JPS591719B2 - チミン誘導体の製造法 - Google Patents
チミン誘導体の製造法Info
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- JPS591719B2 JPS591719B2 JP7913779A JP7913779A JPS591719B2 JP S591719 B2 JPS591719 B2 JP S591719B2 JP 7913779 A JP7913779 A JP 7913779A JP 7913779 A JP7913779 A JP 7913779A JP S591719 B2 JPS591719 B2 JP S591719B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、チミン誘導体の新規な製造法に関するもので
ある。
ある。
本発明方法の目的化合物であるチミン誘導体は次の一般
式〔■〕で表わされる。
式〔■〕で表わされる。
該式中、R1は水素原子またはハイドロキシル基を示す
。
。
R2は、R1が水素原子のときは水素原子、ハイドロキ
シル基もしくはその保護されたものまたはりん酸もしく
はりん酸塩残基を示し、R1がハイドロキシル基のとき
は水素原子を示す。R3はハイドロキシル基もしくはそ
の保護されたものまたはりん酸もしくはりん酸塩残基を
示す。R4はハイドロキシル基もしくはその保護された
ものまたはりん酸もしくはりん酸塩残基を示す。R,お
よびR3がともに保護されたハイドロキシル基であると
き、その保護基は両者のハイドロキシル基を同時に保護
する単一のものであつてもよく、またR2およびR3が
りん酸もしくはりん酸塩残基のとき、両者が単一のりん
酸もしくはりん酸塩残基である環状りん酸体である場合
も含むものである。これらのチミン誘導体は、医薬およ
び生化学研究用試薬として、またそれらの製造中間体と
して重要である。たとえば、チミジン(一般式〔〕中、
R,=R2=水素原子、R3=R4=ハイドロキシル基
)は、メソトレキセート、5−フルオロウラシルなどの
抗腫瘍剤の副作用を軽減する作用が知られており(たと
えば、アナルス・オブ・ザ・ニユーヨーク・アカデミ一
・オブ・サイエンス(Arm.N.Y.Acad.Sc
i)第25巻、第261〜265頁、1975年参照)
、さらにそれ自体の大量投与によつて腫瘍細胞の増殖を
抑える効果をもたらすことが報告されている(キヤンサ
一・レターズ(CancerLetters)第3巻、
第209〜214頁、1977年参照)。また、1−β
一D−アラビノフラノシルチミン(一般式〔〕中、R2
=水素原子、R1=R3=R4=ハイドロキシル基)は
抗ウイルス活性を有する生理活性物質であり、その医薬
としての用途が期待されている。一方、1−β−D−リ
ボフラノシルチミン(一般式〔〕中、R1一水素原子、
R2−R3−R4=ハイドロキシル基)は、1−β−D
−アラビノフラノシルチミンの合成中間体などとして重
要である。チミン誘導体の製造法としては、それぞれ種
々の化学合成法、発酵法、酵素法などが知られている。
これらのうち、入手が容易なウラシル誘導体の塩基部の
5位にメチル基を導入してチミン誘導体を得る方法とし
て、ウラシル誘導体を酸性もしくはアルカリ性条件下で
ホルムアルデヒドど反応させて得られる5−ハイドロキ
シメチルウラシル誘導体を接触還元する方法が報告され
ている(ザ・ジヤーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイ(J.Anl.Chem.SOc.
)第81巻、第2521〜2527頁、1959年参照
)。しかしながら、この方法は、使用する触媒(酸化白
金など)が高価である、中圧接触還元装置などの特別な
設備を必要とするなど工業的製造法としては必ずしも満
足されるものではなかつた。本発明者らは、5−ハイド
ロキシメチルウラシル誘導体から接触還元によらずにチ
ミン誘導体を製造する方法について研究を重ねた結果、
本発明方法を完成するに至つた。すなわち、本発明は、
一般式〔1〕〔式中、R1、R2、R3およびR4は前
記と同意義。
シル基もしくはその保護されたものまたはりん酸もしく
はりん酸塩残基を示し、R1がハイドロキシル基のとき
は水素原子を示す。R3はハイドロキシル基もしくはそ
の保護されたものまたはりん酸もしくはりん酸塩残基を
示す。R4はハイドロキシル基もしくはその保護された
ものまたはりん酸もしくはりん酸塩残基を示す。R,お
よびR3がともに保護されたハイドロキシル基であると
き、その保護基は両者のハイドロキシル基を同時に保護
する単一のものであつてもよく、またR2およびR3が
りん酸もしくはりん酸塩残基のとき、両者が単一のりん
酸もしくはりん酸塩残基である環状りん酸体である場合
も含むものである。これらのチミン誘導体は、医薬およ
び生化学研究用試薬として、またそれらの製造中間体と
して重要である。たとえば、チミジン(一般式〔〕中、
R,=R2=水素原子、R3=R4=ハイドロキシル基
)は、メソトレキセート、5−フルオロウラシルなどの
抗腫瘍剤の副作用を軽減する作用が知られており(たと
えば、アナルス・オブ・ザ・ニユーヨーク・アカデミ一
・オブ・サイエンス(Arm.N.Y.Acad.Sc
i)第25巻、第261〜265頁、1975年参照)
、さらにそれ自体の大量投与によつて腫瘍細胞の増殖を
抑える効果をもたらすことが報告されている(キヤンサ
一・レターズ(CancerLetters)第3巻、
第209〜214頁、1977年参照)。また、1−β
一D−アラビノフラノシルチミン(一般式〔〕中、R2
=水素原子、R1=R3=R4=ハイドロキシル基)は
抗ウイルス活性を有する生理活性物質であり、その医薬
としての用途が期待されている。一方、1−β−D−リ
ボフラノシルチミン(一般式〔〕中、R1一水素原子、
R2−R3−R4=ハイドロキシル基)は、1−β−D
−アラビノフラノシルチミンの合成中間体などとして重
要である。チミン誘導体の製造法としては、それぞれ種
々の化学合成法、発酵法、酵素法などが知られている。
これらのうち、入手が容易なウラシル誘導体の塩基部の
5位にメチル基を導入してチミン誘導体を得る方法とし
て、ウラシル誘導体を酸性もしくはアルカリ性条件下で
ホルムアルデヒドど反応させて得られる5−ハイドロキ
シメチルウラシル誘導体を接触還元する方法が報告され
ている(ザ・ジヤーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイ(J.Anl.Chem.SOc.
)第81巻、第2521〜2527頁、1959年参照
)。しかしながら、この方法は、使用する触媒(酸化白
金など)が高価である、中圧接触還元装置などの特別な
設備を必要とするなど工業的製造法としては必ずしも満
足されるものではなかつた。本発明者らは、5−ハイド
ロキシメチルウラシル誘導体から接触還元によらずにチ
ミン誘導体を製造する方法について研究を重ねた結果、
本発明方法を完成するに至つた。すなわち、本発明は、
一般式〔1〕〔式中、R1、R2、R3およびR4は前
記と同意義。
〕で表わされる5−ハイドロキシメチルウラシル誘導体
を、酸存在下、チオカルバモイル化合物と反応させて5
一置換チオメチルウラシル誘導体となし、さらにこれを
脱硫触媒と反応させて前記一般式〔〕で表わされるチミ
ン誘導体を得る方法である。本発明方法の第一工程であ
る5−ハイドロキシメチルウラシル誘導体から5一置換
チオメチルウラシル誘導体を得る公知方法として、5−
ハイドロキシメチルウラシル誘導体にハロゲン化水素酸
またはハロゲン化剤を作用させて5−ハロゲノメチルウ
ラシル誘導体となし、次いでこれにチオカルバモイル化
合物を反応させる二工程からなる方法が知られている(
特公昭46−8975号公報参照)。
を、酸存在下、チオカルバモイル化合物と反応させて5
一置換チオメチルウラシル誘導体となし、さらにこれを
脱硫触媒と反応させて前記一般式〔〕で表わされるチミ
ン誘導体を得る方法である。本発明方法の第一工程であ
る5−ハイドロキシメチルウラシル誘導体から5一置換
チオメチルウラシル誘導体を得る公知方法として、5−
ハイドロキシメチルウラシル誘導体にハロゲン化水素酸
またはハロゲン化剤を作用させて5−ハロゲノメチルウ
ラシル誘導体となし、次いでこれにチオカルバモイル化
合物を反応させる二工程からなる方法が知られている(
特公昭46−8975号公報参照)。
本発明者らは、5−ハイドロキシメチルウラシル誘導体
を、酸存在下で、直接チオカルバモイル化合物と反応さ
せるという一工程反応で5一置換チオメチルウラシル誘
導体を高収率で得られることを見出した。本反応は溶媒
中で行なわれ、水または含水もしくは無水の有機溶媒が
用いられる。
を、酸存在下で、直接チオカルバモイル化合物と反応さ
せるという一工程反応で5一置換チオメチルウラシル誘
導体を高収率で得られることを見出した。本反応は溶媒
中で行なわれ、水または含水もしくは無水の有機溶媒が
用いられる。
有機溶媒の具体例としては、ジオキサン、テトラハイド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ホルムアミド、エタノール、メタノール、アセトン
、グライム、ジグライムなどが挙げられる。また反応系
に存在させるべき酸としては、塩化水素、臭化水素、ヨ
ウ化水素などのハロゲン化水素酸が好適なものとして例
示されるが、このほか、硫酸、硝酸などの強酸が適用可
能である。酸は、反応溶媒が水もしくは含水有機溶媒で
ある場合には濃厚な酸溶液を反応系に添加することによ
り、反応溶媒が有機溶媒である場合には・・ロゲン化水
素ガスを反応系に通気して飽和させることにより、存在
させればよい。酸の存在量は、原料化合物の5−ハイド
ロキシメチルウラシル誘導体1当量に対して、3〜50
当量で十分であり、存在濃度は通常的20%(W/W)
以上である。反応試薬のチオカルバモイル化合物は一般
式で表わされ、式中Rはアルキル基、アリール基、アミ
ノ基またはこれらの置換基を有するものなどを示す。
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ホルムアミド、エタノール、メタノール、アセトン
、グライム、ジグライムなどが挙げられる。また反応系
に存在させるべき酸としては、塩化水素、臭化水素、ヨ
ウ化水素などのハロゲン化水素酸が好適なものとして例
示されるが、このほか、硫酸、硝酸などの強酸が適用可
能である。酸は、反応溶媒が水もしくは含水有機溶媒で
ある場合には濃厚な酸溶液を反応系に添加することによ
り、反応溶媒が有機溶媒である場合には・・ロゲン化水
素ガスを反応系に通気して飽和させることにより、存在
させればよい。酸の存在量は、原料化合物の5−ハイド
ロキシメチルウラシル誘導体1当量に対して、3〜50
当量で十分であり、存在濃度は通常的20%(W/W)
以上である。反応試薬のチオカルバモイル化合物は一般
式で表わされ、式中Rはアルキル基、アリール基、アミ
ノ基またはこれらの置換基を有するものなどを示す。
具体的な化合物例を挙げれば、チオ尿素、チオアセトア
ミド、チオプロピオンアミド、チオベンズアミド、チオ
シンナミン、チオセミカルバジドなどがある。反応生成
物の収率および単離のしやすさ、経済性、入手の容易性
などを考慮すればチオ尿素が最適である。かくして合成
される5一置換チオメチルウラシル誘導体は、酸と分離
して次の脱硫反応に供される。
ミド、チオプロピオンアミド、チオベンズアミド、チオ
シンナミン、チオセミカルバジドなどがある。反応生成
物の収率および単離のしやすさ、経済性、入手の容易性
などを考慮すればチオ尿素が最適である。かくして合成
される5一置換チオメチルウラシル誘導体は、酸と分離
して次の脱硫反応に供される。
反応溶媒として水を用いた場合には、反応液にアルコー
ル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドなどの水と混和性のある有機溶媒を添加するこ
とによつて、5一置換チオメチルウラシル誘導体を沈澱
として析出分離することができる。反応溶媒として有機
溶媒を用いた場合には、反応生成物の有する保護基の種
類にもよつては例外もあるが、目的物が直接反応の進行
とともに沈澱として反応液から析出するので、それを分
取すればよい。本発明方法の第二工程の脱硫反応は、溶
媒中で脱硫触媒を作用させることにより実施される。
ル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドなどの水と混和性のある有機溶媒を添加するこ
とによつて、5一置換チオメチルウラシル誘導体を沈澱
として析出分離することができる。反応溶媒として有機
溶媒を用いた場合には、反応生成物の有する保護基の種
類にもよつては例外もあるが、目的物が直接反応の進行
とともに沈澱として反応液から析出するので、それを分
取すればよい。本発明方法の第二工程の脱硫反応は、溶
媒中で脱硫触媒を作用させることにより実施される。
溶媒としては、水、または水と第一工程において反応溶
媒として例示された有機溶媒との混合溶媒が適用される
。脱硫触媒としては、ラネーニツケル、ラネーコバルト
、トリフエニルホスフインなどが適用可能であるが、反
応収率などの点からラネーニツケルが最適である。脱硫
触媒の使用量は、たとえばラネーニツケルの場合、5一
置換チオメチルウラシル誘導体1ミリモルあたり約0.
5〜20m1である。反応は、通常温度0〜100℃に
おいて1〜20時間の条件で行なわれる。
媒として例示された有機溶媒との混合溶媒が適用される
。脱硫触媒としては、ラネーニツケル、ラネーコバルト
、トリフエニルホスフインなどが適用可能であるが、反
応収率などの点からラネーニツケルが最適である。脱硫
触媒の使用量は、たとえばラネーニツケルの場合、5一
置換チオメチルウラシル誘導体1ミリモルあたり約0.
5〜20m1である。反応は、通常温度0〜100℃に
おいて1〜20時間の条件で行なわれる。
反応液から目的化合物を単離取得する方法は常法によれ
ばよい。
ばよい。
脱硫触媒としてラネーニツケルを用いた場合は、反応液
中のラネーニツケルを濾過して除き、濾液をイオン交換
樹脂あるいは活性炭処理して脱塩し、目的物を得ること
ができる。なお、本発明方法の目的化合物および原料化
合物がその糖残基部に保護基を有するものである場合に
おいて、その保護基には特に限定されるものではなく、
本発明方法の反応あるいは本発明の目的化合物の応用反
応に好適なものが適用される。保護基として常用される
ものとしては、たとえばアセチル、ベンゾイルなどのア
シル基、トリチル、ベンジルなどのアルアルキル基、イ
ソプロピリデン、エチリデンなどのアルキリデン基、メ
トキシメチレン、エトキシメチレン、メトキシエチレン
などのアルコキシアルキリデン基などが例示される。ア
ノレアルキル基、アルキリデン基またはアルコキシアル
キリデン基などは、水性溶媒中酸性条件下で脱離するの
で、本発明方法の第一工程反応を水性溶媒中で行なう場
合、これらの保護基を有する原料化合物を用いると保護
基が脱離した目的化合物が得られる。したがつて、前記
一般式〔1〕および〔〕においてR2、R3、R4の保
護基の有無は必ずしも対応しない。また、本発明方法の
目的化合物および原料化合物がそれらの糖残基部にりん
酸塩を有するものである場合において、それらの塩の種
類にも特に限定されるものではなく、両者は中途工程に
より必ずしも対応しない。
中のラネーニツケルを濾過して除き、濾液をイオン交換
樹脂あるいは活性炭処理して脱塩し、目的物を得ること
ができる。なお、本発明方法の目的化合物および原料化
合物がその糖残基部に保護基を有するものである場合に
おいて、その保護基には特に限定されるものではなく、
本発明方法の反応あるいは本発明の目的化合物の応用反
応に好適なものが適用される。保護基として常用される
ものとしては、たとえばアセチル、ベンゾイルなどのア
シル基、トリチル、ベンジルなどのアルアルキル基、イ
ソプロピリデン、エチリデンなどのアルキリデン基、メ
トキシメチレン、エトキシメチレン、メトキシエチレン
などのアルコキシアルキリデン基などが例示される。ア
ノレアルキル基、アルキリデン基またはアルコキシアル
キリデン基などは、水性溶媒中酸性条件下で脱離するの
で、本発明方法の第一工程反応を水性溶媒中で行なう場
合、これらの保護基を有する原料化合物を用いると保護
基が脱離した目的化合物が得られる。したがつて、前記
一般式〔1〕および〔〕においてR2、R3、R4の保
護基の有無は必ずしも対応しない。また、本発明方法の
目的化合物および原料化合物がそれらの糖残基部にりん
酸塩を有するものである場合において、それらの塩の種
類にも特に限定されるものではなく、両者は中途工程に
より必ずしも対応しない。
塩の種類としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属塩、カルシウム、マグネシウム、バリウムなどの
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミンなどのアルキルアミン塩など力穣
弥される。以下に本発明方法の具体的な実施態様を説明
する実施例を示す。
リ金属塩、カルシウム、マグネシウム、バリウムなどの
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミンなどのアルキルアミン塩など力穣
弥される。以下に本発明方法の具体的な実施態様を説明
する実施例を示す。
ただし、これらは単なる例示にすぎず、本発明方法の範
囲を限定するものではない。実施例 1 5−ハイドロキシメチル−2′、3′−0−イソプカピ
リデンウリジン20yとチオ尿素67を35%塩酸27
m1に溶解させ、室温、攪拌下17時間反応させた。
囲を限定するものではない。実施例 1 5−ハイドロキシメチル−2′、3′−0−イソプカピ
リデンウリジン20yとチオ尿素67を35%塩酸27
m1に溶解させ、室温、攪拌下17時間反応させた。
反応液にエタノール50m1を加えて冷却し、生じた結
晶を濾取、乾燥して5−S−チオウレイドメチルウリジ
ン(塩酸塩)の針状晶21.57(収率91.7%)を
得た。融点 157〜159℃(分解) 紫外線吸収スペクトル 5−S−チオウレイドメチルウリジン19.77をN−
N−ジメチルホルムアミド80m1と水80m1の混液
に懸濁させ、ラネーニツケル40m1を加え、5時間加
熱還流させた。
晶を濾取、乾燥して5−S−チオウレイドメチルウリジ
ン(塩酸塩)の針状晶21.57(収率91.7%)を
得た。融点 157〜159℃(分解) 紫外線吸収スペクトル 5−S−チオウレイドメチルウリジン19.77をN−
N−ジメチルホルムアミド80m1と水80m1の混液
に懸濁させ、ラネーニツケル40m1を加え、5時間加
熱還流させた。
反応終了後、反応液を冷却し、ラネーニツケルを濾過し
て除き、濾液を80m1の強酸性イオン交換樹脂(H型
)カラムと95UL1の弱塩基性イオン交換樹脂(0H
型)カラムを通過させ、通過液と洗液を合わせ、濃縮乾
固した。残渣を水−エタノール(1:1)より再結晶し
て1−β−D−リボフラノシルチミンの針状晶11.2
5?(収率81.6%)を得た。融点 183〜185
℃紫外線吸収スペクトル 実施例 2 5−ハイドロキシメチルデオキシウリジン25.87と
チオ尿素107を35%塩酸35Tn1に溶解させ、室
温、撹拌下20時間反応させた。
て除き、濾液を80m1の強酸性イオン交換樹脂(H型
)カラムと95UL1の弱塩基性イオン交換樹脂(0H
型)カラムを通過させ、通過液と洗液を合わせ、濃縮乾
固した。残渣を水−エタノール(1:1)より再結晶し
て1−β−D−リボフラノシルチミンの針状晶11.2
5?(収率81.6%)を得た。融点 183〜185
℃紫外線吸収スペクトル 実施例 2 5−ハイドロキシメチルデオキシウリジン25.87と
チオ尿素107を35%塩酸35Tn1に溶解させ、室
温、撹拌下20時間反応させた。
反応液にエタノールを加えて結晶を析出させ、5−S−
チオウレイドメチルデオキシウリジン(塩酸塩)30.
07を得た。紫外線吸収スペクトル 後、水から再結晶してチミジン1 73.8%)を得た。
チオウレイドメチルデオキシウリジン(塩酸塩)30.
07を得た。紫外線吸収スペクトル 後、水から再結晶してチミジン1 73.8%)を得た。
融点 184〜186℃
紫外線吸収スペクトル
5.27(収率
元素分析値 ClOHl4N2O5として実施例 3
5−ハイドロキシメチル−1−β−D−リボフラノシル
ウラシル一5′−りん酸100ミリモルにチオ尿素10
7および濃塩酸35m1を加え、60℃、2時間加熱反
応させた。
ウラシル一5′−りん酸100ミリモルにチオ尿素10
7および濃塩酸35m1を加え、60℃、2時間加熱反
応させた。
反応液に水を加え、強塩基性陰イオン交換樹脂(ギ酸型
)500m1カラムを通過させ、通過液を濃縮し、これ
にエタノールを加えてl−β−D−リボフラノシル一5
一S−チオウレイドメチルウラシル−5′−りん酸38
7を得た。融点 234〜236℃(分解) 紫外線吸収スベクトル ペーパークロマトグラフイ一 (展開溶媒:イソ酪酸:濃アンモニア水:水66:1:
33)Rf値0.39 元素分析値(CllHl7N4O9SPとして)1−β
−D−リボフラノシル一5−S−チオウレイドメチルウ
ラシル−5″−りん酸387に水を加え、希水酸化ナト
リウム溶液でPH6.Oに調整しながら溶解させ、ラネ
ーニツケル100m1を加え、6『C、5時間反応させ
た。
)500m1カラムを通過させ、通過液を濃縮し、これ
にエタノールを加えてl−β−D−リボフラノシル一5
一S−チオウレイドメチルウラシル−5′−りん酸38
7を得た。融点 234〜236℃(分解) 紫外線吸収スベクトル ペーパークロマトグラフイ一 (展開溶媒:イソ酪酸:濃アンモニア水:水66:1:
33)Rf値0.39 元素分析値(CllHl7N4O9SPとして)1−β
−D−リボフラノシル一5−S−チオウレイドメチルウ
ラシル−5″−りん酸387に水を加え、希水酸化ナト
リウム溶液でPH6.Oに調整しながら溶解させ、ラネ
ーニツケル100m1を加え、6『C、5時間反応させ
た。
反応終了後、ラネーニツケルを濾去し、強塩基性イオン
交換樹脂1′カラムに吸着させ、0.03N塩酸で溶出
した。溶出液を11の活性炭カラムに吸着させた後、0
.2Nアンモニア水で溶出し、溶出液を濃縮後、強酸性
陽イオン交換樹脂(H型)200m1カラムで処理し、
濃縮した。水酸化ナトリウム溶液で濃縮液のPHを7.
0に凋整後、凍結乾燥して1−β一D−リボフラノシル
チミン一55−りん酸(2ナトリウム塩)26.97(
収率77.3%)を得た。紫外線吸収スベクトルペーパ
ークロマトグラフイ一 (展開溶媒:イソ酪酸:濃アンモニア水:水=66:1
:33)Rf値0.28 実施例 4 1−β−D−アラビノフラノシル一5−ハイドロキシメ
チルウラシル−5′−りん酸100ミリモルにチオ尿素
107および濃塩酸30m1を加えて溶解させ、60℃
、2時間反応させた。
交換樹脂1′カラムに吸着させ、0.03N塩酸で溶出
した。溶出液を11の活性炭カラムに吸着させた後、0
.2Nアンモニア水で溶出し、溶出液を濃縮後、強酸性
陽イオン交換樹脂(H型)200m1カラムで処理し、
濃縮した。水酸化ナトリウム溶液で濃縮液のPHを7.
0に凋整後、凍結乾燥して1−β一D−リボフラノシル
チミン一55−りん酸(2ナトリウム塩)26.97(
収率77.3%)を得た。紫外線吸収スベクトルペーパ
ークロマトグラフイ一 (展開溶媒:イソ酪酸:濃アンモニア水:水=66:1
:33)Rf値0.28 実施例 4 1−β−D−アラビノフラノシル一5−ハイドロキシメ
チルウラシル−5′−りん酸100ミリモルにチオ尿素
107および濃塩酸30m1を加えて溶解させ、60℃
、2時間反応させた。
エタノールを加えて冷却し、結晶を析出させ、1−β−
Dアラビノフラノシル一5−S−チオウレイドメナルウ
ラシル一55−りん酸377(収率89.7%)を得た
。融点 216〜218℃(分解) 紫外線吸収スベクトル ペーパークロマトグラフイ一 (展開溶媒:イソ酪酸:濃アンモニア水:水66:1:
33)Rf値0.41 元素分析値 (CllHl7N4O9SPとして)1−
β−D−アラビノフラノシル一5−S−チオウレイドメ
チルウラシル−5′−りん酸37tに水を加え、希水酸
化ナトリウム溶液でPH6.Oに調製しながら溶解させ
、ラネーニツケル100m1を加え、60℃、5時間反
応させた。
Dアラビノフラノシル一5−S−チオウレイドメナルウ
ラシル一55−りん酸377(収率89.7%)を得た
。融点 216〜218℃(分解) 紫外線吸収スベクトル ペーパークロマトグラフイ一 (展開溶媒:イソ酪酸:濃アンモニア水:水66:1:
33)Rf値0.41 元素分析値 (CllHl7N4O9SPとして)1−
β−D−アラビノフラノシル一5−S−チオウレイドメ
チルウラシル−5′−りん酸37tに水を加え、希水酸
化ナトリウム溶液でPH6.Oに調製しながら溶解させ
、ラネーニツケル100m1を加え、60℃、5時間反
応させた。
反応終了後、ラネーニツケルを濾去し、強塩基性陰イオ
ン交換樹脂11カラムに吸着させ、0.03N塩酸で溶
出した。溶出液を濃縮し、析出した粗結晶を濾取し、こ
れを少量のメタノールに溶解させ、エーテルを加えて再
結晶して1−β−D−アラビノフラノシルチミン一5′
−りん酸257(収率82.4%)を得た。融点 15
8〜160℃ 紫外線吸収スベクトル ペーパークロマトグラフイ一 (展開溶媒:イソ酪酸:濃アンモニア水:水=66:1
:33)Rf値0,29 元素分析値 (ClOHl5N2O,Pとして)実施例
51−β−D−デオキシリボフラノシル一5−ハイド
ロキシメチルウラシル−51−りん酸100ミリモルに
チオ尿素107および濃塩酸35dを加え、60℃、1
時間加熱反応させた。
ン交換樹脂11カラムに吸着させ、0.03N塩酸で溶
出した。溶出液を濃縮し、析出した粗結晶を濾取し、こ
れを少量のメタノールに溶解させ、エーテルを加えて再
結晶して1−β−D−アラビノフラノシルチミン一5′
−りん酸257(収率82.4%)を得た。融点 15
8〜160℃ 紫外線吸収スベクトル ペーパークロマトグラフイ一 (展開溶媒:イソ酪酸:濃アンモニア水:水=66:1
:33)Rf値0,29 元素分析値 (ClOHl5N2O,Pとして)実施例
51−β−D−デオキシリボフラノシル一5−ハイド
ロキシメチルウラシル−51−りん酸100ミリモルに
チオ尿素107および濃塩酸35dを加え、60℃、1
時間加熱反応させた。
反応液に水を加え、強塩基性陰イオン交換樹脂(ギ酸型
)500Tn1カラムを通過させ、通過液を濃縮し、エ
タノールを加えて1−β−D−デオキシリポフラノシル
一5−S−チオウレイドメチルウラシル55−りん酸3
4t(収率85.8%)を結晶として得た。融点 21
4〜216℃(分解) 紫外線吸収スベクトル ペーパークロマトグラフイ一 (展開溶媒:イソ酪酸:濃アンモニア水:水=66:1
:33)Rf値0.49 元素分析値 (CllHl7N4O8SPとして)1−
β−D−デオキシリボフラノシル一5−Sーチオウレイ
ドメチルウラシル−5′−りん酸347に水を加え、希
水酸化ナトリウム溶液でPH6.Oに調整しながら溶解
させ、ラネーニツケル100m1を加え、60℃、5時
間反応させた。
)500Tn1カラムを通過させ、通過液を濃縮し、エ
タノールを加えて1−β−D−デオキシリポフラノシル
一5−S−チオウレイドメチルウラシル55−りん酸3
4t(収率85.8%)を結晶として得た。融点 21
4〜216℃(分解) 紫外線吸収スベクトル ペーパークロマトグラフイ一 (展開溶媒:イソ酪酸:濃アンモニア水:水=66:1
:33)Rf値0.49 元素分析値 (CllHl7N4O8SPとして)1−
β−D−デオキシリボフラノシル一5−Sーチオウレイ
ドメチルウラシル−5′−りん酸347に水を加え、希
水酸化ナトリウム溶液でPH6.Oに調整しながら溶解
させ、ラネーニツケル100m1を加え、60℃、5時
間反応させた。
反応終了後、ラネーニツケルを濾去し、活性炭11のカ
ラムに吸着させた後、0.2N水酸化ナトリウムで溶出
した。溶出液を強酸性陽イオン交換樹脂(H型)でPH
7.2に調整後、濃縮し、エタノールおよびアセトンを
加えて析出した結晶を取得し、1−β−D−デオキシリ
ボフラノシルチミン一5/−りん酸(2ナトリウム塩)
20.47(収率64.9%)を得た。紫外線吸収スベ
クトル ペーパークロマトグラフイ一 (展開溶媒:イソ酪酸:濃アンモニア水:水66:1:
33)Rf値0.36
ラムに吸着させた後、0.2N水酸化ナトリウムで溶出
した。溶出液を強酸性陽イオン交換樹脂(H型)でPH
7.2に調整後、濃縮し、エタノールおよびアセトンを
加えて析出した結晶を取得し、1−β−D−デオキシリ
ボフラノシルチミン一5/−りん酸(2ナトリウム塩)
20.47(収率64.9%)を得た。紫外線吸収スベ
クトル ペーパークロマトグラフイ一 (展開溶媒:イソ酪酸:濃アンモニア水:水66:1:
33)Rf値0.36
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1は水素原子またはハイドロキシル基を示
す;R_2は、R_1が水素原子のときは水素原子、ハ
イドロキシル基もしくはその保護されたものまたはりん
酸もしくはりん酸塩残基を示し、R_1がハイドロキシ
ル基のときに水素原子を示す;R_3はハイドロキシル
基もしくはその保護されたものまたはりん酸もしくはり
ん酸塩残基を示す;R_4はハイドロキシル基もしくは
その保護されたものまたはりん酸もしくはりん酸塩残基
を示す。 R_2およびR_3がともに保護されたハイドロキシル
基であるとき、その保護基は両者のハイドロキシル基を
同時に保護する単一のものであつてもよく、またR_2
およびR_3がりん酸もしくはりん酸塩残基のとき、両
者が単一のりん酸もしくはりん酸塩残基である環状りん
酸体である場合も含むものである。〕で表わされる5−
ハイドロキシメチルウラシル誘導体を、酸存在下、チオ
カルバモイル化合物と反応させて5−置換チオメチルウ
ラシル誘導体となし、さらにこれを脱硫触媒と反応させ
、一般式〔II〕▲数式、化学式、表等があります▼〔I
I〕〔式中、R_1、R_2、R_3およびR_4は前
記と同意義。 〕で表わされるチミン誘導体を得ることを特徴とするチ
ミン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7913779A JPS591719B2 (ja) | 1979-06-25 | 1979-06-25 | チミン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7913779A JPS591719B2 (ja) | 1979-06-25 | 1979-06-25 | チミン誘導体の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS565499A JPS565499A (en) | 1981-01-20 |
JPS591719B2 true JPS591719B2 (ja) | 1984-01-13 |
Family
ID=13681559
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7913779A Expired JPS591719B2 (ja) | 1979-06-25 | 1979-06-25 | チミン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS591719B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61102612U (ja) * | 1984-12-05 | 1986-06-30 | ||
JPS623814U (ja) * | 1985-06-22 | 1987-01-10 | ||
JPH0517238Y2 (ja) * | 1987-12-30 | 1993-05-10 |
-
1979
- 1979-06-25 JP JP7913779A patent/JPS591719B2/ja not_active Expired
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61102612U (ja) * | 1984-12-05 | 1986-06-30 | ||
JPS623814U (ja) * | 1985-06-22 | 1987-01-10 | ||
JPH0517238Y2 (ja) * | 1987-12-30 | 1993-05-10 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS565499A (en) | 1981-01-20 |
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