルエン相を過剰量の濃水酸化ナトリウ
ム溶液と共に攪拌した。相を分離した後、トルエン溶液
を水で洗浄し、常法で処理した。１４０Ｆ（理論量の６
５％）、沸点１４７−１７０　／　０．７−０．２　ｍ
ｔｘＨ（７。

同様の方法で次のものを製造した： 実施例１６ 実施例１７ しガ。

実施例１８ 実施例１９ 実施例２０ 実施例２１ ２−スピロシクロペンタ−４−アミノメチルクロマン−
３−エン５０Ｆをメタノール３００ｓ＋＋／及びラネー
ニッケル１０Ｆの存在下において、加圧オートクレーブ
中にて６０℃及びＨ２圧１００パールで約４．５時間触
媒的に水素添加した。次に触媒を戸別し、ろ液を濃縮し
、そして分留した。

沸点１５０−１５４°Ｇ１０．９關ＨｇＩ無色の液体４
０Ｆ（理論量の約８０％）。

同様の方法で次のものを製造した： 実施例２２ 実施例２３ 実施例２４ 実施例２５ 実施例２６ 実施例２７ ２−スピロシクロペンタ−４−シアノ−４−トリメチル
シリルオキシ−クロマン（８９％）４２９２を無水ピリ
ジンＺ２７に導入した。オキシ塩化リン６９４２を滴下
し、やや発熱反応を生じた。

この混合物を徐々に加熱沸騰させた、加温した際に反応
が更にはげしくなるためである。還流下で１０時間沸騰
させ、そして冷却した後、このバッチを注意して砕氷的
６４及び濃塩酸１１の混合物上に注いだ。生じた沈殿物
を戸別し、水で洗浄し、トルエンに採り入れた；トルエ
ン溶液を活性炭と共に振盪し、そして重炭酸ナトリウム
溶液と共に振盪して抽出した。この溶液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した後、トルエンを真空下で蒸発させ、残渣
を活性炭の存在下において、メチルシクロヘキサンから
結晶させた；融点５０℃の淡灰色の結晶として生成物１
ｓｏｒ（理論量の６７％）が得られた。この生成物を蒸
留することができた。沸点１３５℃／　０．２　ｗ、　
Ｈｇ　０純白色結晶の融点５８〜５９℃。

実施例２８ テトラヒドロフラン１８００７中の２−スピ日シクロペ
ンター４−シアノークロマン−３−エン４００ｆを木炭
に担持させたパラジウム（５％ン４０２上にて５０パー
ルの圧力下で４０〜４５°Ｃで水素添加した。普通に処
理した後、沸点１３１〜１３５°Ｃ／　０．３　ｍ　Ｈ
ｇ及び融点４４〜４５℃の白色結晶３６ｏｆ（理論量の
〜９０％）が得られた。

実施例２９ ２−スピロシクロペンタ−４−シアノクロマン５０２を
メタノール２００ｄ、液体アンモニア５０ｍ／及びラネ
ーコバルト１０２の存在下において、加圧オートクレー
ブ中にて９０℃及びＨ２圧１００バールで約３，５時間
触媒的に水素添加した。

次に触媒を炉別し、ｐ液を濃縮し、そして分留した。

沸点１３０−１４０°Ｃ１０，３５酩Ｈ［７＋無色の液
体４０２（理論量の約８０％）（実施例２１による生成
物と同一）。

実施例３０：　製造方法Ｃの中間体の製造五酸化リン上
で乾燥しだ四塩化炭素１／に２゜２１４−　Ｆジメチル
クロマン１フ６Ｆ（１モル）を溶解し、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド１７８２（１モル）及びアゾ−ビス−イソブ
チロニトリル２ｖを加えた。混合物を徐々に加熱沸騰さ
せ、そして１時間沸騰させた。冷却した際、沈殿物を戸
別した（コハク酸イミド）。母液を真空下で濃縮した。

ガスクロマトグラフィーによれば純度８９％である褐色
油２５５ｆ（理論量の〜９０％）が得られた；この物質
を次の反応に直接用いることができた。生成物は１０５
−１０９°Ｇ　／　０．２８　ｕｒｎＨＱで留去し、た
。このものをビリゾニウムブロマイド（融点１８６〜１
８７℃）として同定することができた。

同様の方法で次のものを製造した： 実施例３１ 油、蒸留に対して不安定； ビリゾニウムブロマイドのｉ点１６５〜１６７℃ 本発明による実施例 実施例３２：　方法Ａによる製造 フェニルエチルアミン１ｚｔｒ（ｏ、ｉモル）全室温で
攪拌しながら、メタノール１００ｍ１！中の２２−ツメ
チル−４−ホルミルクロマン１９．　Ｏｆ（０６１モル
）に温和に冷却ｌ−ながら加え、次に混合物を１．５時
間攪拌した。その後、ナトリウムボラネート４．５　ｆ
を加え、この混合物を更に１日間攪拌し、濃縮し、酢酸
エチル／水で処理した。酢酸エチル相を水で洗浄し、乾
燥し、そして濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、この
溶液に乾燥塩化水素を通した。生じた沈殿物を戸別し、
水と共に攪拌し、そして炉別した。このものを乾燥し、
アセトニトリルから再結晶させた。融点１ｓｏ−１８３
℃の白色結晶２ｏ、５ｒ（理論量の６２％）。

実施例３３：　方法Ｂによる製造 フェニルアセトアルデヒド１２Ｆ（０，１モル）を上記
実施例における如く、２−スピロシクロペンタ−４−ア
ミノメチルクロマン２１．７ｆ（０，１モル）と反応さ
せ、そして処理した。融点２０２−２０３℃の白色結晶
１９Ｌ５Ｆ（理論量の５５％）。

実施例３４：　方法Ｂによる製造 トルエン３０ｍ１Ａ４”の２，２−スビロシクロペンタ
ー４−アミノメチルクロム−３−エン６．５２及’Ｑ：
４−′ｎｔ−トリフルオロメチルフェニル−ブタン−２
−オン６．５１の溶液を水分離器の下で３０分間加熱沸
騰させ、次に５０℃／　１０　ｍｔｉ、　Ｈｇで濃縮し
た。油状の残渣をテトラヒドロフラン５０ｆｎｌに溶解
し、ＴＢＦ　１５０ｍ／中のＬｉＡＩＢ４５　ｔの懸濁
液に約２０℃で滴下した。次にこの混合物を還流温度で
５時間攪拌し、そし７て１０℃に冷却した；順次水５　
ｍｌ及び１５％水酸化カリウム溶液を注意して加え、こ
の混合物を２０℃で１時間攪拌し、次に濾過した。Ｆ液
を濃縮し、濃縮物を蒸留した。

収量：はとんど無色の油６．６ｆ、沸点２００〜２１０
℃１０．０３龍ＨＱ 実施例３５：　方法Ｃによる製造 ｔ Ｎ−３，４−−１クロロフエニルービペラノン２５　ｆ
　（０，１１モル）及びトリエチルアミ／１１．１Ｆ（
０，１１モル）を共にトルエン５５ｍ１に導入し、２．
２−ツメチル−４−ブロモメチルクロム−３−エン２７
．　ｓ　ｙ　（ｏ、　ｔ　１モル）を滴下した。この過
程中に、沈殿物が分離し、温度が約４５°ＣＫ上昇した
。攪拌を３時間続け、この混合物を一夜放置した。次に
このものを過剰量の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液と共に十
分に攪拌し、トルエン相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。

溶媒を留去した後、生成物が沈殿し始めた。石油エーテ
ルを加えて結晶化を完了させた。生成物をｒ別し、この
ものを乾燥した後、融点１０８℃の白色結晶２７．４Ｍ
’（理論量の６２％）が得られた。

実施例６２：方法Ａにより　　　　　　　　　　　　Ｃ
Ｈ−ＮＨ実施例６８：方法Ａにより　　　　　　　　　
　　　ＣＭ、−ＮＨ要施例６４：方法Ａにより　　　　
　　　　　　　　ＣＥ　−ＮＥ実施例６５：方法Ａによ
り　　　　　　　　　　　　ＣＨ−ＮＨＣＨ。

ＣＨ。

Ｈｓ 融点　１０４−１０５℃ 融点　８８℃ 沸点　１９２−１９８℃ ０．１５闘１１ｇ 融点　１２１℃ 融点　８４℃ 沸点　１８９−１９４℃１ ０、１　ｔｍＨσ ＣＭ。

ＣＨ。

ＣＨ。

沸点　１９１−１９９℃１ ０．２ｖｉＨＱ 融点　１７０−１７１℃ 沸点　１８０−１８４℃１ ０、１５　ｍＨｇ 融点　１１７−１１９℃ 実施例９８：方法Ａ及びＢＫ、より　　　　　　ＣＭ、
−Ｎｌｌ−実施例９９：方法Ａ及びＢにより　　　　　
　ＣＨ，−ＮＨ−実施例１００：方法Ａ及びＢにより　
　　　　ＣＨｌ−Ｎｌｌ−実施例１０１：方法Ａ及びＢ
により　　　　　ＣＢ、−ＮＨ−ＣＢ。

α２鶴ＨＱ Ｏ，１ｗｍＨＱ ＣＬｌ　５　ｍＥ　Ｑ ０Ｈ。

−１−（ ＣＨ ０、１ｍＢ　Ｑ Ｏ，１ｖｍＨ（１ ０、２ｗｍＨＱ 実施例１０７：方法Ａ及びＢにより　　　　　　　Ｃ１
ｌ、−ＮＨ−ＣＥ 実施例１０８；方法Ａ及びＢにより　　　　　ＣＨ，−
ＮＨ−ＣＨＨ ０，１諺ＨＱ Ｏ１１■ＨＱ ＣＨ。

１ Ｍ３ 実施例１１９：方法Ｂ及びＣにより　　　　　ＣＨ，−
ＮＨ−ＣＨ−実施例１２０：方法Ａ及びＢによシ ＣＭ。

沸点２４０℃／　０．１　ｗ　Ｈに１ クロマン−４−カルボアルデヒド（方法Ａに対する出発
物質）の製造実施例 実施例１２１ ＲｈＣ（ＣｓＨａ）ｓｐ′３ｃｘ、ｔ　２ｇ、）リフェ
ニルホスフィン９６１！及びトルエン６００ｄの混合物
を容量ｓｉのステンレス・スチール製オートクレーブに
導入し、内部温度１６０〜１７０℃及びＣＯ／　Ｈを初
期圧１５０バールそして後に３００バールで２−スピロ
シクロペンタクロム−３−エン６６５１（３，５８モル
）の混合物を６時間にわたってポンプ注入した。この混
合物を１７０℃で更に１時間攪拌し、圧力を解放した後
、蒸留した。沸点１２７〜１３０℃／　０．１　ｍＨ１
１のほとんど無色の液体として２−スピロシクロペンタ
クロマン−４−カルボアルデヒド５２ｑｌ　（理論量の
４２％）が得られた。

実施例１２２ ＨＯ Ｒｈ　（（Ｃ６Ｈ，−ＣＨ，）、Ｓ”Ｊ、Ｃ１，０，０
８３１１及びトルエン５００　ｍｌをオートクレーブ中
にて１７０℃及びＣＯ／Ｈ，圧１７，０バールで１時間
攪拌した。この混合物を１３５℃に冷却し、トルエン６
００−に溶解した２−スピロシクロペンタクロム−３−
エン５５ｓｙ（３モル）を３時間にわたｐ、２５０〜２
８０バールの圧を保持しながらポンプ注入した。混合物
が冷却した後、大気圧にし、脱気し、溶媒を真空下でス
トリッピングし、液体残渣を分留した。沸点１２７〜１
３０℃／　０．３　ｗｍＨＱの無色の液体５１８ｇ（理
論量の８０チ）。

実施例１２２に述べた方法と同様にして次のものを製造
しだ： ｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　。

囚　　　　　　　　　　　　　　　　ロ　　　　　　　
　　　　　　　　　　へ（ ｃＱ　　　　　　　　　　　　　　　　　寸　　　　　
　　　　　　　　　　　旧へ　　　　　　　　　　　　
　　　　ｃ−３へ一一 ロ　　　　　　　　　　　　　　　　ｃＶｌ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　寸Ｃ５３ｅ１３囚 −〇 〇　　　　　　　　　　　　　　　　　　　師　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　の　ｄ　−ａ ０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０００口 ％　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ１３
のロ　　　　　　　　　　　　　　　へ　　　　　　　
　　　　　　　　　　−ト−４’＞ 一一 １ の　　　　　　　　　　　　　　０　　　　　　　　　
　　　　　　　膿Φ　　　　　　　　　　　　　　−− ｍ　　　　　　　　　　　　　　　ｔｏ　　　　　　　
　　　　　　　　　　ｅＱ偽　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１−　　　　　　　　　　　　　　　　　
〇　　　　　　　　　　　　　　　〇ト　　　　　　　
　　　　　　　　の　　　　　　　　　　　　　　へ１
　　　　　　　　　　　　　　　　　ψ　　　　　　　
　　　　　　　　Φ１ へ　　　　　　　　　　　　　　　　　−　　　　　　
　　　　　　　　　のの　　　　　　　　　　　　　　
　　　Φ　　　　　　　　　　　　　　　の−−の ｑ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　勧−〇　
　　　　　　　　　　　　　　　〇１　　　　　　　　
　　　　　　　　　１寸　　　　　　　　　　　　　　
　　囚　　　　　　　　　　　　　　　　ＯＦ＋　　　
　　　　　　　　　　　　　　の　　　　　　　　　　
　　　　　　寸ＷＸ　　　　　　　　　　　　　　　蝋
　　　　　　　　　　　　　　もロ　　　　　　　　　
　　　　　　ロ　　　　　　　　　　　　　　　ロΦ　
　　　　　　　　　　　　ト　　　　　　　　　　　　
　　ト一一 ω　　　　　　　　　　　　　　ロ　　　　　　　　　
　　　　　のΦ　　　　　　　　　　　　　　ト　　　
　　　　　　　　　　　トり１− り　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　６クロロ Ｃ３（ｉ ｏｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ψΦ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Φ■口 のＱ 次の触媒を用いて実施例１２２をくり返し行った： α）　Ｃｃ’ｔ（ＣＯ）ｓ ６）　　〔Ｒｈ（ＣＯ）ＩＣ１”Ｊ。

６　）Ｒｈ＜ＰＰＨ，）３Ｃ１ ｄ　）　　Ｒｈ　（ＰＰＨｓ）ｓｃ　’ｇ　）ＲｈＣＣ
＜Ｃ＊Ｈｓ）＊ｐａ〕ｐｐｎｔ）ａｐｒｆ　）　ＲｈＣ
１３ｘ　３Ｈρ ｇ　）　　Ｒｈ　（（４Ｈ，，４）、ｃｌｈ　）Ｒｈ（
ＣＯ）、ａａａｃ。

’　）”’（ＣＯ）ｓ（Ｐ（７”）ａ）ｓｋ）Ｒｈ４（
ＣＯ）１！ ｔ　）　　Ｒｎｓ　（ｃｏ）ｒｔ ｒｎ　）　　Ｉｒ（ＣＯ）　ＣＰＰＨｓ”ｈｃ　ｌ全て
の場合に、沸点１２７−１３０℃／　０．３　ｔｍＨｆ
の無色の液体が良好な収率で得られた。

腎性高血圧症の犬における抗高血圧作用の試験方両性の
ピーグル犬を用いた。血圧を直接測定するために、大動
脈内にパーマネント・カテーテルを動物に差し込んだ。

実験的高血圧症を得るために、右腎犬動脈を狭窄した。

収縮及び拡張期の血圧並びに６搏度数をラジオ・テレメ
トリ−（ｒａｄｉｏ　ｔｇｌｇｍｇｔｒｙ　）系番用い
て、意識のある自由に動く犬について連続的に記録した
。ブータラトランシーバ−コンビネーション（ｔｒａｎ
ｓｃｅｉｖｅｒ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　）を介して
オンライン取得系（ＤＡＳ１０／４寥製造元：　ｉ、ｆ
、ｄ、）によって受信し、プログラム可能なコンピュー
ター　（Ｊｆｕｊｇ４４　ｇ製造元：　Ｉｎｔｔｔｒｔ
ｇ、ｃｈｎｉｑｘｇ　）によって評価した。全ての記録
した血圧応答の１時間当シの平均値としてデニタを引き
出した。

試験物質をポリエチレングリコール４００に溶解し、ゼ
ラチン製カプセル剤として経口的に投与した。血圧を投
与前１時間そして投与後１６時間まで測定した。

最少投薬量は少なくとも１５ｗ＋ｖｓＨｇの血圧降下を
もたらす最少の投薬量である。

」ｖｌ ボウケープレヒト（ＢＯＵＣＫＥ−ＢＲＥＣＨＴ）法に
従って、膨張可能なカフス（ｉｎｆｌａｔａｂｌｇ　ｃ
ｕｆｔ）及び超低周波パルスレコーダーによって、意識
のあるラットの尾で血圧を間接的に測定した。全体の試
験中、投与期間前２時間を含めて、約３０℃に加熱し且
つ水−ジャケットを周シに付けたプラスティク管内に動
物を個々に保持した。膨張可能なゴムカフスを尾の付は
根及びそれから３信の距離でパルスレコーダーを設置し
た。くシ返し測定に対して均一の測定結果を得るために
、尾の測定場所に墨で印を付けた。

カフス圧が降下した際に測定を行い、搏動の再発におい
てカフス内の圧力はラットの尾における収縮血圧に等し
い。

試験物質をプロバンクによって懸濁液の形態で経口的に
与えた。収縮血圧を物質の投与前並びに投与後１，２，
４．６及び２４時間目に測定した。

各投薬量を少なくとも３匹の動物について試験した。各
試験日に未処置群を対照として処置した動物と平行して
試験した。

最少投薬量は少なくとも１５　ｔｗｔＨｇの血圧降下を
もたらす最少の投薬量である。

特許出願人　Ａクイエル・アクテエンゲゼルシャフト 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理（Ｃ０７
Ｄ　４０７／１２ １１１００ ３１７１００　） ■発　明　者　ハンスーファヒム・カツベドイツ連邦共
和国デー５０９０レー フエルクーゼン・バルター−フ レツクスーシュトラーセ１６ ０発　明　者　アンドレアス・クノル ドイツ連邦共和国デー５６００ブツ ペルタール１パールケシュトラ ーセ１５ ０発　明　者　ウルリツヒ・ベンツ ドイツ連邦共和国デー４０００ジユ ツセルドルフ・グスタフーペン スゲンシュトラーセ２９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｔ　式（１） 式中、−Ａ−は単一結合または二重結合を表わし、 Ｒ１及びＲ１は同一もしくは相異なるものであり、水素
   、アルキル、シクロアルキル、随時置換されていてもよ
   いアリールまたは随時置換されていてもよいアラルキル
   を表わすか、或いは Ｒ１及びＲ１はこれらが結合している炭素原子と一緒に
   なって炭素環式環を形成し、Ｒ３，８番、Ｒｓ及びＲ６
   は同一もしくは相異なるものであり、水素、ヒドロキシ
   ル、ハロゲノ、アルキル、シクロアルキル、随時置換さ
   れていてもよいアリール、随時置換されていてもよいア
   ラルキル、アルコキシ、随時置換されていてもよいアリ
   ールオキシ及び随時置換されていてもよいアラルコキシ
   を表わし、 Ｒフ、Ｒ口１Ｒ・）Ｒ１０及びＲ１１は同一もしくは相
   異なるものであり、水素またはアルキルを表わし、 ｘＨ単一結合または１個もしくは２個のアルキル基で随
   時置換されていてもよいメテレンを表わすか、或いは酸
   素またはＩＶＲ，。 を表わし、ここに Ｒ１？は水素または炭素原子６個までのアルキルを表わ
   すか、或いはＲｓ　ｑ　’ｄ、　Ｒｙ　と−緒になって
   Ｃ１〜Ｃクーアルキレンを表わし、ＲＩｌ、ＲＩｌｌ、
   Ｒ１４、Ｒｏ及びＲ１，は同一もしくは相異なるもので
   あ夛、水素、ヒドロキシル、ハロケ９ン、アルキル、シ
   クロアルキル、随時置換されていてもよいアリール、随
   時１１％されていてもよいアラルキル、アルコキシ、ア
   ラルコキシ、了り−ルオキシまたはトリフルオロメチル
   を表わし、そして ＲＩｌ及びＲ１，またはＲ１，及びＲ１４は一緒になっ
   てアルキレンジオキシ基または−ＣＨ＝ＣＭ−Ｃ’Ｈ−
   Ｃ１ｉ−基を表わす、 の化合物及びその製薬学的に詐容し得る酸付加塩。 ｚ　Ｒ８及びＲ，が同一もしくは相異々るものであり、
   水素、０１〜Ｃ＠−アルキル、Ｃｓ、Ｃ，−シクロアル
   キル、随時Ｃ８〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン及び／また
   はＣ２〜Ｃ３−アルコキシで置換されていてもよいフェ
   ニル、或いはｑ〜Ｃ参−アラルキルを表わし、該アリー
   ル基は随時Ｃ，Ｃじアルキル、ハロゲン及び／またはＣ
   １〜Ｃじアルコキシで置換されていてもよく、或いはＲ
   １及びＲ，はクロマン環に含まれるＣ原子と結合して４
   〜７員の炭素環式環を形成し富 Ｒ８−Ｒ６が同一もしくは相異々るものであり、水Ｌ　
   ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＩ〜Ｃ６−フルキル、Ｃ５
   〜Ｃ１−シクロアルキル、随時Ｃ，，Ｃ，−アルキル、
   ハロゲン及び／またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシで置換さ
   れていてもよいフェニル、アリール基が随時Ｃ，Ｃ４−
   アルキル、ハＯ）ｆン及び／またはＣ、、Ｃ、−アルコ
   キシで置換されていてもよいＣｒで。−アラルキル、或
   いはＣ“、〜Ｃ４−アルコキシを表わし、Ｒ１、Ｒ８、
   Ｒ１１、Ｒ１０及びＲ１１が同一もしくは相異なるもの
   であり、水素またはＣ、、Ｃ。 −アルキルを表わし、 Ｘが単一結合または随時ＣＩ、Ｃ、−アルキルで−Ｉｆ
   換もしくは二首換されていてもよいメチレン、酸累或い
   は−ＩＶＲ，を表わし、ここに”１？は水素またはＣ（
   、ｔＣ４−アルキルを表わすか、或いはＲＩ？はＲ１と
   一緒になってＣ！−アルキレン閉環員を形成し、 Ｒ１１、Ｒ１１、Ｒ１，、ＲＩｓ及びＲ１゜が同一もし
   くは相異なるものであり、水素、ヒドロキシル、ハロゲ
   ン、Ｃｌ−０６−アルキル、ＣＭ−もしくはＣ’、−７
   クロアルキル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ま
   たはトリフルオロメチルを表わすか、或いはＲ１１及び
   Ｒ８ｉたはＲ１及びＲ１４が一緒になってＣ１〜Ｃ８−
   アルキレンジオキシ基または−ＣＨ，、、ＣＨ−ＣＨ−
   ＣＭ−基な形成する 特許請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物。 ＆　　Ｒ，及びＲ１が同一もしくは相異なるものであり
   、水素もしくはＣ゛１〜Ｃ４−アルキルを表わすか、ま
   たはこれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素
   環式Ｃ１−もしくはＣｅ−環を表わし、 Ｒ３−Ｒ６が同一もしくは相異なるものでるり、水素、
   ヒドロキシル、ＣＩ−、Ｃじアルキル、Ｃ１〜Ｃ１−ア
   ルコキシま九は塩素を表わし、Ｒ１−Ｒ１，が同一もし
   くは相異なるものであシ、水素またはＣＣｌ２−アルキ
   ルを表わし、Ｘが単一結合、酸素、メチレンまたは−Ｎ
   Ｒ１マを表わし、こむに Ｒｉｙは水素もしくはＣ３〜Ｃ８−アルキルを表わすか
   、またはＲ１□はＲ７と一緒になってエチレン閉環員を
   形成し、そして Ｒ，ｔ、Ｒ，、が同一もしくは相異方るものであり、水
   素、塩素、シクロヘキシル、ＣＩ””４−アルキル、Ｃ
   １〜Ｃ１−アルコキシまたはトリフルオロメチルを表わ
   すか、或いはＲＩｆｆｉ及びＲ１またはＲＩ８及びＲＩ
   ４が一緒になってメチレンツオキシ基または−Ｃ１ｉた
   ＣＭ−Ｃ１１＝Ｃ１１−基を形成する 特許請求の範囲第１項記載の式（りの化合物。 ４４−〔γ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
   α−メチル〕−−１０ピルーアミノメチル−２−スピロ
   シクロペンタクロマンで６るｅ許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ５．４−（β−フェニルエチル）　−アミノメチル−２
   −スピロシクロペンタクロマンで４る％許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ６、’　　４−Ａ’−３，４−？）クロロフェニル−ピ
   ペラジン−ｙ′−イル−メチル−２，２−ジメチル−ク
   ロメンでおる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７．４−β−フェノキシエチル−アミノメチルｓ　　　
   −２−スピロシクロペンタクロマンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ＆　４−〔γ−（２，３，４−）リメトキシフェニル）
   　−α−メチル〕−フロビルアミノメチル−２−スピロ
   シクロペンタクロマンである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ９−　４−Ｃｒ−（３，４−メチレン−ジオキシフェニ
   ル）−α−メチル〕−グロピルアミノメチル−７−メト
   キシ−２−スピロシクロペンタクロマンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １０、　４−［ｒ−（３，４−メチレン−ジオキシ）　
   −α−メチル〕−ｆロピルアミノメチル−７−メチル−
   ２−スピロシクロペンタクロマンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １１．４−（γ−（２−トリフルオロメチル）−α−メ
   チル〕−フロピルアミノメチル−２−スピロシクロペン
   タクロマンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２　Ａ）式（Ｉｆ） 式中、町、ＲｔｌＲｌ、Ｒ４、Ｒ，及びＲ６は特許請求
   の範囲第１〜３項記載の意味を有する、 のクロマ／−４−カルボアルデヒドを還元剤の存在下に
   おいて式（ＩＩ） Ｒ？　　Ｒ８Ｒ１６ＲＩ！　Ｒ１１ 式中、ＢＴ、Ｒ６、Ｒ，、Ｒ，ｏ、Ｒ，、。 ＲＩ２、Ｒ１８、Ｒ□、Ｒ１５１Ｒ１６、Ｌｙ及びＸは
   特許請求の範囲第１〜３項記載の意味を有する、 のアミンと反応させるが、 Ｂ）式斡） または式（Ｖ） 式や、Ｒ，ＳＲ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒｓ及びＲ６は特許請
   求の範囲第１〜３項記載の意味を肩する、 のアミンを還元剤の存在下において式（■）式中、Ｒ８
   −Ｒ１６は特許請求の範囲第１〜３項記載の意味を有す
   る、ただしＸはＲＲ。 を表わさないものとする、 のカルビニル化合物と反応させるか、或いはＣ）式（■
   ） 式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ１，Ｒ，、Ｒｓ及びＲ６は特許請
   求の範囲第１〜３項記載の意味を有し、そしてＹは臭素
   または塩素を表わす、 の化合物を酸結合剤の存在下において式（Ｉｎ）のアミ
   ンと反応させることを特徴とする特許請求の範囲第１〜
   ３項記載の化合物の製造方法。 １＆　循環器疾患を防除するための特許請求の範囲第１
   〜１１項のいずれかに記載の化合物の使用。 １４　不活性な製薬学的担体と共に、活性成分として特
   許請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の化合物の
   循環器疾患を防除するための有効量を含有する製薬学的
   組成物。 １５、無菌のｔｆｃは生理学的に等張の水溶液の形態で
   、活性成分として特許請求の範囲第１〜１１項のいずれ
   かに記載の化合物の循環器疾患を防除するための有効量
   を含有する製薬学的組成物。 ｌ＆　該活性成分を０．５〜９０重量％含有する特許請
   求の範囲第１４項記載の組成物。 １７、特許請求の範囲第１−１１角のいずれかに記載の
   化合物の循環器疾患を防除する次めの有効量及び不活性
   な製薬学的担体からなる投与単位形態の薬剤。 ｌ＆　錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、アンプル剤ま
   たは生薬の形態の特許請求の範囲第１７項記載の薬剤。 １９、特許請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の
   活性化合物の循環器疾患を防除するための有効量を単独
   で、または希釈剤との混合物として、或いは薬剤の形態
   で定温動物に投与することからなる該動物における循環
   器疾患の防除方法。 ２０、活性化合物’ｉｏ、ｏ０１−１０ダ／Ｋｙ体重７
   日の量で静脈内に投与する特許請求の範囲８ｇ１９項記
   載の方法。 ２１、活性化合物を０．５〜３０ダ／Ｖ４体重７日の敞
   で経口的に投与する特許請求の範囲第１９項記載の方法
   。