JPS59112987A - 1',2'-diacyl-(6r,s)-5,6,7,8-tetrahydro-l-biopterin and preparation thereof - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A 1',2'-diacyl-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin of formula I (R<1> and R<2> are acyl). USE:A remedy for phenylketonuria and dihydropterin-reductase deficiency. PROCESS:A 1',2'-diacyl-L-biopterin of formula II is hydrogenated in the presence of a catalyst, e.g. platinum, in a solvent, e.g. trifluoroacetic acid.

Description

【発明の詳細な説明】 −　（６Ｒ，ｓ）　−　５＋　６，Ｉ　ｓ−テトラヒド
ローＬービオプテリンおよびその製法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION - (6R,s)-5+ 6,Is-tetrahydro-L-biopterin and its production method.

異型のフェニルケトン尿症（以下、ＰＫＵトいう）また
はジヒドロプテリン−レダクターゼ欠乏症の患者の治療
に、（６ｉ’ｔ，　ｓ）−ｓ，　６＋　７１　ａ　−　
７トラヒドｏ−Ｌ−ビオプテリンおよび７，８−ジヒド
ロ−Ｌ−ビオプテリンが有効に使用されうることが最近
判明した（　Ａ，　Ｎｉｅｄｅｒｗｉｅｓｅｒ，　Ｈ．
一〇Ｈ．　Ｏｕｒｔｉｕｓ。For the treatment of patients with atypical phenylketonuria (hereinafter referred to as PKU) or dihydropterin-reductase deficiency, (6i't, s)-s, 6+ 71 a-
It has recently been found that 7tohydro-L-biopterin and 7,8-dihydro-L-biopterin can be used effectively (A, Niederwieser, H.
10H. Urtius.

０、　Ｂｅｔｔｏｎｉ，　Ｊ．Ｈ．　Ｂｉｅｒｉ，　Ｂ
．　Ｓｃｈｉｒｃｋｓ，　Ｍ．　Ｖｉｓｃｏｎｔｉｎｉ
およびＪ．　Ｓｃｈａｕｂ，　Ｌａｎｃｅｔ，　１９７
９　、１５１ならびにＨ．　−ＯＨ。0, Bettoni, J. H. Bieri, B.
．． Schircks, M. Viscontini
and J. Schaub, Lancet, 197
9, 151 and H. -OH.

Ｏｕｒｔｉｕｓ，　　Ａ．　　Ｎｉｅｄｅｒｗｉｅｓｅ
ｒ，　　Ｍ．Ｖｉｓｃｏｎｔｉｎｉ，　　Ａ．　　Ｏｔ
ｔｅｎ，　　Ｊ．Ｓｃｈａｕｂ　。Urtius, A. Niederwiese
r, M. Viscontini, A. Ot
Ten, J. Schaub.

Ｓ．　Ｓｃｈｅｉｂｅｎｒｅ土ｔｅｒおよびＨ．　Ｓｃ
ｈｍｉｄｔ，　Ｏｌｉｎ，　Ｏｈｉｍ．　Ａｃｔａ　。S. Scheibenre et al. and H. Sc
hmidt, Olin, Ohim. Acta.

９３　、２５１　（１９７９’））。93, 251 (1979')).

しかしながら両化合物とも、脳内においてＬートリプト
ファンおよびＬ−チロシンをヒドロキシル化してそれぞ
れ５−ヒドロキシトリプトファンおよびドーパとする反
応に触媒作用を果すものであるが、いずれも脳膜壁を通
過しにくい。そのため前記両欠乏症の治療中に、（６Ｒ
，Ｓ　）一テトラヒドローＬービオプテリンと共に神経
伝達物質前駆体を投与しなければならないという欠点が
ある。However, although both compounds catalyze the hydroxylation of L-tryptophan and L-tyrosine into 5-hydroxytryptophan and dopa, respectively, in the brain, they are difficult to pass through the brain membrane wall. Therefore, during the treatment of both of the above-mentioned deficiencies, (6R
, S) has the disadvantage that the neurotransmitter precursor must be administered together with tetrahydro-L-biopterin.

本発明者は脂質親和性物質が容易に脳膜壁を通過すると
いう事実および両性化合物および糖誘導体としてのテト
ラヒドローＬービオプテリンがきわめて極性の大きい化
合物であるという更ドローＬービオブテリンの側鎖の遊
離の水酸基がアシル化された新規化合物１１．　、Ｉ−
ジアシル（６Ｒ。The present inventors have discovered the fact that lipophilic substances easily pass through the brain membrane wall, and that tetrahydro-L-biopterin as an amphoteric compound and sugar derivative is an extremely polar compound. Novel compound in which is acylated 11. ,I-
Diacyl (6R.

ｓ）　−５．　６，　７．　８−テトラヒドローＬービ
オプテリンが、極性が小さく、神経伝達物質前駆体を用
いることなく゛異型のＰＫＵおよびジヒドロプテリン−
レダクターゼ欠乏症の治療に、（６Ｒ　Ｉ　Ｓ）　−　
５＋６＋７、８−テトラヒドローＬービオブテリンにま
さるとも劣らない効果を発揮することを見出し、本発明
を完成するに至った。s) -5. 6, 7. 8-tetrahydro-L-biopterin is less polar and can be used to synthesize ``atypical PKU and dihydropterin'' without the use of neurotransmitter precursors.
For the treatment of reductase deficiency, (6R IS) -
It was discovered that it exhibits an effect comparable to that of 5+6+7,8-tetrahydro-L-biobuterin, and the present invention was completed.

本発明の化合物は、一般式（Ｉ）： 五 （式中、Ｒ１およびＲ２はアシル基である）で示さロー
Ｌービオプテリンに関する。The compounds of the present invention relate to rho-L-biopterin having the general formula (I): 5, where R1 and R2 are acyl groups.

式（１）で示される化合物における水酸基の保護基であ
るアシル基（Ｒ１およびＲ２）としては、たとえばアセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イに炭素数１〜１０の
範囲が好ましい。一般にはＲ３００（式中、Ｒ３はＨま
たは炭素数１以上、好ましくは１〜９の直鎮状または分
枝鎖状あるいは環状炭化水素を含む飽和アルキル基また
は不飽Ｒ７およびＲ８は水素原子または直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル基であるが、好ましくはその炭素数
の合計が３を超えない）で示される置換９ １１ （式中、Ｒは水素原子またはメチル基である）で示され
る置換または未置換のアラルキル基である）で示される
。As the acyl group (R1 and R2) which is a protecting group for the hydroxyl group in the compound represented by formula (1), for example, acetyl, propionyl, butyryl, and i preferably have 1 to 10 carbon atoms. Generally, R300 (wherein R3 is H or a saturated alkyl group containing a straight, branched or cyclic hydrocarbon having 1 or more carbon atoms, preferably 1 to 9 carbon atoms, or unsaturated R7 and R8 are hydrogen atoms or straight A chain or branched alkyl group, preferably the total number of carbon atoms does not exceed 3) Substituent 9 11 (wherein R is a hydrogen atom or a methyl group) is a substituted or unsubstituted aralkyl group).

具体的な化合物名としては、たとえば、１．２−ジアセ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビーテトラ
ヒドロ−Ｌ−ビオプテリン、１，２−ジブチリル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオブチ５、６．７．
８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリン、１′、２−ジイ
ソバレリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオ
プテリンがあげられる。Specific compound names include, for example, 1,2-diacetyl-5,6,7,8-tetrahydro-L-bitetrahydro-L-biopterin, 1,2-dibutyryl-5,
6,7,8-tetrahydro-L-biobutyl 5,6.7.
Examples include 8-tetrahydro-L-biopterin and 1',2-diisovaleryl-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin.

また本発明の一般式（１）で示される化合物は６位の炭
素原子に関して２つのジアステレオマーすなわち１′、
２−ジアシル−（６Ｒ）　−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−Ｌ−ビオプテリンおよび１，２−ジアシル−（６
Ｓ）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテ
リンを有しているが、本発明の式（Ｉ）で示される化合
物はそれら２つのジアステレオマーおよびそれらの混合
物を含むものである。　　　′□本発明の一般式（１）
で示される化合物は一般式但）： （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）で示される媒の
存在下に水素添加することにより容易にえられる。Furthermore, the compound represented by the general formula (1) of the present invention has two diastereomers regarding the carbon atom at the 6-position, namely 1',
2-diacyl-(6R)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin and 1,2-diacyl-(6R)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin
S) -5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin, but the compounds of formula (I) of the present invention include these two diastereomers and mixtures thereof. '□General formula (1) of the present invention
The compound represented by the general formula (wherein R1 and R2 are the same as above) can be easily obtained by hydrogenation in the presence of a medium represented by the above formula.

触媒としては、たとえはＰｔ　％　Ｎｉ、Ｏｒｓ　ｐＨ
１ＳＲｈなどが用いられうる。As a catalyst, for example, Pt%Ni, Ors pH
1SRh etc. may be used.

水素添加は溶媒中で行なうが、用いる溶媒は（ＩＬ）一
般式（ＩＩ）で示される化合物が溶解するもの、たとえ
ばトリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、プロパ
ツール（１）、プロパツール（２）、濃塩酸も含めた酸
性の水または塩基性の水であっても、（ｂ）一般式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物は溶解しないが一般式（１）で示
される化合物は溶解するもの、たとえば酢酸であっても
よい。Hydrogenation is carried out in a solvent, and the solvent used is one in which the compound represented by the general formula (II) (IL) can be dissolved, such as trifluoroacetic acid, methanol, ethanol, propatool (1), propatool (2), Even if it is acidic water including concentrated hydrochloric acid or basic water, (b) general formula (I
The compound represented by I) may not dissolve, but the compound represented by formula (1) may dissolve, such as acetic acid.

前記（ａ）の溶媒、とくにトリフルオロ酢酸を使用する
ばあいは、たとえばベルナルト　シュルクス、ジョスト
・Ｈ・ビエリおよびマックス・ビスコンテイ一二（Ｂｅ
ｒｎａｒｄ　５ｏｈｉｒａｈｓ、　、Ｔｏｓｔ　ＨＢｉ
ｅｒｉ　　８ｊｘｄ　Ｍａｘ　Ｖｉｓａｏｎｔｉｎｉ）
　　（Ｈｅ１ｖｅｔｉｃａ　Ｏｈｉｍｌｃａ　Ａｃｔａ
。When using the solvent (a), in particular trifluoroacetic acid, for example Bernard Schulx, Jost H. Bieri and Max Viscontei (Be
rnard 5ohirahs, , Tost HBi
eri 8jxd Max Visa ontini)
(He1vetica Ohimlca Acta
.

６１Ｑ）、２７３１　（１９７８））に記載のＬ−ビオ
プテリンのｐｔ触媒下における水素添加する方法に準じ
て行なうことができる。61Q), 2731 (1978)), in which L-biopterin is hydrogenated under a PT catalyst.

一般式（Ｉ）で示される化合物は医薬用途に供せられる
ため、トリフルオロ酢酸が残存していることは好ましく
なく、危険性がより少ない酢酸溶媒の方が実用上有用で
ある。なお、酢酸を使用する方法は一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物に限らずＬ−ビオプテリンの水素添加にも適
用できる。Since the compound represented by the general formula (I) is used for pharmaceutical purposes, it is not preferable that trifluoroacetic acid remains, and an acetic acid solvent, which is less dangerous, is more practically useful. Note that the method using acetic acid is applicable not only to the compound represented by the general formula (I) but also to the hydrogenation of L-biopterin.

前記の水素添加反応においては通常、１．２−ジアシル
−（６Ｒ）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビ
オプテリンと１′、２−ジアシル−（６Ｓ）−５゜６、
７．８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンの約１＝１の
混合物かえられるが、これらの混合物はたとえば、（６
ＲＳＳ）　−５，（５，７，Ｂ−テトラドローＬ−ビオ
プテリンのはあい（ｙ、　ＢｉｏＬ　（％ｅｍ、　、２
５５．１５９３（１９７８）を参照）と同様に高速液体
クロマトグラフィーにより分離されうる。In the above hydrogenation reaction, 1,2-diacyl-(6R)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin and 1',2-diacyl-(6S)-5゜6,
Approximately 1=1 mixtures of 7.8-tetrahydro-L-biopterin can be substituted;
RSS) -5,(5,7,B-tetradraw L-biopterin ratio (y, BioL (%em, ,2
55.1593 (1978)) by high performance liquid chromatography.

一般式（ＩＩ）で表わされる化合物のうち１−２′−ジ
アセチル−Ｌ−ビオプテリンは知られており（Ｂｅｒｎ
ａｒｄＳｏｈｉｒｃｈｓ、　Ｊｏｓｔ　ＨＢｉｅｒｉ　
ａｎｄ　Ｍａｘ　Ｖｉｓｏｏｎｔｉｎｉ　：　Ｈｅｌｖ
ｅｔｉｃａＯｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ、　６０　（１）
、２１１　（１９７７）を参照）、他の新規なジアシル
体も該ジアセチル体と同様にＬ−ラムノース、２．４．
５−）リアミノ−６−ヒトロキシビリミシンおよびアシ
ル化剤を主原料として製造することができる。このばあ
い、Ｊ、Ａ＋ｎｅｒ。Among the compounds represented by the general formula (II), 1-2'-diacetyl-L-biopterin is known (Bern
ard Sohirchs, Jost HBieri
and Max Visoontini: Helv
etica Ohimica Acta, 60 (1)
, 211 (1977)), and other novel diacyl forms as well as L-rhamnose, 2.4.
5-) It can be produced using riamino-6-hydroxybilimicin and an acylating agent as main raw materials. In this case, J, A+ner.

Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、９８．２３０１　（１９７５
）の方法にしたがってＬ−ラムノースの水和物をエタン
チオールと反応させ、Ｌ−ラムノース−ジエチルメルカ
プタールから１，１−ジエチルスルフォニル−Ｌ−ラム
ノースを経て５−デオキシ−Ｌ−アラビノースに変換す
る。これにフェニルヒドラジンを作用すせて５−デオキ
シ−Ｌ−アラビノース−フェニルヒドラジンにし、アシ
ル化剤を作用させて２，６゜４−トリアジル−５−デオ
キシ−Ｌ−アラビノース−フェニルヒドラゾンをつる。Ohem, Soc, 98.2301 (1975
), the hydrate of L-rhamnose is reacted with ethanethiol to convert L-rhamnose-diethylmercaptal to 5-deoxy-L-arabinose via 1,1-diethylsulfonyl-L-rhamnose. . This is reacted with phenylhydrazine to form 5-deoxy-L-arabinose-phenylhydrazine, and reacted with an acylating agent to form 2,6°4-triazyl-5-deoxy-L-arabinose-phenylhydrazone.

この化合物に２゜４．５−）リアミノ−６−ビトロキシ
−ピリミジン２塩酸塩を作用させたのち、ヨウ素などの
酸化剤で酸化して１′、２′−ジアシル−Ｌ−ビオプテ
リンをうる。さらにＬ−ビオプテリンをうるにはこれを
脱アシル化する。This compound is treated with 2°4.5-)riamino-6-bitroxy-pyrimidine dihydrochloride and then oxidized with an oxidizing agent such as iodine to obtain 1',2'-diacyl-L-biopterin. Further, to obtain L-biopterin, this is deacylated.

しかしながら、前記の公知の方法に準じて製造するばあ
いには、大量の溶媒が必要であり、しかも操作が繁雑で
あるためロスが多く、その結果全収率がわるいなど工業
的プロセスとしては不適当である。本発明者は１，１′
−ジエチルスルフォニル−Ｌ−ラムノース以後、目的と
する１゜２−ジアシル−Ｌ−ビオプテリン、必要によっ
てはＬ−ビオプテリンを採取するまでの全工程を中間体
を単離することなく連続的に反応させる方法、すなわち
ｏｎｅ　ｐｏｔ製造法（必要により１つの反応器中で行
なえる方法）を見出した。、これにより従来法の欠点が
改良され、全収率の向上、使用溶媒量の軽減、操作の簡
略化が達成され工業的に有利な製造法となった。However, when manufacturing according to the above-mentioned known method, a large amount of solvent is required, and the operation is complicated, resulting in a large amount of loss.As a result, the overall yield is low, making it unsuitable for industrial processes. Appropriate. The inventor is 1,1'
A method of continuously reacting all steps from -diethylsulfonyl-L-rhamnose to collecting the target 1゜2-diacyl-L-biopterin and, if necessary, L-biopterin, without isolating intermediates. In other words, we have discovered a one pot production method (a method that can be carried out in one reactor if necessary). This improved the drawbacks of the conventional method, improved the overall yield, reduced the amount of solvent used, and simplified the operation, making it an industrially advantageous production method.

このばあい使用するメルカプタールはエタンチオールに
限らずメチルメルカプタールやプロパンチオールも使用
でき、これに対応して１，１−ジメチルスルフォニル−
Ｌ−ラムノース、１−１′−ジブロピルスルフオニルー
Ｌ−ラムノースかえられ、これらがｏｎｅ　ｐｏｔ製造
法の出発原料となる。The mercaptal used in this case is not limited to ethanethiol, but also methylmercaptal and propanethiol, and correspondingly 1,1-dimethylsulfonyl-
L-rhamnose and 1-1'-dibropylsulfonyl-L-rhamnose are converted and serve as the starting materials for the one pot production method.

前記の新規な製造法は一般式（ＩＩ）で示される化合物
に限らず、類縁のＬ−ビオプテリンやさらに６位の側鎖
の異なるモナプテリンやネオプテリンに対しても適用す
ることができ、広範な応用が可能である。The above-mentioned new production method can be applied not only to the compound represented by the general formula (II) but also to the related L-biopterin, as well as monapterin and neopterin, which have different side chains at the 6-position, and has a wide range of applications. is possible.

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は反応液から
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩など無
機または有機の塩、あるいは錯塩の形で単離することが
できる。The compound represented by the general formula (1) of the present invention can be isolated from the reaction solution in the form of an inorganic or organic salt such as a hydrochloride, a sulfate, a phosphate, an acetate, an oxalate, or a complex salt. .

つぎに実施例をあげて本発明の化合物およびその製造法
を説明するが、本発明はかがる実施例のみに限定される
ものではない。Next, the compound of the present invention and its production method will be explained with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.

実施例１ （１’、２’−ジアセチル−Ｌ−ビオプテリンのｏｎｅ
　ｐｏｔ製造〕　（全工程は黄色燈のもとで行なった。Example 1 (one of 1',2'-diacetyl-L-biopterin)
Pot production] (The entire process was performed under yellow light.

）ジエチルスル７オニルーＬ−ラムノース１４゜（４２
，１ｍｍｏｌ　）を水１２０ｍ／に懸濁し、ｐＨカ９〜
１゜になるまで４Ｎ−ＮＨ４０Ｈを攪拌しながら加えた
。時折攪拌しながら２２°ａで１４時間放置したのち、
ジエチルスルフォニルメタンの沈殿を沢夫し、Ｐ液を４
０°０で減圧下に乾燥した。残渣を純メタノール８０ｍ
４に溶解し、精製したフェニルヒドラジン５ｇ　（４６
ｍｍｏ／）を加え、室温で１時間放置したのち４０°Ｃ
で減圧下に乾燥した。残渣を１回当り５０ｍ１のエーテ
ルで２〜６回洗浄し乾燥したのち、ピリジン３５ｍ／に
溶解し冷却した。ついで０〜５°０に氷冷した無水酢酸
３５ｍ１をゆっくり添加し、完全に添加し終わったのち
水浴中で約１０分間、ついで室温で５時間放置した。こ
の溶液にメタノール２００ｍ１を添加し、さらに室温で
１０〜１５時間（−皮面放置した。) diethyl sulfur 7 onyl-L-rhamnose 14° (42
, 1 mmol) was suspended in 120 ml of water, and the pH was adjusted to 9~9.
4N-NH40H was added with stirring until the temperature reached 1°. After being left at 22°A for 14 hours with occasional stirring,
Remove the precipitate of diethylsulfonylmethane and add 40% P solution.
Dry under reduced pressure at 0°0. 80ml of pure methanol from the residue
5 g of purified phenylhydrazine (46
mmo/) was added, left at room temperature for 1 hour, and then heated to 40°C.
and dried under reduced pressure. The residue was washed 2 to 6 times with 50 ml of ether each time and dried, then dissolved in 35 ml of pyridine and cooled. Then, 35 ml of ice-cooled acetic anhydride to a temperature of 0 to 5° was slowly added, and after complete addition, the mixture was left in a water bath for about 10 minutes and then left at room temperature for 5 hours. 200 ml of methanol was added to this solution, and the skin was left for 10 to 15 hours at room temperature.

ついで亜ニチオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２０４）　ｊ
、　Ｏｐと酢酸ナトリウム・！１Ｈ２０１２，５ｇを水
３００ｍ１に溶解した溶液と、水５００ｍ１に６−ヒド
ロキシ−２，４゜５−トリアミノピリジンサルフェート
Ｈ２０を懸濁させた液を前記メタノール／ピリジン溶液
に連続的に添加した。えられた全反応混合物を窒素置換
して密封し、３５〜４０°０で２０時間攪拌して均一な
赤褐色の溶液をえた。この溶液にメタノール３００ｍ４
にヨウ素２５．を溶解した溶液を攪拌しながら少量ずつ
添加することにより、生成しているテトラヒドロビオプ
テリン誘導体を酸化した。過剰のヨウ素はチオ硫酸ナト
リウム（ＮａｇＳ２０３）で除去し、過剰のヨウ素が存
在しなくなってから、さらに少量のヨウ素を加えて酸化
を完了させた。酸化の過程で褐色の微細結晶の沈殿かえ
られた。この懸濁液を約１００ｍ／に濃縮し、数時間冷
蔵庫中で冷却したのち濾過した。ｉ１３取した粗ジアセ
チルビオプテリンを冷水５０ｍ１．冷エタノール１００
ｍ１およびエーテル１−１−０Ｏで洗浄して乾蜂した。Then sodium dithionite (Na2S204) j
, Op and sodium acetate! A solution of 5 g of 1H2012 dissolved in 300 ml of water and a suspension of 6-hydroxy-2,4°5-triaminopyridine sulfate H20 in 500 ml of water were successively added to the methanol/pyridine solution. The entire reaction mixture obtained was purged with nitrogen, sealed, and stirred at 35-40°0 for 20 hours to obtain a homogeneous reddish-brown solution. Add 300m4 of methanol to this solution.
Iodine 25. The resulting tetrahydrobiopterin derivative was oxidized by adding it little by little while stirring. Excess iodine was removed with sodium thiosulfate (NagS203) and once no excess iodine was present, a further small amount of iodine was added to complete the oxidation. During the oxidation process, brown fine crystals were precipitated. The suspension was concentrated to about 100 m/ml, cooled in a refrigerator for several hours, and then filtered. i13 The extracted crude diacetylbiopterin was added to 50 ml of cold water. cold ethanol 100
Washed with m1 and ether 1-1-0O and dried.

乾燥した残渣を約１２００ｍ１の沸統水中に溶解し、活
性倹約０．５９で脱色した。この溶液を加熱状態で濾過
し、活性炭部分は５０ｍ／の沸騰水で洗浄し、ｐ液を室
温まで放冷したのち０〜５°０に１０時間保った。The dried residue was dissolved in about 1200 ml of boiling water and decolorized with an activity parsimony of about 0.59. The solution was filtered while heated, the activated carbon portion was washed with 50 m/ml of boiling water, and the p solution was allowed to cool to room temperature and then kept at 0-5°0 for 10 hours.

析出したジアセチル−Ｌ−ビオプテリン結晶、をｐ取し
、１回当り５０ｍ１のエタノールで２回、ついでエーテ
ルで洗浄して乾燥し、１１２′−ジアセチル−Ｌ−ビオ
プテリンの結晶８．１ｇをえた。収車は６０％であった
。The precipitated diacetyl-L-biopterin crystals were collected, washed twice with 50 ml of ethanol each time, then washed with ether, and dried to obtain 8.1 g of 112'-diacetyl-L-biopterin crystals. The collection rate was 60%.

実施例２ 〔１：２−ジブチリル−Ｌ−ビオプテリンのｏｎθｐ、
ｏ　を製造〕　（全工程は黄色燈のもとで行なった。）
ジエチルスル７オニルーＬ−ラムノース１４゜（４２，
１ｍｍｏｌ）を水１２０ｍ１に懸濁し、Ｉ）Ｈが９〜１
０になるまで４Ｎ−ＮＨ４０Ｈを攪拌しながら加えた。Example 2 [1: onθp of 2-dibutyryl-L-biopterin,
(The entire process was carried out under yellow lights.)
Diethylsul7onyl-L-rhamnose 14゜(42,
1 mmol) was suspended in 120 ml of water, and I)H was 9 to 1.
4N-NH40H was added with stirring until it reached 0.

時折攪拌しながら２２°０で１４時間放置したのち、ジ
エチルスル７オニルメタンの沈殿をｐ去し、Ｐ液を４０
°０で減圧下に乾燥した。残渣を純メタノ−ｋ　８０ｍ
４　ニ溶解し、精製したフェニルヒドラジン５ｐ　（４
６ｍｍｏ／）を加え、室温で１時間放置したのち４０°
０で減圧下に乾燥した。残渣を１回当り５０ｍ／のエー
テルで２〜３回洗浄し乾燥したのち、ピリジン５５ｍ１
に溶解し、冷却した。ついで０〜５°０に氷冷した無水
酪酸３５ｍ１をゆっくり添加し、完全に添加し終わった
のち水浴中で約１０分間、ついで室温で５時間放置した
。この溶液にメタノール２００ｍ／を添加し、さらに室
温で１０〜１５時間（−夜間）放置した。After leaving it for 14 hours at 22°0 with occasional stirring, the precipitate of diethylsulf7onylmethane was removed, and the P solution was
Dry under reduced pressure at 0°C. Convert the residue into pure methanol 80m
4 Dissolved and purified phenylhydrazine 5p (4
6 mmo/) was added, left at room temperature for 1 hour, and then heated at 40°
Dry under reduced pressure at 0. After washing the residue 2 to 3 times with 50 ml of ether each time and drying, 55 ml of pyridine was added.
and cooled. Then, 35 ml of ice-cooled butyric anhydride was slowly added to a temperature of 0 to 5°, and after complete addition, the mixture was left in a water bath for about 10 minutes and then left at room temperature for 5 hours. 200 m/m of methanol was added to this solution, and the mixture was further left at room temperature for 10 to 15 hours (-overnight).

ついで亜ニチオン酸ナトリウム（ＮａｇＳｚＯ４）１．
ｏ　ｇと酢酸ナトリウム・３Ｈ２０１２，５ｇを水３０
０ｍ／！に溶解した溶液と、水５００ｍ／に６−ヒドロ
キシ−２，４，５−トリアミノピリジンサルフェートＨ
２０ヲＰ１ｉ１させた液を前記メタノール／ピリジン溶
液に連続的に添加した。えられた全反応混合物を窒素置
換して密封し、３５〜４０°Ｃで２０時間攪拌して均一
な赤褐色の溶液をえた。この溶液にメタノール３００ｍ
１にヨウ素２５ｇを溶解した溶液を攪拌しながら少量ず
つ添加することにより、生成しているテトラヒドロビオ
プテリン誘導体を酸化した。Then sodium dithionite (NagSzO4)1.
o g and sodium acetate 3H2012, 5 g to water 30
0m/! and 6-hydroxy-2,4,5-triaminopyridine sulfate H in 500 m/water.
The 20 P1i1 solution was continuously added to the methanol/pyridine solution. The entire reaction mixture obtained was purged with nitrogen, sealed, and stirred at 35-40°C for 20 hours to obtain a homogeneous reddish-brown solution. Add 300ml of methanol to this solution.
A solution of 25 g of iodine dissolved in 1 was added little by little with stirring to oxidize the produced tetrahydrobiopterin derivative.

過剰のヨウ素はチオ硫酸ナトリウムで除去し、過剰のヨ
ウ素が存在しなくなってから、さらに少量のヨウ素を加
えて酸化を完了させた。酸化の過程で褐色の微細結晶の
沈殿かえられた。この懸濁液を４０°０で減圧下に５０
ｍ４に濃縮し濾過したのち、戸数した不溶性画分を水、
冷エタノール４０ｍ１およびエーテルで洗浄し、熱エタ
ノールから再結晶した。この際脱色のために活性炭を使
用した。すなわち、活性炭と結晶の混合物を加熱−過し
、ｐ液を冷却して生じる黄色の沈殿を戸取しエーテルで
洗浄後乾燥して１，２−ジブチリル−Ｌ−ビオプテリン
１０．５．をえた。収率は６５％であった。Excess iodine was removed with sodium thiosulfate, and once no excess iodine was present, a further small amount of iodine was added to complete the oxidation. During the oxidation process, brown fine crystals were precipitated. This suspension was heated at 40°0 under reduced pressure for 50 min.
After concentrating to m4 and filtering, the separated insoluble fraction was dissolved in water,
Washed with 40 ml of cold ethanol and ether and recrystallized from hot ethanol. At this time, activated carbon was used for decolorization. That is, a mixture of activated carbon and crystals is heated and filtered, and the p-liquid is cooled, and the resulting yellow precipitate is collected, washed with ether, and dried to obtain 1,2-dibutyryl-L-biopterin 10.5. I got it. The yield was 65%.

つぎにえられた化合物の特性値を示す。またＬＨ−ＮＭ
Ｒスペクトル分析のチャートを第１図に示す。Next, the characteristic values of the obtained compound are shown. Also LH-NM
A chart of R spectrum analysis is shown in FIG.

Ｒｆ値（３％ＮＨ４０４／Ｈ２０、セルロース）＝０．
！＋６２２゜ 〔α）５８．＝　−７４，３±３°（０＝０．８．１．
Ｎ　−ＨＯｌ）（施光度は酪酸エステルの氷解のため時
間とともに増加した。） ＬＨ−ＮＭＲスペクトル分析（δ値’　ｐｐｍ）：　（
９ｏＭ［（ｚ　、工ＮＤＯｌ中）９、３３　（８、Ｈ−
０（７））、６．５　（ａ　、Ｈ−０（１））、５〜６
　（ｍ　、　Ｈ２Ｏ、Ｈ−０（２５）、３〜２．６６　
（ｍ、２ＸＪ（２０−（ＯＨ２−０Ｈ３））　、２ＪＯ
〜１．８　（ｍ　、２ＸＨ２０−（ＯＨ３））、１．６
６　（ｄ、　Ｈ３−０（３’））、１．６６（ｔ、Ｈ３
Ｏ−（ＯＨ２）） 元素分析値’　Ｏ１７Ｈ２３Ｎ５０５ 理論値（イ）：　ｏ　５４．１１　　Ｈ６，Ｉ　　Ｎ　
１８．５６実測値（（５）：　０５４．０９　　Ｈ６，
９９Ｎ　１８．９９実施例３ 〔Ｌ−ビオプテリンのｏｎｅ　ｐｏｔ製造〕　（全工程
は黄色燈のもとで行なった。） ジエチルスルフォニル−Ｌ−ラムノース１４９（４２，
１ｍｍｏりを水１２０ｍｊ！に懸濁し、ｐＨが９〜１０
になるまで４Ｎ−ＮＨ４０Ｈを攪拌しながら加えた。時
折攪拌しながら２２°Ｏで１４時間放置したのち、ジエ
チルスルフォニルメタンの沈殿をＰ−ＩＥ、し、ｐ液を
４０°０で減圧下に乾燥した。残渣を純メタノール８０
ｍ１に溶解し、精製したフェニルヒドラジン５ｇ　（４
６ｍｍｏ／）を加え、室温で１一時間放置したのち４０
°０で減圧下に乾燥した。残渣を１回肖り５０ｍ１のエ
ーテルで２〜６回洗浄し乾燥したのち、ピリジン３５ｍ
１に溶解し、冷却した。ついで０〜５°０に氷冷した無
水酢酸６５ｍ１をゆっくり添加し、終わったのち水浴中
で約１０分間、ついで室温で５時間放置した。この溶液
にメタノール２００ｍ４を添加し、ざらに室温で１０〜
１５時間（−伎間）放置した。Rf value (3% NH404/H20, cellulose) = 0.
! +622° [α)58. = −74,3±3°(0=0.8.1.
N-HOl) (The light intensity increased with time due to the deicing of the butyrate ester.) LH-NMR spectrum analysis (δ value' ppm): (
9oM [(z, in engineering NDOl) 9, 33 (8, H-
0(7)), 6.5 (a, H-0(1)), 5-6
(m, H2O, H-0(25), 3-2.66
(m, 2XJ(20-(OH2-0H3)), 2JO
~1.8 (m, 2XH20-(OH3)), 1.6
6 (d, H3-0(3')), 1.66 (t, H3
O-(OH2)) Elemental analysis value' O17H23N505 Theoretical value (A): o 54.11 H6,I N
18.56 actual value ((5): 054.09 H6,
99N 18.99 Example 3 [One pot production of L-biopterin] (The whole process was carried out under yellow light.) Diethylsulfonyl-L-rhamnose 149 (42,
1mm of water is 120mj! suspended in pH 9-10.
4N-NH40H was added with stirring until the mixture was dissolved. After standing at 22°O for 14 hours with occasional stirring, the precipitate of diethylsulfonylmethane was subjected to P-IE, and the p solution was dried under reduced pressure at 40°O. Pour the residue into pure methanol 80
5 g of purified phenylhydrazine (4
After adding 6 mmo/) and leaving it at room temperature for 11 hours,
Dry under reduced pressure at 0°C. After washing the residue 2 to 6 times with 50 ml of ether and drying, add 35 ml of pyridine.
1 and cooled. Next, 65 ml of ice-cooled acetic anhydride to 0-5°0 was slowly added, and after completion, the mixture was left in a water bath for about 10 minutes and then left at room temperature for 5 hours. Add 200m4 of methanol to this solution, and stir at room temperature for 10~
It was left for 15 hours (-time).

ついで亜ニチオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）１．
０ｇと酢酸ナトリウム・？１Ｈ２０１２，５ｇを水３０
０ｍ１に溶解した溶液と、水５００ｍ４に６−ヒドロキ
シ−２，４，５−）リアミノピリジンサルフェート・Ｈ
２Ｏを懸濁させた液を前記メタノール／ピリジン溶液に
連続的に添加した。えられた全反応混合物を窒素置換し
て密封し、６５〜４０°Ｏで２０時間攪拌して均一な赤
褐色の溶液をえた。この溶液にメタノール６００ｍＡに
ヨウ素２５９を溶解した溶液を攪拌しながら少量ずつ添
加することにより生成しているテトラヒドロビオプテリ
ン誘導体を酸化した。過剰のヨウ素はチオ硫酸ナトリウ
ムで除去し、過剰のヨウ素が存在しなくなってから、さ
らに少量のヨウ素を加えて酸化を完了させた。Then sodium dithionite (Na2S2O4)1.
0g and sodium acetate? 1H2012, 5g to 30% water
6-hydroxy-2,4,5-) liaminopyridine sulfate H in 500 m4 of water.
The 2O suspension was continuously added to the methanol/pyridine solution. The resulting entire reaction mixture was purged with nitrogen, sealed, and stirred at 65-40°O for 20 hours to obtain a homogeneous reddish-brown solution. A solution of iodine 259 dissolved in 600 mA of methanol was added little by little to this solution with stirring to oxidize the tetrahydrobiopterin derivative being produced. Excess iodine was removed with sodium thiosulfate, and once no excess iodine was present, a further small amount of iodine was added to complete the oxidation.

酸化の過程で褐色の微細結晶の沈殿かえられた。During the oxidation process, brown fine crystals were precipitated.

この懸濁液を約１００ｍ４に濃縮し、メタノール１５０
ｍ４と１４Ｎ−ＮＨ４０Ｈ２５０ｍ４を加え、５０”Ｇ
に１時間保ち、脱アセチルした。この溶液を４０８０で
減圧下に蒸発乾固し、１００ｍ１のメタノールに集めて
濾過した。えられた粗ビオプテリンを氷冷水５０ｍ／と
エタノール２００ｍ１で洗浄し、乾燥することなく活性
炭を加えた１４００ｍ／　（最少量）の沸騰水に溶解し
た。この溶液を高温のまま濾過し、涙液を室温まで放冷
したのち５°Ｃで１０時間放置した。えられたビオプテ
リンの結晶を戸別し、冷水、エタノールおよびエーテル
で洗浄し、減圧下（０，０１Ｔｏｒｒ）に４０°Ｃで１
４時間乾燥し、Ｌ−ビオプテリン６９をえた。収率は６
０％であった。This suspension was concentrated to about 100 m4, and methanol
Add m4 and 14N-NH40H250m4, 50”G
The mixture was kept for 1 hour for deacetylation. The solution was evaporated to dryness under reduced pressure at 4080°C, collected in 100ml methanol and filtered. The crude biopterin obtained was washed with 50 ml of ice-cold water and 200 ml of ethanol, and dissolved without drying in 1400 ml of boiling water (minimum amount) to which activated carbon had been added. This solution was filtered while still hot, and the tear fluid was allowed to cool to room temperature and then left at 5°C for 10 hours. The biopterin crystals obtained were separated, washed with cold water, ethanol and ether, and incubated at 40°C under reduced pressure (0.01 Torr) for 1 hour.
After drying for 4 hours, L-biopterin 69 was obtained. Yield is 6
It was 0%.

実施例４ 〔１’、　２’−ジアセチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−Ｌ−ビオプテリンの製造〕 常法によりトリフルオロ酢酵５０ｍｊ！中で水素を用い
て”ｔＯ２！１５０ｍｐを還元したのち、この懸濁液に
純粋な１′、２−ジアセチル−Ｌ−ビオプテリン１９を
加えた。ついで水素を通し、４０分後に水素の吹き込み
速度を落し、４５分後に停止した。ｐｔをただちに濾過
して除き、無色の涙液を液体チッ素で凍結した。ついで
メタノール２０ｍ１と１２　Ｎ、　、＋ＨＯＩ　３ｍｌ
との冷混合液をチッ素ガスまたはアルゴンガス気流下に
凍結溶液に加え、さらにエーテル１８０ｍ１を加えた。Example 4 [Manufacture of 1', 2'-diacetyl-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin] 50mj of trifluoroacetic acid fermentation by a conventional method! After reducing tO2!150 mp with hydrogen in a vacuum chamber, pure 1',2-diacetyl-L-biopterin 19 was added to the suspension. Hydrogen was then passed through and after 40 minutes the hydrogen blowing rate was reduced. The PT was immediately filtered off and the colorless lachrymal fluid was frozen in liquid nitrogen. Then 20 ml of methanol and 3 ml of 12 N, + HOI
was added to the frozen solution under nitrogen or argon gas flow, and 180 ml of ether was added.

室温で凍結溶液を融解せし−テトラヒドローＬ−ビオプ
テリン・２ＨＯｌが白色の粉末として分解した。この粉
末を遠心分離し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄
し、ＫＯＨを用いてデシケータ−中で乾燥し、ついで減
圧下（０，０１Ｔｏｒｒ　）に２２°Ｃで１５時間乾燥
した（収量：１．１．）。The frozen solution was thawed at room temperature and the tetrahydro L-biopterin 2HOl decomposed as a white powder. The powder was centrifuged, washed with acetonitrile and ether, dried in a desiccator with KOH and then dried under reduced pressure (0.01 Torr) at 22°C for 15 hours (yield: 1.1.) .

えられた１、２−ジアセチル−（６Ｒ，５）−５，６゜
７．８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンをＬＨ−ＮＭ
Ｒスペクトル分析（ｄ５−ピリジン）および１３０−　
ＮＭＲスペクトル分析（Ｄ２０）　シてえられたチャー
トをそれぞれ第２図および第６図に示す。The obtained 1,2-diacetyl-(6R,5)-5,6°7.8-tetrahydro-L-biopterin was purified by LH-NM.
R spectrum analysis (d5-pyridine) and 130-
NMR spectrum analysis (D20) The charts obtained are shown in FIGS. 2 and 6, respectively.

第２〜６図から明らかなように、えられた化合物は１，
２−ジアセチル−（６Ｒ）　−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−Ｌ−ビオプテリンと１，２−ジアセチル−（６
Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリ
ンのほぼ１：１の混合物であった。As is clear from Figures 2 to 6, the obtained compounds were 1,
2-Diacetyl-(6R)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin and 1,2-diacetyl-(6R)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin
S)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin in an approximately 1:1 mixture.

実施例５ 〔１’、　２’−ジブチリル−（６Ｒ，Ｓ）　−５，６
，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンの製造〕Ｐ
ｔ０２５０ｍｇを精製酢酸２５ｍ／中でおよそ１０分間
水素気流中、室温で攪拌してＰｔＯ２触媒を完全に水プ
テリン５００ｍｐを加えた。ジブチリル−Ｌ−ビオプテ
リンは酢酸には溶解せず懸濁液となるが、攪拌しながら
水素添加することによりテトラヒドロ誘導体が生ずるに
つれて溶液状に移行し、５時間後には清澄な溶液となっ
た。えられた溶液から触媒を戸別、し、食塩と氷を寒剤
として氷冷凍結させた。凍結後、１２Ｎ−ＨＯｌｌｍｌ
、メタノール９ｍｌおよびエーテル６００ｍ１より−な
る溶媒を加え、フラスコ全体の温度を室温にもどした。Example 5 [1', 2'-dibutyryl-(6R,S)-5,6
, 7,8-tetrahydro-L-biopterin production] P
250mg of t0 was stirred in 25ml of purified acetic acid for about 10 minutes at room temperature in a hydrogen stream to completely remove the PtO2 catalyst and 500ml of water pterin was added. Dibutyryl-L-biopterin did not dissolve in acetic acid and became a suspension, but by hydrogenation with stirring, a tetrahydro derivative was generated and the mixture turned into a solution, becoming a clear solution after 5 hours. The catalyst was distributed door to door from the resulting solution and frozen using salt and ice as a cryogen. After freezing, 12N-HOllml
, methanol (9 ml) and ether (600 ml) were added, and the temperature of the entire flask was returned to room temperature.

析出したジブチリル−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリン
の２塩酸塩を戸数し、エタノールついでエーテルを用い
て過剰のＨＯ／がなくなるまで洗浄し、減圧下（０，０
１Ｔｏｒｒ　）に６０°０で１６時間乾燥して溶媒を除
いた。収率はジブチリル−Ｌ−ビオプテリンに対しほぼ
定量的であった。The precipitated dibutyryl-tetrahydro-L-biopterin dihydrochloride was separated, washed with ethanol and then ether until excess HO was removed, and then washed under reduced pressure (0,0
The solvent was removed by drying at 60° (1 Torr) for 16 hours. The yield was almost quantitative for dibutyryl-L-biopterin.

えられた１、２−ジブチリル−（６Ｒ％Ｓ）　−５，６
゜７１．８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンをＬＨ−
ＮＭＲスペクトル分析（１ＮＤＯ４中）のチャートを第
４図に示す。Obtained 1,2-dibutyryl-(6R%S)-5,6
゜71.8-Tetrahydro-L-biopterin as LH-
A chart of NMR spectrum analysis (in 1NDO4) is shown in FIG.

第４図から明らかなように、えられた化合物は１，２−
ジブチリル−（６Ｒ）　−５，６，７，８−ｆ　）ラヒ
ドローＬ−ビオプテリンと１，２−ジブチリル−（６ｓ
）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリ
ンの約１＝１の混合物であった。As is clear from Figure 4, the obtained compound is 1,2-
Dibutyryl-(6R)-5,6,7,8-f) Lahydro L-biopterin and 1,2-dibutyryl-(6s
)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin in an approximately 1=1 mixture.

実施例６ Ｃ（６Ｒ，Ｓ）　−５，６，７，ａ−テトラヒドロ−Ｌ
−ビオプテリンの製造〕 ＰｔＯ２１０ｍ（＋を精製酢酸６０ｍ１中、およそ１０
分間水素気流中、室温で攪拌してＰｔＯ２触媒を完全に
水素で飽和せしめたのち、精製Ｌ−ビオプテリン５００
ｍｇを加えた。Ｌ−ビオプテリンは酢酸中には溶解せず
懸濁液かえられるが、これが溶液状になるまで水素気流
中で攪拌した。およそ５時間で溶液状になった。えられ
た溶液から触媒を戸別し、ｐ液を固型物が生じるまで寒
剤を用いて氷冷した。固型物が生成したのち、メタノー
ル９ｍｌ　％エーテル９０ｍ１および１２Ｎ−ＨＯ７１
ｍｌよりなる溶媒を添加し、フラスコ全体の温度を室温
（こもどした。析出したテトラヒドロビオブチ１ノンの
２塩酸塩を戸数し、エタノールついでエーテルを用いて
過剰のＨＯ７がなくなるまで洗浄し、減圧下で乾燥した
。Example 6 C(6R,S)-5,6,7,a-tetrahydro-L
-Production of biopterin] Approximately 10 m of PtO (+) in 60 ml of purified acetic acid
After completely saturated the PtO2 catalyst with hydrogen by stirring at room temperature in a hydrogen stream, purified L-biopterin 500
mg was added. Although L-biopterin was not dissolved in acetic acid and turned into a suspension, it was stirred in a hydrogen stream until it became a solution. It became a solution in about 5 hours. The catalyst was removed from the resulting solution, and the p solution was cooled on ice using a cryogen until a solid material was formed. After a solid has formed, add 9 ml of methanol, 90 ml of % ether and 71 12N-HO.
ml of solvent was added, and the temperature of the entire flask was returned to room temperature. The precipitated dihydrochloride of tetrahydrobibutycinone was separated, washed with ethanol and then ether until excess HO7 disappeared, and the temperature was reduced under reduced pressure. Dry underneath.

えられた粗テトラヒドロビオプテリンを酢酸とエーテル
から結晶化し、溶媒を除去するため減圧下（０，０１Ｔ
ｏｒｒ）に６０°Ｃで１６時間乾グ１ｖ！シた。The crude tetrahydrobiopterin obtained was crystallized from acetic acid and ether and then heated under reduced pressure (0.01T) to remove the solvent.
orr) at 60°C for 16 hours 1v! Shita.

収率はＬ−ビオプテリンに対してほぼ定量的であった。The yield was almost quantitative for L-biopterin.

ビオプテリン量、触媒図、酢酸量を変えたばあいに完全
に水素添加するまでに要する時間を第１表に示す。Table 1 shows the time required for complete hydrogenation when the amount of biopterin, the catalyst diagram, and the amount of acetic acid are changed.

第　　１　　表Table 1

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of the drawing]

第１図は実施例２でえられた１′、２−ジブチリル−Ｌ
−ビオプテリンのＬＨ−ＮＭＲスペクトルのチャート、
第２〜６図はそれぞれ実施例４でえられた１′、ダージ
アセチル−（６Ｒ，Ｓ）　−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−Ｌ−ビオプテリンのＬＨ−ＮＭＲスペクトル分析
および１３０−ＮＭＲスペクトル分析のチャート、第４
図は実施例５でえられた１、２−ジブチリル−（６ＲＳ
Ｓ）　−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテ
リンのＬＨ−ＮＭＲスペクトル分析のチャー１・である
。Figure 1 shows 1',2-dibutyryl-L obtained in Example 2.
- Chart of LH-NMR spectrum of biopterin,
Figures 2 to 6 show LH-NMR spectrum analysis and 130-NMR spectrum of 1', diacetyl-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin obtained in Example 4, respectively. Chart of analysis, 4th
The figure shows 1,2-dibutyryl (6RS) obtained in Example 5.
S) Char 1 of LH-NMR spectrum analysis of -5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １一般式（１）： （式中、Ｒ１およびＲ２はアシイレ基である）で示され
る１、２−ジアシル−５，６，７，８−テトラヒト四−
Ｌ−ビオプテリン。 ２　　Ｒ１とＲ２が同じアシル基である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ３Ｒ１とＲ２が炭素数１〜１０個のアシル基である特許
請求の範囲第１項または第２項記載の、化合物。 ４　　Ｒ１とＲ２がブチリル基、イソブチリル基または
バレリル基である特許請求の範囲第１項、第２項または
第３項記載の化合物。 ５一般式（１）で示される化合物が１，２−ジアシル−
（６Ｒ）　−５，６，７ｔ　８−テトラヒドロ−Ｌ−ビ
オプテリンと１′、２−ジアシル−（６ｓ）　−５，６
。 ７．８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプテリンの約１：１の
混合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６一般式（Ｉ）で示される化合物が１，２−ジアシル−
（６Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビオプ
テリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７一般式（Ｉ）で示される化合物が１１．２１−ジアシ
ル−（６ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビ
オプテリンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８一般式（ＩＩ）　： （式中、Ｒ１およびＲ２はアシル基である）で示される
１、２−ジアシル−Ｌ−ビオプテリンを溶媒中で触媒の
存在下に水素添加することを特■（ （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）で示される１、
２−ジアシル−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−ビ
オプテリンの製法。 ９　溶媒が一般式（ｎ）で示される化合物を溶解する溶
媒である特許請求の範囲第８項記載の製法。 １０　　溶媒が一般式（ＩＩ）で示される化合物を溶解
しないが、一般式（１）で示される化合物を溶解する溶
媒である特許請求の範囲第８項記載の製法。 １１溶媒がトリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール
、プロパツール、酸性の水または塩基性の水である特許
請求の範囲第８項または第９項記載の製法。 １２　　溶媒が酢酸である特許請求の範囲第８項または
第１０項記載の製法。 １６　　触媒がＰｔ、Ｎｉ、Ｏｒ、　ＰｄまたはＲｈで
ある特許請求の範囲第８項記載の製法。 １４　一般式（１）で示される化合物を塩酸塩、硫酸塩
、リン酸塩、酢酸塩またはシュウ酸塩の形で単離する特
許請求の範囲第８項記載の製法。[Claims] 1 General formula (1): 1,2-diacyl-5,6,7,8-tetrahydro-4- represented by the formula (1): (wherein R1 and R2 are acyile groups)
L-biopterin. 2. The compound according to claim 1, wherein R1 and R2 are the same acyl group. 3. The compound according to claim 1 or 2, wherein R1 and R2 are acyl groups having 1 to 10 carbon atoms. 4. The compound according to claim 1, 2, or 3, wherein R1 and R2 are a butyryl group, an isobutyryl group, or a valeryl group. 5 The compound represented by general formula (1) is 1,2-diacyl-
(6R) -5,6,7t 8-tetrahydro-L-biopterin and 1',2-diacyl-(6s) -5,6
. 7. The compound of claim 1 which is an approximately 1:1 mixture of 8-tetrahydro-L-biopterin. 6 The compound represented by general formula (I) is 1,2-diacyl-
The compound according to claim 1, which is (6R)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin. 7. The compound according to claim 1, wherein the compound represented by general formula (I) is 11.21-diacyl-(6s)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin. 8 General formula (II): (wherein R1 and R2 are acyl groups) 1,2-diacyl-L-biopterin is hydrogenated in a solvent in the presence of a catalyst. 1 represented by (in the formula, R1 and R2 are the same as above),
Method for producing 2-diacyl-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin. 9. The production method according to claim 8, wherein the solvent is a solvent that dissolves the compound represented by general formula (n). 10. The method according to claim 8, wherein the solvent does not dissolve the compound represented by general formula (II) but dissolves the compound represented by general formula (1). 11. The production method according to claim 8 or 9, wherein the solvent is trifluoroacetic acid, methanol, ethanol, propatool, acidic water or basic water. 12. The manufacturing method according to claim 8 or 10, wherein the solvent is acetic acid. 16. The production method according to claim 8, wherein the catalyst is Pt, Ni, Or, Pd or Rh. 14. The method according to claim 8, wherein the compound represented by formula (1) is isolated in the form of hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate or oxalate.