JPS59163344A - Manufacture of optically active alpha substituted carboxylicacid or ester - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 （発明分野） 本発明は、゛光学活性なアルファ置換エステルおよび酸
の製法およびそのための新規触媒番こ関するものである
。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION BACKGROUND OF THE INVENTION Field of the Invention The present invention relates to a process for producing optically active alpha-substituted esters and acids and a novel catalyst therefor.

（先行技術） アルファージ置換カルボン酸のエステルは、その立体異
性体が通常生物系に対しである棟の異なった作用を有す
るために、興味がもたれる。従来、光学活性酸が濱に容
易に入手できるわけではなかったので、このような光学
活性アルファキラル酸エステルの製造は通常容易でなか
つｆこ。光学活性酸はしばしば古典的分割法で得られた
が、それは時間がかかり、大規模な実施ができなかった
。PRIOR ART Esters of alpha-substituted carboxylic acids are of interest because their stereoisomers usually have different effects on biological systems. Conventionally, since optically active acids have not been readily available in the wild, the production of such optically active alpha chiral acid esters is usually difficult and difficult. Optically active acids were often obtained by classical resolution methods, which were time-consuming and could not be implemented on a large scale.

本発明方法は、光学活性エステルを、厄介な光学活性酸
の古典的分割なしに、直接合成法（こより高収率で製造
する方法を提供するものである。The method of the present invention provides a method for producing optically active esters in higher yields by direct synthesis without the cumbersome classical resolution of optically active acids.

〔発明の要約〕[Summary of the invention]

本発明は、触媒として光学活性窒素塩基直換アミノ酸ま
たはそのジもしくはポリペプチド、または窒素塩基置換
アミノ酸またはそのジもしくはポリペプチド１モルとケ
テン約１モルないし約３モルの反応生成物の存在下に、
非対称ケテンをアルコールで処理することからなるα−
キラル（光学活性）カルボン酸の光学活性エステルまた
はこれの豊富な混合物の製造方法である。光学活性エス
テル生成物は式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は置換基を
、米は無対祢匝侯炭素１以子を、破線は所望（こよる結
合を表わす〕 で示される化合物を含む。使用する反応Ａｌｌ　＋こ応
じて、本発明方法で得られるエステルはその光学活性立
体異性体の一方が豊富であるかまたは一方のエナンシオ
マ一対が豊富であり、その報虞さは非対称ケテンと非キ
ラルまたはキラル（ラセミまたは光学活性）アルコール
の等モル反応で予ノリ」される等量の立体異性体を上回
るものである。The present invention uses as a catalyst an optically active nitrogen base-substituted amino acid or its di- or polypeptide, or a reaction product of 1 mole of nitrogen base-substituted amino acid or its di- or polypeptide and about 1 mole to about 3 moles of ketene. ,
α- consisting of treating an asymmetric ketene with alcohol
A method for producing optically active esters of chiral (optically active) carboxylic acids or rich mixtures thereof. The optically active ester product is represented by the formula [wherein R1, R2, R3, R4, and R5 are substituents, rice is 1 or more carbon atoms, and the dashed line represents the desired bond.] Depending on the reaction used, the ester obtained by the method of the present invention is enriched in one of its optically active stereoisomers or in one enantiomer pair, and the risk thereof is This is more than the equivalent amount of the stereoisomer formed by the equimolar reaction of an asymmetric ketene with a non-chiral or chiral (racemic or optically active) alcohol.

反応は、溶媒の存在下または不在下に行なう。The reaction is carried out in the presence or absence of a solvent.

溶媒を使用する場合、溶媒は好ましくは、炭化水素、塩
素化炭化水素、エーテルなどのような非水酸基溶媒であ
る。例えば、個当な溶媒は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサ
ン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デ
カンおよびこれらの異性体のような炭素原子数５〜１０
のアルカンである。アルカンの豊富な石油留分も過当で
、例えは大気圧で沸点範囲４０〜６５゛Ｃ１６０〜８０
℃または８０〜１１０℃のガソリンか挙げられる。石油
エーテルもノ囚当である。シクロヘキザンおよびメチル
シクロヘキサンは炭素原子数６〜８の有用なシクロアル
カンの例である。芳香族炭化水素溶媒は、炭素原子数６
〜１０であってよく、例えはヘンゼン、トルエン　Ｑ−
１ｍ−ならひにＰ−キシレン、トリメチルベンゼンおよ
びＰ−エチルトルエンなどを含む。過当な塩素化炭化水
素は、塩素原子１ないし４個が結合した炭素原子数１〜
４のアルカン鎮またはベンゼン環を含み、例えは、四塩
化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１゜２−ジク
ロロエタン、トリクロロエタン、パークロロエタン、ク
ロロベンゼンおよびＬ２−ＯＬ＜は１，３−ジクロロベ
ンゼンなどが挙げられる。ニーテルハ、ジエチルエーテ
ル、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよびジイソプロピル
エーテルなどのように一般的に炭素原子数４〜６のもの
である。If a solvent is used, the solvent is preferably a non-hydroxyl solvent such as a hydrocarbon, chlorinated hydrocarbon, ether, and the like. For example, particular solvents include those having 5 to 10 carbon atoms, such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane, n-decane and their isomers.
is an alkane. Petroleum fractions rich in alkanes are also excessive, for example, the boiling point range is 40-65°C at atmospheric pressure, 160-80°C.
℃ or gasoline at 80-110℃. Petroleum ether is also a prisoner. Cyclohexane and methylcyclohexane are examples of useful cycloalkanes containing 6 to 8 carbon atoms. The aromatic hydrocarbon solvent has 6 carbon atoms.
~10, for example, Hensen, toluene Q-
1m-p-xylene, trimethylbenzene, p-ethyltoluene, etc. Excessively chlorinated hydrocarbons have 1 to 4 carbon atoms bonded to 1 to 4 chlorine atoms.
Examples include carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, 1.2-dichloroethane, trichloroethane, perchloroethane, chlorobenzene, and 1,3-dichlorobenzene. They generally contain 4 to 6 carbon atoms, such as diethyl ether, methyl-t-butyl ether, and diisopropyl ether.

テトラヒドロフランおよびジオキサンも使用される。反
応はトルエンの存在下（こ行なわれるのが好ましい。Tetrahydrofuran and dioxane are also used. The reaction is preferably carried out in the presence of toluene.

全ての非対称ケテンは、（もしアルコールと他の安定な
反応生成物を作る置換基を含まないならン使用できる。All unsymmetrical ketenes can be used (provided they do not contain substituents that create other stable reaction products with alcohols).

非対称ケテンは式 ％式％（１） 〔式中、ｋおよびＲ２は異なっており、それぞれ炭素原
す数１〜１０のアルキル、アラル匈しキル、アルコ千シ
、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル
、アリールナオまたはアリールスルホニル基、または炭
素原子数３〜７のンクロアルキル基を表わずか、または
Ｒ２は炭素原子数２〜１０のアルケニルもしくはアル牛
ニル基、またはナフチル基、フェニル基、１個の原子か
酸素、硫黄、もしくは窒素であり、残りが炭素原子であ
る５〜６員環の複素環式基または炭素原子数１０までの
アシルもしくはアルキル基、またはフェニル基でジ置換
されたアミノ基を表わすか、または足およびに２は、そ
１れらか結合している炭素１ｍ子と一緒になる場合、環
内炭素原子数が４〜７で炭素原子数４〜１４の非対称シ
クロアルキル基を形成する〕 で示される。Ｒ１およびＲ２基は、所゛卓により原子舎
号９〜３５のハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキ
ルもしくはハロアルキル、炭素原→−数２〜４のアルケ
ニルもしくはハロアルケニル、炭ＸＩＭ子数１〜４のハ
ロアルコキシもしくはアルコ干シ、炭素原子数１〜４の
ハロアルキルチオもしくはアルキルチオまたは同一かそ
れ以上の炭素数ヲ含む均′−４な種類ならひに大きさの
置換基１個またはそれり、上により置換されていてもよ
い。Asymmetric ketene has the formula %Formula % (1) [where k and R2 are different, each having 1 to 10 carbon atoms, alkyl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, alkylsulfonyl, An arylnao or arylsulfonyl group, or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or R2 is an alkenyl or alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, or a naphthyl group, a phenyl group, or one atom. Represents a 5- to 6-membered heterocyclic group consisting of oxygen, sulfur, or nitrogen, the remainder being carbon atoms, or an acyl or alkyl group having up to 10 carbon atoms, or an amino group di-substituted with a phenyl group , or the foot and the 2, when taken together with the carbon atoms to which they are bonded, form an asymmetric cycloalkyl group having 4 to 7 carbon atoms in the ring and having 4 to 14 carbon atoms. ] It is indicated by. R1 and R2 groups are, depending on the table, a halogen atom having an atom number of 9 to 35, an alkyl or haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl or haloalkenyl having 2 to 4 carbon atoms, or a carbon atom having 1 to 4 carbon atoms. haloalkoxy or alkylthio having ~4 carbon atoms, haloalkylthio or alkylthio having from 1 to 4 carbon atoms, or one or more substituents of uniform size containing the same or more carbon atoms; , may be replaced by the above.

本発明の方法で使用する非対称ケテンの１つの態様は、
アメリカ合衆国特許第４，０６２．（１６８号および第
４，１９９，５９５号をこ記載されている酸ｒ；杯分を
有するエステルを含むピレスｂイドエステルに用いられ
ている。このようなケテンの例は、式（ｎ）において、
技が所望（こより１個もしくはそれ以上の塩素原子でＩ
Ｍ＠されていてもよいイソプロピルまたはシクロプロピ
ルであり、Ｒ２が炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素
原子数２〜６のアルケニル基、それぞれ所望によりハロ
ゲンが臭素、塩素またはふっ素で、アルキル基が炭素原
子数１〜４である１１１７！ｌまたはそれ以上のハロゲ
ン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコ
キシにより環が置換されたナフチル基、フェニル基また
ハ（ヘンシルオキシカルボニル）フェニルアミ／基のも
のである。One embodiment of the asymmetric ketene used in the method of the invention is
United States Patent No. 4,062. (No. 168 and No. 4,199,595 are used for acid r; pyrethyl esters, including esters with a trivalent content. Examples of such ketenes include in formula (n) ,
desired technique (I with one or more chlorine atoms)
M@ is optionally isopropyl or cyclopropyl, R2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and optionally halogen is bromine, chlorine or fluorine, and the alkyl group has 1 to 4 carbon atoms, 1117! Naphthyl group, phenyl group or ha(hensyloxycarbonyl)phenylamine group whose ring is substituted with l or more halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy.

生成する酸か蕎い殺虫活性を有するエステルを生成する
のに使用できるので、非対称ケテン反応体として特にＩ
に４味あるのは、式（ｎ）　ｉこおいて、Ｋ１がインプ
ロピル、Ｋ２か、ハロゲンが例えは塩素まｆこはふっ素
で、アル千ルが炭素数１〜４（例えばメチル）であるハ
ロゲン、アルキルまたはハロアルコキシによりバラ置換
されたフェニル基のものである。例えは、ケテンは、（
４−クロロフェニル）−イソプロピルケテン、（４−（
ジフルオロメトキシ）フェニル）イソプロピルケテン８
よび（（４−（トリフルオロメチル）−３−クロロフェ
ニル）（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）イソプロ
ピルケテンなどである。Particularly useful as an asymmetric ketene reactant, I
There are four flavors in the formula (n), where K1 is inpropyl, K2 is halogen, for example chlorine, fluorine is fluorine, and alkyl has 1 to 4 carbon atoms (for example, methyl). A phenyl group substituted with a certain halogen, alkyl or haloalkoxy. For example, ketene is (
4-chlorophenyl)-isopropyl ketene, (4-(
Difluoromethoxy) phenyl) isopropyl ketene 8
and ((4-(trifluoromethyl)-3-chlorophenyl)(benzyloxycarbonyl)amino)isopropylketene.

全てのキラルのまたは卵子うルアルコールは、（もし非
対称ケテンまたは存在するｊ肚媒と安定な反応生成物を
作るｊｔ［基を含まないなら）不発明（こ使用できる。All chiral or oval alcohols can be used (if they do not contain an asymmetric ketene or group that forms a stable reaction product with the solvent present).

好ましくは、アルコールは、式〔式中、Ｋ３は水素原子
もしくは所望によりｍｌ侠されたヒドロカルビルまたは
複索環式基、Ｒ４は水素原子または所望により置換され
たヒドロカルビル基であるか、または艮およびＲ４は、
破７脈で示した様をこ、それらか結合している炭素原す
と−１；；１こなったアルキレン基（飽和または不飽和
）、Ｒ５は水素原子、所望（こより直換されたヒドロカ
ルビル基またはＸｌが各々独立してＯまたはＳである一
ｃ（−Ｘｌ　））（ＩＲ６）古、Ｋ６は所望により置換
、れたヒドロカルビル基を表わす。好ましくは原子番号
９〜３５のハロゲン原子で所望（こより置換されている
。〕 で示される対称または非対称の（ラセミ性または光学活
性）アルコールである。Preferably, the alcohol is of the formula [wherein K3 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbyl or polycyclic group, R4 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbyl group, or K3 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbyl group, or teeth,
The carbon atoms bonded to them are -1;;1, an alkylene group (saturated or unsaturated), R5 is a hydrogen atom, and the desired (hydrocarbyl directly substituted from this) (IR6) wherein each group or Xl is independently O or S, K6 represents an optionally substituted hydrocarbyl group. Preferably, it is a symmetrical or asymmetrical (racemic or optically active) alcohol represented by the following (substituted with a halogen atom having an atomic number of 9 to 35).

式（Ｉｌｌ）のＲ３、Ｒ４、Ｋ５　晶びに６で示される
ヒドロカルビル基は、例えは、炭素原子数２０まで、好
ましくは炭素原子数ｌＯまでのアルキル、シクロアルキ
ノヘアルケニル、アルキニル、アラルキルまたはアリー
ル基であってよく、または式（１■）のに３は、炭素環
式または０もしくはＳ−複索環式アリール基であってよ
い。炭素環式アＩＪ−／し基の例ハ、フェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチルおよび２−アントリル基である。R3, R4, K5 of formula (Ill) The hydrocarbyl group represented by 6 is, for example, an alkyl, cycloalkynohairalkenyl, alkynyl, aralkyl or aryl group having up to 20 carbon atoms, preferably up to 10 carbon atoms. or 3 in formula (1) may be a carbocyclic or 0 or S-polycyclic aryl group. Examples of carbocyclic groups are phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and 2-anthryl groups.

複素環式芳香族基は、キルク・オスマーの１−エンサイ
クロペディア・オブ・ケミカル・デクノロジー」第２版
、第２巻、７０２ページ（こ規定されている複素芳香族
化合物から＝４される。これは、０またはＳから選択さ
れるヘテ帽尿子により炭素環式芳香族化合物の１個また
はそれ以上の炭素原子を置き換えることより得られ、芳
香族特性を示す５員環である複素環式化合物を含み、上
記文献の７０３ページ（こ述べられている。所望による
置換基は、原子番号９〜３５（両端の数を含む。他の場
合も同じ）のハロゲン原子、またはそれぞれ所望により
１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換された炭素原
子数１〜６のアルキノペアルケニル、またはアルコキシ
基、所望により直換されたフェノキシ、フェニル、ベン
ジルまたはベンゾイル、および均等の基１個またはそれ
以上を含む。アルコール反ル５剤の実例としては、メタ
ノール、イソプロノ々／　−ル、シクロヘキサノール、
シクロヘキシルメタノール、３−フェノキシベンジルア
ルコール、α−エナニルー３−フエノキシベ７ジルアル
コール、３−フェノキシ−４−フルオロベンジルアルコ
ール、３−フェニルベンジルアルコール、２．６−シメ
チルー３−フェニルベンジルアルコール、α−エチニル
−３−フェノキシ＝４−フルオロベンジルアルコール ールなどがあるが、これに限定されるものではない。Heteroaromatic groups are defined in Kirk Osmer's 1-Encyclopedia of Chemical Science, 2nd edition, Volume 2, page 702 (=4 from the heteroaromatic compounds defined herein). It is a 5-membered ring obtained by replacing one or more carbon atoms of a carbocyclic aromatic compound by a heterocyclic compound selected from 0 or S and exhibits aromatic character. The optional substituent is a halogen atom having an atomic number of 9 to 35 (including the numbers at both ends; the same applies in other cases), or one halogen atom each as desired. or an alkynopearkenyl group of 1 to 6 carbon atoms substituted with halogen atoms or more, or an alkoxy group, optionally directly substituted phenoxy, phenyl, benzyl or benzoyl, and one or more equivalent groups. Examples of alcohol-based agents include methanol, isopronol, cyclohexanol,
Cyclohexylmethanol, 3-phenoxybenzyl alcohol, α-enanyl-3-phenoxybenzyl alcohol, 3-phenoxy-4-fluorobenzyl alcohol, 3-phenylbenzyl alcohol, 2,6-cymethyl-3-phenylbenzyl alcohol, α-ethynyl- Examples include, but are not limited to, 3-phenoxy=4-fluorobenzyl alcohol.

好ましくは、アルコールは所望のα直換を伺する光学活
性芳否族アルコールであり、Ｒ３が例えばフェニル、ナ
フテル、２−フラニル、フェノキシアルキル寺および所
望により炭素原子４までのアルキル、アルケニル、アル
キ三ル基、塩素、臭素、弗素から選ばれたハロゲン、ベ
ンジル、ベンゾイル、フラニル、フェノキシまたはフェ
ンチオなどのうちの１個もしくはそれ以上で任意に匝侠
された環のよ一うな芳容特性を有する様々な所望をこよ
りか む。ｋは水素原子、およびＲ５（α酋侠）は所望により
置換された炭素原子８までのアルキル、シクロアルキル
、アルケニル、アルキニル、アラルキルまたはアリール
基であり、またはＸｌが独立して０またはＳでに６か炭
素原子数１０までのアルキル、アルケニル、アラルキル
またはアリール基である一ｃ　（＝ｘｌ　）　ｘｌｚｔ
６　　である。好ましくは、Ｒ３はフエニノペナフナル
または２−フラニルから選はれた所艷（こより匝侠され
た芳香族環であり、Ｒ４は水素原子およびに５は炭素原
子数８までのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニル、アラルキルまたはアリール基である。Ｒ３
において所望番とよる置換基は、好ましくは、ハロゲン
および／またはベンジル、フェニル、フェノキシまたは
フェンチオなどである。光学活性アルコールの実例とし
ては、α−（トリフルオ、ロメナル）−３−ペンジルア
ルコーノヘ　α−メチル−５−ベンジル−３−フリルメ
ナルアルコーノペα−カルボメトキシ−３−（フェニル
）ペンジルアルコーノヘ　α−アレニル−４−フルオロ
−３−フェノキシベンジルアルコールヘ　α−（フェニ
ルエチニル）−３−フェノキシ−４−フルオロベンジル
アルコール　α−（１，２−ジブロモビニル）−３−フ
ェニルチオベンジルアルコーノヘ　α−メチルベンジル
アルコール、α−シクロプロピルベンジルアルコール、
α−エチニル−３−フェノキシベンジルアルコールなど
があるか、これらに限定Ｔるものではない。Preferably, the alcohol is an optically active aromatic alcohol carrying the desired α-direction, such that R3 is, for example, phenyl, naphther, 2-furanyl, phenoxyalkyl and optionally alkyl, alkenyl, alkyl of up to 4 carbon atoms. halogen selected from chloro, bromine, fluorine, benzyl, benzoyl, furanyl, phenoxy or fenthio, etc. I hold my hopes high. k is a hydrogen atom, and R5 (α) is an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl or aryl group of up to 8 carbon atoms, or Xl is independently 0 or S; an alkyl, alkenyl, aralkyl or aryl group having 6 to 10 carbon atoms (=xl) xlzt
It is 6. Preferably, R3 is an aromatic ring selected from feninopenafnal or 2-furanyl, R4 is a hydrogen atom, and 5 is an alkyl, cycloalkyl, having up to 8 carbon atoms. , alkenyl,
It is an alkynyl, aralkyl or aryl group. R3
The desired substituents in are preferably halogen and/or benzyl, phenyl, phenoxy or fenthio. Examples of optically active alcohols include α-(trifluoro, lomenal)-3-penzylalconohene, α-methyl-5-benzyl-3-furylmenalalukonoh, α-carbomethoxy-3-(phenyl)penzyl To alcono To α-allenyl-4-fluoro-3-phenoxybenzyl alcohol To α-(phenylethynyl)-3-phenoxy-4-fluorobenzyl alcohol To α-(1,2-dibromovinyl)-3-phenylthiobenzyl alcohol α-methylbenzyl alcohol, α-cyclopropylbenzyl alcohol,
Examples include, but are not limited to, α-ethynyl-3-phenoxybenzyl alcohol.

１つの態様において、アルコールは、式、〔式中−各Ａ
は一同一または翼なっており、水素原子、原子番号９〜
３５のハロゲン原子、それぞれ所望により原子番号９〜
３５の１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換された
炭素原子数１〜６のアルキル−アルケニルまたはアルコ
キシ基を表わし−Ｂは、水素原子一原子番号９〜３５の
ノーロゲン原子、それぞれ所望により原子番号９〜３５
の１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換された炭素
原子数１〜６のアルキル−アルケニルまたはアルコキシ
基−または基 〔式中、Ｙは０−ＣＨ２またはＣ（０）、ｍは０または
１、ＤおよびＥは、同一または異なって、おり、それぞ
れ水素原子、原子番号９〜３５のハロゲン項子、それぞ
れ所望により原子番号９〜３５　（７）　１個またはそ
れ以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の
アルキル−アルケニルまたはアルコキシ基、およびＲ５
は、水素原子または炭素原子数８までのアルキル−アル
ケニル、アルキニル−アラルキルまたはアリール基を表
わす〕を表わす〕 で示される。Ｒ５が水素原子でない場合、アルコールは
ラセミ形、好ましくは光学活性形で用いられる。In one embodiment, the alcohol has the formula:
are identical or winged, hydrogen atom, atomic number 9~
35 halogen atoms, each optionally with atomic number 9 to
35 represents an alkyl-alkenyl or alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or more halogen atoms, and -B represents one hydrogen atom and a norogen atom having an atomic number of 9 to 35, each optionally having an atomic number of 9-35
an alkyl-alkenyl or alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or more halogen atoms [wherein Y is 0-CH2 or C(0), m is 0 or 1, D and E are the same or different, and are each a hydrogen atom, a halogen element with an atomic number of 9 to 35, and each as an optional atomic number of 9 to 35 (7) carbon substituted with one or more halogen atoms; an alkyl-alkenyl or alkoxy group having 1 to 6 atoms, and R5
represents a hydrogen atom or an alkyl-alkenyl, alkynyl-aralkyl or aryl group having up to 8 carbon atoms]. If R5 is not a hydrogen atom, the alcohol is used in racemic form, preferably in optically active form.

光学活性窒素塩基置換アミノ酸触媒は、置換アミノ酸、
好ましくは中ないし弱塩基性の窒素塩基の置換基により
置換された炭素原子数２０２での、好ましくは１０まで
の非環式アミノ酸、炭素環式アミノ酸、芳香族アミノ酸
または複素環式アミノ酸であるか、またはケテン約１な
いし約３モルとこれらとの反応生成物を含む。適当゛な
窒素塩基の置換基は、それぞれ所望により炭素原子数１
〜６のアルキルまたはシクロアルキル基、または所望に
より置換されたフェニルにより置換された窒素複素環式
基またはアミノ基を含む。他の所望による置換基として
は−ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ−アミノ、アル
キルチオおよびアミドなどが含まれる。窒素複素環式基
の例としては、チアゾリル−イミダゾリル、ピロリルお
よびベンゾピロリルなどが含まれる。The optically active nitrogen base-substituted amino acid catalyst is a substituted amino acid,
an acyclic amino acid, a carbocyclic amino acid, an aromatic amino acid or a heterocyclic amino acid, preferably with up to 10 carbon atoms, substituted with a substituent of a nitrogen base of moderate to weak basicity; , or the reaction product of these with about 1 to about 3 moles of ketene. Suitable nitrogen base substituents each optionally contain 1 carbon atom.
-6 alkyl or cycloalkyl groups, or nitrogen heterocyclic groups or amino groups substituted with optionally substituted phenyl. Other optional substituents include -hydroxy, alkyl, alkoxy-amino, alkylthio and amido. Examples of nitrogen heterocyclic groups include thiazolyl-imidazolyl, pyrrolyl, benzopyrrolyl, and the like.

本発明の１つの態様において一触媒は、少なくとも１個
のヒスチジンの遊離のＮ−Ｈおよび遊離のＣ０ＯＨ基が
保護基でそれぞれアミド（またはそれの酸付加塩）およ
びエステル基に変えられたヒスチジンまたはヒスチジン
含有ジーもしくはポリペプチドであるか、またはヒスチ
ジン基１モル当りケテン約１〜約３モルとヒスチジンま
たはヒスチジン含有ジーもしくはポリペプチド１モルと
の反応生成物からなる光学活性ヒスチジン含有ペプチド
触媒である。In one embodiment of the invention, one catalyst comprises a histidine or a histidine in which the free N-H and free C0OH groups of at least one histidine have been changed with protecting groups to an amide (or acid addition salt thereof) and an ester group, respectively. The optically active histidine-containing peptide catalyst is a histidine-containing di- or polypeptide, or is a reaction product of about 1 to about 3 moles of ketene per mole of histidine groups with one mole of histidine or histidine-containing di- or polypeptide.

ジ〜またはポリペプチドは一直鎖状または環状であり得
る。このペプチドは、通常約２〜１６のペプチド単位、
好ましくは２〜４のペプチド単位を含む。ヒスチジン含
有ジーおよびポリペプチドを含む窒素置換アミノ酸は−
例えはグリーンスティンおよびライニラ−「ケミストリ
ー、オブ・ジ・アミノアシツズ」ジョンウィリー・アン
ド・ンンズ・インコーホレイテッド、ニューヨーク、１
９６１年に記載された公知のペプチド合成により製造さ
れる。The di- or polypeptide may be linear or cyclic. The peptide usually has about 2 to 16 peptide units,
Preferably it contains 2 to 4 peptide units. Nitrogen-substituted amino acids, including histidine-containing di- and polypeptides, are −
See, for example, Greenstein and Reiniller, Chemistry of the Amino Acids, John Wiley & Nons Incorporated, New York, 1.
It is produced by the known peptide synthesis method described in 1996.

ヒスチジン含有触媒のペプチド、特に環状ジペプチド形
が好ましい。アラニンを含むジーまたはポリペプチド、
およびアラニン、フェルアラニンもしくはアラニン誘導
体を用いて製造されたジーまたはポリペプチドが好まし
い。Peptides, especially cyclic dipeptide forms, of histidine-containing catalysts are preferred. G or polypeptide containing alanine,
and polypeptides produced using alanine, feralanine or alanine derivatives are preferred.

本発明の１つの態様において−ヒスチジン含有ペプチド
触媒における無対称炭素原子はＤ−立体配置の触媒であ
る。触媒におけるキラル性の選択は一生成物に所望のキ
ラル性を与える様になされる。In one embodiment of the invention - the asymmetric carbon atom in the histidine-containing peptide catalyst is in the D-configuration of the catalyst. The choice of chirality in the catalyst is made to impart the desired chirality to one product.

アミノ酸触媒における官能基は保護基を含み得−当該技
術で既知の任意の常用アミノ酸保護基が使用される。例
えば、保護基は、遊離Ｎ−Ｈの場合有機酸であり、遊離
Ｃ０ＯＨの場合アルコールである。反応を妨害しない全
ての有機酸およびアルコールを保護基として用い得る。The functional groups in the amino acid catalyst may include protecting groups - any conventional amino acid protecting group known in the art may be used. For example, the protecting group is an organic acid for free N-H and an alcohol for free COOH. All organic acids and alcohols that do not interfere with the reaction may be used as protecting groups.

保護基は別のアミノ酸であるのが好ましい。全てのアミ
ノ酸を用い得るが、好ましくは、アミノ′酸は、アラニ
ン−フェニルアラニン、グルタミン酸およびグリシンな
どのように非複素環式でモノアミノまたはジアミノアル
カン酸またはアリールアルカン酸である。Preferably, the protecting group is another amino acid. All amino acids may be used, but preferably the amino acids are non-heterocyclic, mono- or diaminoalkanoic acids or arylalkanoic acids, such as alanine-phenylalanine, glutamic acid and glycine.

触媒の酸付加塩は反応を妨害しない任意の酸で作られる
。塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫
酸またはトルエンスルホン酸のような硫黄酸−りん酸ま
たはフェニルホスホン酸のようなりんの酸を含む無機酸
およびしゆう酸のような有機酸は一塩を形成するのに適
当である。Acid addition salts of the catalyst are made with any acid that does not interfere with the reaction. Hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, sulfuric acids such as sulfuric acid or toluenesulfonic acid - inorganic acids including phosphorous acids such as phosphoric acid or phenylphosphonic acid, and organic acids such as oxalic acid. is suitable to form a salt.

アラニン（部分を含む）を有するジーまたはポリペプチ
ド触媒を製造する場合、これは、アラニンまたはその誘
導体から製造され、該誘導体は一アラニン、β−アラニ
ン、フェニルアラニンおよび３．４−ジヒドロキシフェ
ニルアラニンなどを含む。ヒスチジン（置換ヒスチジン
を含めてヒスチジン部分を含む）から触媒を製造する場
合、ヒスチジン、３−メチルヒスチジン、３−エチルヒ
スチジン、３−プロピルヒスチジン、３−ベンジルヒス
チジン、１−メチルヒスチジン、ｌ−エチルヒスチジン
、１−プロピルヒスチジンまたはｌ−ベンジルヒスチジ
ンなどが好ましい。本発明の１つの態様において−１−
メチルヒスチジンまたは３−メチルヒスチジンはその一
部分である。触媒は、ヒスチジン部分およびアラニン部
分を含む環状ジペプチドが好ましい。When producing a di- or polypeptide catalyst having alanine (including the moiety), it is produced from alanine or its derivatives, including monoalanine, β-alanine, phenylalanine and 3,4-dihydroxyphenylalanine, etc. . When producing a catalyst from histidine (containing a histidine moiety, including substituted histidine), histidine, 3-methylhistidine, 3-ethylhistidine, 3-propylhistidine, 3-benzylhistidine, 1-methylhistidine, l-ethylhistidine , 1-propylhistidine or 1-benzylhistidine are preferred. In one embodiment of the present invention -1-
Methylhistidine or 3-methylhistidine is a part thereof. The catalyst is preferably a cyclic dipeptide containing a histidine moiety and an alanine moiety.

ケテンとの付加物（反応生成物）は、窒素塩基のアミノ
酸単位１モル当りケテン約１〜約３モル、【環状）ジペ
プチド１モル当りケテン好ましくは約１モルを含むよう
に製造される。明らかに、製造条件について後述する方
法における非対称ケテン反応体と反応液中で付加物を形
成することが好ましい。しかし、好ましくは溶媒の不存
在下−またはケテンを製造するのに用いる任意の溶媒の
存在下に、光学活性触媒をケテン約１．１〜５モルで処
理する方法は適当である。このケテンは、例えばジメチ
ルケテン、ジフェニルケテンなどのような同種ではある
が対称のケテンまたはケテンそのものでもよい。Adducts (reaction products) with ketene are prepared to contain from about 1 to about 3 moles of ketene per mole of amino acid units of the nitrogen base, preferably about 1 mole of ketene per mole of [cyclic] dipeptide. Obviously, it is preferred to form an adduct in the reaction liquid with the asymmetric ketene reactant in the process described below for the preparation conditions. However, a process in which the optically active catalyst is treated with about 1.1 to 5 moles of ketene, preferably in the absence of a solvent - or in the presence of any solvent used to prepare the ketene, is suitable. The ketene may be a homologous but symmetrical ketene, such as dimethylketene, diphenylketene, etc., or a ketene itself.

光学活性ヒスチジン含有触媒の例としては、遊離または
保護された形の、ヒスチジン、α−メチルヒスチジン、
１−メチル−ヒスチジン、３−メチルヒスチジン、シク
ロ（ヒスチジル−ヒスチジン）、（ベンジルオキシカル
ボニルアラニル）ヒスチジンメチルエステル−シクロ（
アラニル−ヒスチジン）、シクロ（フェニルアラニル−
ヒスチジン）、ヒスチジンメチルエステル塩酸塩、シク
ロ（β−フェニルアラニル−１−メチルヒスチジン）、
シクロ（β−フェニルアラニル−３−メチルヒスチジン
）、ヒスチジンエチルエステルジ塩酸塩、アンセリン、
シクロ（バリル−ヒスチジン）、グリシル−ヒスチジン
、シクロ（フェニルアラニル−グリシル−ヒスチジン）
、シクロ（ロイシル−ヒスチジン）、シクロ（ホモフェ
ニルアラニル−ヒスチジン）−シクロ（フェニルアラニ
ル−メチルヒスチジン）、Ｎ　−ａ　−（β−ナフトイ
ル）ヒスチジン−ヒスチジル−アラニン、ヒスチジル−
フェニルアラナミド塩酸塩−ヒスチシルーフェニルアラ
ニンーシクロ（ヒスチジル−プロリン）、シクロ（グリ
シル−ヒスチジン）またはこれらの物質とケテンとの反
応生成物を含むが、これらに限定されるものではない。Examples of optically active histidine-containing catalysts include histidine, α-methylhistidine, in free or protected form,
1-Methyl-histidine, 3-methylhistidine, cyclo(histidyl-histidine), (benzyloxycarbonylalanyl)histidine methyl ester-cyclo(
alanyl-histidine), cyclo(phenylalanyl-
histidine), histidine methyl ester hydrochloride, cyclo(β-phenylalanyl-1-methylhistidine),
Cyclo(β-phenylalanyl-3-methylhistidine), histidine ethyl ester dihydrochloride, anserine,
Cyclo(baryl-histidine), glycyl-histidine, cyclo(phenylalanyl-glycyl-histidine)
, cyclo(leucyl-histidine), cyclo(homophenylalanyl-histidine)-cyclo(phenylalanyl-methylhistidine), N-a-(β-naphthoyl)histidine-histidyl-alanine, histidyl-
Phenylalanamide hydrochloride-histyl-phenylalanine-cyclo(histidyl-proline), cyclo(glycyl-histidine) or reaction products of these substances with ketene, but are not limited thereto.

（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソプロピル
ケテンとシクロ（フェニルアラニル−ヒスチジン）の付
加物、ケテンとヒスチジンの付加物、（４−（ジフルオ
ロメトキシ）フェニル）イソプロピルケテンとシクロ（
グリシル−ヒスチジン）の付加物またはジメチルケテン
とヒスチジル−アラニンの付加物なども含む。Adduct of (4-(difluoromethoxy)phenyl)isopropylketene and cyclo(phenylalanyl-histidine), adduct of ketene and histidine, (4-(difluoromethoxy)phenyl)isopropylketene and cyclo(
It also includes adducts of glycyl-histidine) or adducts of dimethylketene and histidyl-alanine.

本発明の１つの態様において、触媒は式借か−が一−９
−骨−・−−＋−−桝−燭−―−−−鉾・―−――−−
−−―ｌ−−曇−１〔式中−ＸはＨ、アルキルまたはＲ
−ＧＯを示し御名Ｒは同一または異なっており一炭素原
子数７までのアルキルもしくはシクロアルキル、所望に
よのｎ個の単位の各１々は、同一または異なって置換さ
れており−ここでＹは水素、炭素原子数１０までのアシ
ル−アルキルもしくはアリールアルキル、Ｚは、ベンジ
ル、３−カルボキシプロピル−３−アミノ−プロピル−
メルカプトメチルで４−ヒドロキシベンジルーイミタゾ
ール−４−イルメチルを含む本発明の反応を妨害しない
通常のアミノ酸の残基を表わし御名ｍは０または１を、
ｎは１〜１６を表わし、両方のｍが０である場合、触媒
は破線で示すような環状構造を有する。但し、少なくと
も１個のヒスチジンまたは置換ヒスチジン単位が触媒に
含まれる〕で示され、また触媒は、約１〜約３モルのケ
テンと前述の触媒の反応生成物を表わす。In one embodiment of the invention, the catalyst has the formula -1-9
−Bone−・−−+−−Masu−Candle−−−−−Hoko・−−−−−
---l--cloudy-1 [wherein -X is H, alkyl or R
-GO and the names R are the same or different and each one of the n units is optionally substituted with the same or different alkyl or cycloalkyl of up to 7 carbon atoms - in which Y is hydrogen, acyl-alkyl or arylalkyl having up to 10 carbon atoms, Z is benzyl, 3-carboxypropyl-3-amino-propyl-
Mercaptomethyl represents a common amino acid residue that does not interfere with the reaction of the present invention, including 4-hydroxybenzyruimitazol-4-ylmethyl, where m is 0 or 1;
n represents 1 to 16, and when both m are 0, the catalyst has a cyclic structure as shown by the broken line. wherein at least one histidine or substituted histidine unit is included in the catalyst] and the catalyst represents the reaction product of about 1 to about 3 moles of ketene with the aforementioned catalyst.

触媒の量は、変化し得る。例えは−存在するα置換アル
コールの重量に基づいて約０．０１〜約５モル％、好ま
しくは約０．１〜約２．５モル％の範囲で変化する。The amount of catalyst can vary. For example - from about 0.01 to about 5 mole percent, preferably from about 0.1 to about 2.5 mole percent, based on the weight of alpha-substituted alcohol present.

触媒が水の存在下、従来法により製造される場合一固体
ならば触媒は結晶水を含み得る。光学活性な窒素塩基の
アミノ酸（例えば、ヒスチジン含有ペプチド）の本発明
の触媒は、固体の場合、結晶水存在のものも不在のもの
も包含する。If the catalyst is prepared by conventional methods in the presence of water, the catalyst may contain water of crystallization if it is a solid. The catalysts of the present invention of optically active nitrogen-based amino acids (eg, histidine-containing peptides) include those in the presence or absence of water of crystallization when solid.

反応は、アルコールに非対称ケテンを加え、これらは溶
媒に溶解させてもよく、光学活性触媒の存在下−混合物
を例えは攪拌により混合し、光学活性エステルの形成を
達成する時間反応条件を保つことにより行なわれる。光
学活性エステル生成物の分離および回収は抽出などのよ
うな従来技術により行なわれる。The reaction involves adding the asymmetric ketene to the alcohol, which may be dissolved in a solvent, in the presence of an optically active catalyst - mixing the mixture, for example by stirring, and maintaining the reaction conditions for a time to achieve the formation of the optically active ester. This is done by Separation and recovery of the optically active ester product is accomplished by conventional techniques such as extraction and the like.

出発物質である非対称ケテンおよびアルコールのモル比
は、変化し得る。例えば−α置換アルコールに対するケ
テンのモル比は約１０：１〜約ｌ：１０が良く、好まし
くは約５：］〜約１：５である。しかし、α置換アルコ
ールに対し約１＝１．１〜約１：１．５モル過剰のケト
ンを用いることは望ましい。The molar ratio of the starting asymmetric ketene and alcohol can vary. For example, the molar ratio of ketene to -alpha-substituted alcohol may range from about 10:1 to about 1:10, preferably from about 5:1 to about 1:5. However, it is desirable to use a molar excess of about 1:1.1 to about 1:1.5 molar excess of ketone to alpha-substituted alcohol.

反応温度は一圧力と同様に変化し得る。常圧において、
温度は、約り０℃〜約５０°Ｃ前後である。The reaction temperature can vary as well as the pressure. At normal pressure,
The temperature is about 0°C to about 50°C.

約１５°Ｃ〜約３５°Ｃの室温が好適である。Room temperatures of about 15°C to about 35°C are preferred.

アルコールは、例えはアメリカ合衆国特許第３．９２７
．ｏ　６８号−第４．２１９，５６４号、第４，２３８
．５０４号、第４，３２２．４３２号、第４．　］、　
６６゜０６４号、第４．０４５，５７５号、第４，１７
５，１３４号、ヨーロッパ特許第５０，０９３号などの
文献で一般に知られている。これらは直接合成され一光
学活性形の場合、非対称アルコールに関する当該技術で
既知の方法で分割される。Alcohol, for example, U.S. Patent No. 3.927
．． o No. 68-No. 4.219,564, No. 4,238
．． 504, No. 4,322.432, No. 4. ],
No. 66゜064, No. 4.045,575, No. 4,17
5,134 and European Patent No. 50,093. These are directly synthesized and, in the case of one optically active form, resolved using methods known in the art for asymmetric alcohols.

本発明の別の態様は光学活性窒素塩基置換アミノ酸また
はそのジもしくはポリペプチド、または窒素塩基置換ア
ミノ酸または−そのジもしくはポリペプチド１モルとケ
テン約１モルないし約３モルの反応生成物の存在下に、
非対称ケテンと光学活性または非キラルアルコールを反
応させ−次いで生成するエステル・ジアステレオアイソ
マーを分離し、生成するエステル・ジアステレオアイソ
マーを加水分解して非対称ケテンに対応する光学活性な
カルボン酸を得ること、からなる、光学活性なカルボン
酸の製法である。Another embodiment of the invention provides that in the presence of an optically active nitrogen base-substituted amino acid or di- or polypeptide thereof, or a reaction product of 1 mole of nitrogen base-substituted amino acid or di- or polypeptide thereof and about 1 mole to about 3 moles of ketene. To,
Reacting an asymmetric ketene with an optically active or non-chiral alcohol, then separating the resulting ester/diastereoisomer, and hydrolyzing the resulting ester/diastereoisomer to obtain an optically active carboxylic acid corresponding to the asymmetric ketene. This is a method for producing an optically active carboxylic acid consisting of .

エステル生成の反応条件は上記と同様であり一非対称ケ
テン、アルコール、触媒等も同様である。The reaction conditions for ester production are the same as above, and the unsymmetrical ketene, alcohol, catalyst, etc. are also the same.

しかし−非対称ケテンと光学活性アルコールの分子量が
類似でなく、加水分解の際所望の光学活性なカルボン酸
が蒸留−抽出、結晶化等の常法で分離回収できることが
望ましい。However, it is desirable that the molecular weights of the asymmetric ketene and the optically active alcohol are not similar, and that the desired optically active carboxylic acid can be separated and recovered during hydrolysis by conventional methods such as distillation-extraction and crystallization.

非対称ケテンと光学活性アルコールの反応で生成した任
意のジアステレオマ一対も、例えはクロマトグラフィー
分離等のジアステレオアイソマーの分離に用いる慣用技
術により分離される。Any pair of diastereomers produced by the reaction of an asymmetric ketene with an optically active alcohol can also be separated by conventional techniques used for separating diastereoisomers, such as chromatographic separation.

加水分解は、水または水供給源の存在下−エステルの加
水分解に常用される酸性または塩基性条件で行なわれる
。好適には一加水分解は、室温で、塩酸等を含む鉱酸の
ような水性酸を用いて行なわれる。加水分解に溶媒を用
いる場合−エステル生成工程で用いたものが好適である
。Hydrolysis is carried out in the presence of water or a water source - acidic or basic conditions commonly used for hydrolysis of esters. Preferably the monohydrolysis is carried out at room temperature using an aqueous acid such as a mineral acid, including hydrochloric acid and the like. When a solvent is used for hydrolysis, the solvent used in the ester production step is preferred.

非対称ケテンは一当該技術で一般的に既知であるかまた
は新規なものである。本発明で使用するケテンは、対応
する酸／１ライドを第三級アミンで処理することより製
造される。Asymmetric ketenes are either commonly known in the art or new. The ketenes used in the present invention are prepared by treating the corresponding acid/monolide with a tertiary amine.

第３級アミンとしては、モノ−またはポリアミンなどを
含むアルキル、アリールまたは複素環式の窒素塩基を含
む。好ましくは、第３級アミンは一炭素原子数１〜ｌＯ
のあらゆるアルキル基、炭素原子数６〜２０でハイドロ
カルビル環１〜２個のあらゆるアリールまたはアリール
アルキル基を有するアミン、および所望により硫黄、酸
素またはさらに窒素原子を含む５または６員の複素環式
環に少なくとも１個の環窒素原子を含むあらゆる複素環
式アミンであり、トリメチルアミン−トリエチルアミン
、トリーｎ−プロピルアミンおよびピリジンなどが挙げ
られる。望ましくは一第３級アミンは一炭素原子数１〜
４の３個のアルキル基を含むもの、例えは−トリメチル
アミン−トリーｎ−プロピルアミン、および特にトリエ
チルアミンまたはトリメチルアミンである。Tertiary amines include alkyl, aryl or heterocyclic nitrogen bases including mono- or polyamines and the like. Preferably, the tertiary amine has one carbon atom number of 1 to 10
any alkyl group, any aryl or arylalkyl group having 6 to 20 carbon atoms and 1 to 2 hydrocarbyl rings, and optionally 5- or 6-membered heterocycles containing sulfur, oxygen or further nitrogen atoms. Any heterocyclic amine containing at least one ring nitrogen atom in the formula ring, including trimethylamine-triethylamine, tri-n-propylamine, and pyridine. Preferably, the primary tertiary amine has 1 to 1 carbon atom.
4 containing three alkyl groups, such as -trimethylamine-tri-n-propylamine, and especially triethylamine or trimethylamine.

この反応は一溶媒の存在または不存在下で行なわれる。This reaction is carried out in the presence or absence of a solvent.

溶媒を使用する場合、溶媒は−好ましくは、炭化水素、
塩素化炭化水素およびエーテルなどのような非水酸基溶
媒である。例えば、適当な溶媒ハ、ｎ−ペンタン、ｎ−
ヘキサン−ｎ−へブタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、
ｎ−デカンおよびこれらの異性体のような炭素原子数５
〜１０のアルカンである。アルカンの豊富な石油留分、
例えは、大気圧で一４０〜６５℃、６０〜８０℃または
８０〜１１０℃の沸点範囲のガソリンも適当である。石
油エーテルも適当である。シクロヘキサンおよびメチル
シクロヘキサンはへ炭素原子数６〜８の有用なシクロア
ルカンの例である。芳香族炭化水素溶媒は、炭素原子数
６〜１０のもの−例えは、ベンゼン−トルエン、Ｑ−ｍ
−およヒＰ−キシレン、トリメチルベンゼンおよびＰ−
エチルトルエンなどであり得る。適当な塩素化炭化水素
は、塩素原子１〜４個が結合した炭素原子数１〜４のア
ルカン鎖またはベンゼン環、例えは−四塩化炭素−クロ
ロホルム、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、
トリクロロエタン、パークロロエタン、クロロベンゼン
−１，２−、ｔ　タハ１．３−クロロベンゼンなどを含
む。エーテルは一般的に、ジエチルエーテル、メチル−
ｔ　−ブチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルな
どのような炭素原子数４〜６のものである。テトラヒド
ロフランおよびジオキサンも使用される。If a solvent is used, the solvent is - preferably a hydrocarbon,
Non-hydroxyl solvents such as chlorinated hydrocarbons and ethers. For example, suitable solvents such as n-pentane, n-
Hexane-n-hebutane, n-octane, n-nonane,
5 carbon atoms like n-decane and their isomers
~10 alkanes. Alkane-rich petroleum distillates,
For example, gasolines with a boiling point range of -40 to 65°C, 60 to 80°C or 80 to 110°C at atmospheric pressure are also suitable. Petroleum ethers are also suitable. Cyclohexane and methylcyclohexane are examples of useful cycloalkanes containing 6 to 8 carbon atoms. Aromatic hydrocarbon solvents include those having 6 to 10 carbon atoms, such as benzene-toluene, Q-m
- and P-xylene, trimethylbenzene and P-
It can be ethyltoluene, etc. Suitable chlorinated hydrocarbons are C1-4 alkane chains or benzene rings to which 1-4 chlorine atoms are bonded, such as -carbon tetrachloride-chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane,
Includes trichloroethane, perchloroethane, chlorobenzene-1,2-, t-taha-1,3-chlorobenzene, and the like. Ethers are generally diethyl ether, methyl-
Those having 4 to 6 carbon atoms such as t-butyl ether and diisopropyl ether. Tetrahydrofuran and dioxane are also used.

非対称ケテンの製造において、出発物質のモル比は広範
に変化しうる。例えば、塩基に対する酸ハライドのモル
比は、約１０＝１〜約１：１０、好ましくは約５：１〜
約１＝５である。しかし、酸ハライドに対して１モル過
剰の塩基を使用するのが望ましい。したがって−塩基に
対する酸ハライドのモル比は、好ましくはｑｌ：１〜約
１：５−好都合には、約１：１．２〜約１：２である。In the production of asymmetric ketenes, the molar ratios of the starting materials can vary widely. For example, the molar ratio of acid halide to base is from about 10=1 to about 1:10, preferably from about 5:1 to
Approximately 1=5. However, it is desirable to use a 1 molar excess of base to acid halide. Thus - the molar ratio of acid halide to base is preferably from ql:1 to about 1:5 - advantageously from about 1:1.2 to about 1:2.

非対称ケテンの製造において一温度は広範に変化し得る
。例えは、常圧では、反応温度は約７５〜９５℃が大変
有用とわかっているが、例えば約１０〜４０℃前後で変
ることができる。One temperature in the production of asymmetric ketenes can vary widely. For example, at normal pressure, reaction temperatures of about 75-95°C have been found to be very useful, but can vary, for example, from about 10-40°C.

生成物の非対称ケテンの分離および回収は、結晶化など
を含む従来の方法により行なわれる。Separation and recovery of the product asymmetric ketene is accomplished by conventional methods including crystallization and the like.

本発明の方法は、塩基と反応する置換基を含まないあら
ゆる酸ハライドから非対称ケテンを製造するのに用いら
れる。例えは、酸ハライドは、非環式、脂環式、芳香族
または複素環式の酸のハロゲン化物であり得る。好まし
くは一式ハライドは式　　　　　　　Ｒ’　　　Ｏ Ｉ　　　Ｉ＋ ＲＣＨ−Ｃ−Ｘ　　　　　　　　（ＩＶ）〔式中、Ｘは
塩素または臭素のようなハロゲン原子−Ｒ１およびＲ２
は同一または異なって埴り一炭素原子数１〜１０のアル
キル、アラルキル−アルコキシ、アリールオキシ、アル
キルチオ、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリー
ルスルホニル基、環の炭素原子数３〜７のシクロアルキ
ル基を表わすか、またはに１およびに２はそれらが結合
する炭素原子と一緒になる場合−環の炭素原子数４〜７
の非対称シクロアルキル基を形成し、またＲ２は炭素原
子数２〜１０のアルケニルまたはアルキニル基、ナフチ
ル基、フェニル基−環原子の１個が酸素、硫黄または窒
素であり残りが炭素原子である５または６個の環原子を
含む複素環式基、または炭素原子数ｌＯまでのアシル、
アルキル基、またはフェニル基でジ置換されたアミノ基
を表わす〕 で示される。ｋおよびに２基は一所望により原子番号９
〜３５の１個またはそれ以上のハロゲン−炭素原子数７
までのアルキル−ハロアルキルまたはシクロアルキル基
、炭素原子数２〜４のアルケニルまたはハロアルケニル
基、炭素原子数１〜４のハロアルコキシまたはアルコキ
シ基、炭素原子数１〜４のハロアルキルチオまたはアル
キルチオ基、または均等な種類の置換基により置換され
得る。The method of the invention can be used to prepare unsymmetrical ketenes from any acid halide that does not contain substituents that react with bases. For example, the acid halide can be an acyclic, cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic acid halide. Preferably the monomer halide has the formula R' O I I+ RCH-C-X (IV), where X is a halogen atom such as chlorine or bromine -R1 and R2
are the same or different and represent an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, aralkyl-alkoxy, aryloxy, alkylthio, alkylsulfonyl, arylthio, arylsulfonyl group, or a cycloalkyl group having 3 to 7 ring carbon atoms; , or when 1 and 2 are taken together with the carbon atoms to which they are attached - the number of carbon atoms in the ring is 4 to 7
and R2 is an alkenyl or alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, a naphthyl group, a phenyl group - one of the ring atoms is oxygen, sulfur or nitrogen and the rest are carbon atoms 5 or a heterocyclic group containing 6 ring atoms, or an acyl group having up to 10 carbon atoms,
represents an alkyl group or an amino group di-substituted with a phenyl group]. k and 2 groups optionally have atomic number 9
~35 one or more halogens - 7 carbon atoms
alkyl-haloalkyl or cycloalkyl groups, C2-C4 alkenyl or haloalkenyl groups, C1-C4 haloalkoxy or alkoxy groups, C1-C4 haloalkylthio or alkylthio groups, or May be substituted with equivalent types of substituents.

酸ハライドの１つの態様は−アメリカ合衆国特許第４，
０６２，９６８号、第４，１９９，５９５号記載のもの
を含むピレスロイド酸ハライドである。このような酸ハ
ライドの例としては一式（ＩＶ）において、ｋが所望に
より１個またはそれ以上の塩素原子と置換されたイソプ
ロピルまたはシクロプロピルであり、Ｒ２が炭素原子数
１〜６のアルキル基−炭素原子数２〜６′のアルケニル
基、所望によリハロゲンが臭素、塩素またはふっ素であ
り、アルキル基が炭素原子数１〜４である１個マタはツ
レ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキ
シ、ハロアルコキシにより環置換されたナフチル基、フ
ェニル基マたは（ベンジルオキシカルボニル）フェニル
アミノ基であるものを含む。例えは、酸ハライドは−イ
ソプロピル（４−クロロフェニル）アセチルクロライド
−イソプロピル（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル
）アセチルクロライド、イソプロピル（（４−（トリフ
ルオロメチル）−３−クロロフェニル）（ベンジルオキ
シカルボニル）アミノアセチルクロライドなどである。One embodiment of the acid halide is - U.S. Pat.
062,968 and 4,199,595. Examples of such acid halides include formula (IV) in which k is isopropyl or cyclopropyl, optionally substituted with one or more chlorine atoms, and R2 is an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms - Alkenyl group having 2 to 6' carbon atoms, optionally halogen is bromine, chlorine or fluorine, and one alkyl group has 1 to 4 carbon atoms, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, It includes a naphthyl group, a phenyl group, or a (benzyloxycarbonyl)phenylamino group substituted with haloalkoxy. For example, acid halides are -isopropyl(4-chlorophenyl)acetyl chloride -isopropyl(4-(difluoromethoxy)phenyl)acetyl chloride, isopropyl((4-(trifluoromethyl)-3-chlorophenyl)(benzyloxycarbonyl)amino Such as acetyl chloride.

好ましくは、式（１ｖ）において、Ｒ１／はイソプロピ
ルであり一には、好ましくはパラ位が、所望によリハロ
ゲン、炭ｉ原子数１〜４のアルキル、ハロ７　／ｌ／　
４　／Ｌ／、炭ｉ原子数１〜４のアルコキシ、ハロアル
コキシ基で置換されたフェニル基、特に有用ｆ！　（Ｄ
　ハ、４−クロロフェニル、４−（ジフルオロメトキシ
フェニル）、４−メチルフェニルまたは４−【−ブチル
フェニルなどである。本発明の多数のケテン、例えは、
アメリカ合衆国特許第４１”（＞９５２７号にある（４
−クロロフェニル）イソプロピルケテンは、公知である
。いくつかの他の非対称ケテン、例えば、（４−（ジフ
ルオロメトキシ）フェニル）イソプロピルケテンは新規
であると思われる。Preferably, in formula (1v), R1/ is isopropyl, and one, preferably at the para position, is optionally a halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, halo7/l/
4 /L/, a phenyl group substituted with an alkoxy or haloalkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, particularly useful f! (D
Ha, 4-chlorophenyl, 4-(difluoromethoxyphenyl), 4-methylphenyl, 4-[-butylphenyl, etc. A number of ketenes of the invention, e.g.
U.S. Patent No. 41” (>9527)
-chlorophenyl) isopropyl ketene is known. Some other unsymmetrical ketenes, such as (4-(difluoromethoxy)phenyl)isopropylketene, appear to be new.

エステル生成物はそれ自体、殺虫剤、医薬として有用で
あるか、または−従来の加水分解方法により得られた対
応する光学活性の酸の中間物質である。酸自体は医薬、
殺虫剤、除草剤等として−またエステルの中間物質とし
て有用である。The ester products are themselves useful as insecticides, pharmaceuticals or - are intermediates of the corresponding optically active acids obtained by conventional hydrolysis methods. Acid itself is a medicine,
It is useful as an insecticide, herbicide, etc. and as an intermediate for esters.

以下の実施例は本発明を実施する目的のためのものであ
り、それをいかなる意味においても制限するものではな
い。生成物は必要に応じて赤外線および核磁気共鳴スペ
クトル分析により確認された。The following examples are for the purpose of implementing the invention and are not intended to limit it in any way. Products were confirmed by infrared and nuclear magnetic resonance spectroscopy as appropriate.

−・　　−、書目１す０詑則；１閂手 実施例Ｉ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−〇−フェニルアラ
ニンの製造。-・-, Book 1, 0, Rules; 1, Example I Preparation of N-(benzyloxycarbonyl)-〇-phenylalanine.

Ｄ−フェニルアラニン試料１５．０９）；ｒ−１５０％
水酸化ナトリウム７．２６ｇを含有する水溶液４５−に
溶解した。この溶液を０〜１０℃で撹拌し、コｔ’Ｌに
ベンジルクロロホルメート１６．３ｇをいくつかに分け
て素早く加えた。反応は緩やかな発熱反応で、上記添加
後すぐに、固形物が沈澱した。D-phenylalanine sample 15.09); r-150%
It was dissolved in an aqueous solution 45 containing 7.26 g of sodium hydroxide. This solution was stirred at 0-10°C, and 16.3 g of benzyl chloroformate was quickly added to the cot'L in several portions. The reaction was mildly exothermic and a solid precipitated immediately after the addition.

水４５ｍ１および５０％水酸化ナトリウム３．６３ｇを
更に加えて、固形物のほとんどを再溶解させた。An additional 45 ml of water and 3.63 g of 50% sodium hydroxide were added to redissolve most of the solids.

反応混合物を２０分間撹拌し、その後６Ｎ塩酸で酸性化
した。生成する固形物を濾過し、水、次いでヘキサンで
洗い、吸引し、さらに真空乾燥し、白色固形物４７ｇを
得た。この固形物をエーテルに溶解し、１、Ｎ塩酸で２
回次いで水で洗い、Ｎ１ｇ　Ｓ０４で乾燥し、３５℃、
２．５　ｒｔｒＩＩＩ）１ｇ　　で溶媒を除去し、無色
の油として所望の生成物２７．７９を得た。The reaction mixture was stirred for 20 minutes and then acidified with 6N hydrochloric acid. The resulting solid was filtered, washed with water and then hexane, suctioned, and dried in vacuo to yield 47 g of a white solid. This solid was dissolved in ether and diluted with 1,N hydrochloric acid.
Washed twice with water, dried with N1g S04, 35°C,
Removal of the solvent with 1 g of 2.5 rtrIII) gave 27.79 of the desired product as a colorless oil.

実施例２ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラ
ニンＰ−ニトロフェニルエステルの製造。Example 2 Preparation of N-(benzyloxycarbonyl)-D-phenylalanine P-nitrophenyl ester.

撹拌機および滴下漏斗を備えた３　００ｉ３つロフラス
コに、ピリジン１３５ｍ１および上記実施例１の酸２’
ｌを窒素気流下に仕込み、次いでＰ−ニトロフェノール
１３．２ｆを加えた。反応溶液を０〜１０℃に冷却し、
オキシ塩化りん１４．６ｇを加えた。反応混合物を２５
℃に温め、１５分間撹拌し、次いで冷水３０〇−中に注
いだ。生成固形物を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥し、
生成−３ｇを得た。熱エチルアルコールから一５℃に冷
却することにより結晶化させた。生成物を濾過し、冷エ
チルアルコール欠いでヘキサンで洗浄し、減圧乾燥し、
所望の生成物２　Ｂ、−７９を得た。融点：１２２、ｓ
〜１２４．５℃、〔α論：＋２４・７（Ｃ＝２．０・溶
媒ニジメチルホルムアミド）０ 実施例３ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｄ−ヒスチジンメチルエステルの製造。In a 300i three-bottle flask equipped with a stirrer and addition funnel, add 135 ml of pyridine and the acid 2' from Example 1 above.
1 was charged under a nitrogen stream, and then 13.2 f of P-nitrophenol was added. Cool the reaction solution to 0-10°C,
14.6 g of phosphorus oxychloride was added. The reaction mixture was
Warmed to 30°C, stirred for 15 minutes, then poured into 300°C of cold water. The resulting solid was filtered, washed with water, dried under reduced pressure,
Product - 3 g was obtained. Crystallization was effected by cooling to -5°C from hot ethyl alcohol. The product was filtered, washed with cold ethyl alcohol and hexane, dried under vacuum, and
The desired product 2B, -79 was obtained. Melting point: 122, s
~124.5°C, [α theory: +24·7 (C = 2.0, solvent dimethylformamide) 0 Example 3 Production of N-(benzyloxycarbonyl)-D-phenylalanyl-D-histidine methyl ester .

Ｄ−ヒスチジンメチルエステル５．０ｇおよび塩化メチ
レン４Ｑ＊ｌに、攪拌下、トリエチルアミン４．１８ｇ
、更に上記実施例２で製造したニトロフェニルエステル
８．２７ｆｌを加えた。反応混合物はすぐに明黄色にな
り、固形物が沈澱し始めた。反応混合物を２時間攪拌し
、−１０℃で一晩放置した。反応混合物を室温に温めて
、トリエチルアミン０．６−を加えた。次いで、Ｄ−ヒ
スチジンメチルエステル塩酸塩４９０■を加え、攪拌を
２時間続けた。反応混合物を水２〇−次いで１０％水酸
化アンモニウム２０−で２回、さらに水２０ＴＬｌで２
回洗浄した。全ての洗浄液を塩化メチレン２〇−で連続
して逆抽出し、−緒にした有機ノーをＭｇ　５０４で乾
燥し、１００ｗＬｌに濃縮し、シリカで濾過し、゛メタ
ノール／酢酸エチル（２０／８０　）ｉＪｌ液２ｓｄを
加えた。得られる溶離液を４０ｍＪにａ縮し、ジエチル
エーテルで１２０ｄにした。沈澱する固形物を濾過し、
ジエチルエーテルで洗い、減圧乾燥し、白色固形物とし
て所望の生成物５．６６ｇを２０、− 得た。融点：１１４．５〜１１７℃、〔α’）　　　　
５５．５０ （Ｃ２、溶媒：ＣＨＣ，／３）。4.18 g of triethylamine was added to 5.0 g of D-histidine methyl ester and 4Q*l of methylene chloride with stirring.
Further, 8.27 fl of the nitrophenyl ester prepared in Example 2 above was added. The reaction mixture quickly turned light yellow and solids began to precipitate. The reaction mixture was stirred for 2 hours and left at -10°C overnight. The reaction mixture was warmed to room temperature and 0.6- triethylamine was added. 490 ml of D-histidine methyl ester hydrochloride was then added and stirring continued for 2 hours. The reaction mixture was diluted twice with 20 ml of water, then with 20 liters of 10% ammonium hydroxide, and then with 20 TL of water.
Washed twice. All washings were sequentially back-extracted with 20-methylene chloride, and the combined organic extracts were dried over Mg 504, concentrated to 100 wL, filtered through silica, and extracted with methanol/ethyl acetate (20/80). 2 sd of iJl solution was added. The resulting eluate was reduced to 40 mJ and made up to 120 mJ with diethyl ether. Filter the precipitated solids,
Washing with diethyl ether and drying under vacuum gave 5.66 g of the desired product as a white solid. Melting point: 114.5-117℃, [α')
55.50 (C2, solvent: CHC, /3).

実施例４ シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）の製
造。Example 4 Production of cyclo(D-phenylalanyl-D-histidine).

上記実施例３のメチルエステル５．６０９を、攪拌下、
メタノール１００１中で１０％パラジウム炭素２２０■
を用い大気圧で水素添加した。３時間後、固形物か沈澱
し始めた。攪拌を容易にするため史にメタノール２．５
−を加えた。７時間後、メタノール２８０ｄを更に加え
、混合物を還流するために加熱した。混合物を熱時濾過
し、Ｆ液をゲル柔塊（こなるまで濃縮し、ジエチルエー
テル１００１と混合した。生成する固形物を濾過し、ジ
エチルエーテルで洗い、吸引下次いで高真空下３５℃で
乾燥し、わずかに灰色がかった白色粉末３ として所望の生成物３．２９９を得た。〔α〕Ｄ二十６
８．５　（Ｃ２，０，溶媒：　ＣＨ３ＣＯ０Ｈ）。5.609% of the methyl ester of Example 3 above was added under stirring.
10% palladium on carbon 220 in methanol 1001
Hydrogenation was carried out at atmospheric pressure using After 3 hours, some solids started to precipitate. Add 2.5 methanol to the mixture to facilitate stirring.
- was added. After 7 hours, an additional 280 d of methanol was added and the mixture was heated to reflux. The mixture was filtered hot and Part F was concentrated to a gel mass and mixed with diethyl ether 1001. The resulting solid was filtered, washed with diethyl ether and dried under suction and under high vacuum at 35°C. The desired product 3.299 was obtained as a slightly off-white powder 3.[α]D26
8.5 (C2,0, solvent: CH3CO0H).

実施例５ （４−クロロフェニル）インプロピルケトンの製造。Example 5 Production of (4-chlorophenyl)inpropyl ketone.

塩化メチレン１０１およびイソプロピル（４−クロロフ
ェニル）アセチルクロライド２．３１ｇの溶液に、トリ
エチルアミン１．５ｇを１回で加えた。To a solution of 101 g of methylene chloride and 2.31 g of isopropyl (4-chlorophenyl) acetyl chloride was added 1.5 g of triethylamine in one portion.

１８時間後、混合物番こヘプタン１５ｄを加え、トリメ
チルアミン塩酸塩を濾過により除いた。Ｆ液から溶媒を
除去し、ヘプタンｌ　Ｑ　７を加え、混合物を濾過し、
溶媒を除去して黄色残渣を得た。この残渣をＧＬＣ分析
のため、ヘプタン５１４こ溶解した。反応液をパンタム
ウェアのショートネックヘッドを用いて１２５〜１５０
℃の油浴により、０．２〜０．０５ｗｙｔＨｙ　、ｉ　
１０〜１００℃のヘッド温度で蒸留すると、蒸留物０．
９５９およびゴム０．８１ｇを得た。蒸留物を２倍容積
のへキサンにより一８０℃で２回結晶化した。固形物を
溶融して約４０℃０．５１１１１１Ｈｇで蒸留し、黄色
液として所望の生成物０．４２ｇを得た。After 18 hours, 15 d of heptane was added to the mixture and trimethylamine hydrochloride was removed by filtration. Remove the solvent from Part F, add heptane IQ7, filter the mixture,
Removal of the solvent gave a yellow residue. This residue was dissolved in 514 liters of heptane for GLC analysis. The reaction solution was heated to 125 to 150 using Pantamwear's short neck head.
0.2-0.05wytHy, i
When distilled at a head temperature of 10-100°C, the distillate is 0.
959 and 0.81 g of rubber were obtained. The distillate was crystallized twice at -80°C from two volumes of hexane. The solid was melted and distilled at approximately 40° C. and 0.511111 Hg to yield 0.42 g of the desired product as a yellow liquid.

実施例６ （’４’　−クロロフェニル）イソプロピルケテンの製
造。Example 6 Preparation of ('4'-chlorophenyl)isopropyl ketene.

５００−フラスコ中で、イソプロピル（４−クロロフェ
ニル）酢酸５３．２ｇを塩化チオニル２１，５１で処理
して、８０℃にゆっくりと加熱し、２０分間８０℃ｌこ
保った。反応混合物を２日間室温で放１とした。揮発物
を、０．５順ｆ灯、７５℃で除去した。生成する黄色液
を塩化メチレン２５０ｍ１で希釈し、続いてトリエチル
アミン３８．Ｏｆを加えた。３０分後トリエチルアミン
塩酸塩が沈澱し始めるまで混合物を攪拌した。１６時間
後、反応混合物を濾過し、固形物のトリエチルアミン塩
酸塩をヘプタンで洗った。溶媒のほとんどを、５０℃の
回転式蒸発器によりＦ液から除去した。残渣をヘプタン
７５ｄで希釈し、前記のような濾過によりトリエチルア
ミン塩酸塩を除いた。Ｆ液から再び溶媒を除去し、ヘプ
タン７５−で再希釈し、ヘプタン２５罰を加えて再濾過
した。Ｆ液をドライアイス中で冷却し、接種して結晶化
させた。生成する結晶を濾過ｍを用いて濾過し、冷へブ
タンで洗った。濾過固形物を１．５倍容積のへブタンに
溶解、希釈し、−８０℃で結晶化し、集めた固形物を浴
融し、−８０℃に保存した。ｔｐ液である溶成を温め、
はとんどの溶媒を除き、パンタムウェアのショートパス
ヘッドを用いて油浴により０．０５〜０．０６だＭＨｇ
、９０〜１２０℃で蒸留した。全蒸留物は、６０〜８５
℃のヘッド温度で集め、明黄橙色液として１４．５９で
あった。蒸留物を、等容積のペンタンから一８０℃で結
晶化させ、前記のように濾過し、ヘプタンで２度洗い、
温めると第二の溶融物を得１こ。合計５．９７９（Ｄ温
媒除去したＦ液を６インチの試験管中で上記のよう（こ
結晶化し、浴融物は、上述のようにすぐに再結晶化し第
三〇浴融物を与えた。３つの浴融物を一緒にし、５酊Ｈ
ｇ、５０℃で蒸留し、黄色液として所望のケテン２９．
４ｆを得た。In a 500-ml flask, 53.2 g of isopropyl(4-chlorophenyl)acetic acid was treated with thionyl chloride, slowly heated to 80°C and held at 80°C for 20 minutes. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 2 days. Volatiles were removed at 75° C. with a 0.5 f light. The resulting yellow liquid was diluted with 250 ml of methylene chloride, followed by 38 ml of triethylamine. Added Of. The mixture was stirred until triethylamine hydrochloride began to precipitate after 30 minutes. After 16 hours, the reaction mixture was filtered and the solid triethylamine hydrochloride was washed with heptane. Most of the solvent was removed from Part F on a rotary evaporator at 50°C. The residue was diluted with 75 d of heptane and triethylamine hydrochloride was removed by filtration as described above. The solvent was removed from Solution F again, diluted again with 75 grams of heptane, added with 25 grams of heptane, and refiltered. Solution F was cooled in dry ice, inoculated, and crystallized. The resulting crystals were filtered using filtration m and washed with cold hebutane. The filtered solid was dissolved and diluted in 1.5 volumes of hebutane, crystallized at -80°C, and the collected solid was bath-melted and stored at -80°C. Warm up the tp liquid,
Remove most of the solvent and evaporate to 0.05-0.06 MHg in an oil bath using a Pantamware short-pass head.
, distilled at 90-120°C. Total distillate is 60-85
It was collected at a head temperature of 14.59 °C as a light yellow-orange liquid. The distillate was crystallized at -80°C from an equal volume of pentane, filtered as above, washed twice with heptane,
When heated, a second melt is obtained. Total 5.979 (Crystallize the F solution from which the D heating medium has been removed as described above in a 6-inch test tube, and the bath melt is immediately recrystallized as described above to give the No. 30 bath melt.) Combine the three bath melts and
g, distilled at 50°C to give the desired ketene 29.g as a yellow liquid.
I got 4f.

実施例７ （４１０ロフエニル）イソプロピルケテンノ辰造。Example 7 (410 Lofenyl) Isopropyl Ketenno Tatsuzo.

イソプロピル（４−クロロフェニル）アセチルクロライ
ド５７．７５ｆｌにトリエチルアミン６９．４−を加え
た。混合物を２０℃で一夜放置した。生成する柔塊固彫
物を破砕し、蒸留ヘキサン３００肩ノで希釈し、濾過し
た。固形物をヘキサン７５ｔＲ□ｌで３回洗い、濾過し
、塩化カルシウム乾燥空気により吸引乾燥し、トリエチ
ルアミン塩酸塩３２Ｆを得た。−緒にしだケテンのへキ
サン溶液から、ゆっくりとさらに固形物が沈澱した。フ
ラスコをアルミニウムホイルで包み、混合物を一晩室温
で放置し、濾過すると、さらに固形物０．７５９を得た
。回転式蒸発によりＩＰ液から溶媒を除き、それからｌ
ｉｍＨｇにした。混合物にヘキサン５００鹸を加え、濾
過（支）、Ｆ液を温媒除去し黄色油を得た。69.4-triethylamine was added to 57.75 fl of isopropyl (4-chlorophenyl) acetyl chloride. The mixture was left at 20°C overnight. The resulting soft and hard carved pieces were crushed, diluted with 300 g of distilled hexane, and filtered. The solid was washed three times with 75 tR□l of hexane, filtered, and suction dried with calcium chloride dry air to yield triethylamine hydrochloride 32F. - More solids slowly precipitated from the hexane solution of Shishida ketene. The flask was wrapped in aluminum foil and the mixture was left at room temperature overnight and filtered to give 0.759 additional solids. Remove the solvent from the IP solution by rotary evaporation, then l
I set it to imHg. 500 ml of hexane was added to the mixture, filtered, and the heating medium was removed from Solution F to obtain a yellow oil.

この油をパンタムウェアのショートパスヘッドにより０
．５Ｍ１１Ｈ９で蒸留して黄色液として所望のケテン２
８．６１ｇを得た。ｄ”０：１．１０゜実施例８ ふＩ＝Ｉｌ−≠４−　　　　１゛ゞ　キー士＝氷℃讃毒
薔 （４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）イソプロピル
ケトンの製造。This oil is removed by Pantamwear's short pass head.
．． Distilled with 5M11H9 to give the desired ketene 2 as a yellow liquid.
8.61 g was obtained. d''0: 1.10゜Example 8 ゛ゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞゞ Preparation of (4- (difluoromethoxy) phenyl) isopropyl ketone.

上記実施例７と同じ方法に従い、イソプロピル（ｐ−（
ジフルオロメトキシ）フェニル）アセチルクロリドをト
リエチルアミンで処理して、所望の生成物を得た。Following the same method as in Example 7 above, isopropyl (p-(
Treatment of difluoromethoxy)phenyl)acetyl chloride with triethylamine gave the desired product.

実施例９ α−メチルベンジル−α−イソプロヒ／Ｌ／−４−クロ
ロフェニルアセテートの製造。Example 9 Preparation of α-methylbenzyl-α-isoprohy/L/-4-chlorophenylacetate.

隔膜キャップとマグネチックスターラーのついた１ドラ
ムのバイヤルにシクロ（Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ
スチジン）　４　ｒｎｙを加え、続いてトルエン０．５
ｍｊ、α−メチルベンジルアルコール０．１２２．ｔ、
（４−クロロフェニル）イソプロピルケテン０．１８−
を加えた。反応混合物を室温で攪拌し、１時間加温し１
夜放島した。生成物を少量のＩＮ塩酸希釈液で洗浄し、
そして水洗し、Ｍｇ　Ｓ０４で乾燥、濾過し、トルエン
λ−で希釈し分析した。生成し７たエステルをＧＬＣカ
ラム分析するとジアステレオア・イソマー比は１１１５
９であり旋光度は−１，２６°でめった。（ｌ　ｄｍセ
ル）実施例１０ イソプロヒ／ｌ／（４−クロロフェニル）酢酸エステル
の製造。Add 4 rny of cyclo(L-phenylalanyl-L-histidine) to a 1-dram vial with septum cap and magnetic stirrer, followed by 0.5 toluene.
mj, α-methylbenzyl alcohol 0.122. t,
(4-chlorophenyl)isopropylketene 0.18-
added. The reaction mixture was stirred at room temperature and warmed for 1 h.
I left the island at night. Wash the product with a small amount of dilute IN hydrochloric acid,
Then, it was washed with water, dried with Mg SO4, filtered, diluted with toluene λ-, and analyzed. When the produced ester 7 was analyzed on a GLC column, the diastereoisomeric ratio was 1115.
9, and the optical rotation was -1.26°. (l dm cell) Example 10 Preparation of isoprohy/l/(4-chlorophenyl)acetic ester.

上記実施例９と同じ方法に従い、（４−クロロフエニ／
Ｉ／）イソプロピルケテン全以下のアルコールのうちの
１で処理する。Following the same method as in Example 9 above, (4-chloropheni/
I/) Isopropyl ketene treated with one of the following alcohols:

α−メチルフェネチル、α−イソプロピルベンジル、　
α　−エチルベ　ンジル、　α　−メ　チル　　　ｐ　
　−クロロベンジル、α−メチル−Ｐ−メトキシベンジ
ル、α−メチ／Ｌ／−１−ナフブチメチル、乳酸エチル
、α−ｎ−プロピルベンジル、α−エチ／Ｉ／−１−ナ
フブチメチル、α−エチ／Ｉ／−２−ナフブチメチルお
よびα−メチル−２−ナフチルメチル。α-methylphenethyl, α-isopropylbenzyl,
α-ethylbenzyl, α-methyl p
-chlorobenzyl, α-methyl-P-methoxybenzyl, α-methy/L/-1-nafbutimethyl, ethyl lactate, α-n-propylbenzyl, α-ethy/I/-1-nafbutimethyl, α-ethy/I /-2-nafbutimethyl and α-methyl-2-naphthylmethyl.

エステルのジアヌテレオアイソマー忙りロマトグフフイ
ー分離で分Ｄ’＞１．、光学活性のイソプロピル（４−
クロロフエニｌｖ）酢酸の１方の形の′０！Ａ度ケ高め
たエヌテｌｖｋ得た。D'> 1. D'>1. , optically active isopropyl (4-
Chlorophenylv) '0 of one form of acetic acid! I got NTE lvk with a higher A degree.

実施例１５ α−イソプロピル−４−クロロフエニｌ酢酸エチルおよ
びイソプロピル−（４−クロロフェニル）酢酸の製造。Example 15 Preparation of ethyl a-isopropyl-4-chlorophenyl acetate and isopropyl-(4-chlorophenyl)acetic acid.

マグネチツクスターラーと隔膜カバーがつき、シクロ（
Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）４■を含む１
ドラムのバイヤルにシリンジでトルエン０．５ｍＪ、光
学活性α−メチルベンンルアルコール０．１２２ｉ、メ
タノール０．Ｑ４４５ｒｎｌおよび（４−クロロフエニ
ｆｖ）イソプロピルケテン０．＋８−を加えた。反応混
合物を室温で１夜攪拌した。Comes with magnetic stirrer and diaphragm cover, cyclo(
D-phenylalanyl-D-histidine) 1 containing 4■
Add 0.5 mJ of toluene, 0.122 i of optically active α-methylbenzene alcohol, and 0.0 methanol of methanol to the vial of the drum using a syringe. Q445rnl and (4-chlorophenyfv)isopropylketene 0. +8- was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight.

混合物を少量のＩＮ塩酸希釈液で洗浄し、そして水洗し
、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、高濃度のエステル生成物
を得た。The mixture was washed with a small amount of dilute IN hydrochloric acid and water, dried over MgSO4, and filtered to give a highly concentrated ester product.

生成したエステルを加水分解し対応する光学活性のイソ
プロピル（４−クロロフェニル）酢酸を得た。The generated ester was hydrolyzed to obtain the corresponding optically active isopropyl (4-chlorophenyl) acetic acid.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、触媒として光学活性窒素塩基直換アミノ酸またはそ
のジもしくはポリペプチド、または窒素塩基置換アミノ
酸またはそのシもしくはポリペプチド１モルとケテン約
１セルないし約３モルの反応生成物の存在下に、非対称
ケテンをアルコールと処理することからなる、アルファ
ーキラル（光学活性）カルホン酸の光学活性エステルま
たはその減厚混合物の製法。 ２、光学活性ヒスチジン金相ペプチド触媒の存在下に実
施する第１項を已載の方法。 ３非対称ケテンを、式 〔式中、Ｒ３は水素原子または新漬（こより直換された
ヒドロカルビルまたは東素環式基、Ｒ４は水素原子また
は所望により置換されたヒドロカルビル基、またはｋお
よびｋは破線で示した様に、それらが結合している炭素
原子と一緒に形成したアルキレン基、ｋは水素原子、所
望により置換されたヒドロカルビル基またはＸが各々独
立して０またはＳである一Ｃ（−Ｘｔ　）　ｘ、ｉ　）
Ｒ６で示される基、Ｒ６は所望により置換されたヒドロ
カルビル基である。〕で示されるアルコールで処理する
第１項記載の方法。 ４、非水酸基浴媒の存在下に実施する第１項記載の万ｌ
去。 ５、触媒が、ヒスチジンの遊離Ｎ−Ｈおよび遊離Ｃ０Ｏ
Ｈ基の少なくとも１つを所望により保穫基でアミドまた
はその酸付加塩およびエステル基の形にそれぞれ変化さ
せたヒスチジンまたはヒスチジン金相ジーもしくはポリ
ペプチドであるが、またはケテン約１モルとヒスチジン
またはヒスチジン含有ジーもしくはポリペプチド１モル
の反応生成物である第３項記載の方法。 ６、触媒中のヒスチジン部分力）、ヒスチジン、３−メ
チルヒスチジン、３−エチルヒスチジン、３−プロピル
ヒスチジン、３−ベンジルヒスチジン、１−メチルヒス
チジン、１−エチルヒスチジン、１−プロピルヒスチジ
ンまたはｌ−ベンジルヒスチジンである第５項記載の方
法。 ７ｍ媒がヒスチジン部分およびアラニンｔ４ｉを含む環
状ジペプチドである第５項記載の方法。 ８、触媒が光学活性であり、遊離または保護された形の
ヒスチジン、α−メチル−ヒスチジン、１−メチル−ヒ
スチジン、３−メチル−ヒスチジン、シクロ（ヒスチジ
ル−ヒスチジン）、（ベンジルオキシカルボニルアラニ
ル）ヒスチジンメチルエステル、シクロ（アラニル−ヒ
スチジン）、シクロ（フェニルアラニル−ヒスチジン）
、シクロ（β−フェニルアラニル−１−メチル−ヒスチ
ジン）、シクロ（β−フェニルアラニル−３−メチル−
ヒスチジン）、ヒスチジンメチルエステル塩酸塩、ヒス
チジンメチルエステル塩酸塩、アンセリン、シクロ（バ
リル−ヒスチジン）、グリシルーヒスナジン、シクロ（
フェニルアラニルーク”Ｊシル−ヒスチジン）、シクロ
（ロイシル−ヒスチジン）、シクロ（ホモフェニルアラ
ニル−とスチジン）、シクロ（フェニルアラニル−メチ
ルヒスチジン）、Ｎ−α−（β−ナフトイル）ヒスチジ
ン、ヒスチジル−アラニン、ヒスチジル−フェニルアラ
ニンアミド塩酸塩、ヒスチジル−フェニルアラニン、シ
クロ（ヒスチジル−プロリン）モしくはシクロ（グリシ
ルーヒスチジンノまたはケテンとこれらとの反応生成物
から選択されたものである第５項記載の方法。 ９、７　／ｌ／　：］−ルカ所望により置換されたフェ
ニル、ナフチルまたは２−フラニル環を倉荷する光学活
性芳香族α置換アルコールである第３項記載の方法。 ｌＯ９α−置換基かメチル、シクロヘキシル、ビニル、
フロベニル、エチニル、フェニルエチニル、トリフルオ
ロメチル、アレニルまたはフェニル基である第９項記載
の方法。 １１、アルコールが、式、 〔式中、各人は、同一または異なっており、水素原子、
原子番号９〜３５のハロゲン原子、それぞれ所望により
原子番号９〜３５の１個またはそれ以上のハロゲン原子
で置換された炭素原子数１〜６のアルキル、アルケニル
またはアルコキシ基を表わし、Ｂは、水素原子、原子番
号９〜３５のハロゲン原子、それぞれ所望により原子著
号９〜３５の１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換
された炭素原子数１〜６のアルキル、アルケニルまたは
アルコキシ基、または基 〔式中、Ｙはυ、ＣＨ２またはＣ（０）、ｍはＯまたは
１、ＤおよびＥは、同一または異なっており、それぞれ
水素原子、原子番号９〜３５のハロゲン原子、それぞれ
所望により原子番号９〜３５の１個またはそれ以上のハ
ロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６のアルキル、
アルケニルまたはアルコキシ基、Ｒ５は、尿素原子また
は炭素原子数８までのアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アラルキルまたはアリル基を表わす〕 を表わす〕 で示される第９項記載の方法。 １２非対称ケテンが式 ％式％ 〔式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ１は所望（こより１個ま
たはそれ以上の塩素原子で置換されたイソプロピルまた
はシクロプロピル、　Ｒ２４１炭素原子数１〜６のアル
キル基、炭素原子数２〜６のアルケニル基それぞれ所望
によりハロゲンが臭素、塩素またはふっ素でありアルキ
ルまたはシクロアルキル基が炭素原子数１〜４を含む１
個またはそれ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル
、アルコキシ、ハロアルコキシで環置換されたナフチル
基、〕工ニル基マたは（ベンジルオキシカルボニル）フ
ェニルアミノ基を表わす〕 で示される第１項記載の方法。 １３、ケテン中のＲ１がインプロピルで、Ｒ２が、ハロ
ゲンが塩素またはふっ素でありアルキル基か炭素原子数
１〜４を含む、ハロゲン、アルキル、ハロアルコキシで
パラ置換されたフェニル基である第１２項記載の方法。 １４、ケテンが（４−クロロフェニル）イソプロピルケ
テンである第１３項記載の方法。 １５、ケテンが対応する酸ハライドを第３級アミンで処
理することより製造されたものである第１項記載の方法
。 １６、光学活性窒素塩基置換アミノ酸またはそのジもし
くはポリペプチド、または窒素塩基置換アミノ酸または
そのジもしくはポリペプチド１モルとケテン約１モルな
いし約３モルの反応生成物の存在下に、非対称ケテンと
光学活性または非キラルアルコールを反応させ、次いで
生成するエステル・ジアステレオアイソマーを分離し、
生成するエステル・ジアステレオアイソマーを加水分解
して所望の酸を得ることからなる、アルファーキラルカ
ルボン酸の製法。 １７．４　媒カ、ヒスチジンの遊離ＩＮ　−Ｈおよび遊
岨ＣＵＯＨ基の少なくとも１つを所望により保護基でア
ミドまたはその酸付加塩およびエステル基の形にそれぞ
れ変化させたヒスチジンまたはヒスチジン含有ジーもし
くはポリペプチドであるか、またはケテン約１モルとヒ
スチジンまたはヒスチジン含有ジーもしくはポリペプチ
ド１モルの反応生成物である第１６項記載の方法。 １８、光学活性アルコールが８１ｒ望により１ム換され
たフェニル、ナフチルまたは２−フラニル環を含有する
分合性α置換アルコールである第１６項記載の方法。 １９、非対称ケテンが式 ％式％ 〔式中、又はハロゲン原子、Ｒ１は所望により１個また
はそれ以上の塩素原子で直換されたインプロピルまたは
シクロプロピル、Ｒは炭素原子数１〜６のアルキル基、
炭素原子数２〜６のアルケニル基、それぞれ所望により
ハロゲンか臭素、塩素またはふっ素でありアルキルまた
はシクロアルキル基が炭素原子数１〜４を含む１個また
はそれ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アル
コキシ、ハロアルコキシで環置換されたナフチル基、フ
ェニル基または（ベンジルオキシカルボニル）フェニル
アミノ基を表わす〕 で示される第１６項記載の方法。 １　． ２０、ケテンのｋかイノプロピルであり、Ｒ２か、ハロ
ゲンか塩素またはふっ素でアルキルが炭素原子数１〜４
を含むハロゲン、アルキルまたはハロアルコキシでパラ
置換されたフェニル基である第１９項記載の方法。[Claims] 1. As a catalyst, an optically active nitrogen base-substituted amino acid or its di- or polypeptide, or a reaction product of 1 mole of nitrogen base-substituted amino acid or its di- or polypeptide and about 1 cell to about 3 moles of ketene. A process for the preparation of optically active esters of alpha-chiral (optically active) carbonic acids or reduced mixtures thereof, comprising treating an unsymmetrical ketene with an alcohol in the presence of. 2. A method incorporating the first item, which is carried out in the presence of an optically active histidine gold phase peptide catalyst. 3 unsymmetrical ketene, with the formula [wherein R3 is a hydrogen atom or a hydrocarbyl or a tosocyclic group directly substituted with this, R4 is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbyl group, or k and k are broken lines an alkylene group formed together with the carbon atom to which they are bonded, k is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbyl group, or one C(- Xt) x, i)
The group represented by R6 is an optionally substituted hydrocarbyl group. ] The method according to item 1, wherein the method is treated with an alcohol represented by the following. 4. 10,000 liters as described in item 1 carried out in the presence of a non-hydroxyl bath medium
Leaving. 5. The catalyst is free N-H and free C0O of histidine.
Histidine or histidine gold-phase polypeptide in which at least one H group is optionally changed with a protecting group into the form of an amide or its acid addition salt and ester group, respectively, or about 1 mole of ketene and histidine or 4. The method of claim 3, wherein the reaction product is 1 mole of histidine-containing di- or polypeptide. 6. partial force of histidine in the catalyst), histidine, 3-methylhistidine, 3-ethylhistidine, 3-propylhistidine, 3-benzylhistidine, 1-methylhistidine, 1-ethylhistidine, 1-propylhistidine or l-benzyl 6. The method according to item 5, wherein the histidine is histidine. 6. The method according to item 5, wherein the 7m medium is a cyclic dipeptide containing a histidine moiety and alanine t4i. 8. The catalyst is optically active and contains free or protected histidine, α-methyl-histidine, 1-methyl-histidine, 3-methyl-histidine, cyclo(histidyl-histidine), (benzyloxycarbonylalanyl) Histidine methyl ester, cyclo(alanyl-histidine), cyclo(phenylalanyl-histidine)
, cyclo(β-phenylalanyl-1-methyl-histidine), cyclo(β-phenylalanyl-3-methyl-
histidine), histidine methyl ester hydrochloride, histidine methyl ester hydrochloride, anserine, cyclo(valyl-histidine), glycyl-hisnadine, cyclo(
Phenylalanyl Luke'J syl-histidine), cyclo(leucyl-histidine), cyclo(homophenylalanyl- and stidine), cyclo(phenylalanyl-methylhistidine), N-α-(β-naphthoyl)histidine, histidyl - selected from alanine, histidyl-phenylalaninamide hydrochloride, histidyl-phenylalanine, cyclo(histidyl-proline) or cyclo(glycyl-histidine) or the reaction products of these with ketene and Process. 9,7 /l/ :]-ruka is an optically active aromatic alpha-substituted alcohol carrying an optionally substituted phenyl, naphthyl or 2-furanyl ring. , cyclohexyl, vinyl,
10. The method according to claim 9, wherein the group is flobenyl, ethynyl, phenylethynyl, trifluoromethyl, allenyl or phenyl group. 11. Alcohol has the formula: [In the formula, each person is the same or different, and a hydrogen atom,
a halogen atom with an atomic number of 9 to 35, each of which represents an alkyl, alkenyl or alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms optionally substituted with one or more halogen atoms with an atomic number of 9 to 35; B is hydrogen; a halogen atom having an atomic number of 9 to 35, an alkyl, alkenyl or alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, each optionally substituted with one or more halogen atoms having an atomic number of 9 to 35, or a group [ In the formula, Y is υ, CH2 or C(0), m is O or 1, D and E are the same or different, and each is a hydrogen atom, a halogen atom with an atomic number of 9 to 35, and optionally a halogen atom with an atomic number of 9. C1-6 alkyl substituted with one or more halogen atoms of ~35;
10. The method according to claim 9, wherein R5 represents a urea atom or an alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl or allyl group having up to 8 carbon atoms. 12 unsymmetrical ketene is represented by the formula % [wherein, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, each optionally halogen being bromine, chlorine or fluorine, and the alkyl or cycloalkyl group containing 1 to 4 carbon atoms;
A naphthyl group substituted with one or more halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, or haloalkoxy, [representing an engineering nyl group or (benzyloxycarbonyl)phenylamino group] The method according to item 1 . 13. R1 in ketene is impropyl, and R2 is a phenyl group para-substituted with halogen, alkyl, or haloalkoxy, where halogen is chlorine or fluorine and the alkyl group contains 1 to 4 carbon atoms. The method described in section. 14. The method according to item 13, wherein the ketene is (4-chlorophenyl)isopropylketene. 15. The method according to item 1, wherein the ketene is produced by treating the corresponding acid halide with a tertiary amine. 16. In the presence of an optically active nitrogen base-substituted amino acid or its di- or polypeptide, or a reaction product of 1 mole of nitrogen base-substituted amino acid or its di- or polypeptide and about 1 mole to about 3 moles of ketene, asymmetric ketene and optical reacting active or non-chiral alcohols and then separating the resulting ester diastereoisomers,
A process for producing alpha chiral carboxylic acids, which consists of hydrolyzing the resulting ester diastereoisomer to obtain the desired acid. 17.4 Histidine or histidine-containing di- or polyamide in which at least one of the free IN -H and free CUOH groups of histidine has been optionally changed with a protecting group into the form of an amide or an acid addition salt and an ester group thereof, respectively. 17. The method of claim 16, wherein the method is a peptide or a reaction product of about 1 mole of ketene and 1 mole of histidine or a histidine-containing di- or polypeptide. 18. The method according to item 16, wherein the optically active alcohol is a splittable α-substituted alcohol containing an optionally substituted phenyl, naphthyl or 2-furanyl ring. 19, an asymmetric ketene with the formula % [in the formula, or a halogen atom, R1 is inpropyl or cyclopropyl optionally substituted directly with one or more chlorine atoms, R is alkyl having 1 to 6 carbon atoms basis,
alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, each optionally halogen or bromine, chlorine or fluorine, and one or more halogens, alkyl, haloalkyl, alkoxy, in which the alkyl or cycloalkyl group contains 1 to 4 carbon atoms; 17. The method according to item 16, which represents a naphthyl group, a phenyl group, or a (benzyloxycarbonyl)phenylamino group substituted with haloalkoxy. 1. 20, K of ketene is inopropyl, R2 is halogen, chlorine or fluorine and alkyl has 1 to 4 carbon atoms
20. The method according to claim 19, wherein the phenyl group is para-substituted with halogen, alkyl or haloalkoxy.