JPS5913498B2 - トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸エステルの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は優れた抗プラスミンおよび坑潰瘍作用を有する
トランスー ４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸−４’ 一（２″ 一カルボキシエチル）フェニルエ
ステル（以下、ＣＥＰエステルと称す。

）の新規かつ工業的に有利な製法に関し、詳しくは５一
般式（Ｉ）Ｈ２ＮＣＨ２呵・・・・Ｃ０Ｏ（ＬΣＨ…２
ＣＨ２Ｃ０ｏＲ（Ｉ）″Ｏ（式中Ｒは第一級或は第二級
低級アルキル基又はシアノメチル基を示す。

）で示されるカルボン酸低級アルキルエステル類又はそ
の酸付加塩を酸触媒の存在下加水分解し、ＣＥＰエステ
ル又はその酸付加塩を製する方法に関する。″５ 従来
、ＣＥＰエステルの製造法としては、トランスー ４−
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸（以下を−ＡＭ
ＣＨＡと称す）を一方の原料とし、これの４位アミノメ
チル基をベンジルオキシカルボニル基で保護するか或は
保護することなく塩素’０ 化し酸クロライド体となし
、これとカルボキシル基をベンジル基或は第三級ブチル
基で保護した４一ヒドロキシフェニルプロピオン酸とを
反応させた後接触還元するか（特公昭４６−１９９５０
号公報及び特開昭４８−７５５４７号公報参照）又’５
は・・ロゲン化水素＝酢酸で処理するかして（特開昭
４８−７８１４３号公報参照）保護基を脱離させる方法
がとられている。

かかる特定の保護基を使用し、かつ特定の保護基脱離法
をとらねばならない理由は式（Ｉ）の化合物に於てはフ
エニルエ０ スチル部分の結合力が極めて弱いことに起
因する。即ち、本発明の原料化合物はフェニルエステル
部分と末端カルボン酸エステル部分のニケのエステル結
合部分が存するが、かかる異質のエステル結合が一つの
化合物中に存する場合、一般にエス５ チルの加水分解
に繁用される加水分解法を適用した場合には、フェニル
エステル部分の分解が末端カルボン酸エステル部分の分
解にはるかに優先するため通常の加水分解法を適用する
ことは工業的には殆んど不可能と考えられ、いまだ実施
されたことはなかつた。

事実、式（１）の化合物を水溶液中で塩基の存在下処理
すると速やかにそのフエニルエステル結合が加水分解さ
れ、ｔ−ＡＭＣＨＡと４−ヒドロキシフエニルプロピオ
ン酸とに分解され、目的とするＣＥＰエステルは取得す
ることは出来ない。

従つて、本発明の目的化合物の工業的製造法としてはこ
れまで上述した如く、末端カルボン酸をベンジル基又は
第三級ブチル基で保護されたＣＥＰエステル体を接触還
元又は・・ロゲン化水素一酢酸で処理する方法が最善の
方法と考えられていた。これら接触還元又は・・ロゲン
化水素−酢酸処理法はそれぞれＣＥＰエステル体の製造
法としては特徴を有する方法ではあるが、工業的製法と
しての観点からは必ずしも満足すべきものではない。即
ち、保護基として使用される原料化合物が高価であるこ
と、末端カルボン酸のエステル体の製造が繁雑であるこ
と、更には保護基の脱離工程に於て高価なパラジウム触
媒を使用する等の欠陥を有する。従つて、本発明者等は
更に工業的に有利なＣＥＰエステル体の製造法を検討し
た結果、一方の原料である４−ヒドロキシフエニルプロ
ピオン酸のカルボキシル基の保護に際し、低級アルコー
ル類（特に好ましくはメタノール）により低級アルキル
エステル体となし、これとｔ−ＡＭＣＨＡの酸クロリド
とを反応させ、式（１）で示される新規化合物を製し、
これを酸触媒の存在下加水分解すると、フエニルエステ
ル部分に優先して末端カルボン酸エステル部分が加水分
解され、工業的に実施可能な収率をもつて目的化合物Ｃ
ＥＰエステルを製しうるという、従来予想だにできなか
つた驚くべき事実を見い出し本発明を完成した。

以下、更に本発明方法について詳述する。本発明方法に
使用される酸触媒としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸、硝酸等の鉱酸類、蟻酸、酢酸、モノクロル酢酸、
トリクロル酢酸、修酸、フタール酸、クエン酸等の有機
酸類、Ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等
の有機スルホン酸類等が挙げられ、更に陽イオン交換樹
脂も同様に使用しうる。

酸触媒は原料化合物（１）の加水分解に必要な水素イオ
ン濃度を生じるものであれば特に制限はない。酸触媒の
濃度は酸触媒の種類により異なるが、例えば塩酸を用い
る場合は０．０１〜１．０規定の濃度が好ましく、また
酢酸を用いる場合には０．１〜１５規定の濃度が好まし
い。反応に用いられる溶媒は水あるいはアルコール類、
アセトンまたはジオキサン等の有機溶媒と水との混合溶
媒が用いられる。反応温度は重要な因子の一つであり、
（１）の末端エステル基の種類、反応系に存在する酸触
媒の種類およびその濃度またはＰＨによつて異なるが、
通常２５〜１５０℃の範囲から適宜選択される。本発明
方法に於ても、目的化合物の生成とともに副反応生成物
としてｔ−ＡＭＣＨＡおよび４−ヒドロキシプロピオン
酸又はそのエステルが生成するが、これら副反応生成物
は常用の手段により容易にほぼ定量的に回収することが
可能であり、式（１）で示される原料化合物の原料とし
て循環使用が可能であるため反応条件は巾があるが、工
業的に好ましくは目的化合物の生成率が最高値に達した
時点で反応を中止するのが経済的である。

上記した如く、本発明方法による場合、末端カルボキシ
ル基の保護剤として従来の特殊かつ高価な副原料を用い
ることなく、工業上廉価かつ有利に繁用される低級アル
コール類、例えばメタノール、イソプロパノール等を使
用して低級アルキルエステルとすることが出来、かつ又
保護基の脱離も従来の操作に比べ極めて簡単かつ安価な
条件をもつて目的化合物を製しうるものである。参考例 ４−ヒドロキシフエニルプロピオン酸メチルエステル１
６．５７とトランス−４−アミノメチルシクロヘキサン
カルボン酸クロライド塩酸塩１９．５７を二塩化エタン
１６０ｍ１中、６０〜７０℃で２時間攪拌下に反応する
。

反応液を冷却し、析出晶を濾取、乾燥し、トランス−４
−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−４′−（２
″−メトキシカルボニルエチル）フエニルエステル塩酸
塩３１．８７（９７２％）を得る。このものを水から再
結晶し、分解点２１７℃の無色鱗片状晶を得る。元素分
析値 Ｃｌ８Ｈ２６ＮＯ４Ｃｌ理論値 Ｃ６Ｏ．７５、
Ｈ７３６、Ｎ３．９４、Ｃｌ９．９６実験値 Ｃ６Ｏ．
８ｌ、Ｈ７３５、Ｎ４．Ｏ２、Ｃｌ９．８９同様にして
、他の原料化合物（１）も製造される。

これらの融点および元素分析値を第；表に示す。実施例
１ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
−４′−（２″−メトキシカルボニルエチル）フエニル
エステル塩酸塩１．７８７と０．１Ｎ一塩酸８ｍ１を混
合し、６５〜７０℃で４時間攪拌下に反応する。

反応後、反応液を氷冷し析出する結晶を濾取、水洗、乾
燥すれば融点２３８℃（分解）のトランス−４−アミノ
メチル−シクロヘキサンカルボン酸−４′一（２′Ｌカ
ルボキシエチル）フエニルエステル塩酸塩０．５６２７
を得る。本品は標品と融点およびＩＲスペクトルが完全
に一致した。一方、濾液をアルカリ性となし加熱処理し
た後、酢酸エチルエステル２０ｍ１で抽出し、４−ハイ
ドロキシフエニルプロピオン酸０．５４７を回収し、ま
た水層をイオン交換樹脂で処理し、トランス４−アミノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸０．５０ｙを回収する
。トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸の回収を考慮したトランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸−４′−（２″−カルボキシエチル
）フエニルエステル塩酸塩の収率は９０．４％である。
実施例 ２ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
−４′−（２″−メトキシカルボニルエチル）フエニル
エステル塩酸塩１．７８７と１Ｎ一酢酸１０ｍ１を混合
し、９５〜１００℃で７時間撹拌下に反応する。

反応後、反応液をアンモニア水でＰＨ７．Ｏに中和し、
析出晶を濾取、水洗、乾燥すればトランス−４−アミノ
メチル−シクロヘキサンカルボン酸−４′一（２″−カ
ルボキシエチル）フエニルエステル０，５３５ｙを得る
。本品を酢酸から再結晶し、融点２８０℃以上の無色粉
末を得る。一方、濾液を実施例１と同様に処理し、４−
ハイドロキシフエニルプロピオン酸０．５３７およびト
ランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸０
．４９７を回収する。トランス−４−アミノメチルシク
ロヘキサンカルボン酸の回収を考慮したトランス−４−
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−４′−（２″
一カルボキシエチル）フエニルエステルの収率は９３．
１％である。実施例 ３ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
−４′−（２″−メトキシカルボニルエチル）フエニル
エステル塩酸塩１．７８７と０．２Ｎ一硫酸２０ｍ１を
５５〜６０℃で４時間撹拌下に反応する。

反応後、実施例１と同様に処理しトランス−４アミノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸−４′（２″−カルボキ
シエチル）フエニルエステル＋硫酸塩０．５８０７を得
る。本品を水から再結晶し、融点２３７５℃（分解）の
無色針状晶を得る。一方、濾液は実施例１と同様に処理
し、４−・・イドロキシフエニルプロピオン酸０．５４
ｙおよびトランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸０．５０ｙを回収する。トランス−４−アミノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸の回収を考慮したトラ
ンス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−４
′−（２″一カルボキシエチル）フエニルエステル＋硫
酸塩の収率は９０．０％である。実施例 ４トランス−
４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−４′一（
２″−メトキシカルボニルエチル）フエニルエステル塩
酸塩１．７８ｙと５％燐酸２０ｍ１を混合し６０〜６５
℃で５時間撹拌下に反応する。

反応後、反応液を実施例１と同様に処理し、トランス−
４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−４′−（
２″−カルボキシエチル）フエニルエステル燐酸塩０．
６３１７を得る。本品を水から再結晶し、融点２２０℃
（分解）の無色鱗片状晶を得る。一方、濾液を実施例１
と同様に処理し、４−ハイドロキシフエニルプロピオン
酸０．５４７およびトランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキサンカル！ン酸０．５２７を回収する。

トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
の回収を考慮したトランス−４−アミノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸−４′−（２″一カルボキシエチル）
フエニルエステル燐酸塩の収率は９２．５％である。実
施例 ５トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸−４′−（２″−メトキシカルボニルエチル）
フエニルエステル塩酸塩１．７８７、Ｐ−トルエンスル
ホン酸一水塩１．９０７と水２０ｍ１を混合し９０〜１
００℃、１時間攪拌下に反応する。

反応後、反応液を実施例１と同様に処理し、トランス４
−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸一４′−（２
Ｉ−カルボキシエチノ（へ）フエニルエステルＰ−トル
エンスルホン酸塩０．８２７Ｖを得る。本品を水から再
結晶し融点２２３．５℃（分解）の無色結晶を得る。一
方、濾液を実施例１と同様に処理し、４−ハイドロキシ
フエニルプロピオン酸０．５３ｙおよびトランス−４−
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸０．４８７を回
収する。

トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
の回収を考慮したトランス−４−アミノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸−４′−（２″一カルボキシエチル）
フエニルエステルＰ−トルエンスルホン酸塩の収率は８
９．０％である。実施例 ６ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
−４′−（２″−メトキシカルボニルエチル）フエニル
エステル塩酸塩１．７８７、ベンゼンスルホン酸一水塩
１，７６７と水２０ｍ１を実施例５と同様に反応、処理
し、トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸−４′−（２″一カルボキシエチル）フエニルエス
テルベンゼンスルホン酸塩０．７７０７を得る。

本品を水から再結晶し融点２１６℃（分解）の無色針状
晶を得る。濾液を実施例１と同様に処理し、４−ハイド
ロキシフエニルプロピオン酸０．５４７およびトランス
−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸０．５０
７を回収する。

トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
の回収を考慮したトランス−４−アミノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸−４′−（２″一カルボキシエチル）
フエニルエステルベンゼンスルホン酸塩の収率は９１．
３％である。実施例 ７ トランス一４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
−４′−（２″−メトキシカルボニルエチル）フエニル
エステル塩酸塩１．７８ｙ、修酸二水塩１．２６７と水
２０ｍ１を混合し、６０〜６５℃で５時間撹拌下に反応
する。

反応液を実施例１と同様に処理し、トランス−４−アミ
，ツメチルシクロヘキサンカルボン酸−４′−（２″−
カルボキシエチル）フエニルエステル修酸塩０．６７７
７を得る。本品を水から再結晶し、融点２２０℃（分解
）の無色針状晶を得る。一方、濾液を実施例１と同様に
処理し、４−ハイドロキシフエニルプロピオン酸０．５
３７およびトランス−４−アミノメチルシクロヘキサン
カルボン酸０．４９７を回収する。

トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
の回収を考慮したトランス−４−アミノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸−４′−（２″一カルボキシエチル）
フエニルエステル修酸塩の収率は９１．０％である。実
施例 ８トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸−４′−（２″−エトキシカルボニルエチル）
フエニルエステル塩酸塩１．８５７と０．１Ｎ一塩酸１
０ｍ１を混合し、６５〜７０℃で６時間攪拌下に反応す
る。

反応液を実施例２と同様に処理し、トランス−４−アミ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸−４′−（２″−カ
ルボキシエチル）フエニルエステル０．４００７を得る
。本品は実施例２で得られるものとＩＲスペクトルが完
全に一致した。また、濾液を実施例１と同様に処理し、
４−・・ィドロキシフエニルプロピオン酸０．６０７お
よびトランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸０．５４７を回収する。トランス−４−アミノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸の回収を考慮したトランス
−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−４′−
（２″一カルボキシエチル）フエニルエステルの収率は
８３，７％である。実施例 ９ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
−４′一（２″−イソプロポキシカルボニルエチル）フ
エニルエステル塩酸塩１．９２７と０．１Ｎ一塩酸１０
ｍ１を混合し、６５〜７０℃で８時間攪拌下に反応する
。

反応後、反応液を実施例２と同様に処理し、トランス−
４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−４′−（
２″一カルボキシエチル）フエニルエステル０．３２２
７を得る。本品は実施例２で得られたものとＩＲスペク
トルが完全に一致した。また、濾液を実施例１と同様に
処理し、４−ハイドロキシフエニルプロピオン酸０．６
４７およびトランス−４−アミノメチルシクカヘキサン
カルボン酸０．５９ｙを回収する。トランス−４−アミ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸の回収を考慮したト
ランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−
４′一（２″一カルボキシエチル）フエニルエステルの
収率は８４．６％である。実施例 １０ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
−４′−（２″−ｎ−ブトキシカルボニルエチル）フエ
ニルエステル塩酸塩１．９９７と０．１Ｎ−塩酸１０ｍ
１を混合し、実施例９と同様に反応、処理し、トランス
−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸−４′
−（２″一カルボキシエチル）フエニルエステル０，３
０５７を得る。

本品は実施例２で得られるものとＩＲスペクトルが完全
に一致した。また、濾液を実施例１と同様に処理し、４
−ハイドロキシフエニルプロピオン酸０．６２Ｖおよび
トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
０．６０ｔを回収する。トランス−４−アミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸の回収を考慮したトランス−４
−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−４′−（２
″一カルボキシエチル）フエニルエステルの収率は８４
．５％である。実施例 １１トランス−４−アミノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸−４′−（２Ｉ−シアノメ
トキシカルボニルエチル）フエニルエステル塩酸塩１．
９０７と０．１Ｎ一塩酸１０ｍ１を混合し、６５〜７０
℃で５時間攪拌下に反応する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは第一級或は第二級低級アルキル基又はシアノ
   メチル基を示す。 ）で示されるトランス−４−アミノメチルシクロヘキサ
   ンカルボン酸エスチル誘導体又はその酸付加塩を酸触媒
   の存在下加水分解することを特徴とするトランス−４−
   アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸−４′−（２″
   −カルボキシエチル）−フェニルエステルおよびその酸
   付加塩の製法。