JPS59128323A - ７〜１０のｐＫａおよび１５〜１００ｇ／水１ｍｌの水溶解度をもつ薬品の一定放出速度の固体経口調剤配合物 - Google Patents
７〜１０のｐＫａおよび１５〜１００ｇ／水１ｍｌの水溶解度をもつ薬品の一定放出速度の固体経口調剤配合物Info
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- JPS59128323A JPS59128323A JP58202936A JP20293683A JPS59128323A JP S59128323 A JPS59128323 A JP S59128323A JP 58202936 A JP58202936 A JP 58202936A JP 20293683 A JP20293683 A JP 20293683A JP S59128323 A JPS59128323 A JP S59128323A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は改良された製薬配合物に関し、！２に詳しくは
心臓血管活性、７〜１０のｐＫａおよび１５〜１’ ０
０ ｔ ／水１ｍｌの水溶解度をもつ薬品の一定放出速
度の固体経口調剤配合物に関する。
心臓血管活性、７〜１０のｐＫａおよび１５〜１’ ０
０ ｔ ／水１ｍｌの水溶解度をもつ薬品の一定放出速
度の固体経口調剤配合物に関する。
経口固体調剤配合物中の薬品を吸収させるためには該薬
品は胃または小腸内の水性媒質にまず可溶性にならなけ
ればならないということが製薬科学における原理である
。水に迅速に溶解する製品は体内にも迅速に吸収される
。このような製品にとって、摂取後の溶媒和速度の制御
はその吸収速度にも影響を及ぼし、高度に筐たは中程度
に水溶性の薬品は特別な配合の問題を提供する。
品は胃または小腸内の水性媒質にまず可溶性にならなけ
ればならないということが製薬科学における原理である
。水に迅速に溶解する製品は体内にも迅速に吸収される
。このような製品にとって、摂取後の溶媒和速度の制御
はその吸収速度にも影響を及ぼし、高度に筐たは中程度
に水溶性の薬品は特別な配合の問題を提供する。
筒度に水溶性の薬品の溶媒和速度を有効に制御する配合
物は米国特許出願継続番号第４４３，３９７号（１９８
２年１０月８日出願）に記載されている。また、一定放
出速度のテオフィリン配合物については米国特許出願継
続番号第３６４．０１４号（１９８２年３月６１日出願
）を、一定放出速度のアスピリン配合物については米国
特許出願継続番号第５６６．５９４号（１９８２年４月
８日出願）を、そして一定放出速度のインドメタシン配
合物については米国特許出願継続番号第５５４．１２４
号（１９８１年１２月２４日出ａ）を、それぞれ参照さ
れたい。これらの一定放出固体経口調剤配合物は薬品作
用の円滑な開始とその後の長期持続性の薬理学的活性を
与え、且つ通常の時間間隔で放出される配合物の状態で
投与した薬品の活性の山と谷ならびに副作用を防ぐ。ｔ
＋！ｆ定の薬品または与えられた性質を分ち合う薬品群
に特異的な性質を成功裡に克服する多数の因子にかんが
み、次の理由のためにすべての薬品について簡単には適
用されないことも認められた。
物は米国特許出願継続番号第４４３，３９７号（１９８
２年１０月８日出願）に記載されている。また、一定放
出速度のテオフィリン配合物については米国特許出願継
続番号第３６４．０１４号（１９８２年３月６１日出願
）を、一定放出速度のアスピリン配合物については米国
特許出願継続番号第５６６．５９４号（１９８２年４月
８日出願）を、そして一定放出速度のインドメタシン配
合物については米国特許出願継続番号第５５４．１２４
号（１９８１年１２月２４日出ａ）を、それぞれ参照さ
れたい。これらの一定放出固体経口調剤配合物は薬品作
用の円滑な開始とその後の長期持続性の薬理学的活性を
与え、且つ通常の時間間隔で放出される配合物の状態で
投与した薬品の活性の山と谷ならびに副作用を防ぐ。ｔ
＋！ｆ定の薬品または与えられた性質を分ち合う薬品群
に特異的な性質を成功裡に克服する多数の因子にかんが
み、次の理由のためにすべての薬品について簡単には適
用されないことも認められた。
溶解度が生じた後に薬品吸収に影響を及ばず第２の因子
は腸管膜を横切る薬品の通過である。薬品は一般に数枚
の膜を横切ってその受容***置に達する。この移動は通
常は受動拡散によって達成される。促進拡散や活性移動
のような特別な移動機構はある棟の物質を単純拡散より
も速い速度で細胞膜を横切らせる。然しなから、腸壁を
横切る溶液中の薬品の移動の最も普通の機構は上記より
も遥かに多く受動拡散によって行なわれる。
は腸管膜を横切る薬品の通過である。薬品は一般に数枚
の膜を横切ってその受容***置に達する。この移動は通
常は受動拡散によって達成される。促進拡散や活性移動
のような特別な移動機構はある棟の物質を単純拡散より
も速い速度で細胞膜を横切らせる。然しなから、腸壁を
横切る溶液中の薬品の移動の最も普通の機構は上記より
も遥かに多く受動拡散によって行なわれる。
受動拡散は細胞エネルギーの消費なしに濃度勾配または
電気化学的勾配を下げる薬品分子の運動によって特徴づ
けられる。この移動プロセスは飽和性ではなくまた他の
物質によって抑制されるものでもなく、温度変化に対し
て僅か感性があるにすぎない。南陽系中の大部分の細胞
は毛細管のごく近くにあるので、短い距離を横切る薬品
の通過は通常は迅速である。
電気化学的勾配を下げる薬品分子の運動によって特徴づ
けられる。この移動プロセスは飽和性ではなくまた他の
物質によって抑制されるものでもなく、温度変化に対し
て僅か感性があるにすぎない。南陽系中の大部分の細胞
は毛細管のごく近くにあるので、短い距離を横切る薬品
の通過は通常は迅速である。
受Ｍｉ！Ｊの薬品移動の駆動力は腸管中の拡散薬品の濃
度と血漿膜の他面の薬品の濃度勾配との間の差である。
度と血漿膜の他面の薬品の濃度勾配との間の差である。
薬品の浸透速度は濃度勾配に相当し、Ｆｊｃｋの法則に
よって特徴づけられる。
よって特徴づけられる。
多くの薬品は有機酸または塩基のいづれかである。酸は
水素イオンを与えて負電荷のアニオンを形成し、塩基は
水素イオンを受取って正電荷のカチオンになる。非イオ
ン化の脂溶性薬品のみが腸管の脂ａに富む膜を通過する
ことが通常は想定される。イオン化した分子はこの脂質
障壁を浸透するにはめまりにも極性であると考えられる
。もしも該分子が細胞壁を横切らないと、遅い速度で吸
収が行なわれる。薬品吸収についてのこの概念は非イオ
ン性拡散として知られている。
水素イオンを与えて負電荷のアニオンを形成し、塩基は
水素イオンを受取って正電荷のカチオンになる。非イオ
ン化の脂溶性薬品のみが腸管の脂ａに富む膜を通過する
ことが通常は想定される。イオン化した分子はこの脂質
障壁を浸透するにはめまりにも極性であると考えられる
。もしも該分子が細胞壁を横切らないと、遅い速度で吸
収が行なわれる。薬品吸収についてのこの概念は非イオ
ン性拡散として知られている。
この理論の拡張はｐＨ分配の仮説である。この仮説は、
膜を通る薬品の通過速度が薬品の環境のｐ）Ｉおよび薬
品の解離恒数もしくは“ｐＫａ ”に依存することを主
張する。
膜を通る薬品の通過速度が薬品の環境のｐ）Ｉおよび薬
品の解離恒数もしくは“ｐＫａ ”に依存することを主
張する。
ｐＫａは薬品の５０％がイオン化形体にあり５０％が非
イオン化形体にあるｐＨとして表現される。膜を横切る
酸および塩基の拡散は、弱酸または弱塩基のように、必
ずしもｐＨによって影響を受けない。これらの型の製品
はすべての生理学的ｐＨ値において実質的に完全に非イ
オン化状態にある。然し他方の先端において、はとんど
完全にイオン化されている強酸および強塩基があり、そ
の移動はそれらが溶解状態に次いでイオン化または非イ
オン化の状態になるｐＨに依存する。
イオン化形体にあるｐＨとして表現される。膜を横切る
酸および塩基の拡散は、弱酸または弱塩基のように、必
ずしもｐＨによって影響を受けない。これらの型の製品
はすべての生理学的ｐＨ値において実質的に完全に非イ
オン化状態にある。然し他方の先端において、はとんど
完全にイオン化されている強酸および強塩基があり、そ
の移動はそれらが溶解状態に次いでイオン化または非イ
オン化の状態になるｐＨに依存する。
ｐＨ分配仮説の実例は３〜５．７のｐＫａもしくは解離
恒数をもつアスピリンが冑の酸媒質中で非常な非イオン
化状態にな妙、次いで冑の粘膜（ｐＨは１〜３）から迅
速に吸収されるという事実によって説明される。ｐＨが
増大し、イオン化速度が変化する小腸ＶＣ薬品粒子が入
ると吸収は実質的に低下する。その逆に、′２５のｐＫ
ａをもつエフェドリンまたは９．９のｐＫａをもつアン
フェタミンのような強塩基は酸性の胃内容物からほとん
ど無視しうる程度しか吸収されないが、これよりずっと
低い水素イオンｍ度をもつ腸の流体からむしろ迅速に吸
収される。錠剤マトリックスからの薬品の放出を制御す
ることによって、溶媒和の速度を制御することができる
。７を越えるｐＫａをもつ製品の吸収速度はひとたびそ
れらの製品が小腸に達すると最大になる。
恒数をもつアスピリンが冑の酸媒質中で非常な非イオン
化状態にな妙、次いで冑の粘膜（ｐＨは１〜３）から迅
速に吸収されるという事実によって説明される。ｐＨが
増大し、イオン化速度が変化する小腸ＶＣ薬品粒子が入
ると吸収は実質的に低下する。その逆に、′２５のｐＫ
ａをもつエフェドリンまたは９．９のｐＫａをもつアン
フェタミンのような強塩基は酸性の胃内容物からほとん
ど無視しうる程度しか吸収されないが、これよりずっと
低い水素イオンｍ度をもつ腸の流体からむしろ迅速に吸
収される。錠剤マトリックスからの薬品の放出を制御す
ることによって、溶媒和の速度を制御することができる
。７を越えるｐＫａをもつ製品の吸収速度はひとたびそ
れらの製品が小腸に達すると最大になる。
ｐＨ分配の仮説および非イオン性拡散は薬品の吸収を完
全には考慮しえないけれども、然しそれは腸管中での薬
品吸収の速度および機構を制御する種々の因子の中で考
えられる１つの因子である。
全には考慮しえないけれども、然しそれは腸管中での薬
品吸収の速度および機構を制御する種々の因子の中で考
えられる１つの因子である。
本発明は塩基性の、すなわち７〜１０のｐＫａ ｆもつ
薬品の配合物を提供するものである。本発明の配合物＆
ま／Ｊ％腸においてその内容物をやや一定の仕方で放出
し、それによって受動拡散の起ｉ）５る速度を制御する
。前述の米国特許出願継続番号筒４４３．４９７号、同
第３６４，０１４号、同第３６６、５９４号および同第
３３４，１２４号には種々の一定放出の配合物が記載さ
れているけれども、本発明ＧオルＨ分配を考慮に入れた
、そして小腸中に一定の且つ制御された速度で塩基性薬
品を放出Ｅ７、それによってその血清濃度を制御し且つ
標準の配合物についてえられる山や谷またＧオ不定の吸
収を抑制する配合物を提供するものである。
薬品の配合物を提供するものである。本発明の配合物＆
ま／Ｊ％腸においてその内容物をやや一定の仕方で放出
し、それによって受動拡散の起ｉ）５る速度を制御する
。前述の米国特許出願継続番号筒４４３．４９７号、同
第３６４，０１４号、同第３６６、５９４号および同第
３３４，１２４号には種々の一定放出の配合物が記載さ
れているけれども、本発明ＧオルＨ分配を考慮に入れた
、そして小腸中に一定の且つ制御された速度で塩基性薬
品を放出Ｅ７、それによってその血清濃度を制御し且つ
標準の配合物についてえられる山や谷またＧオ不定の吸
収を抑制する配合物を提供するものである。
本発明は１５〜１００ｔ／水１ ｍｌの水溶解度、７〜
１０のｐＫａをもち、化学的に塩基化合物として分類さ
れる薬品の一定放出速度の配合物を提供する。説明のた
めに、４種の心臓血管薬品（ヒドララジン、ベラパミル
、キニジンおよびプロプラノロール）の配合物について
詳細に述べる。
１０のｐＫａをもち、化学的に塩基化合物として分類さ
れる薬品の一定放出速度の配合物を提供する。説明のた
めに、４種の心臓血管薬品（ヒドララジン、ベラパミル
、キニジンおよびプロプラノロール）の配合物について
詳細に述べる。
ヒドララジン、ベラパミルおよびプロプラノロールの水
溶解度は１５〜２５２／水１ｍ／の範囲にある。キニジ
ンは１００ｒ／−の水溶解度をもつ。
溶解度は１５〜２５２／水１ｍ／の範囲にある。キニジ
ンは１００ｒ／−の水溶解度をもつ。
本発明は７〜１０のｐｅａおよび１５〜１ｏｏｔ／水１
ｔｎｌの水溶解度をもつ薬品の一定放出の固体調剤配合
物を提供するものであり、この配合物は治療有効量の該
薬品を含み、この薬品粒子は脂質−ポリマーマトリック
ス中約２．５〜約６重１チ好ましくは０．８〜４．６重
量％の酸遅延性セルローズ誘導体で被覆されている。脂
質は組成物の２．５〜３５．０重量％好ましくは７．０
〜２５．０重量％を構成する。好ましい脂質は水素化植
物油であり、好ましい水素化植物油はＥ。
ｔｎｌの水溶解度をもつ薬品の一定放出の固体調剤配合
物を提供するものであり、この配合物は治療有効量の該
薬品を含み、この薬品粒子は脂質−ポリマーマトリック
ス中約２．５〜約６重１チ好ましくは０．８〜４．６重
量％の酸遅延性セルローズ誘導体で被覆されている。脂
質は組成物の２．５〜３５．０重量％好ましくは７．０
〜２５．０重量％を構成する。好ましい脂質は水素化植
物油であり、好ましい水素化植物油はＥ。
Ｍｅｎｄｅｌｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＬＵＢＲ
ＩＴＡＢなる商品名で販売されている水素化綿実油であ
る。好ましい酸ポリマーはＢ、 Ｆ、 Ｇｏｏｄｒｉｃ
ｈからＣＡＲＢＯＰＯＬ−９３４−Ｐなる商品名で販売
されているアクリル酸ポリマー（カルボマー）である。
ＩＴＡＢなる商品名で販売されている水素化綿実油であ
る。好ましい酸ポリマーはＢ、 Ｆ、 Ｇｏｏｄｒｉｃ
ｈからＣＡＲＢＯＰＯＬ−９３４−Ｐなる商品名で販売
されているアクリル酸ポリマー（カルボマー）である。
との酸ポリマーは配合物の１〜２０重量の範囲好ましく
は約２．５〜１２重鼠−の範囲の量で存在する。本発明
の組成物は付加的に粘着防止剤好ましくはＷＧｒａｃｅ
Ｃｏｍｐａｎｙから５ＹＬＯＩＤ−２４４なる商品名
で販売されている煙霧状二酸化ケイ素を組成物の０．５
〜４．０重量％の量でおよび錠剤化潤滑剤たとえばステ
アリン酸カルシウム、メルク、ステアリン酸などを０．
４〜′５．０重量％の量で含む。
は約２．５〜１２重鼠−の範囲の量で存在する。本発明
の組成物は付加的に粘着防止剤好ましくはＷＧｒａｃｅ
Ｃｏｍｐａｎｙから５ＹＬＯＩＤ−２４４なる商品名
で販売されている煙霧状二酸化ケイ素を組成物の０．５
〜４．０重量％の量でおよび錠剤化潤滑剤たとえばステ
アリン酸カルシウム、メルク、ステアリン酸などを０．
４〜′５．０重量％の量で含む。
好ましい酸遅延性および疎水性のセルローズ誘導体には
セルローズアセテートフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルローズフタレート、エチルセルローズなどが
包含されるがこれらに限定されない。このような試剤は
画業技術において周知である。
セルローズアセテートフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルローズフタレート、エチルセルローズなどが
包含されるがこれらに限定されない。このような試剤は
画業技術において周知である。
また、本発明の配合物は最終製品の所望の放出特性に応
じて任意に増量剤および崩壊剤を含むことができる。こ
のような試剤は任意のものであって本発明にとって臨界
的なものではない。
じて任意に増量剤および崩壊剤を含むことができる。こ
のような試剤は任意のものであって本発明にとって臨界
的なものではない。
本発明の配合物は低いｐＨが存在する胃液中での活性薬
品の放出を遅延させ、次いで高度の非イオン化物質が利
用されて薬品の迅速溶解をもたらす。薬品放出の制御は
酸耐性セルローズ誘導体好ましくはセルローズアセテ−
士フタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ズフタレートを配合物中に導入することによって達成さ
れる。
品の放出を遅延させ、次いで高度の非イオン化物質が利
用されて薬品の迅速溶解をもたらす。薬品放出の制御は
酸耐性セルローズ誘導体好ましくはセルローズアセテ−
士フタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ズフタレートを配合物中に導入することによって達成さ
れる。
本発明の配合物の脂質錯体成分は小腸のアルカリ性媒質
に対してより中性側に入るので薬品の溶媒和速度を遅く
する。よりイオン化された薬品を生じる解離恒数の上昇
が存在するけれども、脂質物質中への薬品の導入は解離
恒数の変化を相殺して溶媒和物質の固有の残脂質性によ
るイオン化断片の吸収を容易にする。この脂質含量はま
た錠剤マトリックスからの薬品の放出速度を制御して、
制御された且つ一定の放出速度の製品を確保する。疎水
性セルローズ誘導体を使用することによって、薬品の溶
解および溶媒和の速度も制御される。
に対してより中性側に入るので薬品の溶媒和速度を遅く
する。よりイオン化された薬品を生じる解離恒数の上昇
が存在するけれども、脂質物質中への薬品の導入は解離
恒数の変化を相殺して溶媒和物質の固有の残脂質性によ
るイオン化断片の吸収を容易にする。この脂質含量はま
た錠剤マトリックスからの薬品の放出速度を制御して、
制御された且つ一定の放出速度の製品を確保する。疎水
性セルローズ誘導体を使用することによって、薬品の溶
解および溶媒和の速度も制御される。
水素化植物油と組合せてアクリル酸ポリマーを含む組成
物は錠剤のかなりな重量変化または錠剤パンチへの付着
なしに錠剤にプレスするのは機械的に困難であることに
注目することは重要なことである。古典的な錠剤化用潤
滑剤たとえばメルク、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、セチルアルコール、ステアリン酸カルシウム
またはステアリン酸亜鉛はこの問題を軽減するのに無効
である。この問題に対する唯一の解決策は０．５〜４．
０重量％の煙霧状二酸化ケイ素（Ｗ、 Ｇｒａｃｅ Ｃ
ｏｍｐａｎｙから５ＹＬＯＩＤ−２４４なる商品名で販
売されている）を含有させることであるということが発
見された。これが錠剤付着の問題を軽減し、すぐれた潤
滑剤として役立つ。
物は錠剤のかなりな重量変化または錠剤パンチへの付着
なしに錠剤にプレスするのは機械的に困難であることに
注目することは重要なことである。古典的な錠剤化用潤
滑剤たとえばメルク、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、セチルアルコール、ステアリン酸カルシウム
またはステアリン酸亜鉛はこの問題を軽減するのに無効
である。この問題に対する唯一の解決策は０．５〜４．
０重量％の煙霧状二酸化ケイ素（Ｗ、 Ｇｒａｃｅ Ｃ
ｏｍｐａｎｙから５ＹＬＯＩＤ−２４４なる商品名で販
売されている）を含有させることであるということが発
見された。これが錠剤付着の問題を軽減し、すぐれた潤
滑剤として役立つ。
本発明の好ましい方法にもどって、すべての物質を秤量
して乾燥物質４０に７毎に１５分間混合する。３５〜６
０重量係を構成しうるインプロピルアルコールを溶媒１
６当り３分の速度で徐々に加える。顆粒化前にエチルセ
ルローズを溶媒に分散゛させようとするときは、このセ
ルローズ誘導体は完全な分散が行なわれ透明溶液かえら
れるまで混合すべきである。一般に、エチルセルローズ
の完全な分散と溶媒和を行なうには軽量プレンダーを使
用して流体１２５を当り３５〜４０分間かかる。篩別前
に湿潤顆粒を完全に乾燥するのが重要である。この技術
の考慮を怠ると顆粒の破壊および生成錠剤の一定放出速
度のプロフィルの喪失が生する。通常の従来技術の方法
においては、湿潤顆粒は生成直後に篩別されてから乾燥
されるのが一般的である。もしもこのような従来技術を
使用するならば、錠剤の一定放出速度のプロフィルは破
帳される。
して乾燥物質４０に７毎に１５分間混合する。３５〜６
０重量係を構成しうるインプロピルアルコールを溶媒１
６当り３分の速度で徐々に加える。顆粒化前にエチルセ
ルローズを溶媒に分散゛させようとするときは、このセ
ルローズ誘導体は完全な分散が行なわれ透明溶液かえら
れるまで混合すべきである。一般に、エチルセルローズ
の完全な分散と溶媒和を行なうには軽量プレンダーを使
用して流体１２５を当り３５〜４０分間かかる。篩別前
に湿潤顆粒を完全に乾燥するのが重要である。この技術
の考慮を怠ると顆粒の破壊および生成錠剤の一定放出速
度のプロフィルの喪失が生する。通常の従来技術の方法
においては、湿潤顆粒は生成直後に篩別されてから乾燥
されるのが一般的である。もしもこのような従来技術を
使用するならば、錠剤の一定放出速度のプロフィルは破
帳される。
本発明の配合物中にセルローズアセテートフタレートを
使用するときは、溶媒を用いて薬品とセルローズアセテ
ートフタレートおよび／または（必要に応じて使用する
場合）増量剤または崩壊剤を顆粒化し、次いで残余の成
分を加えるのが重要である。そうしないと、錠剤化しえ
ない粘稠ゴム伏混合物かえられる。
使用するときは、溶媒を用いて薬品とセルローズアセテ
ートフタレートおよび／または（必要に応じて使用する
場合）増量剤または崩壊剤を顆粒化し、次いで残余の成
分を加えるのが重要である。そうしないと、錠剤化しえ
ない粘稠ゴム伏混合物かえられる。
次の実施例により本発明を更に具体的に説明する。
実施例１
重量６６２■の＃Ｌ酸キニジン錠剤を次の配合物から製
造した。
造した。
１、硫酸キニジン ３００？
２、水素化綿実油 ２５２
６、 カルボボール ９３４ｐ １
０ｆ４、微結晶セルローズ ５、セルローズアセテートフタレート９２６、 ５ｙｌ
ｏｉｄ ２４４ １０ ｔ７
ステアリン酸マグネシウム ５２ａ
メチレンクロライド ２５ｍ１９
イソプロピルアルコール １００ｍ／
６６２？ 上記の配合物において、硫酸キニジン、二塩基性リン酸
カルシウムおよび微結晶セルローズをＨｏｂａｒｔ ミ
キサー中で混合した。セルローズアセテートフタレート
を透明溶液かえられるまでメチレンクロライドおよびイ
ソプロピルアルコール中に溶解した。上記の乾燥混合物
を次いで上記の溶媒−セルローズ溶液により、良好な顆
粒かえられるまで、顆粒化した。生成物を１００下で乾
燥してから＃１８メツシュ篩を通し、ステアリン酸マグ
ネシウムと混合し、重量５６２■、硬度１０〜１２Ｋｐ
のカプセル型錠剤に圧縮した。次いでこれらの錠剤全標
準米国薬局方の崩壊装置（ディスクなし）およびｐ Ｈ
１，２〜１，４の胃液中に入れた。
２、水素化綿実油 ２５２
６、 カルボボール ９３４ｐ １
０ｆ４、微結晶セルローズ ５、セルローズアセテートフタレート９２６、 ５ｙｌ
ｏｉｄ ２４４ １０ ｔ７
ステアリン酸マグネシウム ５２ａ
メチレンクロライド ２５ｍ１９
イソプロピルアルコール １００ｍ／
６６２？ 上記の配合物において、硫酸キニジン、二塩基性リン酸
カルシウムおよび微結晶セルローズをＨｏｂａｒｔ ミ
キサー中で混合した。セルローズアセテートフタレート
を透明溶液かえられるまでメチレンクロライドおよびイ
ソプロピルアルコール中に溶解した。上記の乾燥混合物
を次いで上記の溶媒−セルローズ溶液により、良好な顆
粒かえられるまで、顆粒化した。生成物を１００下で乾
燥してから＃１８メツシュ篩を通し、ステアリン酸マグ
ネシウムと混合し、重量５６２■、硬度１０〜１２Ｋｐ
のカプセル型錠剤に圧縮した。次いでこれらの錠剤全標
準米国薬局方の崩壊装置（ディスクなし）およびｐ Ｈ
１，２〜１，４の胃液中に入れた。
錠剤６個の６時間にわたる平均重量損失を下記に示す。
ＯＨＲＩＨＲ２ＨＲ５ＨＲ
１、４１４■ ４１０ ４０７ ４００２
、 ４１６１ＲＬｉ ４１２ ４０６
５９８１ ４１２ＴＮｉ ４０６ ４０
５ ３９９４、 ４１３■ ４０８
４０２ ３９２５、 ４１７１ｎｇ
４１２ ４０９ ５８９６、 ４１４
ｍｙ ４１０ ４０３ ３９５平均
４１４．３ ４０９．６ ４０５．３ ３
９５．５＋ Ｓ、Ｄ、 １．８６ ２．３
２．６ ４．３損失％ ［１１，１
３ｑｂ２．２％ ４．８チこれは胃酸媒質中での３
時間のかくはん後に錠剤はその重量の５チ未満を失なっ
たにすぎないことを実証している。
、 ４１６１ＲＬｉ ４１２ ４０６
５９８１ ４１２ＴＮｉ ４０６ ４０
５ ３９９４、 ４１３■ ４０８
４０２ ３９２５、 ４１７１ｎｇ
４１２ ４０９ ５８９６、 ４１４
ｍｙ ４１０ ４０３ ３９５平均
４１４．３ ４０９．６ ４０５．３ ３
９５．５＋ Ｓ、Ｄ、 １．８６ ２．３
２．６ ４．３損失％ ［１１，１
３ｑｂ２．２％ ４．８チこれは胃酸媒質中での３
時間のかくはん後に錠剤はその重量の５チ未満を失なっ
たにすぎないことを実証している。
この同じバッチからの錠剤な米国薬局方の装置■を使用
し５０ ｒｐｒｎ、 ｐ Ｈ７，５で溶解試験した。こ
の試験結果を溶解薬品のチとして下記に示す。
し５０ ｒｐｒｎ、 ｐ Ｈ７，５で溶解試験した。こ
の試験結果を溶解薬品のチとして下記に示す。
溶解した薬品の溶解チ
１）ＩＲ２ＨＲ３ＨＲ４１（Ｒ５ＨＲ６Ｈ１ｔ１、 ２
３％ ５１％ ４２％ ５６％ ６２％ ７５チ２、
２５％ ６０％ ４６％ ５２％ ６５％ ７３％３、
２６％ ２９％ ４４％ ５３チ ６１チ ７６％４
、 ２２％ ５６％ ４６％ ５５％ ６７％ ７７％
５、 １９％ ６２係 ４１％ ５１％ ６０％ ７４
％６、 ２１％ ５１％ ４０％ ５４％ ６３チ ７
２％平均％２２．７％ ６１．０％ ４２．７チ ５３
．５ｑ６６五〇チ ７４，５チＳ、’ｌ）＋ ２．５
８ １．４０ ２．１６ １．８７ ２．６１
１．８７この実験はより中性ないしアルカリ性の媒
質中での錠剤の挙動を実証している。上記の情報につい
ての線状回帰分析を使用して、一定放出速度のパターン
を実証した。相関係数（γ値）、傾斜および切片を下記
に示す。
３％ ５１％ ４２％ ５６％ ６２％ ７５チ２、
２５％ ６０％ ４６％ ５２％ ６５％ ７３％３、
２６％ ２９％ ４４％ ５３チ ６１チ ７６％４
、 ２２％ ５６％ ４６％ ５５％ ６７％ ７７％
５、 １９％ ６２係 ４１％ ５１％ ６０％ ７４
％６、 ２１％ ５１％ ４０％ ５４％ ６３チ ７
２％平均％２２．７％ ６１．０％ ４２．７チ ５３
．５ｑ６６五〇チ ７４，５チＳ、’ｌ）＋ ２．５
８ １．４０ ２．１６ １．８７ ２．６１
１．８７この実験はより中性ないしアルカリ性の媒
質中での錠剤の挙動を実証している。上記の情報につい
ての線状回帰分析を使用して、一定放出速度のパターン
を実証した。相関係数（γ値）、傾斜および切片を下記
に示す。
７”＝０．９９９
傾斜＝０．０９６
切片＝−１，０７６
実施例２
重量４５０グの硫酸キニジン錠剤を次の配合物から製造
した。
した。
１、硫酸キニジン ３００ｆ２
、水素化綿実油 １００２６
、 カルボポール ９５４ｐ １０
ｒ４、エチルセルローズ（１００ｃｐｓ）
１０ ｆ５、煙霧状二酸化ケイ素
５２６、ステアリン酸マグネシウム
５２１ イソプロピルアルコール １
００２４３０２ キニジン、水素化綿実油および微結晶セルローズを混合
した。エチルセルローズを、かくはんしながら、イソプ
ロピルアルコールにとかした。完全に分散させた後、溶
媒−セルローズ溶液を使用してキニジン−綿実油−微結
晶セルローズを顆粒化した。顆粒生成後にこれを１００
下において完全に乾燥し、＃１８メツシュ篩を通し、圧
縮してキニジン６００■を含む硬度１０〜１２Ｋｐの４
３０下重量の錠剤をえた。
、水素化綿実油 １００２６
、 カルボポール ９５４ｐ １０
ｒ４、エチルセルローズ（１００ｃｐｓ）
１０ ｆ５、煙霧状二酸化ケイ素
５２６、ステアリン酸マグネシウム
５２１ イソプロピルアルコール １
００２４３０２ キニジン、水素化綿実油および微結晶セルローズを混合
した。エチルセルローズを、かくはんしながら、イソプ
ロピルアルコールにとかした。完全に分散させた後、溶
媒−セルローズ溶液を使用してキニジン−綿実油−微結
晶セルローズを顆粒化した。顆粒生成後にこれを１００
下において完全に乾燥し、＃１８メツシュ篩を通し、圧
縮してキニジン６００■を含む硬度１０〜１２Ｋｐの４
３０下重量の錠剤をえた。
実施例３
活性薬品４００ｒｎｙを含む５８０ｒｎ９重量のヒドラ
ラジン錠剤を次の配合物から製造した。
ラジン錠剤を次の配合物から製造した。
１、塩酸ヒドララジン ４００１
Ｆ２、 ラクトース
４０ｆ五 水素化綿実油 １
００９４、 カルボポール ９３４−ｐ
２０ｆ５ 微結晶セルローズ
１０１Ｆ６ 煙霧状二酸化ケイ素
７２Ｚ ステアリン酸マグネシウム
′５ｖ＆ イソプロピルアルコール
２５０２８０２ ヒドララジン、ラクトース、水素化綿実油、カルボポー
ル９３４−ｐおよび微結晶セルローズをＨｏｂａｒｔミ
キ誉−に入れて十分に混合した。かきまぜながらイソプ
ロピルアルコールを徐々に加えることによって湿部顆粒
を作った。顆粒形成後にこれを１００下で空気乾燥し、
＃１６〜＃１８メツシュの篩を通し、二酸化ケイ素およ
びステアリン酸マグネシウムと混合した。この顆粒から
錠剤を圧縮成形して、４００■のヒドララジンを含む５
８０ｗＩｇ重量のカプセル形状の錠剤をえた。この錠剤
の硬度は１０〜１２Ｋｐであった。
Ｆ２、 ラクトース
４０ｆ五 水素化綿実油 １
００９４、 カルボポール ９３４−ｐ
２０ｆ５ 微結晶セルローズ
１０１Ｆ６ 煙霧状二酸化ケイ素
７２Ｚ ステアリン酸マグネシウム
′５ｖ＆ イソプロピルアルコール
２５０２８０２ ヒドララジン、ラクトース、水素化綿実油、カルボポー
ル９３４−ｐおよび微結晶セルローズをＨｏｂａｒｔミ
キ誉−に入れて十分に混合した。かきまぜながらイソプ
ロピルアルコールを徐々に加えることによって湿部顆粒
を作った。顆粒形成後にこれを１００下で空気乾燥し、
＃１６〜＃１８メツシュの篩を通し、二酸化ケイ素およ
びステアリン酸マグネシウムと混合した。この顆粒から
錠剤を圧縮成形して、４００■のヒドララジンを含む５
８０ｗＩｇ重量のカプセル形状の錠剤をえた。この錠剤
の硬度は１０〜１２Ｋｐであった。
実施例４
２００■の活性薬品を含む５５０■重量のヒドララジン
錠剤を次の配合物から製造した。
錠剤を次の配合物から製造した。
１、塩酸ヒドララジン ２００１
２、 ラクトース ７５
２６、水素化綿実油 １００
ｔ４、カルボポール ９３４−ｐ ２
０ Ｗ５、セルローズアセテートフタレ、−ト２５ ｆ
６、微結晶セルローズ ５０２
Ｚ 煙霧状二酸化ケイ素（ＳｙｌＯｉｄ−２４４）
６ ｔａ ステアリン酸マグネシウム
４１９ メチレンクロライド
７５ｍ１１０．イソプロピルアルコール
１５０ｍ１３０１ ヒドララジン、ラクトース、二基基リン酸カルシウム、
カルボポール９３４−ｐおよび微結晶セルローズ１Ｈｏ
ｂｅｒｔミキサー中で十分に混合した。セルローズアセ
テートフタレートをメチレンクロライドおよびイソプロ
ピルアルコールに、透明溶液かえられるまで、とかし、
次いでゆるやかな定常法において上記のブレンド乾燥混
合物に、過湿間顆粒かえられるまで加えた。顆粒を１０
０下で空気乾燥し、次いで＃１８篩を通し、二酸化ケイ
素およびステアリン酸マグネシウムと十分に混合した。
２、 ラクトース ７５
２６、水素化綿実油 １００
ｔ４、カルボポール ９３４−ｐ ２
０ Ｗ５、セルローズアセテートフタレ、−ト２５ ｆ
６、微結晶セルローズ ５０２
Ｚ 煙霧状二酸化ケイ素（ＳｙｌＯｉｄ−２４４）
６ ｔａ ステアリン酸マグネシウム
４１９ メチレンクロライド
７５ｍ１１０．イソプロピルアルコール
１５０ｍ１３０１ ヒドララジン、ラクトース、二基基リン酸カルシウム、
カルボポール９３４−ｐおよび微結晶セルローズ１Ｈｏ
ｂｅｒｔミキサー中で十分に混合した。セルローズアセ
テートフタレートをメチレンクロライドおよびイソプロ
ピルアルコールに、透明溶液かえられるまで、とかし、
次いでゆるやかな定常法において上記のブレンド乾燥混
合物に、過湿間顆粒かえられるまで加えた。顆粒を１０
０下で空気乾燥し、次いで＃１８篩を通し、二酸化ケイ
素およびステアリン酸マグネシウムと十分に混合した。
この混合後に顆粒を圧縮して２００ｍｆ／のヒドララジ
ンを含む重量５５０ｍｆの錠剤をえた。この錠剤の硬度
は１０〜１２Ｋｐであった。
ンを含む重量５５０ｍｆの錠剤をえた。この錠剤の硬度
は１０〜１２Ｋｐであった。
実施例４の方法により製造した錠剤′ｆｔｐＨ１，２〜
１．４０流体媒体を含む米国薬局方の崩壊装置に入れた
。３時間のかくはん後に錠剤の重量減少は１０％未満で
あった。６個の錠剤を無作為にえらび、米国薬局方の装
置■中で５Ｏｒ、ｐ。ｍ、 、 ｐ Ｈ７，５において
溶解試験を行なった。次の結果かえられた。
１．４０流体媒体を含む米国薬局方の崩壊装置に入れた
。３時間のかくはん後に錠剤の重量減少は１０％未満で
あった。６個の錠剤を無作為にえらび、米国薬局方の装
置■中で５Ｏｒ、ｐ。ｍ、 、 ｐ Ｈ７，５において
溶解試験を行なった。次の結果かえられた。
ＩＨＲ２ＨＲ３ＨＲ４ＨＲ
１、２０５１７０？３
２、 ２２ ５７
７６ ９９３、 １９
４９ ６８ ９５４、
２４ ５８ ７５
９８５、 ２６ ５６
７３ ９６６、 ２１
５４ ７１ ９７平均
２２％ ５４．２％ ７２．２％ ９６．
３チＳ、Ｄ、＋２．６１ ’ ３．５４
！１．０６ ２．１６回帰分析 γ＝０．９９４ 傾斜＝０．０４１ 切片＝−０，００７ 実施例５ ２５０ｍ？のベラパミルを含む亜ｍ１４８８■の錠剤を
次の配合物から製造した。
７６ ９９３、 １９
４９ ６８ ９５４、
２４ ５８ ７５
９８５、 ２６ ５６
７３ ９６６、 ２１
５４ ７１ ９７平均
２２％ ５４．２％ ７２．２％ ９６．
３チＳ、Ｄ、＋２．６１ ’ ３．５４
！１．０６ ２．１６回帰分析 γ＝０．９９４ 傾斜＝０．０４１ 切片＝−０，００７ 実施例５ ２５０ｍ？のベラパミルを含む亜ｍ１４８８■の錠剤を
次の配合物から製造した。
１、塩酸ベラパミル ２５０ｖ
２ ラクトース ５０
２３、水素化綿実油 ７５
ｒ４、微結晶セルローズ １０
２５８ カルボポール ９３４−、ｐ 、
７ＣＪｆ６、エチルセルローズ（１［］０ｃｐ
ｓ） １０９７、 ヒドロキシプロピルメチ
ルセルローズ １５２Ｂ 煙霧状二酸化ケイ素（ＳＶ
ｌｏｉｄ ２４４） ５ ｔ２ ステアリン酸マ
グネシウム ３ｖ１０、イソプロピル
アルコール ２００ｍＺ８８ｖ 成分１〜５を乾式混合した。エチルセルローズおよびヒ
ドロキシプロピルメチルセルローズを２００ｍ１のイソ
プロピルアルコールにとかし、上記の乾式混合物を湿潤
釉粒化した。顆粒形成後にこれを１００下で乾燥し、次
いで＃１８向を通し、圧縮して４８８ｍ’ｉ重量、硬度
１０〜１’２Ｋｐの錠剤をえた。
２ ラクトース ５０
２３、水素化綿実油 ７５
ｒ４、微結晶セルローズ １０
２５８ カルボポール ９３４−、ｐ 、
７ＣＪｆ６、エチルセルローズ（１［］０ｃｐ
ｓ） １０９７、 ヒドロキシプロピルメチ
ルセルローズ １５２Ｂ 煙霧状二酸化ケイ素（ＳＶ
ｌｏｉｄ ２４４） ５ ｔ２ ステアリン酸マ
グネシウム ３ｖ１０、イソプロピル
アルコール ２００ｍＺ８８ｖ 成分１〜５を乾式混合した。エチルセルローズおよびヒ
ドロキシプロピルメチルセルローズを２００ｍ１のイソ
プロピルアルコールにとかし、上記の乾式混合物を湿潤
釉粒化した。顆粒形成後にこれを１００下で乾燥し、次
いで＃１８向を通し、圧縮して４８８ｍ’ｉ重量、硬度
１０〜１’２Ｋｐの錠剤をえた。
実施例６
２５０■のベラパミルを含む重着５０５■の錠剤を次の
配合物から！！遺した。
配合物から！！遺した。
１、塩酸ベラパミル ２５０ｆ２
、水素化綿実油 １００２３
、 カルボポール ９５４−９ ７０
ｔ４、 ラクトース ５
０２５ 微結晶セルローズ ２
０９６、煙霧状二酸化ケイ素 １０
２Ｚ ステアリン酸マグネシウム ５
ｆ！８ イソプロピルアルコール ２０
０＋＋＋１０５１ 成分１〜５をＨＯｂａｒｔミキサー中で乾式混合した。
、水素化綿実油 １００２３
、 カルボポール ９５４−９ ７０
ｔ４、 ラクトース ５
０２５ 微結晶セルローズ ２
０９６、煙霧状二酸化ケイ素 １０
２Ｚ ステアリン酸マグネシウム ５
ｆ！８ イソプロピルアルコール ２０
０＋＋＋１０５１ 成分１〜５をＨＯｂａｒｔミキサー中で乾式混合した。
イソプロピルアルコールを徐々に加えて湿＠顆粒を作っ
た。この顆粒を次いで１００Ｔで空気乾燥し、＃１６メ
ツシユ篩を通し、圧縮して２５０■のベラ／： ミ／Ｌ
、を含む重量５０５ｍｇ、硬度１０〜１２Ｋｐの錠剤を
えた。
た。この顆粒を次いで１００Ｔで空気乾燥し、＃１６メ
ツシユ篩を通し、圧縮して２５０■のベラ／： ミ／Ｌ
、を含む重量５０５ｍｇ、硬度１０〜１２Ｋｐの錠剤を
えた。
実施例７
２５０ｒｎｇの活性薬品を含む重量４３６■のベラ・（
ミル錠剤な次の配合物から製造した。
ミル錠剤な次の配合物から製造した。
１、塩酸ベラパミル ２５０ｔ
２、 ラクトース ５０
２３、二塩基性リン酸カルシウム １００
２４ 微結晶セルローズ ２０
２５、 セルローズアセテートフタレート １
０２６、 ５ｙｌｏｉｄ−２４４３り Ｚ タルク ６ｔ
ａ イソプロピルアルコール ５０
ｍ／９、 メチレンクロライド
５０＋＋＋／６６ｖ 成分１〜４をＨｏｂａｒｉミキサー中で乾式混合した。
２、 ラクトース ５０
２３、二塩基性リン酸カルシウム １００
２４ 微結晶セルローズ ２０
２５、 セルローズアセテートフタレート １
０２６、 ５ｙｌｏｉｄ−２４４３り Ｚ タルク ６ｔ
ａ イソプロピルアルコール ５０
ｍ／９、 メチレンクロライド
５０＋＋＋／６６ｖ 成分１〜４をＨｏｂａｒｉミキサー中で乾式混合した。
セルローズアセテートフタレートをメチレンクロライド
とイソプロピルアルコールとの混合物にとかし、完全に
分散させた後に上記のセルローズ混合物で上記の粉末混
合物を湿潤顆粒化した。この顆粒を１００’Ｆで空気乾
・探し、＃１８篩を通し、ステアリン酸およびタルクと
混合し、圧縮して重量４６６２、硬度１０〜１２Ｋｐの
錠剤をえた。
とイソプロピルアルコールとの混合物にとかし、完全に
分散させた後に上記のセルローズ混合物で上記の粉末混
合物を湿潤顆粒化した。この顆粒を１００’Ｆで空気乾
・探し、＃１８篩を通し、ステアリン酸およびタルクと
混合し、圧縮して重量４６６２、硬度１０〜１２Ｋｐの
錠剤をえた。
実施例日
２５０■のプロプラノロールを含む重量４８８ｍ９の錠
剤を次の配合物から製造した。
剤を次の配合物から製造した。
１、塩酸プロプラノロール ２５０ｖ
２、水素化綿実油 ５０２五
ラクトース ５０２
４、二塩基性リン酸カルシウム ７５２５
微結晶セルローズ １０９６、
カルボポール ９３４−ｐ ２０
ｙＺ エチルセルローズ（１００ｃｐｓ ）
１０ ？８、 ヒドロキシプロピルメチルセルローズ
１５７９、煙霧状二酸化ケイ素（Ｓｙｌｏｉｄ２
４４） ５ ｆｌｏ ステアリン酸マグネシ
ウム ３２１１、 イソプロピルア
ルコール ２００ ｔｎ１８８２ 成分１〜６を乾式混合した。エチルセルローズおよびヒ
ドロキシプロピルメチルセルローズを２００−のイソプ
ロピルアルコールにとかし、上記の乾式混合粉末を湿＠
顆粒化した。顆粒生成後にこれを１００下で乾燥し、次
いで＃１８メツシュ篩を通し、圧とｈして４８８１ｎｆ
！重量、硬度１０〜１２Ｋｐの錠剤をえた。
２、水素化綿実油 ５０２五
ラクトース ５０２
４、二塩基性リン酸カルシウム ７５２５
微結晶セルローズ １０９６、
カルボポール ９３４−ｐ ２０
ｙＺ エチルセルローズ（１００ｃｐｓ ）
１０ ？８、 ヒドロキシプロピルメチルセルローズ
１５７９、煙霧状二酸化ケイ素（Ｓｙｌｏｉｄ２
４４） ５ ｆｌｏ ステアリン酸マグネシ
ウム ３２１１、 イソプロピルア
ルコール ２００ ｔｎ１８８２ 成分１〜６を乾式混合した。エチルセルローズおよびヒ
ドロキシプロピルメチルセルローズを２００−のイソプ
ロピルアルコールにとかし、上記の乾式混合粉末を湿＠
顆粒化した。顆粒生成後にこれを１００下で乾燥し、次
いで＃１８メツシュ篩を通し、圧とｈして４８８１ｎｆ
！重量、硬度１０〜１２Ｋｐの錠剤をえた。
実施例９
活性薬品２５０■を含む５０５■重量のプロプラノロー
ル錠剤を次の配合物から製造した。
ル錠剤を次の配合物から製造した。
１、塩酸プロプラノロール ２５０２２
、水素化１８嚢油 １００２
３、 カルボポール ９３４−ｐ
７０９４、 ラクトース
５０２５、微結晶セルローズ
２（１６、煙霧状二酸化ケイ素
１０ｒＺ ステアリン酸マグネシウム
５りａ イソプロピルアルコール
２００２０５ｖ 成分１〜５をＨｏｂａ百ミキケミキサ−中混合した。イ
ソプロピルアルコールを徐々に加えて湿＠顆粒を作った
。次いでこの顆粒を１００？で空気乾燥し、＃１６メツ
シユ篩を通し、圧縮して硬度１０〜１２Ｋｐの錠剤をえ
た。
、水素化１８嚢油 １００２
３、 カルボポール ９３４−ｐ
７０９４、 ラクトース
５０２５、微結晶セルローズ
２（１６、煙霧状二酸化ケイ素
１０ｒＺ ステアリン酸マグネシウム
５りａ イソプロピルアルコール
２００２０５ｖ 成分１〜５をＨｏｂａ百ミキケミキサ−中混合した。イ
ソプロピルアルコールを徐々に加えて湿＠顆粒を作った
。次いでこの顆粒を１００？で空気乾燥し、＃１６メツ
シユ篩を通し、圧縮して硬度１０〜１２Ｋｐの錠剤をえ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．７−１０のｐＫａおよび１５〜１００ｒ／水１−の
水溶解度をもつ薬品の一定放出速度の固体経口調剤の配
合物であって、治療有効量の該薬品、約０．５〜６．０
重量−の酸遅延性もしくは疎水性のセルローズ誘導体、
約２．５〜３５重量係の水素化植物油、約１〜２０重量
％のアクリル酸ポリマー、約０．５〜４．０重量％の煙
霧状二酸化ケイ素、および約０．４〜３０チの潤滑剤か
ら成ることを特徴とする配合物。 ２、薬品がベラパミルである特許請求の範囲第１項記載
の配合物。 ６、配合物中の活性薬品がプロプラノロールである特許
請求の範囲第１項記載の配合物。 ４、配合物中の活性薬品がヒドララジンである特許請求
の範囲第１項記載の配合物。 ５、配合物中の活性薬品がキニジンである特許請求の範
囲第１項記載の配合物。 ６、酸遅延性のセルローズ誘導体がセルローズアセテー
トフタレートである特許請求の範囲第１項記載の配合物
。 Ｚ 水素化植物油が水素化綿実油である特許請求の範囲
第１項記載の配合物。 ａ アクリル酸ポリマーがＣＡＲＢＯＰＯＬ−９３４Ｐ
カーボマーである特許請求の範囲第１項記載の配合物。 ９ 酸遅延性のセルローズ誘導体がセルローズアセテー
トフタレートであり、水素化植物油が水素化綿実油であ
る特許請求の範囲第１項記載の配合物。 １０、薬品がベラパミルである特許請求の範囲第９項記
載の配合物。 １１．薬品がプロプラノロールである特許請求の範囲第
９項記載の配合物。 １２、薬品がヒドララジンである特許請求の範囲第９項
記載の配合物。 １３薬品がキニジンである特許請求の範囲第９項記載の
配合物。
Applications Claiming Priority (2)
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000229886A (ja) * | 1999-02-09 | 2000-08-22 | Pfizer Prod Inc | 優れた生物学的利用能を持つ塩基性薬剤組成物 |
| JP2007016028A (ja) * | 2005-07-04 | 2007-01-25 | Biotronik Vi Patent Ag | 非経口的、特に血管内薬物放出用の薬物デポー |
| JP4814885B2 (ja) * | 2004-09-09 | 2011-11-16 | サイコファルマ，エッセ．エ．デ セ．ウヴェ． | ヒドララジン持続放出用医薬組成物および該組成物を含む癌治療薬 |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3435325A1 (de) * | 1983-04-09 | 1986-04-17 | Nikken Chemicals Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Langzeitwirkende theophyllin-tablette und verfahren zu deren herstellung |
| US4863741A (en) * | 1985-03-25 | 1989-09-05 | Abbott Laboratories | Tablet composition for drug combinations |
| US4874614A (en) * | 1985-03-25 | 1989-10-17 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical tableting method |
| US4666705A (en) * | 1985-06-03 | 1987-05-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| US4690683A (en) * | 1985-07-02 | 1987-09-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal varapamil delivery device |
| US5560909A (en) * | 1986-06-03 | 1996-10-01 | Dowelanco | Insecticidal compositions and process for preparation thereof |
| IE58401B1 (en) * | 1986-06-20 | 1993-09-08 | Elan Corp Plc | Controlled absorption pharmaceutical composition |
| US4851233A (en) * | 1986-10-06 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Sustained release formulations |
| US5422118A (en) * | 1986-11-07 | 1995-06-06 | Pure Pac, Inc. | Transdermal administration of amines with minimal irritation and high transdermal flux rate |
| US5093198A (en) * | 1987-06-19 | 1992-03-03 | Temple University | Adjuvant-enhanced sustained release composition and method for making |
| DE4127665A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Beiersdorf Ag | Galenische matrix |
| JP3733140B2 (ja) * | 1993-06-04 | 2006-01-11 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 多重作用性風邪／鼻づまり製剤 |
| US6129930A (en) | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
| US6080428A (en) | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
| US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
| US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
| US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
| FR2725623A1 (fr) * | 1994-10-18 | 1996-04-19 | Flamel Tech Sa | Microcapsules medicamenteuses et/ou nutritionnelles pour administration per os |
| US5695781A (en) * | 1995-03-01 | 1997-12-09 | Hallmark Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers |
| US6083532A (en) * | 1995-03-01 | 2000-07-04 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom |
| US6905707B2 (en) * | 1998-05-28 | 2005-06-14 | Medical Research Institute | Controlled release arginine alpha ketoglutarate |
| US20050085498A1 (en) * | 1998-05-28 | 2005-04-21 | Byrd Edward A. | Oral formulation of lipid soluble thiamine, lipoic acid, creatine derivative, and L-arginine alpha-ketoglutarate |
| US6197340B1 (en) | 1998-05-28 | 2001-03-06 | Medical Research Institute | Controlled release lipoic acid |
| US20040259895A1 (en) * | 1998-05-28 | 2004-12-23 | Medical Research Institute | Oral formulation of lipid soluble thiamine and lipoic acid |
| AU1758500A (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-07 | Rohm And Haas Company | Improved pellet formulations |
| EP1738749A1 (en) | 1999-12-23 | 2007-01-03 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations |
| RU2166650C1 (ru) * | 2000-03-03 | 2001-05-10 | Смольский Любомир Асафатович | Двигатель внутреннего сгорания |
| AU2000275035A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-04-02 | Yong Guang Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic and prophylactic drugs of myopia |
| KR20030034171A (ko) * | 2001-07-06 | 2003-05-01 | 엔도 파마슈티걸즈, 인크. | 옥시모르폰 제어 방출 제형 |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| ATE407674T1 (de) * | 2002-04-09 | 2008-09-15 | Flamel Tech Sa | Orale pharmazeutische formulierung in form einer wässrigen suspension von mikrokapseln zur modifizierten freisetzung von amoxicillin |
| WO2003084518A2 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Flamel Technologies | Suspension orale de microcapsules de principes actifs |
| US20040005359A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Cheng Xiu Xiu | Controlled release oral dosage form |
| WO2004112756A1 (en) | 2003-06-26 | 2004-12-29 | Isa Odidi | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| EP1686967A4 (en) * | 2003-11-25 | 2012-08-08 | Smithkline Beecham Cork Ltd | CARVEDILOL-FREE BASE, SALTS, WATER-FREE FORMS OR SOLVATES THEREOF, CORRESPONDING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTROLLED RELEASE FORMULAS AND TREATMENT OR DISPOSAL PROCEDURES |
| US8734850B2 (en) * | 2003-11-25 | 2014-05-27 | Flamel Technologies | Oral medicinal product with modified release of at least one active principle in multimicrocapsular form |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) * | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| WO2006039558A2 (en) * | 2004-10-09 | 2006-04-13 | Formurex, Inc. | Ocular agent delivery systems |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| US9561188B2 (en) | 2006-04-03 | 2017-02-07 | Intellipharmaceutics Corporation | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2742467A (en) * | 1953-07-08 | 1956-04-17 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Hypotensive drugs |
| CH415963A (de) * | 1964-09-04 | 1966-06-30 | Wander Ag Dr A | Masse zur Herstellung von Tabletten mit protrahierter Wirkung |
| US3400197A (en) * | 1965-01-26 | 1968-09-03 | Robins Co Inc A H | Compressible sustained release pharmaceutical tablet lipid-colloidal silica gel matrix fragment granules |
| US3577514A (en) * | 1968-06-10 | 1971-05-04 | Pfizer | Sustained release pharmaceutical tablets |
| JPS517116A (en) * | 1974-06-11 | 1976-01-21 | Shinetsu Chemical Co | Choyoseihifukuyakuzaino seizohoho |
| US3982537A (en) * | 1974-12-30 | 1976-09-28 | Louis Bucalo | Dynamic implants and method for implanting the same |
| SE7504049L (sv) * | 1975-04-09 | 1976-10-10 | Haessle Ab | Colonpreparation |
| SE418247B (sv) * | 1975-11-17 | 1981-05-18 | Haessle Ab | Sett att framstella kroppar med reglerad frigoring av en aktiv komponent |
| GB2042888B (en) * | 1979-03-05 | 1983-09-28 | Teijin Ltd | Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
| US4248856A (en) * | 1979-07-10 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| DE3113901A1 (de) * | 1981-04-07 | 1982-10-28 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Wirkstoffzubereitung zur oralen applikation |
-
1983
- 1983-01-03 US US06/455,192 patent/US4461759A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-18 AU AU18107/83A patent/AU1810783A/en not_active Abandoned
- 1983-08-23 CA CA000435148A patent/CA1201064A/en not_active Expired
- 1983-09-05 ZA ZA836582A patent/ZA836582B/xx unknown
- 1983-09-19 DE DE8383109241T patent/DE3379496D1/de not_active Expired
- 1983-09-19 AT AT83109241T patent/ATE41739T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-19 EP EP83109241A patent/EP0120118B1/en not_active Expired
- 1983-10-31 JP JP58202936A patent/JPS59128323A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000229886A (ja) * | 1999-02-09 | 2000-08-22 | Pfizer Prod Inc | 優れた生物学的利用能を持つ塩基性薬剤組成物 |
| JP4814885B2 (ja) * | 2004-09-09 | 2011-11-16 | サイコファルマ，エッセ．エ．デ セ．ウヴェ． | ヒドララジン持続放出用医薬組成物および該組成物を含む癌治療薬 |
| JP2007016028A (ja) * | 2005-07-04 | 2007-01-25 | Biotronik Vi Patent Ag | 非経口的、特に血管内薬物放出用の薬物デポー |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPS59128323A (ja) | ７〜１０のｐＫａおよび１５〜１００ｇ／水１ｍｌの水溶解度をもつ薬品の一定放出速度の固体経口調剤配合物 | |
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