JPS59101486A - トマイマイシン中間体化合物とその製造法 - Google Patents
トマイマイシン中間体化合物とその製造法Info
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- JPS59101486A JPS59101486A JP58208436A JP20843683A JPS59101486A JP S59101486 A JPS59101486 A JP S59101486A JP 58208436 A JP58208436 A JP 58208436A JP 20843683 A JP20843683 A JP 20843683A JP S59101486 A JPS59101486 A JP S59101486A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は生化学的に不活性な醗酵生成物であるオキソト
マイマイシンを抗腫瘍性と、抗ウイルス性と抗細菌活性
を有することが知られている抗生物質であるトマイマイ
シンに変換する新規方法に関する。
マイマイシンを抗腫瘍性と、抗ウイルス性と抗細菌活性
を有することが知られている抗生物質であるトマイマイ
シンに変換する新規方法に関する。
■
を有する抗生物質トマイマイシンはμＡｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ２５：４３７−４４４（１９７２）にストレブト
マイセスアクロモゲネス ｖａｒ、 ）マイマイセチ
ツクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｓｅｓ ｖａｒ、 ｔｏ
ｍａｙｍｙｃｅｔｉｃｓ）の醗酵７１０スから分離した
例が開示嘔れている。また最近、ノカルジア種の培養液
からのトマイマイシンの分離が特開昭５４−７３１９５
で報告されている。
ｉｃｓ２５：４３７−４４４（１９７２）にストレブト
マイセスアクロモゲネス ｖａｒ、 ）マイマイセチ
ツクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｓｅｓ ｖａｒ、 ｔｏ
ｍａｙｍｙｃｅｔｉｃｓ）の醗酵７１０スから分離した
例が開示嘔れている。また最近、ノカルジア種の培養液
からのトマイマイシンの分離が特開昭５４−７３１９５
で報告されている。
トマイマイシンは分離の最終工程で用いる溶媒により、
結晶性のメタノール付加物（式Ｉ）として又は式ａ のデスメタノールトマイマイシンとして分離しうる。い
づれも抗細菌、抗ウィルス及び抗腫瘍活性を有する。
結晶性のメタノール付加物（式Ｉ）として又は式ａ のデスメタノールトマイマイシンとして分離しうる。い
づれも抗細菌、抗ウィルス及び抗腫瘍活性を有する。
トマイマイシンは有用な生物活性を示すが、同じ醗酵ブ
ロスの別の生成物であるオキソトマイマイシンは生物学
的に不活性であることがＣｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、
Ｂｕｌｌ、 １９ ：２２８９ ２２９３（１９７１
）に開示されている。
ロスの別の生成物であるオキソトマイマイシンは生物学
的に不活性であることがＣｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、
Ｂｕｌｌ、 １９ ：２２８９ ２２９３（１９７１
）に開示されている。
オキソトマイマイシンは次の構造式を有する：■
この生物学的に不活性な醗酵生成物であるオキソトマイ
マイシンをトマイマイシン（又はデスメタノールトマイ
マイシン、これは非メタノール溶媒中で加熱することに
よシトマイマイシンから容易に得られる）に変換する方
法が開発されればその翁用件は大きなものといえる。オ
キソトマイマイシンはずっと安定であυ簡単に分離しう
るのに対し、トマイマイシン及びデスメタノールトマイ
マイシンは化学的に不安定で醗酵ブロスからそれを分離
することが極めて困難であることから考えても上記方法
の有用性が理解されよう。従って、最初にオキソトマイ
マイシンを分離し次いでこの’８Ｍ物を化学的方法でト
マイマイシンに変換するととによりトマイマイシンの製
造が顕著に促進されることに力る。
マイシンをトマイマイシン（又はデスメタノールトマイ
マイシン、これは非メタノール溶媒中で加熱することに
よシトマイマイシンから容易に得られる）に変換する方
法が開発されればその翁用件は大きなものといえる。オ
キソトマイマイシンはずっと安定であυ簡単に分離しう
るのに対し、トマイマイシン及びデスメタノールトマイ
マイシンは化学的に不安定で醗酵ブロスからそれを分離
することが極めて困難であることから考えても上記方法
の有用性が理解されよう。従って、最初にオキソトマイ
マイシンを分離し次いでこの’８Ｍ物を化学的方法でト
マイマイシンに変換するととによりトマイマイシンの製
造が顕著に促進されることに力る。
なる中間体を経る式
なるアンスラマイシンの全合成が開示されている。
この中間体の６級アミド基を還元する試みは不成功に終
り、式 々るベンゾオキサゾリン中間体を製造し次いでこのアミ
ド誘導体を還元して目的とするカルビノールアミン生成
物とする必要がある。
り、式 々るベンゾオキサゾリン中間体を製造し次いでこのアミ
ド誘導体を還元して目的とするカルビノールアミン生成
物とする必要がある。
本発明は生化学的に不活性力醗酵生成物であるオキソト
マイマイシンな抗生物質トマイマイシンに変換する方法
を提供する。
マイマイシンな抗生物質トマイマイシンに変換する方法
を提供する。
上記した如く、トマイマイシンはメタノール付加体形（
以下トマイマイシンという）及びナスメタノール形（以
下テスメタノールトマイマイシンというつで分離されて
いる。この二つの形は相互変換しうる。それ故、たとえ
ば、クロロホルム中での還流（Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ ２５ ： ４３７−４４４，１９７２）によシ
又は減圧下での加熱（Ｃｈｅｍ。
以下トマイマイシンという）及びナスメタノール形（以
下テスメタノールトマイマイシンというつで分離されて
いる。この二つの形は相互変換しうる。それ故、たとえ
ば、クロロホルム中での還流（Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ ２５ ： ４３７−４４４，１９７２）によシ
又は減圧下での加熱（Ｃｈｅｍ。
Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、 １９：２２８９−２２９３
．１９７１）によシトマイマイシンをデスメタノールト
マイマイシンに変換しうる。また溶媒として５％メタノ
ール−塩化メチレンを用いるシリカゲル薄層クロマトグ
ラフ法によジメタツール付加体形をデスメタノール形に
変換しうるっデスメタノール形は適宜のアルコールから
の再結晶（Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ乙５：４３７
−４４４．１９７２及び特開昭５４−７３１９５）によ
り容易にトマイマイシン又は他のアルコール付加体形に
変換しうる。それ故、本発明方法によりメタノール付加
体形が生成されるかデスメタノール形が生成されるかに
係らず簡単々変換工程によシ他の形が容易に得られるこ
とが明らかとなろう。
．１９７１）によシトマイマイシンをデスメタノールト
マイマイシンに変換しうる。また溶媒として５％メタノ
ール−塩化メチレンを用いるシリカゲル薄層クロマトグ
ラフ法によジメタツール付加体形をデスメタノール形に
変換しうるっデスメタノール形は適宜のアルコールから
の再結晶（Ｊ、 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ乙５：４３７
−４４４．１９７２及び特開昭５４−７３１９５）によ
り容易にトマイマイシン又は他のアルコール付加体形に
変換しうる。それ故、本発明方法によりメタノール付加
体形が生成されるかデスメタノール形が生成されるかに
係らず簡単々変換工程によシ他の形が容易に得られるこ
とが明らかとなろう。
本発明の方法は、
（１）式
々るオキントマイマイシンを式
■
ここでＲは公知のフェノール性水酸基保護基である、な
る８−ＯＨを保護した対応する中間体に変換し：（２）
アミド中間体■を近値化リンスは２．４−ビス（４−メ
トキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフ
ェタンー２．４−ジスルフィドと不活性有機溶媒中で反
応させて式 ここでＲは前記のとおり、なるチオアミド中間体を生成
し； （６）中間体■を（低愁月アルキルハライド又は（低級
）アルコキンニウム地と不活性有機溶媒中塩基の存在下
に反応させて式 ここでＲ３は（低級）アルキルでありＲは前記のとおシ
、なるチオイミノエーテルを生成し； （４）所望により、中間体■のＣ−８水酸基保護基を除
去して式 ここでＲ３は前記のとおり、なる中間体を生成し；（５
）中間体■又は中間体■のチオイミノエーテル部を不活
性溶媒中にて選択的に還元して式 ■ ここでＲ及びＲ３は前記のとおり、なるチオカルビノー
ルアミン中間体を生成し； （６）中間体■又はＭｌｌをメタノール中の第二水銀塩
と反応さここでＲは前記のとおり、なるカルビノールア
ミン生成物を生成し；そして 生成物が化合物■であるときは中間体■から水酸基保砕
基Ｒを除去して目的とするトマイマイシン生成物Ｉとし
、所望によシトマイマイシンを式 なるテスメタノールトマイマイシンに変換する諸工程か
らなる。
る８−ＯＨを保護した対応する中間体に変換し：（２）
アミド中間体■を近値化リンスは２．４−ビス（４−メ
トキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフ
ェタンー２．４−ジスルフィドと不活性有機溶媒中で反
応させて式 ここでＲは前記のとおり、なるチオアミド中間体を生成
し； （６）中間体■を（低愁月アルキルハライド又は（低級
）アルコキンニウム地と不活性有機溶媒中塩基の存在下
に反応させて式 ここでＲ３は（低級）アルキルでありＲは前記のとおシ
、なるチオイミノエーテルを生成し； （４）所望により、中間体■のＣ−８水酸基保護基を除
去して式 ここでＲ３は前記のとおり、なる中間体を生成し；（５
）中間体■又は中間体■のチオイミノエーテル部を不活
性溶媒中にて選択的に還元して式 ■ ここでＲ及びＲ３は前記のとおり、なるチオカルビノー
ルアミン中間体を生成し； （６）中間体■又はＭｌｌをメタノール中の第二水銀塩
と反応さここでＲは前記のとおり、なるカルビノールア
ミン生成物を生成し；そして 生成物が化合物■であるときは中間体■から水酸基保砕
基Ｒを除去して目的とするトマイマイシン生成物Ｉとし
、所望によシトマイマイシンを式 なるテスメタノールトマイマイシンに変換する諸工程か
らなる。
別の観１点から本発明は式■、■、■、■及び■なる新
規中間体のそれらの製造法をも提供する。好ましい態様
は、中間体■の上記製造の反応工程（２）、中間体■の
製造の工程（３）、中間体■の製造の工程（４）及び中
間体■及び■の製造の工程（５）を含む。
規中間体のそれらの製造法をも提供する。好ましい態様
は、中間体■の上記製造の反応工程（２）、中間体■の
製造の工程（３）、中間体■の製造の工程（４）及び中
間体■及び■の製造の工程（５）を含む。
上記方法において、工程（１）はオキソトマイマイシン
のＣ−８水酸基を公知のフェノール性水酸基保護基で保
護するものであり、ここで公知のフェノール性保護基と
してはたとえはアセチル、トリフルオロアセチル、ベン
ゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイ
ル、ビニルカルボニル等があり、これは温和な塩基又は
トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル又はフェ
ニルメチルシリル等で除去でき、これはフッ化物イオン
で除去できる。好甘しくけ、Ｃ−８水酸基は公知のアシ
ル化剤、たとえば１〜１．５当量の酸塩化物（たとえは
塩化ベンゾイル）又は酸無水物（たとえば無水酢酸）及
び１〜１．５当量の塩基、によって選択的にアシル化さ
れる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン及び
ナトリウムノ・イドライド等が用いられうる。好ましい
試薬系は、アシル化剤として塩化ベンゾイル（１，１当
量）を、塩基としてＮａＨ（１，１当量〕をまた溶媒と
してジメチルホルムアミドを用いた系である。Ｃ−８水
酸基の他の好ましい保護基としては（低級）オルガノシ
リルエーテル（本発明で（低級）とはＣ，〜Ｃ６炭素を
いう）がある。シリル化の際の好ましい塩基としてはイ
ミダゾール又はトリエチルアミンがあシ、好ましい溶媒
としてはジメチルホルムアミドがある。アシル化及びシ
リル化共 〜０℃から室温で行なわれうる。フェノール
性水酸基保護基は工程（２）、（６）の反応条件に耐え
且つピロロ［１，４）ベンゾジアゼピン環系をあまり分
裂することなく除去できるものが好ましく用いられる。
のＣ−８水酸基を公知のフェノール性水酸基保護基で保
護するものであり、ここで公知のフェノール性保護基と
してはたとえはアセチル、トリフルオロアセチル、ベン
ゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイ
ル、ビニルカルボニル等があり、これは温和な塩基又は
トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル又はフェ
ニルメチルシリル等で除去でき、これはフッ化物イオン
で除去できる。好甘しくけ、Ｃ−８水酸基は公知のアシ
ル化剤、たとえば１〜１．５当量の酸塩化物（たとえは
塩化ベンゾイル）又は酸無水物（たとえば無水酢酸）及
び１〜１．５当量の塩基、によって選択的にアシル化さ
れる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン及び
ナトリウムノ・イドライド等が用いられうる。好ましい
試薬系は、アシル化剤として塩化ベンゾイル（１，１当
量）を、塩基としてＮａＨ（１，１当量〕をまた溶媒と
してジメチルホルムアミドを用いた系である。Ｃ−８水
酸基の他の好ましい保護基としては（低級）オルガノシ
リルエーテル（本発明で（低級）とはＣ，〜Ｃ６炭素を
いう）がある。シリル化の際の好ましい塩基としてはイ
ミダゾール又はトリエチルアミンがあシ、好ましい溶媒
としてはジメチルホルムアミドがある。アシル化及びシ
リル化共 〜０℃から室温で行なわれうる。フェノール
性水酸基保護基は工程（２）、（６）の反応条件に耐え
且つピロロ［１，４）ベンゾジアゼピン環系をあまり分
裂することなく除去できるものが好ましく用いられる。
好ましいフェノール性水酸基保護基の例とその導入法及
び除去法は、たとえは１９８１年ニューヨークのＷｉ
ｌｅｙ −Ｉｎｔｅｒｓｅ：１ｅｎｃｅ 発行のＴ、
ＷＧｒｅｅｎｅ編集に係るＰｒｏｔｅｃｔｉｕｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ９Ｙ匹穂勺ｌ に
のべられている。
び除去法は、たとえは１９８１年ニューヨークのＷｉ
ｌｅｙ −Ｉｎｔｅｒｓｅ：１ｅｎｃｅ 発行のＴ、
ＷＧｒｅｅｎｅ編集に係るＰｒｏｔｅｃｔｉｕｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ９Ｙ匹穂勺ｌ に
のべられている。
工程（２）はアミド中間体■をチオ化（チェージョン）
してチオアミド中間体■をうるものである。チオ化は、
ベンゼン、トルエン、ジオキサン等の不活性有機溶媒中
で■を近値化リン（ホスホラスペンタスルフィド）又は
２．４−ビス（４−メトキシフェニル） −１，３−ジ
チア−２，４−ジホスフエタンー２．４−ジスルフィド
（Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬つと反応させることによって
行なわれる。
してチオアミド中間体■をうるものである。チオ化は、
ベンゼン、トルエン、ジオキサン等の不活性有機溶媒中
で■を近値化リン（ホスホラスペンタスルフィド）又は
２．４−ビス（４−メトキシフェニル） −１，３−ジ
チア−２，４−ジホスフエタンー２．４−ジスルフィド
（Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬つと反応させることによって
行なわれる。
アミド■に対するチオ化試薬のモル比は約０５〜１．０
であるべきであり、特に０．５が好ましい。反応温度は
約５０℃から１５０℃の間が好ましい。最も好ましいチ
オ化試薬はＬａｗｅｓｓｏｎの試薬である。
であるべきであり、特に０．５が好ましい。反応温度は
約５０℃から１５０℃の間が好ましい。最も好ましいチ
オ化試薬はＬａｗｅｓｓｏｎの試薬である。
工程（３）ではチオアミド中間体■が（低級〕アルキル
ハライド又は（低級）アルコキソニウム地によシ、不活
性有機溶媒（たとえはテトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン等〕中でアルキル化されてチオイミノエーテル中間体
Ｖが生成する。好寸しい試薬−溶媒系はテトラヒドロフ
ラン中のヨウ化メチレン（１〜５当量）又は溶化メチレ
ン中のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
（１〜１．５ ”６量）である。アルキル化反応は代表
的にはに２ＣＯ３又はＮａＨＣＯ３等の無機塩基（５〜
１０当量）の存在下約０℃から室温にて有力われる。
ハライド又は（低級）アルコキソニウム地によシ、不活
性有機溶媒（たとえはテトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン等〕中でアルキル化されてチオイミノエーテル中間体
Ｖが生成する。好寸しい試薬−溶媒系はテトラヒドロフ
ラン中のヨウ化メチレン（１〜５当量）又は溶化メチレ
ン中のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
（１〜１．５ ”６量）である。アルキル化反応は代表
的にはに２ＣＯ３又はＮａＨＣＯ３等の無機塩基（５〜
１０当量）の存在下約０℃から室温にて有力われる。
中間体■の生成後、Ｃ−８水酸基保護基が通常の方法で
***されうる。たとえば、保護基がアシルの場合には、
メタノールに２Ｃ０３又はＮａＯＨの希釈水溶液のよう
な温和々塩基で***できる。同様に、保護基がオルガノ
シリル（たとえばトリメチルシリル〕の場合は、テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド等のフッ化物塩
で***できる。チオイミノエーテル中間体は比較的不安
定なので脱保訛反応は室温以下、特に約０℃で行力うこ
とか好ましい。
***されうる。たとえば、保護基がアシルの場合には、
メタノールに２Ｃ０３又はＮａＯＨの希釈水溶液のよう
な温和々塩基で***できる。同様に、保護基がオルガノ
シリル（たとえばトリメチルシリル〕の場合は、テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド等のフッ化物塩
で***できる。チオイミノエーテル中間体は比較的不安
定なので脱保訛反応は室温以下、特に約０℃で行力うこ
とか好ましい。
全工程におけるこの段階では水酸基保護基を除去せずに
、直接還元工程（５）を有力って、工程（５）又は工程
（６）のいづれかの後で脱保護工程を行なってもよい。
、直接還元工程（５）を有力って、工程（５）又は工程
（６）のいづれかの後で脱保護工程を行なってもよい。
しかし、工程（６）は中間体■又け■を分離することな
く、つ１り工程（５）と（６）はいわゆるワンポット反
応で行なうことが好寸しいので、脱保護は還元工程（５
）の前が又は工程（６）でのカルビノールアミンＩの生
成の後のいづれかに行なうことが重重しいつ工程（５）
では水酸基を保護した中間体■又は脱保護した中間体■
が不活性溶媒中で選択的に還元されて対応するチオカル
ビノールアミン中間体■又は■に変換される。この還元
工程はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の水性エーテル中で約１〜２０当量のアルミニウ
ムアマルガムを用いて好ましく行なわれる。この反応は
約−５℃から室温、特に約０℃で好ましく行なわれる。
く、つ１り工程（５）と（６）はいわゆるワンポット反
応で行なうことが好寸しいので、脱保護は還元工程（５
）の前が又は工程（６）でのカルビノールアミンＩの生
成の後のいづれかに行なうことが重重しいつ工程（５）
では水酸基を保護した中間体■又は脱保護した中間体■
が不活性溶媒中で選択的に還元されて対応するチオカル
ビノールアミン中間体■又は■に変換される。この還元
工程はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の水性エーテル中で約１〜２０当量のアルミニウ
ムアマルガムを用いて好ましく行なわれる。この反応は
約−５℃から室温、特に約０℃で好ましく行なわれる。
還元反応は、また、Ｐｂｏ２電極と１０％水性ＨＣｌＯ
４溶液とノ・四次化水素（たとえばＣＨ２Ｃ１ｚ、ＣＨ
Ｃｌ３ｈＪ、〕の２相混合物を用いる等により電気化学
的にも行なうことができる。電気的還元は１０〜２０ｍ
Ａ／−の′電流密度下に約０℃〜５０℃で行ないうる（
特開昭５７−２９５８８）。
４溶液とノ・四次化水素（たとえばＣＨ２Ｃ１ｚ、ＣＨ
Ｃｌ３ｈＪ、〕の２相混合物を用いる等により電気化学
的にも行なうことができる。電気的還元は１０〜２０ｍ
Ａ／−の′電流密度下に約０℃〜５０℃で行ないうる（
特開昭５７−２９５８８）。
チオカルビノールアミン中間体■又は■の生成の後、還
元混合物をメタノール中約０．５〜１当量の第二水欽塩
（たとえばＨｇＣｌ２、）（ｇｓｏ４、Ｈｇ（ＣＨ３Ｃ
ＯＯ）２、ＨｇＢｒ２等ンで処理して、この中間体のア
ルキルチオ基をメトキシ基で置換する。交換反応（６）
は約−１０℃〜＋３０℃、特に約０℃で好−ましく行な
われる。
元混合物をメタノール中約０．５〜１当量の第二水欽塩
（たとえばＨｇＣｌ２、）（ｇｓｏ４、Ｈｇ（ＣＨ３Ｃ
ＯＯ）２、ＨｇＢｒ２等ンで処理して、この中間体のア
ルキルチオ基をメトキシ基で置換する。交換反応（６）
は約−１０℃〜＋３０℃、特に約０℃で好−ましく行な
われる。
工程（６）が終ったら、水酸基保護基が依然存在する場
合は工程（４）と同様、生成物を脱保護する。
合は工程（４）と同様、生成物を脱保護する。
工程（６）では通常トマイマイシンのメタノール付加体
形が生成する。しかしこの形は、更なる工程によってデ
メタノールトマイマイシンに変換しうる。たとえば、溶
媒系としテ５ ％ ＣＨ３０Ｈ−ＣＨ２Ｃｌ２を用い５
℃でシリカゲル薄層クロマドグラフにメタノール付加体
形をかける。また、Ｊ。
形が生成する。しかしこの形は、更なる工程によってデ
メタノールトマイマイシンに変換しうる。たとえば、溶
媒系としテ５ ％ ＣＨ３０Ｈ−ＣＨ２Ｃｌ２を用い５
℃でシリカゲル薄層クロマドグラフにメタノール付加体
形をかける。また、Ｊ。
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２５：４３７−４４４（１
９７２）にのべられているように、メタノール付加体形
をクロロホルムに溶かして約１時間還流したり、Ｃｈｅ
ｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ。
９７２）にのべられているように、メタノール付加体形
をクロロホルムに溶かして約１時間還流したり、Ｃｈｅ
ｍ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ。
Ｌヱ：２２８９−２２９３（１９７１）にのべられてい
るように、減圧下に加熱することもできる。
るように、減圧下に加熱することもできる。
同様に、本発明方法で得られたトマイマイシン生成物が
テスメタノールトマイマイシン形である場合は、メタノ
ールで処理することにょ少この形をメタノール付加体形
に変換できる。
テスメタノールトマイマイシン形である場合は、メタノ
ールで処理することにょ少この形をメタノール付加体形
に変換できる。
次の実施例は例示のためのものであシ本発明を制限する
ものではない。融点はＴｈｏｍａｓ −Ｈｏｏｖｅｒ
毛細管装置を用いて測定し補正していない。ＮＭＲス
ペクトルは中部標準としてテトラメチルシランを用い、
Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−１０ｎ又はＢｒｕｋｅｒ ＷＭ
３６０分光計を用いて測定した。ＩＲスペクトルはＢ
ｅｃｋｍａｎ ４２４０分光計を用いて測定した。
ものではない。融点はＴｈｏｍａｓ −Ｈｏｏｖｅｒ
毛細管装置を用いて測定し補正していない。ＮＭＲス
ペクトルは中部標準としてテトラメチルシランを用い、
Ｖａｒｉａｎ ＸＬ−１０ｎ又はＢｒｕｋｅｒ ＷＭ
３６０分光計を用いて測定した。ＩＲスペクトルはＢ
ｅｃｋｍａｎ ４２４０分光計を用いて測定した。
マススペクトルは直接導入グローブにょＦ） Ｄｕｐｏ
ｒｔ ＤＰ−１０２上に記録した。旋光度けＰｅｒｋｉ
ｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４１ＭＣ旋光計を用いて測定した
。
ｒｔ ＤＰ−１０２上に記録した。旋光度けＰｅｒｋｉ
ｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４１ＭＣ旋光計を用いて測定した
。
実施例 １
オキソトマイマイシン１（４００７％、２．０８ ｍｍ
ｏｌ ）を０℃で１０ｍｇのジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）にＮａＨ（６５〜、２．７０ ｍｍｏｌ ）を懸
濁した液に加えた。室温で１時間攪拌後、溶液を一２０
℃に冷却し、塩化ベンゾイル（３８０ｑ、 ２．７０ｒ
ｎｍｏｌ ）を滴加した。攪拌を一２０℃で１時間続け
、減圧下ＤＭＦを除いた。残渣に水を加え、生成した絖
澱を沢取した。この固体を１０ ｄｌ）ＣＨ３０）Ｉ−
ＣＭ２Ｃ１２に再溶解し、この溶液をＭｇ８０４上で乾
燥した。溶媒を除去して得た残渣をＣＨ２Ｃｌ２−エー
テルから沈澱させ表記化合物２６００〜（７４チ収率ン
を得た：ｍｐ：２１３−２１５℃； ＩＲ（ＫＢｒ）： ３２５０、１７４５、１６９７、
１６４０．１５１９、１４３０、１２６５、１２４５、
１２２０ｃｍ−”ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ）： １．
７４（ｂｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６６（ｄｄ１１
Ｈ１Ｊ＝１６．１０Ｈｚ）、 ３．５５ （ｄ。
ｏｌ ）を０℃で１０ｍｇのジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）にＮａＨ（６５〜、２．７０ ｍｍｏｌ ）を懸
濁した液に加えた。室温で１時間攪拌後、溶液を一２０
℃に冷却し、塩化ベンゾイル（３８０ｑ、 ２．７０ｒ
ｎｍｏｌ ）を滴加した。攪拌を一２０℃で１時間続け
、減圧下ＤＭＦを除いた。残渣に水を加え、生成した絖
澱を沢取した。この固体を１０ ｄｌ）ＣＨ３０）Ｉ−
ＣＭ２Ｃ１２に再溶解し、この溶液をＭｇ８０４上で乾
燥した。溶媒を除去して得た残渣をＣＨ２Ｃｌ２−エー
テルから沈澱させ表記化合物２６００〜（７４チ収率ン
を得た：ｍｐ：２１３−２１５℃； ＩＲ（ＫＢｒ）： ３２５０、１７４５、１６９７、
１６４０．１５１９、１４３０、１２６５、１２４５、
１２２０ｃｍ−”ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ）： １．
７４（ｂｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６６（ｄｄ１１
Ｈ１Ｊ＝１６．１０Ｈｚ）、 ３．５５ （ｄ。
１ Ｈ１Ｊ＝１６Ｈｚ ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４
．１６（ｄ。
．１６（ｄ。
Ｉ Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ ）、４．３２ （ｄ ｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ−１０゜２Ｈｚ）、４．４３（ｄ、 ｉＨ，Ｊ
＝１６Ｈｚ）、５５５（ｂ ｄ、 Ｉ Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ
）、６．９１（ｓ、ＩＨ）、７．４ ’Ｉ−Ｚ７ ｊ
（ｍ、 ４Ｈ）、８．（］８（ｂｓ、 １−Ｔ（）、
８．２２ （ｄ ｄ、 ２Ｈ，Ｊ＝８．２ Ｈｙ、 ）
。
Ｈ，Ｊ−１０゜２Ｈｚ）、４．４３（ｄ、 ｉＨ，Ｊ
＝１６Ｈｚ）、５５５（ｂ ｄ、 Ｉ Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ
）、６．９１（ｓ、ＩＨ）、７．４ ’Ｉ−Ｚ７ ｊ
（ｍ、 ４Ｈ）、８．（］８（ｂｓ、 １−Ｔ（）、
８．２２ （ｄ ｄ、 ２Ｈ，Ｊ＝８．２ Ｈｙ、 ）
。
Ｂ、テオギソトマイマイシンベンゾエートり
土
２５ｍ１のベンゼンにオキソトマイマイシンベンゾエー
ト（２，６ＤＯｑ、ｉ−５３ｒｎｒｎｏｌ ）と２．４
−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジテオキソ
−１，５，２，４−ジチアジホスフェート（Ｌａｗｅｓ
ｓｏｎ の試薬、３６５ｑ、 ０．９０３ｍｍｏｌ
）を溶かした溶液を２時間還流した。更なるＬａｗｅ
ｓｓｏｎの試薬（３００Ｆ’＋９．０．７４２ｍｍｏｌ
）を加えて１時間還流を続けた。溶媒を蒸発させ、残
渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ表記化合物見、２
９０■（３７％）を得た＝ｍｐ ： ２４０−２４
２℃： ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４４０、１７４５、１６３８、
１６ｏ９．１４９４、１４３３、１２４５、１２１９ｃ
ｍ−” ；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ） ： １．７６
（ｂ ｄ、 ５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ ）、２．７４（ｄｄ、
ＩＨ，Ｊ＝１６．１０Ｈｚ）、 ３．９２（ｓ。
ト（２，６ＤＯｑ、ｉ−５３ｒｎｒｎｏｌ ）と２．４
−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジテオキソ
−１，５，２，４−ジチアジホスフェート（Ｌａｗｅｓ
ｓｏｎ の試薬、３６５ｑ、 ０．９０３ｍｍｏｌ
）を溶かした溶液を２時間還流した。更なるＬａｗｅ
ｓｓｏｎの試薬（３００Ｆ’＋９．０．７４２ｍｍｏｌ
）を加えて１時間還流を続けた。溶媒を蒸発させ、残
渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ表記化合物見、２
９０■（３７％）を得た＝ｍｐ ： ２４０−２４
２℃： ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４４０、１７４５、１６３８、
１６ｏ９．１４９４、１４３３、１２４５、１２１９ｃ
ｍ−” ；ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ） ： １．７６
（ｂ ｄ、 ５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ ）、２．７４（ｄｄ、
ＩＨ，Ｊ＝１６．１０Ｈｚ）、 ３．９２（ｓ。
３Ｈ）、 ３．９５ （ｄ、 Ｉ Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ
）、 ４．１５（ｄ。
）、 ４．１５（ｄ。
Ｉ Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ ）、 ４．４５ （ｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１ ／）Ｈｚ ）、４．４６ （ｄ ｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ ）、 ５．５７（ｍ。
Ｈ，Ｊ＝１ ／）Ｈｚ ）、４．４６ （ｄ ｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ ）、 ５．５７（ｍ。
ＩＨ）、 ６．９８（ｓ、 １Ｈ）、 ７．４５−７．
７０（ｍ、４Ｈ）、８．２３（ｄｄ、１）（、Ｊ＝８．
２Ｈｚ）、 ９．４８（ｂｓ。
７０（ｍ、４Ｈ）、８．２３（ｄｄ、１）（、Ｊ＝８．
２Ｈｚ）、 ９．４８（ｂｓ。
１Ｈ）。
Ｃ，テスメタノールトマイマイシン
至
５９０■のに２ＣＯ３を含むテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）１０艷にチオアミド３（２５０ｍｙ、０．６１２
ｍｍｏｌ ）とヨウ化メチル（３０５７”６’、２．１
５ ｒｒ＋ｍｏｌ ）を加えて室温で１８時間攪拌した
。反応混合物を濾過し、ＴＨＦを蒸発し、チオエーテル
２６０巧を得た（ＮＭＲ： ＳＣＨ３として２．４０δ
に３Ｈシングレツト）０ この生成物をＣＨ３０Ｈ２−に溶かし飽和に２ ＣＯａ
−ＣＨ３０Ｈ６−で１時間Ｏ℃で処理した。反応混合
物を１０％ＨＣＩ溶液で中和し１０％ ＣＨ３０Ｈ−Ｃ
Ｈ２Ｃ１２で抽出した。有機相をＭｇ ｓｏ、上で乾燥
し、次いで減圧下に溶媒を除いて約２００■の油状物を
得た。これをＴＨＦ １０ｙｄと飽和ＫＨ２ＰＯ４１ｍ
７！の溶液に溶かした。１６２ｑのアルミニウム箔から
つくったアルミニウムアマルガムを加え、溶液をＮ２雰
囲気下０℃で１８時間攪拌した。次にＮａ２ＳＯ４を加
え、溶液をＣＥＬＩＴＥを通して澹遭した。沢液を蒸発
させ、残渣を０．１Ｎメタノ一ル性ＨｇＣｌ２溶液５−
で０℃にて処理した。
ＨＦ）１０艷にチオアミド３（２５０ｍｙ、０．６１２
ｍｍｏｌ ）とヨウ化メチル（３０５７”６’、２．１
５ ｒｒ＋ｍｏｌ ）を加えて室温で１８時間攪拌した
。反応混合物を濾過し、ＴＨＦを蒸発し、チオエーテル
２６０巧を得た（ＮＭＲ： ＳＣＨ３として２．４０δ
に３Ｈシングレツト）０ この生成物をＣＨ３０Ｈ２−に溶かし飽和に２ ＣＯａ
−ＣＨ３０Ｈ６−で１時間Ｏ℃で処理した。反応混合
物を１０％ＨＣＩ溶液で中和し１０％ ＣＨ３０Ｈ−Ｃ
Ｈ２Ｃ１２で抽出した。有機相をＭｇ ｓｏ、上で乾燥
し、次いで減圧下に溶媒を除いて約２００■の油状物を
得た。これをＴＨＦ １０ｙｄと飽和ＫＨ２ＰＯ４１ｍ
７！の溶液に溶かした。１６２ｑのアルミニウム箔から
つくったアルミニウムアマルガムを加え、溶液をＮ２雰
囲気下０℃で１８時間攪拌した。次にＮａ２ＳＯ４を加
え、溶液をＣＥＬＩＴＥを通して澹遭した。沢液を蒸発
させ、残渣を０．１Ｎメタノ一ル性ＨｇＣｌ２溶液５−
で０℃にて処理した。
沈澱を沢過して除き、溶媒をＩ（発させた。５℃でシリ
カゲルＴＬＣ（５％ＣＨ３０Ｈ−ＣＨ２Ｃ１２）によっ
て残渣を精製した。主要帯の抽出物は粗製テスメタノー
ルトマイマイシン６０ｍ？たった。これをアセトンに溶
かし、エーテルで沈澱させ表記化合物見を２ｉ１ｐ（１
６％収率）得た：ｍｐ： １６０−１６２℃； ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３６５、１５９５、１５０６、
１４３６．１２７５、１２０３Ｃｒｎ” ； ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１３、δ） ： １．７４ （ｂ
ｄ、 ３ＨＳＪ＝６Ｈｚ ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、
２．８９（ｍ、ＩＨ）、 ４．００（ｓ、３Ｈ）、
４．２７（ｍ、２Ｈ）、 ５．５８（ｍ１１Ｈ）、６．
９０（ｓ、ＩＨ）、 ７．５３（ｓ、１）（）、 ７．
６８ （ｄ、Ｉ Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ ） ； 〔α）”＝＋ １９１°（Ｃ−０，０，５８、ピリジン
）；実測マス２７２．１１３４（８４％）、Ｃ１５Ｈ１
６Ｎ２０３としての計算値：２７２．１’１６０つ
カゲルＴＬＣ（５％ＣＨ３０Ｈ−ＣＨ２Ｃ１２）によっ
て残渣を精製した。主要帯の抽出物は粗製テスメタノー
ルトマイマイシン６０ｍ？たった。これをアセトンに溶
かし、エーテルで沈澱させ表記化合物見を２ｉ１ｐ（１
６％収率）得た：ｍｐ： １６０−１６２℃； ＩＲ（ＫＢｒ）： ３３６５、１５９５、１５０６、
１４３６．１２７５、１２０３Ｃｒｎ” ； ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１３、δ） ： １．７４ （ｂ
ｄ、 ３ＨＳＪ＝６Ｈｚ ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、
２．８９（ｍ、ＩＨ）、 ４．００（ｓ、３Ｈ）、
４．２７（ｍ、２Ｈ）、 ５．５８（ｍ１１Ｈ）、６．
９０（ｓ、ＩＨ）、 ７．５３（ｓ、１）（）、 ７．
６８ （ｄ、Ｉ Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ ） ； 〔α）”＝＋ １９１°（Ｃ−０，０，５８、ピリジン
）；実測マス２７２．１１３４（８４％）、Ｃ１５Ｈ１
６Ｎ２０３としての計算値：２７２．１’１６０つ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、（１ン 式 なるオキソトマ・イマイシンを式 ■ ここでＲは公知のフェノール性水酪基保護基である、な
る８−ＯＨを保護した対応する中間体に変換し；（２）
アミド中間体■を五硫化リン又は２．４−ビス（４−メ
トキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジオスフ
エタン−２，４−ジスルフイドと不活性有機溶媒中で反
応させて式 ここでＲは前記のとおシ、なるチオアミド中間体を生成
し； （６）中間体■を（低級〕アルキルハライド又は（低級
）アルコキソニウム塩と不活性有機溶媒中地基の存在下
に反応させて式 ■ ここでＲ３は（低級〕アルキルであり、Ｒは前記のとお
シ、なるチオイミノエーテルを生成し；（４）所望によ
シ、中間体■のＣ−Ｓ水酸基保護基を除去して式 ここでＲ３は前記のとお９、なる中間体生成し；（５）
中間体■又は中間体■のチオイミノエーテル部を不活性
溶媒中にて選択的に還元して式 ここでＲ及び■ζ３は前記のとおυ、なるチオカルビノ
ールアミン中間体を生爪し； （６）中間体■又は■をメタノール中の第二水銀塩と反
応させて式 ここでＲは前記のとおシ、々るカルビノールアミン生成
物を生成し； そして生成物が化合物■であるときは中間体■から水酸
保護基Ｒを除去する諸工程から々ることを特徴とする式 なる化合物の製造法。 Ｚ トマイマイシンを式 なるナスメタノールトマイマイシンに変換する更なる工
程を含む特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 工程（５）で用いる還元剤がアルミニウムアマルガ
ムである特πｌ誼求の範、ｉｉ：ｌ第１項又は第２類記
載の方法。 ４、（ａ）、、、：工程（１）においてＣ−８水酸基が
ベンゾイル基で保瞳され； （ｂ） 工程（２）においてチオ化反応の試薬が２，
４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア
−２，４−ジホスフエタンー２．４−ジスルフィドであ
シ；（ｃ） 工程（３）においてアルキル化がテトラ
ヒドロフラン中のヨウ化メチルを用いて行なわれ；そし
て（ｄ） 工程（５）において姉、元が水性エーテル
溶媒中のアルミニウムアマルガムを用いて行なわれる特
許請求の範囲第１項又は第２項記鯖の方法。 ５式 ここでＲは公知のフェノール性水酸基保護基である、力
る中間体。 ６、 Ｒがベンゾイルである特許請求の範囲第５項記
載の中間体。 １式 Ｒ３は（低級〕アルキルであり、Ｒは公知のフェノール
性水酸基保討基である、々る中間体。 ８、Ｒ３がメチルで、Ｒがベンゾイルである特許請求の
範囲第７項記載の中間体。 ９、式 ここでＲ３は（低級）アルキルである、なる中間体。 １０Ｒ３がメチルである特許請求の範囲第９項記載の中
間体。 １１、式 ここでＲ３は（低級）アルキル、Ｒは公知のフェノール
性水酸基保護基である、なる中間体っ １２、 Ｒ３がメチルで、Ｒがベンゾイルである特許請
求の範囲第１１項記載の中間体。 仏式 ここでＲ３は（低級）アルキルである、々る中間体。 １４Ｒ３がメチルである特許請求の範囲第１３項記載の
中間体。 １５式 ここでＲは公知のフェノール性水酸基保護基である、な
るアミド中間体を近値化リンスは２，４−ビス（４−メ
トキシフェニル）−１，５−ジチア−２，４−ジホスフ
エタンー２．４−ジスルフィドと不活性有機溶媒中で反
応させることを特徴とする式 なる中間体の製造法。 １６、式 ここでＲは公知のフェノール性水酸基保護基である、な
る中間体を（低粒〕アルキルハライド又は（低級）アル
コキソニウム塩と不活性有機溶媒中塩基の存在下に反応
させることを特徴とする式 ここでＲ３は（低級）アルキルであり、Ｒは前記のとお
シ、なる中間体の製造法っ １Ｚ式 ここでＲは公知のフェノール性水酸基保設基で、Ｒ３は
（低級〕アルキルである、なる中間体のＣ−８水酸基保
護基を除去することを特徴とする式 ここでＲ３は（低級〕アルキルである、々る中間体の製
造法。 １８式 ここでＲは公知のフェノール性水酸基保護基で、Ｒ３は
（低級〕アルキルである、々る中間体のチオイミノエー
テル部を、不活性有機溶媒中塩基の存在下に、選択的に
還元することを特徴とする式 ここでＲ及びＲ３は前記のとおり、力る中間体の製造法
Ｑ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/439,965 US4427588A (en) | 1982-11-08 | 1982-11-08 | Process for conversion of oxotomaymycin to tomaymycin |
| US439965 | 1982-11-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59101486A true JPS59101486A (ja) | 1984-06-12 |
| JPH0524157B2 JPH0524157B2 (ja) | 1993-04-06 |
Family
ID=23746859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58208436A Granted JPS59101486A (ja) | 1982-11-08 | 1983-11-08 | トマイマイシン中間体化合物とその製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4427588A (ja) |
| JP (1) | JPS59101486A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4824165B2 (ja) * | 1998-08-27 | 2011-11-30 | スパイロジエン・リミテツド | ピロロベンゾジアゼピン類 |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4587244A (en) * | 1984-04-11 | 1986-05-06 | Mcneilab, Inc. | Amidine benzodiazepines, methods for their use and intermediates |
| US4547497A (en) * | 1984-04-11 | 1985-10-15 | Mcneilab, Inc. | Amidine benzodiazepines, methods for their use and intermediates |
| AR080154A1 (es) | 2010-02-10 | 2012-03-14 | Immunogen Inc | Anticuerpos cd20 y su utilizacion |
| WO2011130613A1 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Seattle Genetics, Inc. | Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates |
| US8697688B2 (en) | 2010-04-15 | 2014-04-15 | Seattle Genetics Inc. | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
| AU2012311505B2 (en) | 2011-09-20 | 2016-09-29 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric PBD compounds for inclusion in targeted conjugates |
| AU2012322934B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-09-08 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
| US9388187B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-07-12 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
| CN108164551A (zh) | 2011-10-14 | 2018-06-15 | 西雅图基因公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓和靶向结合物 |
| AU2012322613B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-04-21 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates |
| ES2680153T3 (es) | 2012-10-12 | 2018-09-04 | Adc Therapeutics Sa | Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas |
| ES2649990T3 (es) | 2012-10-12 | 2018-01-16 | Medimmune Limited | Conjugados de anticuerpos anti-CD22-pirrolobenzodiazepinas |
| NZ707543A (en) | 2012-10-12 | 2018-09-28 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| ES2530968T3 (es) | 2012-10-12 | 2015-03-09 | Spirogen Sarl | Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas |
| SI2906253T1 (sl) | 2012-10-12 | 2018-11-30 | Adc Therapeutics Sa | Konjugati pirolobenzodiazepin-protitelo proti PSMA |
| AU2013328623B8 (en) | 2012-10-12 | 2017-06-15 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| CN110256469B (zh) | 2012-10-12 | 2022-05-17 | 麦迪穆有限责任公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物 |
| CA2885305C (en) | 2012-10-12 | 2019-11-12 | Spirogen Sarl | Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation |
| US10695433B2 (en) | 2012-10-12 | 2020-06-30 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| GB201317982D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| WO2015052535A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| GB201317981D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| WO2015052534A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| WO2015052532A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| GB201416112D0 (en) | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| DK3191135T3 (da) | 2014-09-12 | 2020-10-12 | Genentech Inc | Anti-HER2-antistoffer og immunokonjugater |
| CA2968447A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates and their use to treat neoplasms |
| GB201506411D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Bergenbio As | Humanized anti-axl antibodies |
| GB201506402D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
| MA43345A (fr) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | Hoffmann La Roche | Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation |
| GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
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| GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
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Cited By (1)
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