JPS5915911B2 - インドリン化合物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、インドリン化合物の製造法に関する。

１９５０年度の初期の精神療法の医薬におけるレセルピ
ンおよびクロルプロマシンの導入に引続いて、改良され
た生物学的側面を有する他の精神安定剤に対する探求に
ついて多大な努力が払われてきた。

さて、ある種のインドール類、さらに詳しくは２一置換
−５−アリール−１・２・３・４−テトラヒトローγ一
カルポリンおよび２一置換−４ーアリール−１・２・３
・４−テトラヒドロピロロ〔３・４−ｂ〕インドールの
系列は精神安定剤として極めて効果があることがわかつ
た。

ｒ−カルボリンは化学および特許の文献において新規で
はなく、抗ヒスタミン活性は英国特許第７２１１７１に
おいて特許請求されており、抗抑制活性は米国特許３４
１９５６８、３６８７９６０、３７０５９０２および３
７１８６５７に、抗トリパノソーマ活性はドイツ国特許
２１１７２８６および２１１５７３８に、鎮静活性およ
び麻酔活性は米国特許３４６６２９３および精神安定活
性は米国特許３６８７９６１および３７５５５８４にお
いて特許請求されている。

縮合ピロロ〔３・４−ｂ〕インドール環系は化学文献に
おいて比較的新しく、最初に成功した製造法は、ＳＯｕ
ｔｈｗｉｃｈ，．ｅｔａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、Ｚ５、１１３３（１９６０）に報告されている。

これらの簡単な２一置換−１・２・３・４−テトラヒド
ロピロロ〔３・４−ｂ〕インドール類は、製造され、制
ガン活性について試験されたが、この活性は示さなかつ
た。本発明の精神安定剤は、式 〔式中Ｘはフルオロであり、ｚはフルオロであり、ｎは
２であり、そしてＲは式の置換されたアルキレンであり
、 ５のアルキレンであり、Ｍは Ａは炭素数１〜 である。

〕のインドリン化合物およびその製薬上許容される酸付
加塩である。

式 〔式中Ｘ．Ｚおよびｎは上に定義したとおりである。

〕の本発明における化合物は、本発明における精神安定
剤を製造する際の有用な中間体である。

本発明による化合物は、これに最も類似する既 ！知の
化合物、５−フエニル一２−メチル−１・２・３・４−
テトラヒトローγ一カルポリン（英国特許！７２１１７
１）および５−フエニル一２−ベンジル−１・２・３・
４−テトラヒトローγ一カルポリン（Ｓｐｉｃｋｅｔｔ
．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、旦、４３６（１９６６））
より著しい予期されざる優れた精神安定効果を示した。
本発明の出発化合物の合成法は、図式的に表わすと次の
ようになる。

式中Ｘ．Ｚおよびｎは上に定義したとおりである。

実際には、式の化合物ぱ、市販の１−カルポエトキシ一
４−ピペリドンまたは１−カルボエトキシ−３−ピロリ
ジノンと、必要なフエニルヒドラジンとから、古典的な
フイツシヤーインドール合成法、すなわちほぼ等モル量
の適当なフエニルヒドラジン塩酸塩とピペリドンとを反
応に不活性な溶媒、例えば無水エタノール中で加熱する
ことからなる合成法によつて、都合よく製造される。

のアリ―ル化は、と適当に置換されたｐ−ブロモベンゼ
ン誘導体とを反応させることによつて行ない、２〜３倍
モル過剰量のブロモベンゼン誘導体を使用すると最適収
率で生成物が得られる。

等モル量に加えて１００％過剰程度に多い量の臭化第一
銅および炭酸ナトリウムをこの反応に使用し、この反応
は反応に不活性である溶媒、ニトロベンゼン、ヘキサメ
チルホスホルアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリジオ
ン中で１２５〜２２５℃、好ましくは１７５〜２００℃
の温度において実施する。に関する化合物の加水分解は
、適当な２−カルボエトキシ−５−アリール−１・２・
３・４−テトラヒドロカルボリンのエタノール溶液を少
なくとも２モル当量の水酸化カリウムと一緒に加熱する
ことによつて行なう。

この一連の反応は、式１ａの出発化合物の製造に好まし
い。

本発明の合成法は、次のように図式的に表わすことがで
きる。

式１ａの化合物のω−ハロアルキルニトリルは、前述と
同じアルキル化条件下で行なう。

ニトリルを必要なグリニャール試薬と更に反応させると
、所望のケトンが得られる。

ニトリル１モルにつき４モルのグリニャールを使用する
ことが好ましいが、これより少過剰量を用いても所望生
成物を得ることができる。グリニヤール反応 ５におけ
るように、この反応は反応に不活性な溶媒、例えばジエ
チルエーテル中で行なうことが好ましい。本発明の化合
物の合成において必要な出発物質に関すると、この化合
物は、商業的に入手できるか、それらの製法は化学文献
に記載されているか、或いは当業者に知られている方法
によつて製造できる。

例えば、フエニルヒドラジンは市販されているか、Ｗａ
ｇｎｅｒおよびＺＯＯｌｃ、゛ＴＳｙｎｔｈｅｔｉｃＯ
ｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ″．ＪＯｈｎＷｉｌｅ
ｙ＆ＳＯｎｓ．ＮｅｗＹＯｒｋ，．Ｎ．Ｙ．、１９５６
、Ｃｈａｐｔｅｒ２６に記載されているようにフエニル
ヒドラジニウム塩の還元により合成され、１一置換一４
−ピペリドンは市販の試薬かまたはＭｃＥｌｖａｉｎお
よびＲＯｒｉｇ，．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、Ｌ
』、１８２６（１９４８）の方法によつて製造され、ω
−ハロアルキルアリールケトンは米国特許２９９７４７
２（Ｃ．Ａ．Ｌ飢１１６０３〔１９６２〕）に教示され
ている方法によつて合成され、そして１−アルキル−３
−ピロリジノンは、Ｃａｓｙ，．ｅｔａｌ．、Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．ｌｌ（３）、１５７（１
９６５）に教示されているように合成される。

前述のように、本発明における化合物は酸付加塩とする
ことができる。

この塩性化合物は水性または非水性媒体中で酸と反応さ
せて、その酸付加塩に転化できる。同様に、この酸付加
塩は、当量の塩基、例えばアルカリ水酸化物の水溶液と
、または酸陰イオンと不溶性沈殿を形成する当量の金属
陽イオンで処理すると、遊離塩基の形で再生される。こ
のように再生された塩基は、同一または異なる酸付加塩
に再転化できる。本発明によるこれらの化合物の化学治
療的活性の利用において、製薬上許容される塩を使用す
ることが勿論好ましい。

水不溶性、高い毒性、または結晶性に欠けるため、一定
の製薬上の使用においていくつかの特定の塩は不適当で
あるかまたは不十分であることがあるが、水不溶性また
は毒性の塩は前述のように分解して対応する製薬上許容
される塩基に転化するか、或いは所望の製薬上許容され
る酸付加塩に転化できる。製薬上許容される陰イオンを
与える酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝
酸、硫酸、亜硫酸、りん酸、酢酸、乳酸、くえん酸、酒
石酸、こはく酸、マレイン酸およびグルコン酸である。

前述のように、中間体として有用であるＲが水素である
ものを除いて、本発明による式１の化合物は、咄乳動物
の精神安定剤として有用である。本発明の精神安定剤は
、人間の精神***の発現、例えば幻覚、反抗、疑い、感
情的もしくは社会的自閉性、不安、激越および緊張を軽
減することによつて特徴付けられる。人間の効果に極め
て相関関係があるこの種の化合物の精神安定活性を検出
および比較する方法は、Ａ．Ｗｅｉｓｓｍａｎ，．ｅｔ
ａｌ．、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．
、ＬケＪｌ３３９（１９６６）およびＱｕｉｎｔＯｎ．
ｅｔａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、ｌ？曳、１７８（１９６３
）に記載されているような、ラツトによる試験における
アンフエタミンに誘発された症状の拮抗作用である。精
神安定剤として有用であるγ一カルポリンおよびピロロ
〔３・４−ｂ〕インドールならびにそれらの製薬上許容
される塩は、そのままの形でまたは他の治療剤との混合
物の形で投与できる。

これらは単独で投与できるが、投与経路および標準の製
薬上の慣例に基づいて選んだ製薬の担体と一緒に投与す
る。例えば、これらは澱粉、乳糖、またはある種の粘土
のような賦形剤を含む錠剤またはカプセルの形で経口投
与できる。これらは活性成分と乳化剤および／または懸
濁剤とを含むエリキシルまたは経口懸濁液の形で投与で
きる。これらは皮下注射でき、この目的でこれらの化合
物または適当な誘導体は滅菌水溶液の形で調製できる。
このような水溶液は、必要ならば、適当に緩衝液の形に
すべきであり、またこの水溶液を等張とする塩水または
グルコースのような他の溶質を含有すべきである。本発
明の使用は一般に咄乳動物の処置に関するが、好ましい
対象は人間である。

人間の治療に効率のよい投与量の決定において、動物の
試験の結果については補外法をしばしば採用し、動物試
験の効能と提案する人間への投与量との間の相関関係を
推定する。商業的に使用されている標準物が入手できる
とき、動物試験において本発明による化合物と標準物と
の効能を比較することによつて、人間における臨床的志
望者の投与レベルを決定することがしばしばある。例え
ば、標準の精神安定剤を１００〜４００η／日の割合で
人間に投与して効果があるとき、本発明の化合物が試験
においてこの標準物に匹敵する活性をもつ場合、同様な
与量で人間における匹敵する反応が得られるものと推定
される。明らかなように、医者は特定の個人に対して最
も適した投与量を究極には決定しなければならず、これ
は特定の患者の年令、体重および反応、ならびに症状の
種類と程度および投与すべき特定の薬剤の薬理学的特性
によつて変化する。

一般に、初め少量を投与し、最適のレベルが決定される
まで投与量を徐々に増加していく。組成物を経口投与す
ると、皮下投与するときに比べて同じ程度の効果を得る
のにより多い量の活性成分が必要であることがしばしば
ある。前述の因子をよく考慮して、本発明による化合物
は人間に対してほぼ１〜１０（ト）ψ／日、好ましくは
１〜５０η／日の割合で投与すると精神安定効果が得ら
れるであろう。

本発明による化合物が接続的効果を与える個体において
、投与量は、１回または２回に分割して投与して５〜１
５０即／週であることができる。これらの数値は例示的
なものであつて、個々の場合においてこれより高いこと
も低いこともあり得ることは勿論である。次の実施例に
よつて、本発明を更に説明する。実施例 １８−フルオ
ロ−５−（ｐ−フルオロフエニル）一２−（３−ベンゾ
イルプロピル）−１・２・３・４−テトラヒトローγ一
カルポリン（１：ＸおよびＺ＝Ｆ：ｎ＝２；Ａ＝ 一（ＡＩ２）３−；Ｍ−一Ｃ−；Ｙ−Ｈ）Ａ．８−フル
オロ−５−（ｐ−フルオロフエニル）一２−（３−シア
ノプロピル）−１・２・３・４−テトラヒトローγ一カ
ルポリン２５０ｍ１の４−メチル−２−ペンタノン中の
２５．０ｔ（０．０８８モル）の８−フルオロ−５一（
ｐ−フルオロフエニル）−１・２●３・４一テトラヒド
ロ一γ一カルポリン、１８，３ｔの（０．１２３２モル
）のプロモプチロニトリル、２７．７ｙ（０．２６４モ
ル）の炭酸ナトリウムおよび１００ηのヨウ化カリウム
の混合物を、還流温度に２時間加熱する。

この混合物を引続いて冷却し、等容量の水に入れる。有
機溶媒層を分離し、真空濃縮し、残留油を塩化メチレン
に取り、水洗し、ついで濃塩溶液で洗う。塩化メチレン
層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮すると３０
ｙの赤色油が得られる。生成物の少量をジエチルエーテ
ル中で塩化水素ガスで処理すると、塩酸塩が得られる、
融点２３４〜２３６℃。Ｂ．８−フルオロ−５−（ｐ−
フルオロフエニル）一２−（３−ベンゾイルプロピル）
−１ｉ２●３・４−テトラヒトローγ一カルポリン塩酸
塩４，８ＴｆＬ１のブロモベンゼンと１．１ｔのマグネ
シウム粉末とからの標準のグリニヤール反応条件下で調
製したヨウ化フエニルマグネシウムの８０７７！７１１
のジエチルエーテル中の溶液を、４．０７（０．１１４
モル）の８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフエニル）
−２−（３−シアノプロピル）−１・２・３・４−テト
ラヒトローγ一カルポリンに３０分間にわたつで滴下す
る。

この反応混合物を１時間加熱還流し、ついで冷却し、生
成した沈澱からエーテルを傾斜する。残留物をエーテル
で数回洗い、ついで氷中の８０ｍ１の１２Ｎ塩酸に加え
る。ついでこの酸混合物を１．５時間還流加熱し、室温
に冷却し、十分な量の１，０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で
処理して溶液を塩基性とする。油として分離した生成物
を、エーテル中で抽出する。溶媒を除去すると、生成物
が遊離塩基として得られる、３．８７。少量の試料を塩
酸塩に転化する、融点２０８〜２１１℃。試験操作およ
び結果 アンフエタミンにより誘発される顕著な症状についての
本発明による化合物の効果を、キントン（ＱｕｉｎｔＯ
ｎ）、パリウェル（Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ）およびワイス
マン（ＷｅｉｓｓｒｒＢｎ）によつて報告されたも′の
をモデルとする評価目盛りによつて、ラツトについて試
験した。

ラツト５匹ずつの群を大きさがほぼ２６ｃｆｎＸ４２ｃ
Ｉｎ×１６ｃｒｎであり、蓋をしたプラスチツクのおり
に入れた。おりの中で短期間馴化させたのち、各群のラ
ツトを試験化合物で腹膜内（１．ｐ．）において処置す
る。ついで、これらのラツトを処理してから１、５およ
び２４時間後ｄ−アンフエタミン、５η／１＜ｇ、Ｉ．
ｐ．で処置する。アンフエタミンを与えてから１時間後
、各ラツトをおりの中を動く特徴的なアンフエタミン挙
動について観察した。アンフエタミン投与量と反応とを
基準にして、試験したラツトの５０％に対するおりの中
の動きの特徴的なアンフエタミン挙動を拮抗または遮断
するのに必要な化合物の有効投与量（ＥＤ５Ｏ）を決定
できた。選んだ評価時間は、この薬で処置後６０〜８０
分であるアンフエタミンの作用が最大となる時間と一致
させる。前述の操作を用いて、次の化合物をアンフエタ
ミンの挙動に対する作用を遮断する能力について試験し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘはフルオロであり、Ｚはフルオロであり、ｎは
   ２であり、そしてＲは式▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ の置換されたアルキレンであり、Ａは炭素数１〜５のア
   ルキレンであり、Ｍは▲数式、化学式、表等があります
   ▼ である。 〕のインドリン化合物およびその製薬上許容される酸付
   加塩を製造するに当り、式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （ＸおよびＺは上に定義した通りである）の化合物を、
   式Ｃｌ−Ａ−ＣＮ 〔式中Ａは上に定義したとおりである〕 の化合物と反応させ、ついで式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｈａｌはハロゲンである。 〕の化合物と反応させ、そして必要に応じて生成した塩
   基を酸と反応させて酸付加塩を生成させることを特徴と
   する方法。