JPS59108790A - デスアセチルセフアロスポリン・スルホン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリン化合物に関する。持に新規な
７−　（Ｓ）−アシルアミノ−３−ヒドロキンメチル−
３−セフェム−ｊ−カルボン酸スルホン類、その塩およ
び・そのエステル類に関するものであり、これら化合物
は／−オキサ−β−ラクタム抗生物質の製造に有用な中
間体である。本発明はさらに本発明にかかる新規なスル
ホノ誘導体の製造方法にも関するものである。

本発明は式／で示される７−（Ｓ）−アシルアミノ−３
−ヒドロキシメチルセフエノ、スルホン類に関する。

（式中、Ｒ７は ａ、Ｃ，−０７アルキル、Ｃ３−Ｃ７アルケニル、クロ
ロメチル、ジクロロメチル、グーカルホキジブチル。

グーホルミルブチル、４−保護カルホキシブチル、グー
アミノ−を−カルボキシブチルまたはグー保護アミノ−
グー保護カルホキジブチル。

ｂ　ｃ、−ｃ、アルコキン、Ｃ３−Ｃ乙シクロアルキル
オキシただし、置換基はＣ，　−　Ｃ，、アルキル、Ｃ
，−Ｃ，、アルコキシおよびクロロよりなる群から選ば
れた／ないし３の基 ｃ．　／，　’Ａーシクロへキサジェニル、フェニルま
ＪこはＷ　換フェニル、ただし、置換基はクロロ、ブロ
モ、ヒドロキン、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ。

アルキル、Ｃ，Ｃ，アルコキシ、カルホキシ．カルホキ
ジメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチルおよび保護
アミノメチルよりなる群から選ばれた／　ｆｌいしユの
基。

（Ｌ下式のアリールアルキル基 Ｒ′−（Ｏ）ＩＩ１−ＣＨ．２一 式中Ｒ’ハｌ　ＩＩ−シクロへキサジェニル、フェニル
または置換フェニル、たｔごし，置換基はクロロ、ブロ
モ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルＣ，ーＣ，アルキ
ル、Ｃ，−Ｃヶアルコキシ，カルホキシ．ノＪルホキシ
メチル．ヒドロキシメチル、アミノメチルおよび保護ア
ミノメチルよりｔｆる訂より選ばれた／ないしスの基，
　ＩＴＩは０またはＸＣ．下式の置換アリールアルキル
基 ■ ／／Ｉ −Ｃ− 式中Ｒ′は前記のＲ′．２−チェニルまたは３−チェニ
ル、Ｗはヒドロキシ、カルボキシ、保護力ルホキシ．ア
ミンまたは保護アミノ。

ｒ．下式のヘテロアリールメチル基 Ｒ　−ＣＨ　− ！ 式中Ｒはノーチェニル。３ーチェニＪｌ／，２−７リル
、３−フリル、２−チアゾリル、ｊ−テトラゾリルまた
は／−テトラゾリル．およびＲユは水素．カルホン酸保
護基．リチウムカチオノ。

ナトリウムカチオンまたはカリウムカチオンを表わす。

本発明の化合物は式２の７−（Ｓ）−アシルアミノ−３
−アセトキシメチルセフェムスルホン（「３−アセトキ
シノチル化合物」）の。

０ Ｃｏｏｉｔ、　　　　　　、２ 約ｐＨ乙から約ｐＨｆの緩衝水溶液をシリカゲルに固定
化した柑橘類アセチルエステラーゼ酵素と接触させるこ
とにより製造できる。弐氾において、Ｒ７は前記のアソ
ル基であり、Ｒ３は水素、リチウムカチオン、カリウム
カチオンまたはナトリウムカチオンである。

７−（Ｓ）−アシルアミノ−３−ヒドロキシメチル士フ
エムスルホン化合物および対応する７　−（Ｓ）−アシ
ルアミノ−３−アセＩ−キンメチル士フエムスルホン原
料化合物の上記一般的記載に用いた。　ｒｃ。

Ｃ７アルキル」はメチル、エチル、＋１−プロピル。

１１−ブチル、イソブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、
■１−ヘプチル、シクロヘキシルなどの脂肪族炭化水素
鎖を意味する。「Ｃ３−Ｃ７アルケニル」はプロペニル
（アリル）、ブテニル、ペンテニル・ヘキセニル、ヘプ
テニルなどの不飽和炭化水素鎖を意味する。ｒ　Ｃ，−
Ｃ，アルコキンｊはメ）・キノ。

エトキシ、イソプロポキン、　１１−プロポキシ、　Ｉ
Ｉ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキノルオキンなどを包含
する。ｒ　Ｃ，−Ｃ，シクロアルキルオキシ」はンクロ
プロピルオキシ、ノクロブチルオキン、シクロペンチル
オキシおよびシクロアキルオキンを包含する。

「置換ペンシルオキシ」は３−クロロベノシルオキシ、
２−メチル−３−クロロペンシルオキシ。

ス、１ｌ−−ジメチルペンシルオキシ、１Ｉ−−−Ｉ」
−プロピルヘンシルオキシ、　４１−　ｎ−プチルベン
フルオキン１．２−エチル＝グー■）−プロピルヘンシ
ルオキシ、２−−メｌへキシベンジルオキン、２，１Ｉ
−−ンメ１〜キシペンシルオキシ、１ｌｌ−工Ｉ・キシ
ペンシルオキシ、３−クロローグーエトキシペンシルオ
キン。

ノーメチル−３−クロロペンシルオキシ、グーエトキシ
ヘノジルオキシ、４Ｌ−Ｌ−ブチルヘンノルオキシ、、
２．ｇ−ジクロロペンシルオキシ、　２．３．　’１−
トリメトキンペンシルオキシ、、２，３，４Ｚ−１−リ
メチルベノジルオキシ、３−プロポキシペンシルオキシ
等の基を包含する。

Ｉ置！フェニル」はｔ−クロロフェニル、２１乙−’）
クロロフェニル、、２．５−ジクロロフェニル。

３、　ｇ−−−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル
。

３−ブロモフェニル、クーブロモフェニル、３−クロロ
−ＩＩ　−７−ロモフエニル、２−フルオロフェニルな
とのモノまたはジ置換ハロフェニル３．ｔＡ−ヒドロキ
シフェニル、３−ヒドロキンフェニル。

ス、り一ジヒドロキシフェニルｌ〔とのモノまたはシヒ
ドロキシフエニノシ基、クーメチルフェニル、２゜グー
ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、グーイソプロ
ピルフェニル、グーエチルフェニル・３−ｎ−プロピル
フェニルなどのモノま１こはジ低級アルキル置換フェニ
ル、例えば２．６−シメトキシフエニル、ｌｔ−メトキ
シフェニル、３−工ｌ−キシフェニル、１１ｔ−イソプ
ロポキシフェニル、ｊ−し−ブｌ−キシフェニル、３−
エトキシーグーメｌ−キシフェニルなどのモノまたはジ
置換低級アルキルフェニルエーテル、　ｇ−１−リフル
オロメチルフｘ＝ル、　３．１７−ジ（トリフルオロメ
チル）フェニルなどのモノまたはン置換トリフルオロメ
チルフェニルｘ、ｇ−カルボキシフェニル、２−ツノル
ポキンフェニル、３−カルホキノーフェニル、、２，１
．−ジカルボキシフェニルなとのモノまたはシ置換カル
ホキジフェニル基、２−カルホキジメチルフエ＝に、３
−カルホキジメチルフェニル、グーカルボキシメチルフ
ェニル、、２．３−ジ（カルホキジメチル）フェニルな
との／またはコのカルホキジメチル基で置換されている
フェニル、、２−（ヒドロキシメチル）フェニル、ｇ−
（ヒドロキシメチル）フェニル、３−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル・３、１ｌｌ−シ（ヒドロキシメチル）フ
ェニルなどのヒドロキシメチルでモノまたはジ置換され
てペンシルアルコールタイプの残基を生じるフェニル、
２＝（アミノメチル）フェニル、４１−（アミノメチル
）フエ＝　Ｊｌ／　、　２．３−シ（アミツノチル）フ
ェニルなどのアミノメチル基でモノまたはジ置換されて
ベンジルアミン型残基を生しるフェニルなとである。ブ
ロムでジ置換されたフェニル基は上記の定義より除かれ
ている点を注記する。さらに「置換フェニル」は置換基
か異なるジ置換フェニル基。

例えば、３−メチル−グーヒドロキシフェニル。

３−クロロ−ｇ−１ニトロキシフェニル、２−メトキシ
−り−プロモフェニル、グーエチル−２−ヒドロキシフ
ェニル、２−ヒドロキシ−ケークロロフェニル、３−１
〜リフルオロノチルーグ−ヒド口キシフェニル、２−カ
ルボキシ＝を一エトキシフェニル、２−アミノメチル−
クー　ヒドロキンメチルフェニル、グー力ルホキンメチ
ルースーメチルフェニル、３−ヒｌ’ロキシメチルーグ
ーク口口フェニルなどおよび同様に異なった置換基を有
するジ置換フェニル基をも意味する。

式中、Ｒ７基は式Ｒ’−（０）Ｉｎ−ＣＩ（，２−の基
であり９ｍはＯｆ　Ｒカ１４１−シクロへキサジェニル
、フェニルまたは前記の置換フェニルであるアシルの例
としては、２−（シクロヘキサ−乙ｌｌ−ジエンー／−
イル）アセチル、フェニルアセチル、、２−（ｌｌ−−
−クロロフェニル）アセチル、２−　（３−ヒドロキシ
フェニル）アセチル、２−（ｌｌ−−ヒドロキシ−３−
メチルフェニル）アセチル、　２−、、−　（ｌｌ−、
−ヒ１くロキシフェニル）アセチル、　、２−、、−　
（ｇ−ブロモフェニル）アセチル、２−（ｌｌ−工１〜
キンフェニル）アセチル、、２−＜３．ｌｌ−ツメｌ−
キンフェニル）アセチルなとであり１口１が／の場合の
代表的アシル基はフェノキシアセチル、２−　（３−ヒ
ドロキシフェノキシ）アセチル、２−（’４−ヒドロキ
ンフェノキン）アセチル、、２−（１−１０ロフエノキ
シ）アセチル、２−＜３．’ｌ−ジクロロフェノキシ）
アセチル、２−（，２，−クロロフェノキシ）アセチル
、、２−（ｇ−メトキシフェノキシ）アセチに、２−＜
２−工１〜キシフェノキシ）アセチル。

、２−＜３．’ｌ−ジメチルフェノキシ）アセチル１．
２−（クーイソプロピルフェノキシ）アセチル１．２−
（ｌＩ−−メチル−氾−カルボキシフェノキシ）アセチ
ル、　２−　（弘−アミノメチルフェノキシ）アセチル
、　２−（ｌｌ−カルボキシフェノキシ）アセチル、、
２−（４−カルホキジメチルフェノキシ）アセチル、　
２−（３−１−リフルオ［１メチルフエノキノ）アセチ
ル、、２−（ヒドロキシメチルフェノキノ）アセチル、
２−（アミノフェノキシ）アセのＲ′と同様またはノー
チェニルまたは３−チェニル）である置換アリールアル
キル基である例は式（１ で表ワされルユーヒドロキシー２−フェニルアセチルの
ようなヒドロキシ置換アリールアルキル基および、フェ
ニル環が置換されている類似の基。

例７Ｌ　ハ、　、２−ヒドロキン−，２−（４’−メト
キシフェニル）アセチル１．２−ヒドロキシ−２−（３
−クロロークーヒドロキシフェニル）アセチル、２−ヒ
ドロキシ−２−（’ｌｌ−上ドロキンフェニル）アセチ
ル、２−ヒドロキシ−２−（３−ブロモフェニル）アセ
チル１．２−ヒドロキノ−２−＜　３１．！；ノークロ
ローグーヒドロキンフェニル）アセチル。

ス−ヒドロキン−２−＜３−クロロークーメ１〜キシフ
ェニル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−＜３−クロロ
フェニル）アセチル、および同様な基。

式 で表わされるスーカルホキンースーフェニルアセチルま
たはノー（保護カルボキシ）フェニルアセチルおよびフ
ェニル環が置換されている類似の基。

例え＋；！、２−保護力ルポキシ−氾−フェニルアセチ
ル、２−も−ブトキシカルホニルーノーフェニル７　セ
チル、２−ペンシルオキシカルホニル−２−（ＩＡ−’
ｙロロフェニル）アセチル、２−カルホキシー２−（ｌ
Ａ−メトキシフェニル）アセチル。

ニーカルボキシ−２−＜４ｔ−ヒドロキシフェニル）ア
セチル、および同様な基。

式 で表４つされるノーアミノー氾−フェニルアセチルまた
は氾−（保護アミン）−２−フェニルアセチルおよびフ
ェニル基が置換されている類似の基。

例えハ、　、２−アミツース−フェニルアセチル、２＝
アミノ−，２−（ｌｌｌ−ンクロへキサジェノ−／−イ
ル）アセチル、２−アミノ−氾−（／Ｉ−ヒドロキシフ
ェニル）アセチル７２−アミノ−）、　（チェシー２−
イル）アセチル、、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−ノーフェニルアセチルおよび同様なアシル基であ
る。

のへテロアリールメチル基、ただしＲはニーチェニル、
３−チェニル９．２−フリル、３−フリル。

ノーチアゾリル、３−テトラゾールまたは／−テトラソ
ール、である代表例は、２−チェニルアセチル、３−チ
ェニルアセチル、２−ノリルアセチル、３−ノリルアセ
チル、次式のノーチアノ゛リルアセチルなど 次式の２．−（／−テトラゾリル）アセチルなどまたは
次式の、２’（ｓ’−テトラゾリル）アセチルなと である。

本発明の化合物を製造する方法の原料にあるカルボキシ
およびアミン基は所望により保護するが。

原料のゲーカルボノ酸基は本発明化合物の製造方法のた
めに可溶性塩にしておかねばならない。原料の他のカル
ボキシまたはアミン基も本発明化合物の製造工程前に保
護しておくとよい。なぜなら。

最終産物、／−オキサ−β−ラクタム抗生物質に生成物
を変換する後続の工程で、／以りのこれらの基の保護か
必要である。本発明化合物の適当なアミノおよびカルボ
キシ保護基については後に記載する。

本発明の７−（Ｓ）−アシルアミノ−３−ヒドロキンメ
チル−３−セフェム−ｇ−カルホン酸スルホン化合物の
例は以下の化合物を包む。

７−（Ｓ）−［，２−（フルー２−イル）アセタミド］
−３−ヒドロキソメチル−３−セフエム−ケーカルポン
酸ペンシル・スルホン。

７−（Ｓ）−［，２−（テトラゾール−／−イル）アセ
タミドヨー３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−ｊ−
カルボッ酸フエナンル・スルホン７−（Ｓ）−［，２−
アミノ−ニー（グーヒドロキシフェニル）アセタミドヨ
ー３−ヒドロキシメチル＝３−セフェム−グーカルホン
酸ジメチルアリル・スルホノ。

７−（Ｓｌ　−［２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフ
ェニル）アセタミド］−３−セフエムーグーノノルホン
酸■〕−クロロフェナシル・スルホン７−（Ｓ）−［，
２−ヒドロキシ−）−（１／ｌ−ヒドロキシフェニル）
アセタミドヨー３−ヒドロキンメチル−３−セフェム−
グーカルホン酸ジメチルアリール・スルホン。

７−（Ｓ）−（２−アミノ−ノーフェニルアセクミド）
−３−何二ドロキノメチル−３−セフェム−ｊ−カルホ
ン酸フェナシル・スルホン ７−（Ｓ）−「ノーアミノ＝ニー（ｊ−ヒドロキノフェ
ニル）アセタミドヨー３−ヒドロキシメチル＝３−セフ
ェム−グーカルホン酸ペンシル・スルホノ。

７−（Ｓ）−（，２−アミノメチルフェニル）アセタミ
ド−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−グーカルホ
ノ酸ジメチルアリル・スルボッ７−（Ｓ）−Ｅ２−　（
フルー２−イル）アセタミドヨー３−ヒドロキシメチル
−３−セフェム−１ｌ−カルホン酸ナトリウム・スルポ
ン。

７−（Ｓ）−［，２−（テトラゾール＝／−イル）アセ
フミド］−３−ヒ１くワキシメチル−３−セフェム−１
ｌ−カルボン酸カリウム・スルホン。

７−ＩＳ）−［，２−アミノ−之−＜ｑ−ヒドロキンフ
ェニル）アセタミド］−３−ヒドロキンメチル−３−セ
フェム−グーカルボン酸ナトリウム・スルホン。

７−（Ｓ）＝［ノーにドロキン−）−（３−クロロフェ
ニル）アセタミドヨー３−ヒドロキシメチル−３−セフ
ェム−ｊ−カルボン酸リチウム・スルホン。

７−（Ｓ）−［−２−ヒドロキシ−２−（グーヒト「ツ
キジフェニル）アセタミドヨー３−ヒＩくワキシメチル
−３−セフェム−グーカルボッ酸カリウム・スルホン。

７−（Ｓ）−（，２−アミノ−ユーフェニルアセクミド
）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−グーカルボ
ッ酸リチウム・スルホン。

７−（Ｓ）−［，２−アミツース−（ｌｌ−ヒドロキシ
フェニル）アセタミドヨー３−ヒドロキシメチル−３−
セフェｌ、−ｇ−カルホノ酸・スルホン。

７−（Ｓ）−（，２−アミノメチルフェニル）アセタミ
ド−３−ヒドロキシメチル−３−セフヱノ、−ｊ−カル
ボン酸カリウム・スルホノ。

７−（Ｓ）−［，２−（フルーノーイル）アセタミド］
−−３−ヒドロキンメチル−３−セフェム−グーカルボ
ッ酸−スルホン。

７−（Ｓ）−１２−テトラゾール−／−イル）アセタミ
ド」−３−ヒドロキンメチル−３−セフェム−グーカル
ボッ酸・スルホン。

７−ｆＳ）−［，２−アミ）−、−２−（１ｌ−−−ヒ
ドロキシフェニル）アセタミド］−３−ヒ１〜ロキノメ
チル＝３−セフェム−グーカルホン酸・スルホン。

７−　（Ｓ）　−、−ｒ氾−ヒドロキシ−ス−（３−ク
ロロフェニル）アセタミドヨー３−ヒドロキシメチル＝
３−セフェム−ｊ−カルボッ酸・スルホノ。

７−（Ｓ）−［，２−ヒドロキシ−λ−（グーヒドロキ
シフェニル）アセクミド］−３−ヒドロキンメチル−３
−セフェム−ｊ−カルボン酸・スルホン。

７−（Ｓ）−（，２−アミノ−２−フェニルアセタミド
）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−り一カルポ
ン酸・スルホン。

７−（Ｓｌ−［，２−アミノ−氾−（グーヒドロキシフ
ェニル）アｔタミド］−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フェムニブ−カルホン酸・スルホン。

７−（Ｓ）−（，２、、−アミノメチルフェニル）アセ
タミド−３−）ニトロギンメチル−３−セフェム−グー
カルボン酸・スルホン。

本発明の好ましい７−（Ｓ）−アシルアミノ−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−ψ−カルホノ酸スルホン
類は以下の化合物を包含する。

’７−（Ｓｌ−ベンズアミド−３−ヒドロキシメチル−
３−セフェム−グーカルボン酸カリウム・スルホン。

７−（ＳＩ−（１）−トルイルアミド）−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−グーカルボン酸カリウム・ス
ルホン。

７−、　（Ｓ）−フェノキンアセタミド−３−ヒドロキ
ンメチル−３−士フエムー弘−カルボン酸カリウム・ス
ルホン。

７−（Ｓ）−フェニルアセタミド−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフェム−グーカルボン酸カリウム・スルホン
。

７−（Ｓ）−１２−（チエンーノーイル）アセタミドヨ
ー３−ヒドロキシメチル−３−セフェ１．−　グーカル
ホン酸・スルホン。

７−（Ｓｌ−ペンシルオキシノＪルハミドー３−ヒ１く
ワキシメチル−３−セフェム−グーカルボッ酸カリウム
・スルホン。

７−（Ｓ）−ＣＤ−（，３−（，２，’、Ｌ−−シクロ
ロヘンシルオキン力ルポニルアミノ））−５−（ヘンス
ヒドリルオキシカルポニル）バレルアミド］　−、、３
−、−１ニドロキンノチル−３−セフェム−グーカルボ
ン酸カリウム・スルホン。

７−（Ｓ）−［Ｄ−（３−（，２，＋−ジクロロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ’ｌ−１−−（（’、’−メ
トキシペンシル）オキシカルボニル）バレルアミドヨー
３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−ｊ−カルボン酸
り一メトキシベンジル・スルホノ。

７−（Ｓ）−［Ｄ　−（ｊ−ペンジルオキシ力ルホニル
アミノ）−３−（ペンズヒドリルオキシカルホニル）バ
１／ルアミド］−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム
−グーカルボン酸ベンズヒドリル・スルホン。

７−（Ｓ）−［Ｄ　−（３−（ｌｌ！−一］１〜キンベ
ンンルオキシカルポニルアミノ））−、、ｔ−（１＋！
−メトキシペンシル）オキシカルボニル）バレルアミド
ヨー３−ヒドロキンメチル−３−セフェム−ｇ−カルボ
ン酸≠−ノ１〜キシベンンル・スルホノ。

７−（Ｓｌ−［Ｄ　−（３−（２，／ｌ−−シクロロペ
ンシルオキシカルポニルアミノ）’）−３−（（Ｌ−ブ
チル）オキシカルボニル）バレルアミドヨー３−ヒドロ
キンメチル−３−十フエｌ、−ｇ−カルボッ酸ベンズヒ
ドリル・スルホノ。

７−　（Ｓ）−［１）−（５”−（＆−−メトキシベン
フルオキシ力ルホニルアミノ））−１−（（Ｌ−ブチル
）オキシカルボニル）バレルアミトコ−２−ヒドロキノ
メチル−３−セフェム−グーカルボン酸し一ブチル・ス
ルホノ。

７−（Ｓ）−（ＩＩ−トルイルアミＦ　）　−３−ヒド
ロキソメチル−３−セフェム−／、４−カルボン酸ブチ
７−ＪＳＩ−（Ｐ−トルイルアミド）−３−ヒト「ｊキ
シメチル−３−セフェム−り−カルホン酸り一ノトキシ
ペンシル・スルホノ。

７−３）−フェノキシアセタミド−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフェム−グーカルボン酸ｔ、−ブチル・スル
ホン。

７〜（釣−フエノキンアセタミド−３−１１’ロキシメ
チル−３−セフエム−グーカルホンりクーメトキシペン
シル・スルホン。

７−（Ｓ）−フェニルアセタミド−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフェム−グーカルホン酸ケーメトキシペンシ
ル・スルホン。

７−（Ｓ）−ベンズアミドー３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−グーカルホン酸・スルホン。

７−（Ｓ）　−（ｐ　−１□ルイルアミド）−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−グーカルホン酸・スルホ
ン　。

７−（Ｓ）−フェノキシアセフミド−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−を−カルボン酸・スルホン。

７−（Ｓ）−フェニルアセタミド−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフェム−グーカルボン酸・スルホン。

７−（Ｓ）−［，２−（チェンーノーイル）アセクミド
］−１−ヒドロキシメチル−３−セフェム−１ｌ−カル
ホン酸スルホン。

７−（Ｓ）−ベンジルオキシカルバミド−３−ヒドロキ
ンメチル−３−セフェム−グーカルホン酸・スルホンお
よび ７−（ＳＬ−［Ｄ−（３−（２，グーシクロロペンシル
オキシカルホニルアミノ））Ｉ−＝（ベンズヒドリルオ
キシカルボニル）バレルアミド］−３−ヒドロキシノチ
ル−３−セフェムニブ−カルホン酸・スルホン。

本発明のより好ましい７−（ＳＩ−アシルアミノ−３−
ヒドロキンメチル−３−セフェム−グーカルホン酸スル
ホン化合物は以下の化合物を包含する。

７−　（Ｓ）−ベンズアミド−３−ヒドロキシメチル−
３−セフェム−グーカルボン酸ベンズヒドリル・スルホ
ン。

７−（Ｓ）　−（１）　−１−ルイルアミド）−３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフェム−グーカルボン酸ベンズ
ヒドリル・スルホン。

７−（Ｓ）−フェノキシアセタミド−３−１ニトロキシ
メチル−３−セフェム−グーカルボン酸ベンズヒドリル
・スルホン。

７−ＪＳ）−−フェニルアセタミド−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−ｇ−カルボン酸ベンズヒドリル・
スルホン。

７−４８）−［，２−（チェツース−イル）アセクミド
］−３−ヒドロキシメチルーゲ−カルボン酸ベンズヒド
リル・スルホン。

７−（Ｓ）−ペンシルオキシカルバミド−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−ｇ−カルボン酸ベンズヒドリ
ル・スルホン。

７−じ）−［Ｄ−（５−（２、≠−ジクロロベンフルオ
キシカルボニルアミノ））−３−Ｃペンスヒドリルオキ
シカルボニル）バレルアミド］、−１−ヒドロキシメチ
ル−３−セフエム−グーカルガ１ン酸ベンズヒドリル・
スルホン。

７−ｔＳ）−−ベンズアミド−３−ヒドロキシメチル−
３−セフェム−ｊ−カルボン酸ナトリウム・スルホン ７−（Ｓ）−（ｐ　−１−ルイルアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−グーカルホン酸す１〜リウ
ム・スルホン。

７−（Ｓ）−フェノキシアセタミド−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−を−カルホン酸すｌ−リウム・ス
ルホン。

７−（Ｓ）−フェニルアセタミド−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフェム−ψ−カルボン酸ナトリウム・スルホ
ン。

７−（Ｓ）−［２−（チェンーユーイル）アセクミド］
−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−グーカルホン
酸リートリウム・スルホン。

７−（Ｓ）−ベンジルオキシカルバミド−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−グーカルボン酸すｌ−リウム
・スルホン。

７−ＪＳ）−［Ｄ　−（オー（２，ｔ−ジクロロペンジ
ルオキシカルホニルアミノ））−５−（ヘンスヒＦ　’
Ｊルオキシカルボニル）バレルア：ｊド］−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−ｔ＝カルホン酸すｌ・リウ
ム・スルホン。

７−（Ｓ）−［Ｄ−５−（２，グージクロロへノンルオ
キシ力ルポニルアミノ））−，５−（ナトリウムオキシ
カルホニル）バレルアミド］−３−ヒドロキンメチル−
３−セフエムーグーノＪルポン酸ナトリウム・スルホン
。

一般に７−ＪＳ）−アシルアミノ−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフェム・スルホノ（式／）の製造方法は３−
アセ１〜キシメチル化合物（式、２）を活性化シリカゲ
ル上に固定化した柑橘類アセチルエステラーゼで脱アセ
チル化する工程を含む。この方法はｐ＋（約６から約と
に緩衝化した３−アセトキシメチル化合物の水溶液と活
性化シリカゲル」二に固定化した柑橘類アセチルエステ
ラーゼを接触させて行う。

ここで用いる「活性化シリカゲル」とはアルカンジアル
デヒドで活性化したアミノシラン化シリカゲルを意味す
る。アセチルエステラーゼ酵素は活性化シリツＪに共有
結合しており、そこで不溶化または固定化されてアセト
キシメチル化合物の緩衝溶液と接触する。

この方法の実施において、３−アセトキシメチル化合物
の緩衝溶液は固定化酵素をつめたカラムを通過させても
よいし、あるいは、タンクやガラスフラスコなどの適当
な容器中で固定化酵素と緩衝溶液を混合してもよい。好
ましくは、固定化アセチルエステラーゼ酵素をつめたカ
ラムに溶液を流す。

上記のごとく９本方法の原料物質は緩衝水溶液通常の濃
度範囲は約／から約３％（重量／容量）である。この範
囲での典型的な値は７−（Ｓ）−（，２−フェノキシア
セタミド）−３−アセトキシメチル−３−セフェム−グ
ーカルボン酸・スルホンの場合、２％である。

本方法で用いられる緩衝剤は、原料物質および／または
生産物を含む水溶液をｐＨ約乙から約ｇに保持する濃度
で使用するかぎり、何ら限定されるものではない。使用
しうる緩衝剤は当分野周知のものであり９例えば、クエ
ン酸ナトリウム、リン酸すｌ・リウム、リン酸二水素カ
リウムとリン酸水素二すｌ・リウムの組合せ、トリス（
ヒドロキンメチル）アミノメタン、ｔ−モルホリンプロ
パンスルホン酸（ＭＯＰＳ”ｌ　　、ピペラジン−Ｎ　
、　Ｎ’−ビス（ノーエタンスルホン酸’）　（ＰＩＰ
ＥＳ）、　Ｎ−）リス（ヒドロキシメチル）メチルーノ
ーアミノエタンスルホン酸（ＴＥＳ）、Ｎ−２−ヒドロ
キシエチルビペランンーＮ−ニーエタンスルホン酸（Ｈ
ＥＰＥＳ　）などである。リン酸二水素カリウム／リン
酸水素二ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン緩衝剤を用いる一般的方法はハンドブック
・オブ・ケミストリー・アンド・フイシクス（Ｈａｎｄ
ｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐ］＋
ｙｓｉｃｓ）　（３９版、シー・アール・シー・プレス
、ウェス１〜　パルム　ビ−ヂ、フロリダ、　３３１Ａ
Ｏ９）のＤ−／ｆ乙およびＤ−／ｆ７頁に記載されてい
る。

ＭＯ■）Ｓ、　ＰＩＰＥＳ、、　ＴＥＳ　およびＩ−Ｉ
ＥＰＥＳ緩衝剤を用いる一般的な方法はエヌ・イー・グ
ツド（Ｎ、　Ｅ。

Ｇｏｏｄ）ら著、ハイオケミスｌ−リ−（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉ、ｓもり）ｓ巻＜／ｑ乙乙年）４６７頁に記載され
ている。

緩衝水溶液中の原料物質の濃度が増加するにつれて１本
脱アシル化工程で生成する酢酸の増加量を中和するため
に、使用する緩衝剤の量を増す必要があることに留意す
べきである。本工程に都合のよい緩衝剤はクエン酸ナト
リウムとリン酸すトリウド ウム，０３Ｍリン酸ナトリウム、００３Ｍクエン酸すｌ
・リウムと００７３Ｍリン酸すｌ・リウへの混合物，お
よび０２Ｍリン酸すｌ・リウムである。

上記のように，本方法でｐＨを約３から約とに保つため
には原料物質を含む水溶液に充分量の緩衝剤を使うこと
か必要である。好ましいｐＨ域は約乙力）ら約３。３で
ある。

柑橘類アセチルエステラ−セ酵素は当分野で公知である
。９、〒に，同酵累の特徴と推奨される単離方法がメノ
ツス・イノ・エンザイモロシー（Ｍｅｌ．ｂｏｄｓ　ｉ
ｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　’）　’１３巻７２，ｆｒ
頁（１９７３年）（アカデミツク・プレス、ニューヨー
ク）に示される。本発明方法における酵素分離方法は上
記文献記載の方法から導挾かれる。

本方法の固定化酵素の保持体として用いるシリカゲルの
推奨粒径は約００６ｍｍから約０．２θ間であるか，こ
の値は絶対的な基準ではない。

本方法での柑橘類アセチルエステラ−セ酵素の固定化方
法は以下の工程を包含する。

／）シリカゲルを有機アミノシランで誘導体化スる。適
当な冶機アミノシランとして，例えば１アＥ／フエニル
トリエトキシシランや３−アミノプロピルトリエトキン
シランなとのアリールアミノおよびアルキルアミノシラ
ン類が含まれる。好ましいアミノ有機シランは３−アミ
ノプロピルトリエトキシシラン（いわゆるトリエトキシ
シル−／ーイルー３ーアミノープロパン）である。

２）誘導体化した保持体の活性化。上記のアミノシラン
化シリカゲルをアルカンシアルテヒド架橋剤と反応させ
て酵素との結合を容易にする。誘導体化したシリカゲル
と反応させうるアルカンジアルテヒド架橋剤は０２〜Ｃ
ｉｏアルカンジアルデヒド類，例えば、グリオキサール
、マロンアルテヒド。

スクンンアルテヒド，グルタルアルデヒド、アシピンア
ルテヒＦ　、ビメリソクシアルデヒド，スベリツクジア
ルデヒドなどを含む。誘導体化保持体ノ活性化に使用す
る好ましいアルカンシアルテヒド架橋剤はグルタルアル
テヒドである。

３）酵素の固定化。柑橘類アセチルエステラーゼをつぎ
に上記の活性化誘導体化保持体と反応させる。

原料物質含有緩衝溶液が固定化酵素間を通る流速は，原
料物質，７−（Ｓ）−アシルアミノ−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−グーカルボン酸スルホンの少なく
とも９０％が対応する３−ヒドロキシメチル化合物に変
換するように設定する。

適当な流速は１少量の緩衝溶液を固定化酵素をつめたカ
ラムに流して，変換を高速液体クロマトグラフィー（　
ＨＰＬＣ　）で監視することにより決定する。

流速は９０％またはそれ以上の変換をもたらすように調
整する。一旦流速を決定したのちは，反応を定期的にＨ
ＰＬＣで監視し，最高パーセンＩ・の変換を得るに必要
な適切な流速を保つようにする。

柑橘類アセチルエステラーゼ活性は−・定期間後後々に
減少し，それ故，ノＪラム七での原料物質の滞留（接触
）時間を増やすために流速を減らす必要があるので定時
的監視が望ましい。典型的な流速は３　０　ｍｌ／ｈｒ
から４’　０　０　ｍｌ：　／ｈ　ｒ　ｆ　ｔ５）　ル
。

本方法は約０°Ｃから約３０′Ｃの温度で行う。好まし
い温度は平常室温である。

生成物である７−１８）−アシルアミノ−３−ヒドロキ
ンメチル−３−セフェム−グーカルボン酸スルホンは固
定化エステラーゼ反応塔の流出液から。

カラムの流出液を例えば、／Ｎ塩酸で酸性化し。

ついで遊離のカルボン酸を酢酸エチルのような有機溶媒
へ抽出することにより単離する。この脱アシル化スルホ
ンは，合したエチル酢酸抽出液にノーエチルヘキサノ酸
ナトリウノ、を添加して，または溶媒を酢酸エチルから
メタノールに変え．ついで酢酸ナトリウムを添加して，
ノＪルボン酸塩として回収することも可能である。柑橘
類アセチルエステラ−セの調製、その固定化、固定化ア
セチルエステフーゼを用いて７−（Ｓ）−アシルアミノ
−３−アセトキンフチルー３−セフェム−り一カルホン
酸スルホン類を脱アセチル化する方法においての一般的
手法は以下のようである。

／）シリカゲル誘導体化 シリノＪゲル（イー・メルク社、フラクトフル氾θ０，
７０〜．２３０メツシユ、事泣度乙ユ〜、２００μ）は
７０％硝酸水溶液中のスラリーを脱気し。

ざ０°Ｃで３時間加熱し９次いで水で洗うことにより清
浄化する。この清浄シリカゲルをｊ−１０Ｖ／ｗ、倍の
７０％３−アミノプロピルトリエトキシシラノ液に懸陶
してスラリーとし１次いで減圧脱気する。このスラリー
のｐＨを希塩酸で３−グとし。

約ざ０°Ｃで３時間の開時々攪拌する。この誘導体化シ
リｈゲルを吸収１ｊ−１取後、当量の水で洗浄し。

ついで／　０３−　°Ｃで約／乙時間乾燥する。

（２）保持体活性化 アミノシラン化ンリカを、リン酸緩衝液でｐＨ７に緩衝
化した３％グル！ルアルテヒド水溶液の５−１０ｗ／倍
にスラリー化する。このスラリーを３時間時々投打する
。得られた活性化誘導体化シリ−ｈゲルを水およびｐＨ
７のクエン酸緩衝液で洗浄する。

（３）酵素の固定化 柑橘類アセチルエステラ−セ酵素の中性水溶液を活性化
誘導体化シリカゲルに加え、この混合物を約グから約氾
θ時間反応させる。この固定化酵素をガラスまたは金属
カラムに移してｐＨ７のクエン酸プ用・リウム級衝液を
充填床に流して洗浄する。

３−アセトキシメチル−３−セフェム士ファロスボリン
酸スルホンのｐＨ７のクエン酸すトリウム緩衝溶液（濃
度／〜３％）を固定化酵素間に浸透させる。カラムから
の溶出液をＩ（ＰＬＣで監視し、流速を調整して３−ア
セトキシメチルスルホンの９θ％以」−の脱アシル化か
なされるに充分な滞留時間に調製する。

本発明方法に用いうる原料物質の例は以下の化合物であ
る。

７−１’Ｓ）−［，２−（フルーニーイル）アセタミド
ヨー３−アセトキシメチル−３−セフェム−ｇ　−スル
ボン酸スルホン。

７−（Ｓ）−［，２−（テトラゾール−／−イル）アセ
タミドヨー３−アセトキシメチル−３−セフェム−グー
カルボン酸スルホノ。

７−（Ｓ）−［，２−−アミノ−ノー（グーヒドロキシ
フェニル）アセタミドヨー３−アセトキンメチル−３−
セフェム−グーカルボン酸スルホノ。

７−ＩＳ）−［、ｌ−ヒドロキシース−（３−クロロフ
ェニル）アセタミド］−３−アセトヤンメチル−３−セ
フェム−グーカルボン酸スルホン。

７−（Ｓｌ−［２−ヒドロキシ−ニー（グーヒドロキノ
フェニル）アセタミドヨー３−アセトキシメチル−３−
セフェム−グーカルボン酸スルホノ。

７−ｔ’５）−（，２−アミノ−ニーフェニルアセタミ
ド）−３−アセトキンフチルー３−セフェム−グーカル
ホン酸スルホノ。

７−（Ｓ）−［，２−アミノ−ニー（ｌ−ヒドロキシフ
ェニル）アセタミドヨー３−アセトキンメチル−３−セ
フェム−グーカルボン酸スルホノ。

７−（Ｓｌ−（２−アミツノチルフェニル）アセタミド
−３−アセトキシメチル−３−セフェム−グーカルボン
酸スルホノ。

７−（ｓ）−［，２−（フルー２−イル）ア士タミド］
−３−アセトキシメチル−３−セフェム−／、４−カル
ボン酸すｌ・リウ今・スルホン。

７−（Ｓ）−［，２−（テトラゾール−／−イル）ア（
＝タＥＦ］−３−アセトキシノチル−３−士フエムーグ
ーカルホン酸カリウム・スルポン。

７−（Ｓ）−［，２−アミノ−λ−（グーヒドロキシフ
ェニル）アセクＥＦＩ−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−ｌ−カルホノ酸リチウム・スルホン。

７−（Ｓ）　−、−、［ニーヒドロキシメチルーノー（
３−クロロフェニル）アセタミドロー３−アセトキンノ
チル−３−＋フェム〜グーカルボン酸す−Ｉ・リウム・
スルホン。

７−（Ｓ）−１２−ヒドロキシ−ニー（グーヒドロキシ
フェニル）アセタミド］−３−アセトキノメチル−３−
セフェム−ｔ−カルボン酸カリウム・スルホン。

７−（Ｓ）−（，２−−アミノースーフェニルアセタミ
Ｆ）−３−アセトキシメチル−３−セフエム−グーカル
ボン酸リチウム・スルホノ。

７−（Ｓ）−［，２−アミノ−ニー（グーヒドロキシフ
ェニル）アセタミドヨー３−アセトキシメチル−３−士
フエムーグーカルホン酸すｌ−’Ｊウム、スルホン　。

７−（Ｓ）−（，２−−アミノメチルフェニル）アセタ
ミド−３−アセｌ−キシメチル−３−セフェム−グーカ
ルボン酸カリウム・スルホン。

本方法の好ましい原料物質は以下の化合物を含む。

７−（Ｓ）−ベンズアミドー３−アセトキシメチル−３
−セフエム−ゲ＝カルボン酸カリウム・スルホン。

７−ＩＳ）−（、）−トルイルアミド）−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−グーカルボン酸カリウム・ス
ルホン。

７−（Ｓ）−フェノキンアセタミド−３−ア士トキシメ
チルー３−セフエムーグーツＪルポン酸カリウム・スル
ホノ。

７−（Ｓ）−フェニルアセタミド−３−アセトキシメチ
ル−３−セフェム−弘−カルホン酸カリウ、ノ４、スル
ホン ７−ＩＳ）−［，２−（チェシー２−イル）アセタミド
ロー３−アセトキシメチル−３−→でフエム−り一カル
ポン酸カリウム・スルホン。

７−（Ｓ）−ペンシルオキシカルバミド−３−アセトキ
シフチルー３−セフェム−り一カルポン酸カリウム・ス
ルホン ７−（Ｓ）−［Ｄ　−（３−（２，グーシクロロベノフ
ルオキシカルホニルアミノ’）’ｌ−３−（ヘンスヒド
リルオキシカルホニル）バレルアミド］−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−ｔ−カルボン酸カリウム・ス
ルホン。

７−（Ｓ）−［Ｄ　−（ｊ　−（，２，グーシクロロヘ
ンフルオキシカルポニルアミノ））−５−（（ｌｌ−−
メトキシベンジル）オキシカルボニル）バレルアミド］
−３−アセトキシメチル−３−士フエムーｔ−カルホン
酸ナトリウム・スルホン ７一応）−［Ｄ　−（３−（グーメトキシベンジルオキ
シカルボニルアミノ’））ｌ−（（≠−ノトキシベンフ
ル）オキシノフルボニル）バレルアミド］−１−アセト
キシノチル−３−セフェム−ｇ−カルボン酸カリウム・
スルホン。

７−（Ｓ）−［Ｄ−（５−（２，グーシクロロペンシル
オキシカルポニルアミノＦ）−４−（（ｔ−ブチル）オ
キシカルボニル）バレルアミド］−３−アセｌ−キシメ
チル−３−セフェム−を−カルホン酸ナトリウム・スル
ホン。

７−（Ｓ）−［Ｄ−（５−（／１を一メトキシペンシル
オキシカルポニルアミノ））−Ｊ−一（（１−ブチル）
オキシカルボニル）バレルアミド］−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−グーカルボン酸カリウム・スルホ
ン。

７−（Ｓ）−［１）−（３−（２，グーシクロロベンジ
ルオキシカルホニルアミノ））−３−（（’ｌ−メトキ
シヘンシル）オキシカルボニル）バレルアミドヨー３−
アセトキシメチル−３−セフェム−≠−カルボン酸スル
ホン。

７−（Ｓ）−［Ｄ−（３−（ｌＡ−メトキシベンシルオ
キシ力ルポニルアミノＶ）−３−Ｃ（ＩＩ−−ノドキシ
ペンシル）オキシカルボニル）バレルアミドヨー３−ア
セトキシメチル−３−セフェム−ｌ−カルホン酸スルホ
ン。

７−ＪＳ）−［Ｄ−（３−（２，’ｌ−シクロロペンシ
ルオキシカルポニルアミノ））−ｊ−（（も−ブチル）
オキシカルボニル）バレルアミド］−ｉ−アセトキシメ
チル−３−セフエム−ゲーカル７１′、ン酸スルホン。

７−（Ｓ）−［Ｄ−（３−（≠−メ１〜キシベンジルオ
キシカルホニルアミノ）　）−３−（（ｔ−ブチル）オ
キシカルボニル）バレルアミド］−１−アセトキシメチ
ル−３−セフェム＝ψ−カルボン酸スルホン。

本方法のより好ましい原料物質は以下の化合物を含む。

７−（Ｓ）−ベンズアミド−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−グーカルボン酸スルホン。

７−（Ｓ）　−（ｐ−）ルイルアミド）−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−グーカルボン酸スルホン。

７−ＪＳ）−フェノキシアセトアミド−３−アセトキシ
メチル−３−セフェムニブ−カルホン酸スルホン。

７−（Ｓ）−フェニルアセタミド−３−アセトキシメチ
ル−３−セフェム−グーカルボン酸スルポン。

７−　ｆｓ）−買２−（チェンーユーイル）アセタミド
］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−ｊ−カルボ
ン酸スルホン。

７−（Ｓ）−ペンシルオキシカルバミド−３−アセトキ
ンメチル−３−セフェムニブ−カルホン酸スルホン　。

７−（ＳＩ−［Ｄ　−（３−（２，グーシクロロペンシ
ルオキシカルポニルアミノ））−ｓ−＜ベンスヒドリル
オキシカルボニル）バレルアミド］　−３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−を−カルボン酸スルホノ。

７−（Ｓ）−ベンスアミドー３−アセトキンメチル−３
−セフェム−７ｌ−カルボン酸ナトリウム・スルホ　ン
　。

７−（Ｓ）−（Ｐ−トルイルアミド）−３−ア士トキシ
メチルー３−セフェム−グーカルボン酸ナトリウム・ス
ルホン ７−ｉｓ）−フェノキシアセフ２ドー３−アセｌ〜キン
メチル−３−セフェム−グーカルホン酸リートリウム・
スルホン。

７−（Ｓ）−フェニルアセタミド−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフェム−グーカルボン酸ナトリウム・スルホ
ノ。

７−（Ｓ）−［，２−（チェンーノーイル）アセクミド
］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−グーカルボ
ン酸す１ヘリウム・スルホン。

７−　（Ｓ）−ペンシルオキシカルバミド−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−を−＝カルボン酸ナトリウ
ム・スルホン。

７−（Ｓ）−［Ｄ−（３−（２，１Ｉ−−ジクロロベン
ジルオキシカルボニルアミノ））−ｊ−（すＩ・リウム
オキシ力ルポニル）バレルアミドヨー３−アセトキシメ
チル−３−セフエムーグーカルボン酸す１〜リウム・ス
ルホン。

７−（Ｓ）−［Ｄ−（３−（２，ＩＡ−ジクロロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ））−Ｉ−−（ベノスヒドリ
ルオキシカルボニル）バレルアミド］　−３−アセト・
キシメチル−３−セフェム−グーカルボン酸ナトリウム
・スルホン。

本発明の化合物を製造する方法で用いる原料物質は７−
■）−アンルアミノ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−グーカルボン酸を対応するスルホンに酸化するこ
とにより得られる。この７−（５）−アシルアミノ−３
−アセトキシメチル−３−セフェム−≠−カルボン酸ス
ルホンはついで対応する７−（Ｓ）−アシルアミノ化合
物にエピマー化する。

上記の反応工程を以下の反応工程図により例示する。

（以下余白） ＣＯＯＨＯ （」二式においてＲ７は式／で定義したとおりである。

）Ｚ７−但）−アシルアミノ−３−アセ１へキシメチル
−３−セフェム−ｔ＝カルボン酸スルホノの製造はｐＨ
約３０〜約４０に保持された水性反応溶媒中でベルオキ
シニ硫酸水素カリウム（ｐｏｆ、ａｓｓｉｕｍｌ）ｙｄ
ｒｏｇｃｎ　ｐｅｒｓｕｌ　ｆａｔｅ）の過剰量を用い
て最も打率よ〈実施できる。酸化反応は約／、５°Ｃ〜
約’ｌ−３″Ｃで円滑に進行する。スルホンは反応混合
物を酸性にして遊離のカルホン酸スルホンを形成させ、
これをエチル酢酸のような適当な水に不溶な溶媒で抽出
して、水性反応溶媒から回収する。

７−（Ｒ）−アンルアミノ−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−グーカルボン酸スルホンのエピマー化は水
性溶媒中で下記の如く好都合に実施されうる。遊離酸ス
ルホンの水中スラリーを少なくとも酢酸ナトリウム１モ
ル量を含む酢酸すｌ・リウム水溶液で処理する。ピペラ
ジン水溶液を、溶液のｐＨが約９．３〜１０になるまで
滴下する。調整したｐＨでエピマー化混合物を約５〜７
３分攪拌し。

以下のように生成物を回収する。酢酸エチルを混合物に
加えた後濃塩酸でｐＨ約２．０にする。ついで７−（Ｓ
）−アシルアミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−り−カルボン酸スルホンを酢酸エチルで抽出する。

セファロスポリンスルホン類の製造と７−（Ｓ）−アシ
ルアミノスルホン類のエピマー化は木ｆｆｌ出願第４Ｌ
ｔ記、０７９と４ＬＩＩ−ス、θ７７に記載されてし）
る。

本発明の７−（Ｓ）−アシルアミノ−３−ヒドロキシメ
チル−グーカルボン酸スルホンは前記のように７−オキ
サβ−ラクタム抗生物質の合成中間体である。

／−オキサβ−ラクタム合成の第一工程は本発明の３−
ヒドロキシメチルスルホン化合物を式３のノー（Ｒ）−
スルフィン酸−３−（Ｓ）−アシルアミノアゼチノノン
へ電解還元することである。

（式中、Ｒ７は式／で記載したとおりであり１Ｍはリチ
ウム、カリウム、すｌ・リウムまたは置換アンモニウム
カチオン、Ｒは水素、カルボン酸保護基。

リチウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウムまたは
置換アンモニウムカチオンである。）式３のスルフィン
酸アゼチジノン類は５本件と同時に出願した特願に記載
されている。そこに記載されｌｔｌ＜、本発明の７−（
Ｓ）−アシルアミノ−３−ヒドロキンメチルーゲーカル
ホノ酸スルホン化合物は９通常水銀池陰極、白金陽極お
よび陰性部分と陽極部分を分離するカチオン樹脂よりな
る電解電池の陰極で還元される。適当な電解液は過塩衝
液である。

還元は好ましくは約−１０°Ｃ〜約１０°Ｃで、標準の
カロメル電極に対して約−１０■から約−７９■の還元
電位で行う。

３−ヒドロキシメチルスルホンエステルを、プロトン源
として有機酸１例えば酢酸を含むメタノールに溶かす。

選択した電解液１例えば、酢酸すｌ・リウムをこの液に
加えて、電解液をθ／Ｍ濃度とする。

溶液を陰極部分に加えて、電解装置に存在する酸素が除
かれるまでアルゴンを流す。電解を一定の電位または一
定の電流下で行う。電解の進行は電解混合物の一部に分
析ＨＰＴ、Ｃを使用して追跡する。

電解を追跡し、還元生成物の混合物を冷所中。

水不溶有機溶媒、好ましくは酢酸エチルで抽出する。

式３のスルフィン酸アセチジノン類を製造スル上記の電
解方法は上記一般式に対応する全てのスルフィン酸の氾
異性体、すなわち、弐グで示されるβ、γアゼチジノン
スルフィン酸化合物または式３−で示されるａ、βアゼ
チジノンスルフィン酸化合物を生成する。

７−（Ｓ）−アシルアミノ−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェムスルホン類（式／　）のカルホキシ基は、有
機溶媒または有機溶媒と水が用いられるときは電解中は
保護しておくへきである。したがって、カルボキシ保護
基の選択は電解反応に安定なもの（容易に還元されない
もの）に限定されるべきであり、　ｌ）−ニトロベンジ
ル、２．．２．．２−）リクロロエチル１．２．２１．
２−トリブロモエチル１．２．ノーンブロモエチル１．
２−ヨードエチル、２．２−ンヨードエチル、２，２．
２−トリヨードメチルおまひ。

二１・ロ、活性ハロゲンまたはシアン置換基を有するよ
うな類似の保護基は除外する。さらに、用いるカルボキ
シ保護基は、電解に用いるプロトン源によって除かれる
ような酸に感受性の高いもの。

例えば、　ｐＫａ約０から約５のカルホン酸、であって
はならない。避けるべき酸感受性保護基はＩ・リノチル
シリルのようなシリル基である。このような制限に注意
すると、「保護カルボキシｊと特記された式／の原料物
質および弐ｊおよびｊの電解反応の生成物のいずれかに
用いうる保護基は１通常用いられるカルホン酸保護基１
例えば７１．−ブチル、ベンフル、ンフェニルメチルＣ
ベンスヒドリル）、ｌｌ−メｌ−キンベンジル、Ｃ２−
Ｃ，アルレノ１ノイルオキシメチル ル，ツメチルアリルなとである。好ましいカルホン酸保
護基は，ベンズヒドリル、り−　メトキシベノシル，も
一ブチルである。

３−ヒドロキシメチル−３−セフェムスルホン類に存在
するアミン基を電解工程中保護しておくことは必須では
ないが，保護していない場合は。

アセチジノンスルフイン酸（式３）の電解還元ｉｉｎ必
要なプロトン源の量を計算する際にその存在を計算に入
れておく必要かある。なぜなら、非保護アミノ基は電解
還元に必要なプロトン濃度のいくらかを消費する。アミ
ノ保護基を用いる場合は７カルポン酸保護基の場合と同
様に容易に還元されル基，　例えば、グーニトロベンフ
ルオキシ力ルホニル基．　２，　２，　−２　　ｈリク
ロロエトキシ力ルボニル基，β−ハロエチルオキシカル
ボニル基などの吏用は避ける必要がある。このような注
意を守って。

「保護アミン」基か特定される場合に用いうる保護基は
セファロスポリン分野で知られている，例えば、ペンフ
ルオキンカルホニル基．２．１１−シクロロペンシルオ
キシカルホニル基およびグーメトキシペンシルオキシカ
ルボニル基である。

以下の定義において，アミノおよびカルボキシ保護基は
徹底的に定義していない。これらの１呆護基の多くは当
分野でよく知られたものであり，本発明の化り物に同様
に使用できる他の基，例えば。

Ｔｂｃｏｄｏｒａ　ｖＩ７．Ｇｒｃｃｎｃ著／／Ｐｒｏ
もＣｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ′　　（　Ｊｏｈｎ　Ｗｉ　ｌｅｙ
　　ａｎｄ　　Ｓｏｎｓ　、、　　／　９ｆ／　、Ｎ　
Ｑ　ＷＹｏｒｋ）に記載，の使用が適当であることが認
めうるであろう。したがって、本明細書における「保護
基」に関しては何ら新規性も進歩性もない。

電解により製造されたβ，γーアゼチジノンスルフィン
酸化合物は式乙のβ，γーオキサノリン化合物・＼変え
られる。

Ｒ／ ＮよＯ β，γーエピーオキサゾ１ｊン類への変換はアセチジノ
ンスルフィン酸化合物に酸化剤を反応させて行う。反応
は一般にβ．γーアゼチジノンスルフィン酸化合物の少
なくとも１モル当量に酸化剤の少なくとも１モルから約
／汐モル当量を混合して行う。好ましくは，反応物の比
はアゼチンノンスルフィン酸化合物の１モル当量に対し
て酸化剤の約／θ〜約／１モル当量である。反応は好ま
しくは適当な不活性有機溶媒中で約０°Ｃ〜約３０°Ｃ
。

反応完了に充分な時間行う。酸化反応は分離および／ま
ｔこは精製したアゼチジノノスルフイン酸で実施しても
よいし，酸化剤を陰極部分より取り出した先行の電解の
陰極液・＼直接加えてもよい。

「不活性有機溶媒」とはエビ−オキサゾリン形成の条件
下で反応物とも生成物とも見かけ」二反応しない有機溶
媒を意味する。適当な不活性溶媒とシテ９例えハ、ベン
セン、トルエノ、エチルベンゼン、クメンなどの芳香性
炭化水素・四塩化炭素。

クロロベンセノ、ブロモホルム、ブロモベンゼン。

塩化メチレン、塩化エチレン、／、１２−＋−リクロロ
エタン、二臭化エチレンなどのハロゲン化炭化水素、Ｎ
、Ｎ−ジノチルホルムアミドなどのアミド。

メタノール、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチ
ルなどのエステル類、アセトニトリルなとのニトリル類
および他の適当な不活性溶媒を含む。

好ましい溶媒はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、酢酸エチル、塩化メチレンなどである。

本反応に用いる酸化剤は広範囲のこのような試薬のいか
７ｚるものでもよい。代表的試薬は１例えば、四酢酸鉛
、酸化鉛などの鉛（ｌＶ）化合物、アセト酢酸マンガン
、酸化マンガンなどのマンガン（■）化合物、過塩素酸
ナトリウム、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどのＮ−ハロ
イミド類、硝酸セリウムアンモニウム、お」：び他の酸
化化合物を包含する。好ましい酸化試薬は鉛（ＩＶ）化
合物、特に四酢酸沿、またはＮ−ブロモイミド、特にＮ
−ブロモスクシンイミドである。

酸化反応の温度は一般に約θ℃〜約３θ°Ｃである。好
ましくはこの範囲の低い方、一般に約０°Ｃ〜約ｊ″Ｃ
である。

酸配反応は典型的に非常に短時間、一般に小規模反応で
は数分で完了する。通常反応時間は約７時間より長くな
い。

」二記の酸化反応は米国出願第１Ｊ−１１２，０３２号
により詳細に記載し、請求されている。

上記のβ、γ−エピーオキサゾリン化合物は。

参考文献として引かれる米国特許第４１，２２０，７６
乙号。

第１Ａ２７１２９乙号および第１Ａ２７１２９乙号に記
載される／−オキサβ−ラクタム化合物に変換する。

Ｃ−３にカルバマド側鎖かあるβ、ｒ−アゼチジノンス
ルフィン酸化合物類すなわち弐７のアゼチジノンスルフ
ィン酸化合物 （式中、Ｒ，ハＣ７〜Ｃにアルコキシ、０３〜ｃ、シ）
）　ｏ　フルキルオキノ、ベンフルオキシまたは前記の
置換ペンシルオキシである） は上記の電解方法により製造する。式７の上記β。

γ−アゼチソノンスルフィン酸化合物は閉環生成物の異
性体混合物、すなイっち次式の３−エキノメチレン／−
オキサβ−ラクタム化合物 および次式の３−ノチル／−オキサβ−ラクタム化合物 ＯＯＲ の混合物に直接変換する。

アゼチジノンスルフィン酸（式７）は不？’Ｆ＝性自機
溶媒中で銅（■）イオンの存在下約−２５カ）ら約０°
Ｃで液体二酸化硫黄中の四酢酸鉛と反応させる。

アゼチジノンスルフィン酸の１モル当量に対して約７０
から約２．５モル当里の四酢酸沿を用いる。

用いる二酸化硫黄の量は１反応させるアゼチンノン化合
物の１モル当量に対して約／から約３モル当里、好まし
くは反応させる化合物のモル当量より過剰で用いる。二
酸化硫黄はそれ自体で溶媒として用いうるし、酢酸エチ
ル、塩化メチレノ。

テ１゛ラヒドロフラン、ジオキサンなどの不活性有機溶
媒に加えて用いることも出来る。

銅（■）イオンの容易に入手しうるものは硫酸銅である
。アゼチジノンスルフィン酸化合物／ミリモルに対して
約７０から約／汐ミリグラムの硫酸銅が適当な量である
。

得られた３−エキソメチレンノーオキサβ−ラクタム化
合物は、）・リエチルアミンのような塩基の存在下容易
に３−メチル／−オキサβ−ラクタム化合物−＼異性化
できる。３−メチル／−オキサβ−ラククム化合物は、
米国特許第ダ２２、．２．ｇ乙乙弓゛乞／３とグ乙ｆけ
に記載されるよりな／−オキサβ−ラクタム抗生物質の
合成中間体である。

３−カルバマドアゼチジノンスルフィン酸化合物（式７
）の７−オキサβ−ラクタム中間体−Ｘの閉環反応は米
国特許出願第ｔｔａ、２．ｏｇｏに記載されている。こ
の閉環反応で製造される／−オキサβ−ラクタム中間体
の７−　オキサβ−ラクタム抗生物質・＼の変換は上記
の米国特に′Ｆ出願お３Ｊ：び参考文献である米国特許
第１Ａ２２２．ｆ乙乙号および第久７３とｔ乙に号に記
載されている。

弐／の化合物の電解により生成する上記式５のａ　、β
−アゼチジノンスルフィン酸化合物は下記の部分構造式
で示される。２’−ｚ異性体および下記の部分構造式で
示さ−１，する、２’　−、−Ｅ異性（本を含む。

式５において、Ｒは乙≠−シクロへキサンエニル、フェ
ニルまたは式／の化合物（こつし・て言己４視した置換
フェニルである。

」二記ａ、βスルフィン酸Ｃ式５　）　ｉよβ、ｒスル
フィノ駿化金化合物造する電解反応の少量ηミ成４勿で
ある。β、γ位からα、β位への二重結合の異性化は陰
極液の塩基の種類および／よｔコ（よ製Ｊ告工程中に起
こる。この点に関して、使用する陰極塩が特に二重結合
の異性化の触媒化に効果的であり。

特許Ｉ）　−１〜ルイルスルホン酸トリーＩ】−フ゛チ
ルアンモニウム塩か最も多量のび、β−スルフィン酸異
性体を生しることが認められた。α、βヌルフィン酸異
性体のみを生成する電解反応の特別な反応条件は、液体
溶媒としてメタノール、プロトン源として酢酸、陰極液
の塩としてｐ−トルイルスルホン酸１−　’）　−、、
−ブチルアンモニウムｍ、約−１０°Ｃ〜約１０°Ｃの
反応温度などである。

上記の／ｌ、βアゼチジンスルフィン酸、β、γ−スル
フィン酸化合物に用いられると同様の方法で製造できる
下式の対応するａ、β−不飽和エビ−オキサプリンに変
換する。

町 Ｎ人Ｏ σ、β−エピオキサゾリノ化合物の上式において馬は前
記の対応するσ、β−スルフィン酸におけると同意義で
ある。このα、β−エピーオキサプリン化合物は、前記
のβ、γ−エビーオキサゾリン化合物に用いたと同様の
方法により／−オキサβ−ラクタム抗生物質に変換する
。

下記の実施例おまひ製造例は本発明をさらに説明するた
めのものであり１本発明の範囲を限定するものではない
。下記の実施例で用いられる［■ＭＥＲＪ　　、　　［
ｎ、ｍ、　ｒ、ｊおよび［Ｆ、　Ａ、　Ｂ、ｔＶＬＳ、
　ｊは各々固定化酵素反応塔、核磁気共鳴、定着原子衝
撃マススペクトル（ｆａｓｔ　ａもｏｍ　ｂｒｍｂａｒ
ｄｍｃｎｔ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ）を意味する
。特に断りのない場合は１１、耽ｒ、スペクトルハ全て
シメチルスルホキンド−ｄ、７　（Ｄ　ＭＳｏ−ｄ、）
中ヲθ１旧Ｚで測定。ＤＭＳＯをδぶりと決めてｎ、　
ＩＩｌ、　ｒ、　　スペクトルの標準として用いた。

温度はすべて摂氏である。

製造例／ 多孔性シリカ担体の調製 ルアミノ−シラン化 シリカゲル［フラク１〜シル（ＦＲＡＣＴＯ８ＩＬ）　
２００（商品名）１粒度／２θ−２３０メソシュ、乙３
〜７２３ｍμ、平均孔直径９　ｎｍ　（イー・メルク社
。

郵便私ｍ函氾θθθ、０−ウェイ、ニューシャーノー０
７θ乙３）、１０ｇｇ］に７０％硝酸（７００ｍｉ）を
加えて洗浄する。このスラリーを減圧蒸留後１時々振揺
して２時間蒸気浴で加熱する。

多孔シリカゲルを吸引戸数して多量の脱イオン水で洗浄
する。洗浄多孔シリカゲルをトリエトキシシリ−／−イ
ル−３−アミノプロパン（／θＯｍｅ、アルドリッチ・
ケミカル社製の液体試薬）の１０％水溶液に加え、この
混合物をｇＮ塩酸でｐＨを約３３から約ゲ０に調製する
。混合物を時々攪拌して蒸気浴で約２時間加熱する。ア
ミノ−シラン化多孔シリカゲルを吸引沖取し、脱イオン
水／、２３θπｆｆ洗浄、乾燥器（／１０°）で−夜乾
燥する。

ｂ、アミノ−シラン化多孔シリカゲルとグルクルアルテ
ヒドの縮合 ／）アミノ−シラノ化フラク１〜ンル、２００　（商品
名）（，２３１、ａより得る）を、ｆ％グルタルアルテ
ヒド水溶液（１０ｇｍｌ　）と０３Ｍリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７０，／　３０ｍｌ’）の混合液に加える。混合物を
減圧上脱気し、３時間の開時々かきませる。縮合したア
ミノ−シラン化多孔シリカゲル担体を吸引瀘取し、多量
の０３Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）で洗浄する。

刀上記工程（ｂ、／Ｉを、リン酸緩衝液に代えて０２　
Ｍ　’）　−Ｔ−：／酸す１−リン酸緩衝液（ｐＨ７，
３ｏ。

πｉ）も用い、用いるグルタルアルテヒドの量をス倍に
し、ｂ、／で用いるより多いアミノ−シリル化フラクト
シル２００（商品名）（２３ｇに代えてと０ｇ）を用い
て行う。

製造伝記 固定化酵素反応塔（ＩＭＥＲ）の調製 ａ、酵素調製 新鮮なオレンジの皮（２θ０θ／Ｉ）を３θｏｙづつ犬
きなワーリングブレンタ二中で／３分間ノ倍量の０２３
Ｍ冷塩化ナトリウム水溶液と混和する。得られたスラリ
ーを７０％水酸化ナトリウム溶液で］）Ｈ７θ〜７３に
保って冷蔵室で７時間攪拌する。得られた固体をチーズ
布ダ枚で吸引濾過しＰ液を凍結乾燥して２３；０９の固
体を得る。この凍結乾燥固体の一部（／　９２！　）を
冷水（総量９乙Ｏｍｅ　）に懸潤し、１０分間攪拌する
。不溶物を遠心分離と瀘紙による濾過でこの溶液より除
く。

脱色炭（３％ｗ／ｖ）を涙液に加えて７０分間攪拌する
。炭末を遠心分離および充填ガラスウールを通す濾過に
よりＰ液より除く。得られたＰ欣（／　２００　ｍｌ　
）に硫酸アンモニウム（７９７ｇ）を加え、溶液を７時
間攪拌する。不溶物を遠心分離で除去する。冷遠心分離
液に硫酸アンモニウムのイ」加量（，２３３１）を加え
て６０％飽和とし、この溶液を２時間攪拌して得られた
固体を遠心分離で分離する。この固体を０００２Ｍリン
酸水素カリウム緩衝液（１３０ｍ１’）に溶かし、緩衝
液（汐Ｌ）に対して一夜透析する。ついで、遠心分離し
生じた少量の沈澱を除き、酵素標品２３乙ｍｌを得る。

）ン、カラ、Ｊ葛υ製 上弓ｅ酵素溶液を／ｂで調製した活性化多孔アミノ−シ
ラン化シリカゲルに加え、この混合物を室温で約２時間
時々攪拌したのち冷蔵する。固定化アセチルエステラー
ゼを含有するこの多孔シリカゲルを乙０２〃ｌのシリン
クー状滴下漏斗に充填し。

カラムを０３Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）つイテθ／Ｍク
エン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７０）で洗浄する。

実施例／ ７−（Ｓ）−ヘンスアミド〜３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−ｔ−カルホン酸すトリウム・スルポ　ン ７−（Ｓ）−ベンズアミド−３−アセｌ−キシメチル−
３−セフエノ・〜ｌｌソノルホン酸スルホン（７３，２
１）を０２Ｍクエン酸すＩ・す・クム水溶液（水乙３゜
ｙｎｌにクエン酸ナトリウム３に９　ｇ含有）に溶解す
る。この溶液のｐＨを０／Ｎ水酸化ナトリウム溶液（約
３θηｒ／、”）を加えて７０に調整し、ＩＭＥＲに流
す（／１．θ〜３０　ｍｌ　／　ｂ　’）。ＩＭＥＲか
ら集めた溶出液（乙ｆ　Ｏ＋ｒｔ／、”ｒを酢酸エチル
（ｆ　００ｍｌ　）と積層し、氷−アルコール浴で０°
Ｃに冷やしたのち。

／Ｎ塩酸でＴＩＨ，２汐に調整する。層を分離し、水層
を酢酸エチル（’ｌ−１−０Ｏ，２回）で抽出する。酢
酸Ｊ−チル抽出液と酢酸エチル層を合し、氷を加えて酸
性飽和塩化ナトリウム水溶液（２３０ｍ１．．２回）で
洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する
。涙液に酢酸ナトリウム（２，ｇｆ）を加えて室温で３
時間攪拌後−夜冷蔵する。生じＪこクリーム色結晶を吸
引枦取し、冷酢酸エチルで洗浄する。結晶を先ず空気乾
燥し１次いで減圧乾燥してざ乙！の７−（Ｓ）−ベノス
アミトー３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−≠−カ
ルホノ酸ナトリウムを得る。Ｆ、　Ａ、　Ｂ、　Ｍ、Ｓ
、　（ｒｎ　＋　／　）＝３１９゜実施例ツ アー（Ｓ）−−ヘンスアミドー３−ヒドロキシメチル−
３−セフェム−グーカルボン酸ベンズヒドリル・スルホ
ン 実施例／のＩＭＥＲを０２Ｍクエン酸す１〜リウへ水溶
液（約２３０πｌ）て洗浄する。追加溶出液と／グアの
原料物質に相当するものを含む■ＭＥＲ洗浄液を酢酸エ
チル（／　Ｌ　）と積層し、氷−アルコール浴で０°Ｃ
に冷やす。攪拌上帝溶液にジフェニルジアゾメタン（３
，０＃）を加え、ｐＨを／Ｎ塩酸でｐＨ２，’、１とす
る。３時間後に層を分離し、水層を酢酸エチル（’ｌ−
００ｎｔ１．．２回）で抽出する。酢酸エチル抽出液と
酢酸エチル層を合し、０３Ｍリン酸溶液（ｐＨ７，グ０
０ｍ１．２回）と飽和塩化ナトリウム水溶液（７回）で
洗浄し、硫酸マグ不ンウＪ・で乾燥、濾過し、溶媒を減
圧留去して／ｌ’ｌ−７の黄色泡状物としてベンスヒド
リルエステルを得る。この泡状物をンエチルエーテル（
約７３　ｍｌ′）と粉砕しゴムを得る。母液をデカンテ
ーションで除き、ゴムを酢酸エチル（グ０θｒｎｌ　）
に溶かす。

酢酸エチル溶液を酸性飽和塩化すトリウム水溶液（２３
０ｍ１．２回）、９３Ｍリン酸溶液（２３０ｍｌ　、　
ｐＨ７、２回）、飽和塩化すトリウム水溶液（７回）で
続いて洗浄する。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、沖過し、溶媒を除くと。

７−（Ｓ）−ベンスアミドー３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−グーカルボン酸ベンズヒドリル・スルポン
７０ｇを得る。

ｎ、　＋ｒ＋、　　ｒ、　　：δ’ＡＯ＆’（ｓ　、−
２，３ＣＨ，２）、’Ａ２乙（ｄｄ、２゜０．２−Ｈ）
、汐２３（ｄｄ、／　、Ｃ７−Ｉ（）＋３乙２Ｃｄ　、
／　、Ｃ，−Ｈ）、１．．９４１（ｓ、／、ヘンスヒド
リルメチン）、プロトン７、．２−４０　（Ｉｎ　、　
／３　、芳香性プロトン）　、　９．３４１（ｄ　、乙
アミドプロトン）。

実施例３ ７−（Ｓ）−（ｐ　−１−ルイルアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−士フエムーグーカルボン酸ベンスヒド
リル・スルポン ７−（Ｓ）−（ｐ−１−ルイルアミド）−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−ｔ−カルボン酸の０３Ｍリン
酸緩衝液（ｐＨ乙と）の７％溶液を前記の如く調製した
ＩＭＥＲに流す。ＩＭＥＲカラム（’ｌ−０１−０Ｏの
溶出液を酢酸エチル（７０θ＋ｎｅ　）と積層しアルコ
ール−氷浴で−／’Ｃに冷す。冷却溶液にジフェニルジ
アゾメタン（１３１）を加えて、　ｐＨを／Ｎ硫酸で２
３にする。０７３時間後に各層を分け、水層を酢酸エチ
ル（７３ｍｌ）で抽出し、抽出液を有機層と合する。約
１５時間後に有機層は赤橙色になる。有機層を更に燐酸
水溶液（ｐＨ７０，２回）と飽和塩化ナトリウム水（７
回）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、沖過し、溶媒を
減圧留去し２９７ｇの７７ｓ（Ｓ）　、　（ｉ”　　ｌ
ヘルイルアミト）−３−ヒドロキシメチル−３−士フエ
ムーグーカルボン酸ベンスヒドリル・スルポンを得ル。

ｎ、　ｍ、　ｒ、　　（／　００　ＭＩ（ｚ　）δ２．
’ｌ　７　（ｓ、３．　トルイルアミドのメチル）、グ
／／（ｄ　、２．Ｃ１０−ＨＩ　。

≠、２９　　（ＡＢｑ　、２　、Ｃ，！−Ｉ’Ｕ、ｉ、
２乙（ｄ、ｄ　、　／　、　Ｃ７−Ｉ−Ｄ　。

Ｓ乙ｇ（ｄ　、　／　、　Ｃ，、−Ｈ）、乙、９乙（ｓ
、ｂベンズヒドリルのメチン）、７２から７．ｆ（ｍ、
／グ、芳香性プロトン）、９．グー＜、ｉ、／、アミド
プロトン）。

実施例グ アー（Ｓ）−（，２−フェノキシアセＩ〜アミｌ’　）
−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−カルボン酸△ ナトリウム・スルポン ０２Ｍクエン酸ナトリウム溶液（約ｐＨ７，２、／Ｎ水
酸化すトリウノ・で調製）に７−（Ｓ）−（２−フェノ
キシアセトアミド）−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−グーカルボン酸スルポンヲ溶かシ原料スルホンの
約２％溶液とする。このスルホン溶液を瀘過し、ＩＭＥ
Ｒに流しく２０θｍｌ　／　ｂ　。

後に／　００ｍｌ　／　］＋　）、総量９ｏ！ｊのスル
ポンをＩＭＥＲで処理する。

ＩＭＥＲ（７）溶出液（１０００ｍｌ）を酢酸エチルと
積層し、氷−アルコール浴で０°Ｃに冷却する。

この冷却液のｐＨを激しい攪拌下に／Ｎ塩酸でｐＨス、
ｊにする。この混合物に氷を加えて冷却を続けながら、
各層を分離し、水層を酢酸アセチル（乙００　ｙｎｉ　
）で抽出する。酢酸アセチル抽出液を有機層と合し、こ
の溶液を酸性飽和塩化すｌ・リウム水溶液＜３００ｎｌ
Ｌ、２回）で洗浄する。この液を硫酸マグネ７ウムで乾
燥後瀘過し、Ｐ液を各７３夕πｌに二分する。

７３３　ｍｌ−分画に酢酸ナトリウム（７９ｇ）を攪拌
■に加えて、得られた溶液を室温で更に３時間攪拌する
。沈澱を吸引瀘取し、酢酸エチルで洗浄する。得られた
白色結晶を空気乾燥し乙７９の生成物を得る。氷晶を７
時間減圧乾燥して乙／ｇの７−（Ｓ）−（，２−フェノ
キシアセトアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
ェムーゲーカルポノ酸ナトリウム・スルホンを得る。

ｎ、　Ｑ　ｆ、　：δ３．９　’Ａ　（２×ｑ　、総数
ｇ　、　Ｃ−、ｌ　、　Ｃ−３’プロ１ヘン）、、’ｌ
−，３９（ｓ、、２．フェノキンアセタミドのメチレノ
）、　３．１０（ｄ　、ハＪ０−７■（−２Ｈ２，Ｃ−
乙７’口１−：／）。

、１３（ｄｄ、／、ＪＣ〜乙Ｈ＝、２Ｈｚ　、Ｊア’　
　”：＆　３　Ｈｚ　　、Ｃ−７１０トン）、　６．１
　７’Ａ（ｍ　、　ｊ；　、芳香性）、９ｇ（（］、／
。

ＪＣ−７町と３Ｈｚ、アミドプロトン）。

実施例汐 ７−（Ｓ）−（，２−フェノキシアセタミド）−３−ヒ
ドロキシメチル−３−士フエムー７Ａ−カルボン酸ベン
スｌニトリル・スルポン 実施例ｔのＩＭＥＲからの溶出液（１３００ｍ１）を酢
酸エチル（／　０００７１１１　’）と積層し、この混
合液にンフェニルンアゾメタン（／２θＱ　）ヲ加え、
氷−アルコール浴で０°Ｃに冷し、／Ｎ塩酸を加えて攪
拌下ｐＨを２１．５に調製する。θ３３時間後追加のジ
フェニルジアゾメタン（１２！　）を加える。２時間後
に各層を分離し、水層を酢酸エチル＜４１００ｍ１．２
回）で抽出する。酢酸エチル抽出液を酢酸エチル層と合
し、得られた酢酸エチル溶液を０３Ｍリン酸俗液（１）
１０．．２回）、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液（’
ＡＯＯｍｌ、２回）ｆ洗浄する。酢酸エチル溶液を硫酸
マグネ７ウムで乾燥し、ン濾過、溶媒を減圧で留去し、
シロップ状物を得る。このシ＼ロソプに総量／θ００　
ｍｌの塩化メチレンを加えて、減圧蒸留して３／ｆ！の
黄色泡状のベンスヒドリルエステルを得る。

黄色泡状物の一部（２，ＯＱ）をジエチルエーテル（２
００ｍｌ）と粉砕し、粉砕物を濾過後涙液を蒸留し１元
の量の約′ろまでにする。沈澱したクリーム色の固体を
吸引瀘過し、エーテルで洗浄しｏｓｙの非晶形７−（Ｓ
）−（，２−フェノキシアセタミド）−３−ヒドロキン
メチル−３−セフェムーグーカルホノ酸ベンスヒドリル
・スルポンを得る。

ｎ、　ｍ、　　ｒ、　　：δゲθ７（ｄ　、２．Ｃ／？
−Ｈ）、’ｌ−２乙（ＡＢｑ、、２゜ｃ、−１ｒ）　、
　ｑ乙１（、ｓ、２．、アセトアミドＣＨ，’）　３．
２２（ｃｌ　ｄ　。

／、Ｃ７−Ｈ）、孜ユ乙（Ｌ、／、ヒドロキンプロトン
）。

、！；、３７（ｄ、ハＣ，，−Ｈ）、乙、９乙（８，ハ
ベノズヒドリルメチン）　、　７．２−７．乙（ｍ、／
３．芳香性プロトン）、９２．２（（］　、　／　、ア
ミドプロトン）。

実施例乙 ７−（Ｓ）−＜２−フェニルアセタミド）−３−ヒドロ
キンメチル−３−セフェム−ｇ−カルボン酸ベンスヒド
リル・スルホン ７−（Ｓ）−（，２−−フェニルアセタミド）−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム−ゲーカルホン酸（／３
９）を緩衝液（θ０汐Ｍクエン酸すｌ−リウムおよび０
０７３Ｍリン酸ナトリウム含有、ｐＨ７０゜７５００ｍ
１．”Ｉに／Ｎ水酸化すｌ・リウムを加えてｐＨを７０
−７１２に保ちながら溶解する。この溶液をＩＭＥＲに
流す（乙θ−１００ｍ１／ｈ）。

回収した溶出液（１２３０ｍ１）を酢酸エチルと積層し
、得られた乳濁液を氷−アルコール浴で０°Ｃに冷ス。

ジフェニルジアゾメタン（５，０ｇ）を攪拌上乳濁液に
加えて、この混合物をさらに、２３時間攪拌する。その
間反応混合液のｐＨを／Ｎ塩酸で約２５に保つ。

各層を分離し、水層を酢酸エチル（ｌｌ−θＯｍｌ。

２回）で抽出する。酢酸エチル抽出物を酢酸エチル層と
合し、θ３Ｍリン酸リートリウム溶液（ｐＨ２２回）お
よび飽和炭酸ナトリウム水溶液（３θθｍ１．／回）で
洗浄する。この合した酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、漣過、溶媒を減圧留去し黄色泡状物を得る
。泡状物を粉砕して。

／２２部の７−（Ｓ）−（，２−フェニルアセタミド）
−３−ヒ（・ロキンメチルー３−セフェムー≠−ノクル
ホノ酸ベンスヒ１〜リル・スルホノを得る。ｎ、　ｍ。

ｒ、：δ３乙０（ｓ　、２．２−フエｒルアセタ＜　Ｉ
−Ｇｌ（ｙ　’）　。

ｌｌθ乙（ｓ　、２．Ｃ’３−４４）、’７’、、２２
（ＡＢＱ　、、２．Ｃ，−Ｈ）。

３／θ（ｄ　ｃｌ、　、　／　、　Ｃ７−Ｈ）はグア（
ｄ、／、Ｃ，、Ｈ）。

乙、９０（ｓ、／、へンスヒｌ−リルメチン）、　７．
２−７．乙（Ｉｎ。

／　３　、　芳香性プロ１〜））、９θ７（（］、／、
アミドプロ１〜ン）。

実施例７ ７−（Ｓ）−（，２−フェニルアセタ２１”）　Ｊ−ヒ
ドロキシメチル−３−セフェム−グーカルホン酸７−（
Ｓ）−（，２−フェニルア十ドアミド）　−、、３−ア
セトキシメチル−３−セフェム−グーカルボッ酸（／３
．０！７）を緩衝液（００３Ｍクエン酸す１、リウムお
よび００７３Ｍリン酸す）・リウム含有。

ｐＨ７０、／　３００ｍ１）に、／Ｎ水酸化−Ｊ−１−
ＩＪ　ウＡ溶液でｐＨを’Ｚ　Ｏ−７，２に保ちながら
溶解する。この溶液ヲ’　Ｉ　Ｍ　Ｅ　Ｒニ流す（乙０
−／θ０　）ｌｌ　／　ｈ　）。

ＩＭＥＲを緩衝液で洗浄する。回収した溶出液（／乙０
０ｍｅ’）の一部を酢酸エチｋ　（／　０００ｍ１）と
積層し、乳濁液を氷−アルコール浴でｏ′ｃに冷却する
。各層を分離し、水層を酢酸エチル（３００ｍ１．．２
回）で抽出する。酢酸エチル抽出液と酢酸エチル層を合
し、酸性飽和塩化すトリウム溶液で洗浄（２回）シ、硫
酸マグネシウムで乾燥。

沖過する。涙液を激しく攪拌して酢酸す１〜リウム（３
，Ｏｆ／）を加え、この混合物をさらに４時間攪拌する
。沈澱を吸引枦取し減圧で乾燥して９７３ｇ（収率７ざ
％）の７−（Ｓ）−（，２−フェニルア士タミＦ　）−
３−−ニトロキシメチル−３−セフェム−ｌ−カルボン
酸すトリウム・スルホンを得る。

Ｆ、　Ａ、　Ｂ、　Ｍ　Ｓ、　（Ｉｎ　−１−／　）＝
　’ｉ’θ３゜実施例ざ ７−（Ｓ）−［ニー（チェジ−２−イル）アセクミ１へ
］−３−ヒ］・ロキシメチルー３−セフエムーグーカル
ホノ酸すＩ・リウム・スルホン ７−（Ｓ）−［，２−（チェンーユーイル）アセタミＦ
］−−３−アセ１〜キンメチル−３−セフエムーグーカ
ルホノ酸すトリウム・スルホンを０３Ｍリン酸緩衝液（
ｐＨ７）ｉこ溶かして２％“′／浴溶液し。

この液を３００−グθＯｍｅ　／ｈｒでＩＭＥＲに流す
。

」二記ＩＭＥＩ％操作から得られた溶出液の一部を氷−
アルコール浴上θ°Ｃに冷却し、酢酸エチルと積層し得
られた乳副液のｐＨを／Ｎ塩酸で、、２３に調製する。

直ちに各層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル抽出液と酢酸エチル層を合し、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後沖過し
、Ｐ液を減圧乾固する。残渣をメタノール（１０００ｍ
ｌ　）に溶かし。

酢酸ブ］・リウムのメタノール溶液（グーカルホン酸の
中和に必要な量の７７０％）を加える・沈澱を戸数しメ
タノールで洗浄後’ＮＺ燥し乙３ｇの７−（Ｓ）−［，
２−（ヂエンー２−イル）アセタミドヨー３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェＪ、−４Ｚ−カルホン酸すトリウ
ム・スルポンを得る。

実施例？ ７−（Ｓ）−［，２−（チェノ−ニーイル）アセクミド
］−３−−二１−ロキンメチル−３−セフエノ・−グー
カルボッ酸ベノズヒトリル・スルポン実施例ｇのＩＭＥ
Ｒからの溶出Ｗ（１０００ｍｅ）の７部に酢酸エチル（
３θＱ　ｍｅ）を加えて、生しｊこ乳陶液を０°Ｃに冷
却する。ンフェニルシアノメタン＜７ｇ’りを冷乳濁液
に加え、ついで／Ｎ塩酸でｐＨをス、夕に下げる。／ｊ
時間攪拌後各層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、
抽出液を酢酸エチル層と合する。酢酸エチル溶液を酸性
飽和塩化す１ヘリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濾過する。Ｐ液にエステルの種晶数個を加え
て溶液をｊ日間冷蔵する。結晶を吸引枦取して冷酢酸エ
チルで洗浄し、減圧乾燥して／３２７の７−（Ｓ）−［
，２−（チェンーλ−イル）アセタｊＦＩ］−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−グーカルボン酸ベンズヒ
ドリル・スルホンのクリーム白色結晶を得る。

ｒｌ、　ｍ、ｒ、　（基準、テトラメチルシラン）δ３
．．ｆ３　（Ｓ　、　２゜ノー（ヂエンー２−イル）ア
セタミドメチレンプロトン）、ｑ−（８，２，Ｃｌ３−
１１）、１Ｉ−２３（ｑ、２，０．２−Ｈ）。

３／／（ｄｄ、／、Ｃ７−４４）、、５：２乙（１，ハ
ヒドロキシブロトン）、３．３０（ｄ、／、Ｃ，−Ｈ）
４．９−７乙（ｍ、／３゜芳香性プロト））、乙９乙（
ｓ、／、ペンスヒドリルメチンブロトン）、９．７２（
ｄ、ハアミドプロトン）。

実施例１０ ７−（Ｓ）−ヘンシルオキシカルバミド−３−ヒドロキ
ンメチル−３−セフェム−ｊ−カルホン酸ベンズヒドリ
ル・スルポン ａ、ＩＭＥＲの調製 フラクトシル２００（，２３，’７’！　）、１％クル
クルアルデヒド（７００πｌ）および柑橘類アセチ）Ｉ
ｉミニステラーゼ　３　／　ｔｎｌ　）を用いて前記の
ように。

柑橘類アセチルエステラーゼＩＭＥＲを調製する。

エステラーゼ結合に４．３時間を要する。固定化酵素を
カラトにつめたのちカラムを緩衝液で洗う。

ｂ、脱アシル化 ７−（Ｓ）−ヘンフルオキシカルハミ１〜−３−アセト
キンメチル−３−セフエムーゲーカルホノ酸すｌ・リウ
ム・スルホン＜７７１１−３！ｊ）を０２Ｍリン酸溶液
（］）Ｈ７０、ｆ　７３ｍｌ　）に溶かして２％スルホ
ン溶液を得、この液のｐＨを／Ｎ水酸化す１−リウム溶
液で乙乙−乙７に調製する。この溶液を合計３回カラム
（ζ流しく　’Ｉ　０−３０　ｍｌ／　ｂ　）　、溶出
液に直接柑橘類アヤチルエステラーセＣｌ０ｔｎｌ）を
加える。反応混液をＩＭＥＲに流すときには、その液を
ＩＭＥＲに流す前に静置中に溶液に生じた沈澱を定期的
に瀘去する必要がある。

Ｉ　Ｍ、　Ｅ　Ｒの溶出液（乙１０ｍ１）の一部を氷−
アルコール浴上約３°Ｃに冷し、ジフェニルンアソメタ
ン＜３．：１３’；Ｉ）のエチル酢酸溶液（２０’０ｍ
１）を加える。乳濁液のｐＨを／Ｎ硫酸でス、乙に調整
する。混合物をλ時間攪拌各層層を分離する。酢酸エチ
ル層をｐＨ７０緩衝液／塩化すトリウム溶液（／：／）
ＣＩ３０ｍ乙グ回）で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、
濾過少溶媒を減圧留去し橙黄色泡状物を得る。この泡状
物を０７３時間減圧乾燥しクロロポルムＣ２０ｍ１）を
橙色泡状物に加え、ついで攪拌下ジエチルエーテルを加
えて生成物の沈澱を促進する。追加クロロホルム（、！
；　ｍｌ　）を加えてコム状物を溶かし、この溶液を音
波破壊（ｓｏｎｉ−ｆ’ｊＣａＬｊＯ１１）シ、生じた
白色結晶を渥取する。同結晶（３，’ｌ−３’１．収率
３　ｇ　％　）が’７−（Ｓ）−ペンシルオキンカルハ
ミＦ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−グーカル
ホン酸ヘンズヒドリル・スルホノであることが光学分析
により確認された。

ｎ、ｒｎ、　ｒ、　（／　ＯＯＭＨｚ　）δ１Ａｏ９＜
ａ　、２．ｃ’、−ｕ）、値５（ＡＢｑ、、２．０．２
−Ｈ）、５０ｇ（ａｄ、ハＣ７−Ｈ）、３．２乙（む、
ハヒトロキンプロ１−ン）はグア（ｄ　、　／　、Ｃ，
−Ｈ）。

乙、９３Ｃｓ、／、ペンスヒトリルメチノ）、７２−７
．乙（ｒｎ　。

／３．芳香性プロ１〜ン）、ＳＪ、２（ｄ、へアミドプ
ロ１ヘン）。

元素分析（％）計算値二〇、乙１／９．Ｈ，久、ｔ９ｉ
Ｎ。

３．１０　ｉ　Ｓ　、　３．ど３層実験値：Ｃ９乙／７
ど５Ｈ１久７ヲｉ　Ｎ　＋３１．１／　；　　Ｓ　、　
乙、２７゜実施例／／ ７−（Ｓ）−［Ｄ　−（ター（２，ｊ−ジクロロペンズ
オキシカルホ゛ニルアミノ））−、ｆｆ−（ヘンスヒド
リルオキシカルホニル）バレルアＥｌ’］　−３−Ｌ−
１くロキシメチルー３−セフエムーゲーカルポン酸ナト
リウム・スルポン ７−（Ｓ）−［Ｄ　−（３−（，２，ｌＡ−シクロロヘ
ンスオキシカルポニルアミノ））−５−（ヘンスヒ１〜
リルオキシ力ルホニル）バレルアミドヨー３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−ｊ＝カルボン酸の６２Ｍクエ
ン酸ナトリウムの２％溶液（／Ｎ水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ７ｏに調整）をＩＭＥＲに流す（ｊθ−３３ａｔ　／
　ｈ　）。ＩＭＥＲ（３００ｍＪ）の溶出液の一部を氷
−アルコール浴」１冷して氷を加える。***出液に酢酸
エチル（３００πｌ）を加えて混合物のｐＨを／Ｎ塩酸
でｐｌ（２，３とする。各層を分離し、水層を酢酸エチ
ル＜２３θゴ、２回）で抽出する。酢酸エチル層と抽出
液を合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥、瀘過する。Ｐ液に攪拌上酢酸す１〜
リウム（３，／　２　ｇ）を加え、攪拌を室温でｊ時間
続ける。生じた結晶を吸引戸数し、酢酸エチルで洗浄し
、空気乾燥して３７９の’７−（Ｓ）−［Ｄ　−（Ｊ−
−（，２，ｌｌ−−ジクロロベノスオキシカルポニルア
ミノ））−５−（へ／スしｌ＝リルオキン力ルポニル）
バレルアミ１’１−３−ヒＩ−ロキンメチルー３−セフ
ェム−グーカルホン酸すｌ−リウム・スルホノをｔｎる
。Ｆ、　Ａ、　Ｂ３Ｍ、　Ｓ、　（ｍ＋／　）　＝６０
０゜実施例／２ ７−（Ｓ）−［二Ｄ−（５−（、，２，１ｌ−−ンクロ
ロヘノスオキシカルホニルアミノ）Ｌ−５−、−（ヘノ
スヒ（〜リルオキノ力ルホニル）ハレルアｊ１〜］−３
−ヒドロキシメチル−３−セフェム−グーカルホン酸へ
ノスにＦ　’）ル・スルホノ ７−（Ｓ）−［Ｄ−（３−（２，ゲーシクロロベンスオ
キシカルホニルアミノ））−３−Ｃベノヌヒドリルオキ
ンカルポニル）バレルアミ１〜］−３−アセ１〜キンメ
チル−３−セフエムーグーカルホノ酸ベンスヒｌ−リル
・スルホン（／４４７４１を０．２Ｍクエン酸すｌ・リ
ウム溶液に加え（／Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐｌ（
７０に調整し、スルボッの１０／シ溶液とする。）、こ
の溶液をＩＭＥＲに流す（汐０−３５　ｍｌ　／　ｂ　
）　、、溶出液を冷蔵し、酢酸エチルで希釈スル。ジフ
ェニルシアツメタンＣ１０，（Ｊ）ｇ）を***出液に加
え、混合液を／Ｎ塩酸でｐＨ３汐にする。混合物をｔ時
間攪拌し、各層を分離し、水Ｉ−を酢酸エチル＜２３θ
ｍ１．　、．２回）で抽出する。

酢酸エチル層と抽出液を合し、飽和塩化す１−リウム溶
液で洗浄、硫酸マク不シウムで乾燥、濾過する。ンフエ
ニルンアソ／タノ（／乙ｇ）をン戸、′（々（こ加えて
、溶液を一夜攪拌する。ンフェニルンアソメタン（７０
９）を追加する。混合物を約４時間攪拌し、ついで蒸留
し黄色泡状物、２．２．３９を得る。

泡状物をンエチルエーテルに粉砕して、液体をテカンテ
ーンヨンシ、　淡黄固体を塩化メチレノに溶解し、この
溶液を減圧で蒸発乾固する。この粉砕操作ヲ繰返シ、　
７　　（Ｓ）ｉＩＤ　　（３（，２ｊ’−ンクロロヘン
スオキン力ルホニルアミノ））−５−（ペンスヒドリル
オキシカルポニル）バレルアミＩ・］−］３−ヒ１−ロ
キシメチルー３−セフェムを−カルホン酸ヘノスヒ１〜
リル・スルＪ−，ンの泡状物（／久９ｇ、収率７了％）
を得る。

ｎ、　　ｒｎ、　　ｒ、　　（ＤＭＳＯｄ、）　　δ　
ｌ’ｌ−０２，’ｌ−３（ｂ　　ｒ　　、ｒｎ　　、　
　乙　、）〈レルアミドメナレン）　、Ｉ、４０／１−
Ｃｃｌ、２．Ｃｌ３−Ｈ）、ｌｌ−、／／（Ａ　Ｂ　ｑ
　−２、ＣＪ　　Ｈ）　、≠５娼Ｉ１１　、パノ＼レル
アミドメチン）、５θ乙（ｄｄ、八Ｃ７−Ｈ−、Ｊ＝２
．３　、と）、３．２／（ｔ。

ハヒドロキンブロ１ヘン）、ぶｌｌＯ（ｃｌ　、　／　
、　Ｃ，−ｉ（、Ｊ：＝ニス、３）、乙、７９（ｓ、／
、バレルアミドエステルトリルメチノ）、乙ｇ９（Ｓ，
／，Ｃ−≠エステルのベンスヒｌーリルノチ’／　）　
、　７２　　’Ｚ７（　ｂｒ　、Ｉｌｌ，２３　、芳香
性プロ１−））、とり（（１，２，Ｓ−アミドプロ１、
ン）、ｆ９７（ｄ，／，ｃ−７ア２トブロトン）。

特許出願人　　　イーライ・リリ−・アンド・力／パニ
ー代　理　人　　弁理士　告時　光眸はかン名ｉ５−−
−、。

８５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式／の化合物。 （式中Ｒ７は ａ、　Ｃ，−０７アルキル、Ｃ３−ｃ７アルケニル、ク
   ロロメチル、ジクロロメチル、弘−カルボキシブチル。 弘−ホルミルブチル、ｌｌ−一保護力ルホキンブチル、
   ｊ−アミ、）−グーカルホキジブチルまたはグー保護ア
   ミノ−グー保護カルボキシブチル。 または ｂ　ｃ、−ｃ、アルコキシ、ｃ、−ｃ、シクロアルキル
   オキシ、ペンシルオキシまたは置換ヘンシ＃第４　’ｉ
   　。 ただし、置換基はｃ、−ｃ、アルキル、Ｃ／’４’アル
   コキシおよびクロロよりなる群から選ばれた／ないし３
   の基、または ｃ、　ｌ　１１−シクロへキサジェニル、フェニルマタ
   ハ置換フェニル、ただし、置換基はクコロ、フロモ、ヒ
   ドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃｌ−Ｃ１１゜アルキ
   ル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、カルボニル。カルホキジメ
   チル、ヒドロキンメチル、アミノメチルおよび保護アミ
   ノメチルよりなる群から選ばれた／ないし２の基、また
   は ｄ下式のアリールアルキル基。 Ｒ＝＜　Ｏ）、ｎ−ＣＨ，一 式中Ｒ’ｉ、ｔ　／：　、７−シクロへキサジェニル、
   フェニルまたは前記の置換フェニル、ｍは０またはＸま
   たは ｃ、下式の置換アリールアルキル基 式中Ｒ′は前記のＲ’、２−チェニル、３−チェニル、
   Ｗはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、カルボキシまた
   は保護カルボキシ、アミノまたは保護アミノ、または ｆ、上式のへテロアリールメチル基 Ｒ−ＣＨ− 式中Ｒはスーチェニル、３−チェニル１．２−フリル、
   ３−フリル、２−チアゾリル、３−テトラゾリルまたは
   ／−テトラゾリル、およびギは水素、カルボン酸保護基
   、リチウムカチオン。 ブ用・リウムカチオ、またはカリウムカチオンを表わす
   。） （２）Ｒ，がＣ７−０７アルキル、Ｃ３Ｃ７アルケニル
   、クロロメチル、ノクロロメチル、ｌｌ−−カルポキシ
   ブチル、クーホルミルブチル、ｌＡ−保護力ルホキシフ
   ゛チル、≠−アミノーグーカルポキシフ゛チル−土ｔこ
   は≠−保護アミノーグー保護カルボキシブチルである特
   許請求の範囲／の化合物。 （３）Ｒ，がグー保護アミノ−グー保護カルホキシブ１
   −−　／−−イルである特許請求の範囲スの化合物。 （４）Ｒ７カ≠−＜２，４ｔ−シクロロペンシルオキン
   カルホニルアミノ）−４−（ベンズヒドリルオキシカル
   ボニル）ブドー／−イルである特許請求の範（５）Ｒ，
   か水素である特許請求の範囲／〜グのいずれかの化合物
   。 （６）弓がベンズヒドリルである特許請求の範囲／〜ダ
   のいずれかの化合物。 （７）弓かす１−リウムカチオノである特許請求の範囲
   ／〜グのいずれかの化合物。 （８）ＲかＣ−Ｃアルコキシ、Ｃ３−Ｃ乙ンクロアルキ
   ｌｌ ルオギン、ヘノシルオキシまたハ置換ベンジルオキシ、
   た１、＝１．、置換基ハＣ７−ｃ１．ｔアルキル、Ｃ７
   −Ｃ／Ｉ。 アルコキンおよびクロロからなる群より選ばれた／〜３
   の基である特許請求の範囲／の化合物。 （９）　Ｒ，かベンジルオキンである持ｒ「請求の範囲
   との化合物。 （１０）式、２で表わされる３−アセトキシメチルセフ
   ァロスポリンスルホンのｐＨ約乙から約どの緩衝水溶液
   を固定化した柑橘類アセチルエステラーゼと。 約０°Ｃから約３０°Ｃで接触させる。たｔごし、この
   固定化した柑橘類内アセチルエステラーゼはアミノ有機
   シランのアミノ基に共有結合しているアルカンジアルデ
   ヒド架橋剤に共有結合しており、アミノ有機シランはシ
   リカゲルのヒドロキシまたはオキシドにシラン部分で共
   有結合している。ことにより式／の化合物を得ることを
   特徴とするテスアセチル士ファロスボリンスルホン類の
   製造法。 Ｃ０ＯＲ，２１ 氾 （式中Ｒ，は へ〇、−０７アルキル’Ｃ３’７アルケニル、クロロメ
   チル、ンクロロメチル、ｌＩ−カルホキジプチル。 グーホルミルブチル、グー保護カルホキジブチル、ｊ−
   アミノ−≠−カルホキジブチル′まｔこはグー保護アミ
   ノ−グー保護カルボキンブチル。 または ｈＣ−Ｃアルコキン、Ｃ３−Ｃ乙ンクロアルキルオキｌ
   　　　乙 ン・ペンフルオキシまたは置換へノノルオキン。 たｔごし、置換基はＣ，−Ｃ，フルキル、Ｃ７−Ｃψア
   ルコキシまたはクロロよりなる群から選ばれた／〜３の
   基である。または −＋　／、　１１Ｌ−シクロへキサジェニル、フェニル
   ｉりＬｔ置換フェニル、ただし、置換基はクロロ、ブロ
   モ、ヒドロキシ、ｌ・リフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ。 アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、カルホキシ、カルボ
   キシメチル、ヒドロキシメチル、アミツノチルまたは保
   護アミノメチルからなる群から選ばれた／〜ユの基、ま
   たは ｄ下式のアリールアルキル基 Ｒ′−（Ｏ）、１．−ＣＨ，２一 式中Ｒ’ｌｉ　ｌ　１１−シクロへキサジェニル、フェ
   ニルまたは前記の置換フェニル、　Ｉｌｌは０またはＸ
   または へ下式の置換アリールアルキル基 ヶ”１′ Ｒ−Ｃ，− 則 式中Ｒ′は前記のＲ９２−チェニル、３−チゴーニル、
   Ｗはヒドロキシまたは保護ヒドロキシ、アミノまたは保
   護アミノ、または ｆ、上式のへテロアリールメチル基 Ｒ−ａＨ− 式中Ｒは氾−チェニル、３−チェニル、２−フリル、３
   −フリル、２−チアゾリル、３−テトラゾリルまたは／
   −テトラゾリル。 ｄは水素、カルボン酸保護基、リチウムカチオニ・。 ナトリウムカチオンまたはカリウムカチオン。 Ｖは水素あるいはリチウム、ナトリウムまｔこはカリウ
   ムカチオンを表わす。 （以下余白）