JPS59167588A - Thiadiazole derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I (R<1>-R<4> are H or alkyl, or R<1> and R<2> may together with adjacent N atom form heterocyclic group; X is O, S or methylene; Z is O or S; m is 0 or 1; n is 2-4; p is 1 or 2), or its acid addition salt. EXAMPLE:3-Amino-4-5{2- [-( 3-pyrrolidino-1-propenyl )-2-thienylmethyl-thio ]ethylamino}-1,2,5-thiadiazole-1-oxide. USE:Drug for digestive organs and circulatory organs, and anti-inflammatory agent. PREPARATION:The objective compound can be prepared either by reacting the compound of formula II with the compound of formula III (L1 is halogen, lower alkoxy, or lower alkylthio) or by reacting the compound of formula II with the compound of formula IV and reacting the resultant compound of formula V with the compound of formula VI.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （） で表わされるチアジアゾール誘導体およびその酸付加塩
に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a thiadiazole derivative represented by the general formula () and an acid addition salt thereof.

式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ水素、アルキ
ルを示すか、ＲおよびＲは隣接する窒素原子とともに複
素環を形成する基を示す。Ｘは酸素原子、硫黄原子、メ
チレンを、Ｚは酸素原子、硫黄原子を、ｍは０．１を、
ｎは２〜４の整数を、ｐは１，２を示す。In the formula, R1, R2, R3, and R4 each represent hydrogen or alkyl, or R and R represent a group forming a heterocycle with the adjacent nitrogen atom. X is oxygen atom, sulfur atom, methylene, Z is oxygen atom, sulfur atom, m is 0.1,
n represents an integer of 2 to 4, and p represents 1 or 2.

上記定義中、アルキルとは炭素数１〜８の直鎖または分
枝状のもので、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ペンチル、オクチル　　　−などであり、
Ｒ１およびＲ２が隣接する窒素原子とともに形成する複
素環としては、５または６員環の脂環式複素環を示し、
さらに環内に酸素原子、窒素原子を含有してもよい。こ
れらの例として、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン
、４位がアルキルで置換されたピペラジンなどがあげら
れる。In the above definition, alkyl is a straight chain or branched chain having 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, octyl, etc.
The heterocycle formed by R1 and R2 together with the adjacent nitrogen atom is a 5- or 6-membered alicyclic heterocycle,
Furthermore, an oxygen atom or a nitrogen atom may be contained in the ring. Examples of these include pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine substituted with alkyl at the 4-position, and the like.

木発Ｆ３Ａは、一般式（Ｉ）の化合物の互変異性体、幾
何異性体の全てを包含するものである。Wood F3A includes all tautomers and geometric isomers of the compound of general formula (I).

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば、一般式 の化合物と一般式 （式中Ｌ１は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオを示す。） の化合物を反応させるか、または化合物（ＩＩ）に一般
式 の化合物を反応させ、一般式 （Ｖ） とし、これに一般式 の化合物を反応させることにょシ、一般式（Ｉ）の化合
物が製造される。The compound of general formula (I) of the present invention can be obtained, for example, by reacting a compound of general formula with a compound of general formula (wherein L1 represents halogen, lower alkoxy, or lower alkylthio), or by reacting compound (II) with a compound of general formula (wherein L1 represents halogen, lower alkoxy, or lower alkylthio). is reacted with a compound of general formula to form general formula (V), and by reacting this with a compound of general formula, a compound of general formula (I) is produced.

反応は好ましくは溶媒中、冷却下から１５０　’Ｃの範
囲で行われる。溶媒としては、たとえば、水、アルコー
ル類（メタノール、エタノール、インプロパツールなど
）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフランなど）、炭化水素（ヘキサン、ベンゼン
、トルエンナト）、ケトン類（アセトンζ″メヂルエチ
ルケトンなど）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセクミドなど）、第三アミン類（ピリジン、ト
リエチルアミンなど）またはこれらの混合溶媒があげら
れる。The reaction is preferably carried out in a solvent at temperatures ranging from 150'C under cooling. Examples of solvents include water, alcohols (methanol, ethanol, impropatol, etc.), ethers (diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc.), hydrocarbons (hexane, benzene, toluene), ketones (acetone Examples include diylethyl ketone, etc.), amides (dimethylformamide, dimethylacemide, etc.), tertiary amines (pyridine, triethylamine, etc.), or mixed solvents thereof.

本発明による一般式（Ｉ）で示されるチアジアゾール誘
導体は、遊離酸またはその酸付加塩、あるいは水和物と
して、医薬に供し得る。酸付加塩としては、塩酸、硫酸
、臭化水紫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、修酸、フマル酸、
マレイン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸
、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの無機酸
及ヒ有機酸の塩があげられる。The thiadiazole derivative represented by the general formula (I) according to the present invention can be used as a medicine as a free acid, an acid addition salt thereof, or a hydrate. Acid addition salts include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, fumaric acid,
Examples include salts of inorganic acids and arsenic acids such as maleic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, and toluenesulfonic acid.

本発明の化合物は、消化器系用薬、循環側糸用薬、消炎
側糸して有用である。たとえば、ヒスタミンＨ２−受容
体に拮抗することにより、胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤、
ヒスタミンが媒体であるアレルギー性病治療剤、ヒスタ
ミンによる血圧下降まだは、心拍数の増加を抑制する心
臓血管系に作用する薬剤として有用である。The compounds of the present invention are useful as drugs for the digestive system, drugs for circulation, and anti-inflammatory drugs. For example, by antagonizing histamine H2-receptors, gastric acid secretion inhibitors, anti-ulcer agents,
Histamine-mediated therapeutic agent for allergic diseases, histamine-induced blood pressure reduction, is useful as a drug that acts on the cardiovascular system and suppresses increases in heart rate.

本発明の化合物は、経口でも非経口でも用いられるが、
経口の場合、適宜に薬理的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤と混合し、散剤、錠剤、カプセル剤、トローチ、
水剤、シロップ剤、顆粒剤として投与され得る。非経口
の場合、水溶液もしくは非水性懸濁剤として、静注、筋
注、皮下注射などの注射剤または平削、クリーム状軟膏
剤として用いられる。経口投与の場合、各投与単位１゜
〜２００■の活性成分を含有させ、１日２〜４回投与さ
れ、１日の用量５０〜１２００■が好ましい。Although the compounds of the present invention can be used orally or parenterally,
In the case of oral administration, appropriate pharmacologically acceptable carriers, excipients,
Mix with diluents to form powders, tablets, capsules, troches,
It can be administered as a solution, syrup, or granule. In the case of parenteral administration, it is used as an aqueous solution or non-aqueous suspension, an injection such as intravenous injection, intramuscular injection, or subcutaneous injection, or as a tablet or cream ointment. For oral administration, each dosage unit contains 1° to 200 μl of active ingredient and is administered 2 to 4 times a day, with daily doses of 50 to 1200 μl being preferred.

以下に、実施例をあげて本発明をより一層具体的に説明
するが、本発明はこれに限定されるものではない。EXAMPLES The present invention will be explained in more detail below with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.

実施例１ ３．４−ジェトキシ−１，２，５−チアジアゾール−１
−オキサイド３．８ｇをエタノール４５ｍｅに溶解し、
これに０〜５°Ｃでエタノール１０ηｌｅに溶解した２
−Ｃ３−（３−ピロリジノ−１−プロペニル）−２−チ
ェニルメチルチオ〕エチルアミン５．６ｇを３０分間で
滴下し、滴下後、室温で３時間撹拌する。次に１５％ア
ンモニア含有エタノール１５ｍｅを１０°Ｃで加え、室
温で６時間撹拌し、減圧下濃縮する。残った油状物をク
ロロホルムに溶解し、水洗し、芒硝で乾燥させ、減圧下
クロロホルムを留去し、イソプロピルアルコールから再
結晶すると、融点１２７〜１３１℃の３−アミノ−４−
〔２−（５−（３−ピロリジノ−１−プロペニル）−２
−チェニルメチルチオ）エチルアミノ）　−Ｌ２．５−
チアジアゾール−１−オキサイド４．５ｇが得られる。Example 1 3.4-jethoxy-1,2,5-thiadiazole-1
-Dissolve 3.8g of oxide in 45me of ethanol,
This was dissolved in 10 ηle of ethanol at 0-5°C.
5.6 g of -C3-(3-pyrrolidino-1-propenyl)-2-thenylmethylthio]ethylamine was added dropwise over 30 minutes, and after the addition, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Next, ethanol 15me containing 15% ammonia is added at 10°C, stirred at room temperature for 6 hours, and concentrated under reduced pressure. The remaining oil was dissolved in chloroform, washed with water, dried over Glauber's salt, chloroform was distilled off under reduced pressure, and recrystallized from isopropyl alcohol to give 3-amino-4- with a melting point of 127-131°C.
[2-(5-(3-pyrrolidino-1-propenyl)-2
-thenylmethylthio)ethylamino) -L2.5-
4.5 g of thiadiazole-1-oxide are obtained.

実施例２ （Ａ）３．４−ジェトキシ−１，２，５−チアジアゾー
ル−１−オキサイド３．８ｇをエタノール４５ｍｅに溶
解し、これに０〜５°Ｃでエタノール１０ｍｅに溶解し
だ２−〔５−（３−ジメチルアミノ−１−プロペニル）
−２−チェニルメチル千オ〕エチルアミン５．２ｇを３
０分間で滴下し、滴下後室部で３時間撹拌し、減圧下エ
タノールを留去する。伐った油状物をクロロホルムに溶
解し、水洗後、芒硝で乾燥し、クロロホルムを減圧下留
去する。残った油状物ヲ、クロロホルム−エタノール（
５：１）を使用して、シリカゲル（１５０ｇ）でクロマ
トグラフ処理すると、粘稠な油状物として、３−〔２−
（５−（３−ジメチルアミノ−１−プロペニル）−２−
チェニルメチルチオ）エチルアミノコ−４−エトキシ−
１，２，５−チアジアゾール−１−オキサイド５．８ｇ
が得られる。Example 2 (A) 3.8 g of 4-jetoxy-1,2,5-thiadiazole-1-oxide was dissolved in 45 me of ethanol, and then dissolved in 10 me of ethanol at 0 to 5°C. 5-(3-dimethylamino-1-propenyl)
-2-Thenylmethyl 1,000]ethylamine 5.2g
After the dropwise addition, the mixture was stirred in the chamber for 3 hours, and the ethanol was distilled off under reduced pressure. The oily material obtained from the cuttings is dissolved in chloroform, washed with water, dried with Glauber's salt, and the chloroform is distilled off under reduced pressure. Remove the remaining oily substance from chloroform-ethanol (
5:1) and chromatographed on silica gel (150 g) as a viscous oil.
(5-(3-dimethylamino-1-propenyl)-2-
chenylmethylthio)ethylaminoco-4-ethoxy-
1,2,5-thiadiazole-1-oxide 5.8g
is obtained.

（Ｂ）　　上記（Ａ）で得られた化合物５．８ｇをアセ
トニド’）ル４０ｔｎｅに溶解し、ｌＯｏＣで１５％ア
ンモニア含有エタノール１５ｍｅを加え、室温で６時間
撹拌後、減圧下溶媒を留去する。残った油状物をイソプ
ロピルアルコールから再結晶すると、１独点１４１〜１
４４°Ｃの３−アミノ−４−１１２−（５−（３−ジメ
チルアミノ−１−プロペニル）　−２−１−エニルメチ
ルチオ）エチルアミノ）　−Ｌ　２．５−チアジアゾー
ル−１−オキサイド４．２ｇが得られる。(B) Dissolve 5.8 g of the compound obtained in (A) above in 40 tne of acetonide, add 15 ml of ethanol containing 15% ammonia at 100C, stir at room temperature for 6 hours, and then evaporate the solvent under reduced pressure. . When the remaining oil is recrystallized from isopropyl alcohol, 141-1
4.2 g of 3-amino-4-112-(5-(3-dimethylamino-1-propenyl)-2-1-enylmethylthio)ethylamino)-L 2.5-thiadiazole-1-oxide at 44°C. is obtained.

上記実施例および明細書の方法により次の化合物が得ら
れる。The following compounds are obtained by the methods described in the above examples and specification.

◎　３−アミン−４−Ｃ２−（５−（３−ピロリジノ−
１−プロペニル）−２＝フリルメチルチオ）エチルアミ
ノ）　−１，２，５−チアジアゾール−１−オキサイド
、融点１３０〜１３２°Ｃ◎　３−ア三ノー４−Ｃ２−
（５−（３−ピペリジノ−１−プロペニル）−２−チェ
ニルメチルチオ）エチルアミ７）−１，２，５−チアジ
アゾール−１−オキサイド、融点１３２〜１３５°Ｃ◎
　３−アミノ−４−Ｃ３−（５−（３−ピロリシ／　−
１−７”ロペニル）−２−チェニルチオ）プロピルアミ
ノ）　−１，２，５−チアジアゾール−１−オキサイド
、融点１６７〜１７０°Ｃ ◎　３−アミノ−４−１１２−（５−（３−ピロリシノ
ー１−プロペニル）−２−チェニルチオ）エチルアミノ
）　−１，２，ｓ−デアジアゾール−１−オキサイド、
融点１４７〜１５１°Ｃ ◎　３−アミノ−４−〔１−（５−（３−モルホリノ−
１−プロペニル）−２−チェ二ｌレメトキシ）エチルア
ミン’）　−１，２，５−チアジアゾール−１−オキサ
イド ◎　３−メチルアミノー４−４１２−（５−（３−ピロ
リシノー１−７’ロペニル）−２１−エニルメチルチオ
）エチルアミノ）　−１，２，ｓ−チアジアゾール−１
−オキサイド ◎　３−メチルアミノ−４−［Ｉ　２−（５−（３−ピ
ロｌＪシ／−］−プロペニル）−２−；ｌルメチルチオ
）エチルアミノ）　−１，２，５−チアジアゾール−１
−オキサイド ◎　３−アミノ−４−Ｃ２−（５−（３−ピロリジノ−
１−フロベニル）−２−チェニルメチルチオ）エチルア
ミノ〕−Ｌ　２．　ｓ−チアジアゾール−Ｌ　１−ジオ
キザイド ◎　３−アミノ−４−Ｃ４−（ｓ−（３−（４−メチル
−■−ピペラジニル）−１−プロペニル）−２−チェニ
ル）ブチルアミノ’］　−１，２，５−チアジアゾール
−１−オキサイド ◎　３−ジメチルアミノ−４−（２−（５−（３−ピロ
リジノ−１−プロペニル）−２−チェニルメチルチオ）
エチルアミノ〕−１，’　２．５−チアジアゾール−１
−オキサイド 代理人　弁理士　高宮城　　勝 （Ｃ０７Ｄ　４１７／１２ ８５１００ ３３３１００　）　　　　　　　　　　　８２１４■発
　明　者　森脇稔 福岡県築上郡吉富町大字直江３４ ０発　明　者　安本光由 福岡県築上郡太平村土佐井７６３ １ ０発　明　者　芳賀慶一部 中津市中央町１丁目１０−７６ ０発　明　者　大菅邦男 中津市東浜今新地１番通７７４−５ 一と◎ 3-amine-4-C2-(5-(3-pyrrolidino-
1-propenyl)-2=furylmethylthio)ethylamino)-1,2,5-thiadiazole-1-oxide, melting point 130-132°C◎ 3-Asanino-4-C2-
(5-(3-piperidino-1-propenyl)-2-thenylmethylthio)ethylami7)-1,2,5-thiadiazole-1-oxide, melting point 132-135°C◎
3-amino-4-C3-(5-(3-pyrrolisi/ -
1-7"Lopenyl)-2-chenylthio)propylamino)-1,2,5-thiadiazole-1-oxide, melting point 167-170°C ◎ 3-Amino-4-112-(5-(3-pyrrolisino) -propenyl)-2-chenylthio)ethylamino) -1,2,s-deadiazole-1-oxide,
Melting point: 147-151°C ◎ 3-amino-4-[1-(5-(3-morpholino-
1-propenyl)-2-chenylremethoxy)ethylamine') -1,2,5-thiadiazole-1-oxide -enylmethylthio)ethylamino) -1,2,s-thiadiazole-1
-Oxide
-oxide ◎ 3-amino-4-C2-(5-(3-pyrrolidino-
1-Flobenyl)-2-chenylmethylthio)ethylamino]-L 2. s-thiadiazole-L 1-dioxide ◎ 3-amino-4-C4-(s-(3-(4-methyl-■-piperazinyl)-1-propenyl)-2-chenyl)butylamino'] -1,2 ,5-thiadiazole-1-oxide◎ 3-dimethylamino-4-(2-(5-(3-pyrrolidino-1-propenyl)-2-chenylmethylthio)
ethylamino]-1,'2,5-thiadiazole-1
-Oxide agent Patent attorney Masaru Takamiyagi (C07D 417/12 85100 333100) 8214 Inventor Minoru Moriwaki 34 Oaza Naoe, Yoshitomi-cho, Chikujo-gun, Fukuoka Prefecture 0 Inventor Mitsuyoshi Yasumoto 763 Tosai, Taihei-mura, Chikujo-gun, Fukuoka Prefecture 1 0 Inventor: Haga Keibu 1-10-76 Chuocho, Nakatsu City 0 Inventor: Kunio Osuga 774-5 Higashihama-Imashinchi 1-dori, Nakatsu City Ichito

Claims (1)

【特許請求の範囲】 一般式 で表わされるチアジアゾール誘導体およびその酸付加塩
。 式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒはそれぞれ水素、アルキルを示す
か、Ｒ１およびＲ２は隣接する窒素原子とともに複素環
を形成する基を示す。Ｘは酸素原子、硫黄原子、メチレ
ンを、Ｚは酸素原子、硫黄原子を、ｍは０．１を、ｎは
２〜４の整数を、ｐは１．２を示す。[Claims] Thiadiazole derivatives represented by the general formula and acid addition salts thereof. In the formula, R, R, R, and R each represent hydrogen or alkyl, or R1 and R2 represent a group forming a heterocycle with the adjacent nitrogen atom. X represents an oxygen atom, a sulfur atom, or methylene, Z represents an oxygen atom or a sulfur atom, m represents 0.1, n represents an integer of 2 to 4, and p represents 1.2.