JPS59101486A - トマイマイシン中間体化合物とその製造法 - Google Patents
トマイマイシン中間体化合物とその製造法Info
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- JPS59101486A JPS59101486A JP58208436A JP20843683A JPS59101486A JP S59101486 A JPS59101486 A JP S59101486A JP 58208436 A JP58208436 A JP 58208436A JP 20843683 A JP20843683 A JP 20843683A JP S59101486 A JPS59101486 A JP S59101486A
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- alkyl
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- hydroxyl protecting
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は生化学的に不活性な醗酵生成物であるオキソト
マイマイシンを抗腫瘍性と、抗ウイルス性と抗細菌活性
を有することが知られている抗生物質であるトマイマイ
シンに変換する新規方法に関する。
マイマイシンを抗腫瘍性と、抗ウイルス性と抗細菌活性
を有することが知られている抗生物質であるトマイマイ
シンに変換する新規方法に関する。
■
を有する抗生物質トマイマイシンはμAntibiot
ics25:437−444(1972)にストレブト
マイセスアクロモゲネス var、 )マイマイセチ
ツクス(Streptomyses var、 to
maymycetics)の醗酵710スから分離した
例が開示嘔れている。また最近、ノカルジア種の培養液
からのトマイマイシンの分離が特開昭54−73195
で報告されている。
ics25:437−444(1972)にストレブト
マイセスアクロモゲネス var、 )マイマイセチ
ツクス(Streptomyses var、 to
maymycetics)の醗酵710スから分離した
例が開示嘔れている。また最近、ノカルジア種の培養液
からのトマイマイシンの分離が特開昭54−73195
で報告されている。
トマイマイシンは分離の最終工程で用いる溶媒により、
結晶性のメタノール付加物(式I)として又は式a のデスメタノールトマイマイシンとして分離しうる。い
づれも抗細菌、抗ウィルス及び抗腫瘍活性を有する。
結晶性のメタノール付加物(式I)として又は式a のデスメタノールトマイマイシンとして分離しうる。い
づれも抗細菌、抗ウィルス及び抗腫瘍活性を有する。
トマイマイシンは有用な生物活性を示すが、同じ醗酵ブ
ロスの別の生成物であるオキソトマイマイシンは生物学
的に不活性であることがChem、 Pharm、
Bull、 19 :2289 2293(1971
)に開示されている。
ロスの別の生成物であるオキソトマイマイシンは生物学
的に不活性であることがChem、 Pharm、
Bull、 19 :2289 2293(1971
)に開示されている。
オキソトマイマイシンは次の構造式を有する:■
この生物学的に不活性な醗酵生成物であるオキソトマイ
マイシンをトマイマイシン(又はデスメタノールトマイ
マイシン、これは非メタノール溶媒中で加熱することに
よシトマイマイシンから容易に得られる)に変換する方
法が開発されればその翁用件は大きなものといえる。オ
キソトマイマイシンはずっと安定であυ簡単に分離しう
るのに対し、トマイマイシン及びデスメタノールトマイ
マイシンは化学的に不安定で醗酵ブロスからそれを分離
することが極めて困難であることから考えても上記方法
の有用性が理解されよう。従って、最初にオキソトマイ
マイシンを分離し次いでこの’8M物を化学的方法でト
マイマイシンに変換するととによりトマイマイシンの製
造が顕著に促進されることに力る。
マイシンをトマイマイシン(又はデスメタノールトマイ
マイシン、これは非メタノール溶媒中で加熱することに
よシトマイマイシンから容易に得られる)に変換する方
法が開発されればその翁用件は大きなものといえる。オ
キソトマイマイシンはずっと安定であυ簡単に分離しう
るのに対し、トマイマイシン及びデスメタノールトマイ
マイシンは化学的に不安定で醗酵ブロスからそれを分離
することが極めて困難であることから考えても上記方法
の有用性が理解されよう。従って、最初にオキソトマイ
マイシンを分離し次いでこの’8M物を化学的方法でト
マイマイシンに変換するととによりトマイマイシンの製
造が顕著に促進されることに力る。
なる中間体を経る式
なるアンスラマイシンの全合成が開示されている。
この中間体の6級アミド基を還元する試みは不成功に終
り、式 々るベンゾオキサゾリン中間体を製造し次いでこのアミ
ド誘導体を還元して目的とするカルビノールアミン生成
物とする必要がある。
り、式 々るベンゾオキサゾリン中間体を製造し次いでこのアミ
ド誘導体を還元して目的とするカルビノールアミン生成
物とする必要がある。
本発明は生化学的に不活性力醗酵生成物であるオキソト
マイマイシンな抗生物質トマイマイシンに変換する方法
を提供する。
マイマイシンな抗生物質トマイマイシンに変換する方法
を提供する。
上記した如く、トマイマイシンはメタノール付加体形(
以下トマイマイシンという)及びナスメタノール形(以
下テスメタノールトマイマイシンというつで分離されて
いる。この二つの形は相互変換しうる。それ故、たとえ
ば、クロロホルム中での還流(J、 Antibiot
ics 25 : 437−444,1972)によシ
又は減圧下での加熱(Chem。
以下トマイマイシンという)及びナスメタノール形(以
下テスメタノールトマイマイシンというつで分離されて
いる。この二つの形は相互変換しうる。それ故、たとえ
ば、クロロホルム中での還流(J、 Antibiot
ics 25 : 437−444,1972)によシ
又は減圧下での加熱(Chem。
Pharm、Bull、 19:2289−2293
.1971)によシトマイマイシンをデスメタノールト
マイマイシンに変換しうる。また溶媒として5%メタノ
ール−塩化メチレンを用いるシリカゲル薄層クロマトグ
ラフ法によジメタツール付加体形をデスメタノール形に
変換しうるっデスメタノール形は適宜のアルコールから
の再結晶(J、 Antibiotics乙5:437
−444.1972及び特開昭54−73195)によ
り容易にトマイマイシン又は他のアルコール付加体形に
変換しうる。それ故、本発明方法によりメタノール付加
体形が生成されるかデスメタノール形が生成されるかに
係らず簡単々変換工程によシ他の形が容易に得られるこ
とが明らかとなろう。
.1971)によシトマイマイシンをデスメタノールト
マイマイシンに変換しうる。また溶媒として5%メタノ
ール−塩化メチレンを用いるシリカゲル薄層クロマトグ
ラフ法によジメタツール付加体形をデスメタノール形に
変換しうるっデスメタノール形は適宜のアルコールから
の再結晶(J、 Antibiotics乙5:437
−444.1972及び特開昭54−73195)によ
り容易にトマイマイシン又は他のアルコール付加体形に
変換しうる。それ故、本発明方法によりメタノール付加
体形が生成されるかデスメタノール形が生成されるかに
係らず簡単々変換工程によシ他の形が容易に得られるこ
とが明らかとなろう。
本発明の方法は、
(1)式
々るオキントマイマイシンを式
■
ここでRは公知のフェノール性水酸基保護基である、な
る8−OHを保護した対応する中間体に変換し:(2)
アミド中間体■を近値化リンスは2.4−ビス(4−メ
トキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフ
ェタンー2.4−ジスルフィドと不活性有機溶媒中で反
応させて式 ここでRは前記のとおり、なるチオアミド中間体を生成
し; (6)中間体■を(低愁月アルキルハライド又は(低級
)アルコキンニウム地と不活性有機溶媒中塩基の存在下
に反応させて式 ここでR3は(低級)アルキルでありRは前記のとおシ
、なるチオイミノエーテルを生成し; (4)所望により、中間体■のC−8水酸基保護基を除
去して式 ここでR3は前記のとおり、なる中間体を生成し;(5
)中間体■又は中間体■のチオイミノエーテル部を不活
性溶媒中にて選択的に還元して式 ■ ここでR及びR3は前記のとおり、なるチオカルビノー
ルアミン中間体を生成し; (6)中間体■又はMllをメタノール中の第二水銀塩
と反応さここでRは前記のとおり、なるカルビノールア
ミン生成物を生成し;そして 生成物が化合物■であるときは中間体■から水酸基保砕
基Rを除去して目的とするトマイマイシン生成物Iとし
、所望によシトマイマイシンを式 なるテスメタノールトマイマイシンに変換する諸工程か
らなる。
る8−OHを保護した対応する中間体に変換し:(2)
アミド中間体■を近値化リンスは2.4−ビス(4−メ
トキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフ
ェタンー2.4−ジスルフィドと不活性有機溶媒中で反
応させて式 ここでRは前記のとおり、なるチオアミド中間体を生成
し; (6)中間体■を(低愁月アルキルハライド又は(低級
)アルコキンニウム地と不活性有機溶媒中塩基の存在下
に反応させて式 ここでR3は(低級)アルキルでありRは前記のとおシ
、なるチオイミノエーテルを生成し; (4)所望により、中間体■のC−8水酸基保護基を除
去して式 ここでR3は前記のとおり、なる中間体を生成し;(5
)中間体■又は中間体■のチオイミノエーテル部を不活
性溶媒中にて選択的に還元して式 ■ ここでR及びR3は前記のとおり、なるチオカルビノー
ルアミン中間体を生成し; (6)中間体■又はMllをメタノール中の第二水銀塩
と反応さここでRは前記のとおり、なるカルビノールア
ミン生成物を生成し;そして 生成物が化合物■であるときは中間体■から水酸基保砕
基Rを除去して目的とするトマイマイシン生成物Iとし
、所望によシトマイマイシンを式 なるテスメタノールトマイマイシンに変換する諸工程か
らなる。
別の観1点から本発明は式■、■、■、■及び■なる新
規中間体のそれらの製造法をも提供する。好ましい態様
は、中間体■の上記製造の反応工程(2)、中間体■の
製造の工程(3)、中間体■の製造の工程(4)及び中
間体■及び■の製造の工程(5)を含む。
規中間体のそれらの製造法をも提供する。好ましい態様
は、中間体■の上記製造の反応工程(2)、中間体■の
製造の工程(3)、中間体■の製造の工程(4)及び中
間体■及び■の製造の工程(5)を含む。
上記方法において、工程(1)はオキソトマイマイシン
のC−8水酸基を公知のフェノール性水酸基保護基で保
護するものであり、ここで公知のフェノール性保護基と
してはたとえはアセチル、トリフルオロアセチル、ベン
ゾイル、p−ニトロベンゾイル、p−メトキシベンゾイ
ル、ビニルカルボニル等があり、これは温和な塩基又は
トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル又はフェ
ニルメチルシリル等で除去でき、これはフッ化物イオン
で除去できる。好甘しくけ、C−8水酸基は公知のアシ
ル化剤、たとえば1〜1.5当量の酸塩化物(たとえは
塩化ベンゾイル)又は酸無水物(たとえば無水酢酸)及
び1〜1.5当量の塩基、によって選択的にアシル化さ
れる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン及び
ナトリウムノ・イドライド等が用いられうる。好ましい
試薬系は、アシル化剤として塩化ベンゾイル(1,1当
量)を、塩基としてNaH(1,1当量〕をまた溶媒と
してジメチルホルムアミドを用いた系である。C−8水
酸基の他の好ましい保護基としては(低級)オルガノシ
リルエーテル(本発明で(低級)とはC,〜C6炭素を
いう)がある。シリル化の際の好ましい塩基としてはイ
ミダゾール又はトリエチルアミンがあシ、好ましい溶媒
としてはジメチルホルムアミドがある。アシル化及びシ
リル化共 〜0℃から室温で行なわれうる。フェノール
性水酸基保護基は工程(2)、(6)の反応条件に耐え
且つピロロ[1,4)ベンゾジアゼピン環系をあまり分
裂することなく除去できるものが好ましく用いられる。
のC−8水酸基を公知のフェノール性水酸基保護基で保
護するものであり、ここで公知のフェノール性保護基と
してはたとえはアセチル、トリフルオロアセチル、ベン
ゾイル、p−ニトロベンゾイル、p−メトキシベンゾイ
ル、ビニルカルボニル等があり、これは温和な塩基又は
トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル又はフェ
ニルメチルシリル等で除去でき、これはフッ化物イオン
で除去できる。好甘しくけ、C−8水酸基は公知のアシ
ル化剤、たとえば1〜1.5当量の酸塩化物(たとえは
塩化ベンゾイル)又は酸無水物(たとえば無水酢酸)及
び1〜1.5当量の塩基、によって選択的にアシル化さ
れる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン及び
ナトリウムノ・イドライド等が用いられうる。好ましい
試薬系は、アシル化剤として塩化ベンゾイル(1,1当
量)を、塩基としてNaH(1,1当量〕をまた溶媒と
してジメチルホルムアミドを用いた系である。C−8水
酸基の他の好ましい保護基としては(低級)オルガノシ
リルエーテル(本発明で(低級)とはC,〜C6炭素を
いう)がある。シリル化の際の好ましい塩基としてはイ
ミダゾール又はトリエチルアミンがあシ、好ましい溶媒
としてはジメチルホルムアミドがある。アシル化及びシ
リル化共 〜0℃から室温で行なわれうる。フェノール
性水酸基保護基は工程(2)、(6)の反応条件に耐え
且つピロロ[1,4)ベンゾジアゼピン環系をあまり分
裂することなく除去できるものが好ましく用いられる。
好ましいフェノール性水酸基保護基の例とその導入法及
び除去法は、たとえは1981年ニューヨークのWi
ley −Interse:1ence 発行のT、
WGreene編集に係るProtectiue G
roups in Organic9Y匹穂勺l に
のべられている。
び除去法は、たとえは1981年ニューヨークのWi
ley −Interse:1ence 発行のT、
WGreene編集に係るProtectiue G
roups in Organic9Y匹穂勺l に
のべられている。
工程(2)はアミド中間体■をチオ化(チェージョン)
してチオアミド中間体■をうるものである。チオ化は、
ベンゼン、トルエン、ジオキサン等の不活性有機溶媒中
で■を近値化リン(ホスホラスペンタスルフィド)又は
2.4−ビス(4−メトキシフェニル) −1,3−ジ
チア−2,4−ジホスフエタンー2.4−ジスルフィド
(Lawessonの試薬つと反応させることによって
行なわれる。
してチオアミド中間体■をうるものである。チオ化は、
ベンゼン、トルエン、ジオキサン等の不活性有機溶媒中
で■を近値化リン(ホスホラスペンタスルフィド)又は
2.4−ビス(4−メトキシフェニル) −1,3−ジ
チア−2,4−ジホスフエタンー2.4−ジスルフィド
(Lawessonの試薬つと反応させることによって
行なわれる。
アミド■に対するチオ化試薬のモル比は約05〜1.0
であるべきであり、特に0.5が好ましい。反応温度は
約50℃から150℃の間が好ましい。最も好ましいチ
オ化試薬はLawessonの試薬である。
であるべきであり、特に0.5が好ましい。反応温度は
約50℃から150℃の間が好ましい。最も好ましいチ
オ化試薬はLawessonの試薬である。
工程(3)ではチオアミド中間体■が(低級〕アルキル
ハライド又は(低級)アルコキソニウム地によシ、不活
性有機溶媒(たとえはテトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン等〕中でアルキル化されてチオイミノエーテル中間体
Vが生成する。好寸しい試薬−溶媒系はテトラヒドロフ
ラン中のヨウ化メチレン(1〜5当量)又は溶化メチレ
ン中のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
(1〜1.5 ”6量)である。アルキル化反応は代表
的にはに2CO3又はNaHCO3等の無機塩基(5〜
10当量)の存在下約0℃から室温にて有力われる。
ハライド又は(低級)アルコキソニウム地によシ、不活
性有機溶媒(たとえはテトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン等〕中でアルキル化されてチオイミノエーテル中間体
Vが生成する。好寸しい試薬−溶媒系はテトラヒドロフ
ラン中のヨウ化メチレン(1〜5当量)又は溶化メチレ
ン中のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
(1〜1.5 ”6量)である。アルキル化反応は代表
的にはに2CO3又はNaHCO3等の無機塩基(5〜
10当量)の存在下約0℃から室温にて有力われる。
中間体■の生成後、C−8水酸基保護基が通常の方法で
***されうる。たとえば、保護基がアシルの場合には、
メタノールに2C03又はNaOHの希釈水溶液のよう
な温和々塩基で***できる。同様に、保護基がオルガノ
シリル(たとえばトリメチルシリル〕の場合は、テトラ
−n−ブチルアンモニウムフルオライド等のフッ化物塩
で***できる。チオイミノエーテル中間体は比較的不安
定なので脱保訛反応は室温以下、特に約0℃で行力うこ
とか好ましい。
***されうる。たとえば、保護基がアシルの場合には、
メタノールに2C03又はNaOHの希釈水溶液のよう
な温和々塩基で***できる。同様に、保護基がオルガノ
シリル(たとえばトリメチルシリル〕の場合は、テトラ
−n−ブチルアンモニウムフルオライド等のフッ化物塩
で***できる。チオイミノエーテル中間体は比較的不安
定なので脱保訛反応は室温以下、特に約0℃で行力うこ
とか好ましい。
全工程におけるこの段階では水酸基保護基を除去せずに
、直接還元工程(5)を有力って、工程(5)又は工程
(6)のいづれかの後で脱保護工程を行なってもよい。
、直接還元工程(5)を有力って、工程(5)又は工程
(6)のいづれかの後で脱保護工程を行なってもよい。
しかし、工程(6)は中間体■又け■を分離することな
く、つ1り工程(5)と(6)はいわゆるワンポット反
応で行なうことが好寸しいので、脱保護は還元工程(5
)の前が又は工程(6)でのカルビノールアミンIの生
成の後のいづれかに行なうことが重重しいつ工程(5)
では水酸基を保護した中間体■又は脱保護した中間体■
が不活性溶媒中で選択的に還元されて対応するチオカル
ビノールアミン中間体■又は■に変換される。この還元
工程はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の水性エーテル中で約1〜20当量のアルミニウ
ムアマルガムを用いて好ましく行なわれる。この反応は
約−5℃から室温、特に約0℃で好ましく行なわれる。
く、つ1り工程(5)と(6)はいわゆるワンポット反
応で行なうことが好寸しいので、脱保護は還元工程(5
)の前が又は工程(6)でのカルビノールアミンIの生
成の後のいづれかに行なうことが重重しいつ工程(5)
では水酸基を保護した中間体■又は脱保護した中間体■
が不活性溶媒中で選択的に還元されて対応するチオカル
ビノールアミン中間体■又は■に変換される。この還元
工程はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の水性エーテル中で約1〜20当量のアルミニウ
ムアマルガムを用いて好ましく行なわれる。この反応は
約−5℃から室温、特に約0℃で好ましく行なわれる。
還元反応は、また、Pbo2電極と10%水性HClO
4溶液とノ・四次化水素(たとえばCH2C1z、CH
Cl3hJ、〕の2相混合物を用いる等により電気化学
的にも行なうことができる。電気的還元は10〜20m
A/−の′電流密度下に約0℃〜50℃で行ないうる(
特開昭57−29588)。
4溶液とノ・四次化水素(たとえばCH2C1z、CH
Cl3hJ、〕の2相混合物を用いる等により電気化学
的にも行なうことができる。電気的還元は10〜20m
A/−の′電流密度下に約0℃〜50℃で行ないうる(
特開昭57−29588)。
チオカルビノールアミン中間体■又は■の生成の後、還
元混合物をメタノール中約0.5〜1当量の第二水欽塩
(たとえばHgCl2、)(gso4、Hg(CH3C
OO)2、HgBr2等ンで処理して、この中間体のア
ルキルチオ基をメトキシ基で置換する。交換反応(6)
は約−10℃〜+30℃、特に約0℃で好−ましく行な
われる。
元混合物をメタノール中約0.5〜1当量の第二水欽塩
(たとえばHgCl2、)(gso4、Hg(CH3C
OO)2、HgBr2等ンで処理して、この中間体のア
ルキルチオ基をメトキシ基で置換する。交換反応(6)
は約−10℃〜+30℃、特に約0℃で好−ましく行な
われる。
工程(6)が終ったら、水酸基保護基が依然存在する場
合は工程(4)と同様、生成物を脱保護する。
合は工程(4)と同様、生成物を脱保護する。
工程(6)では通常トマイマイシンのメタノール付加体
形が生成する。しかしこの形は、更なる工程によってデ
メタノールトマイマイシンに変換しうる。たとえば、溶
媒系としテ5 % CH30H−CH2Cl2を用い5
℃でシリカゲル薄層クロマドグラフにメタノール付加体
形をかける。また、J。
形が生成する。しかしこの形は、更なる工程によってデ
メタノールトマイマイシンに変換しうる。たとえば、溶
媒系としテ5 % CH30H−CH2Cl2を用い5
℃でシリカゲル薄層クロマドグラフにメタノール付加体
形をかける。また、J。
Antibiotics 25:437−444(1
972)にのべられているように、メタノール付加体形
をクロロホルムに溶かして約1時間還流したり、Che
m、 Pharm、 Bull。
972)にのべられているように、メタノール付加体形
をクロロホルムに溶かして約1時間還流したり、Che
m、 Pharm、 Bull。
Lヱ:2289−2293(1971)にのべられてい
るように、減圧下に加熱することもできる。
るように、減圧下に加熱することもできる。
同様に、本発明方法で得られたトマイマイシン生成物が
テスメタノールトマイマイシン形である場合は、メタノ
ールで処理することにょ少この形をメタノール付加体形
に変換できる。
テスメタノールトマイマイシン形である場合は、メタノ
ールで処理することにょ少この形をメタノール付加体形
に変換できる。
次の実施例は例示のためのものであシ本発明を制限する
ものではない。融点はThomas −Hoover
毛細管装置を用いて測定し補正していない。NMRス
ペクトルは中部標準としてテトラメチルシランを用い、
Varian XL−10n又はBruker WM
360分光計を用いて測定した。IRスペクトルはB
eckman 4240分光計を用いて測定した。
ものではない。融点はThomas −Hoover
毛細管装置を用いて測定し補正していない。NMRス
ペクトルは中部標準としてテトラメチルシランを用い、
Varian XL−10n又はBruker WM
360分光計を用いて測定した。IRスペクトルはB
eckman 4240分光計を用いて測定した。
マススペクトルは直接導入グローブにょF) Dupo
rt DP−102上に記録した。旋光度けPerki
n−Elmer 241MC旋光計を用いて測定した
。
rt DP−102上に記録した。旋光度けPerki
n−Elmer 241MC旋光計を用いて測定した
。
実施例 1
オキソトマイマイシン1(4007%、2.08 mm
ol )を0℃で10mgのジメチルホルムアミド(D
MF)にNaH(65〜、2.70 mmol )を懸
濁した液に加えた。室温で1時間攪拌後、溶液を一20
℃に冷却し、塩化ベンゾイル(380q、 2.70r
nmol )を滴加した。攪拌を一20℃で1時間続け
、減圧下DMFを除いた。残渣に水を加え、生成した絖
澱を沢取した。この固体を10 dl)CH30)I−
CM2C12に再溶解し、この溶液をMg804上で乾
燥した。溶媒を除去して得た残渣をCH2Cl2−エー
テルから沈澱させ表記化合物2600〜(74チ収率ン
を得た:mp:213−215℃; IR(KBr): 3250、1745、1697、
1640.1519、1430、1265、1245、
1220cm−”NMR(CDC13、δ): 1.
74(bd、3H,J=7Hz)、2.66(dd11
H1J=16.10Hz)、 3.55 (d。
ol )を0℃で10mgのジメチルホルムアミド(D
MF)にNaH(65〜、2.70 mmol )を懸
濁した液に加えた。室温で1時間攪拌後、溶液を一20
℃に冷却し、塩化ベンゾイル(380q、 2.70r
nmol )を滴加した。攪拌を一20℃で1時間続け
、減圧下DMFを除いた。残渣に水を加え、生成した絖
澱を沢取した。この固体を10 dl)CH30)I−
CM2C12に再溶解し、この溶液をMg804上で乾
燥した。溶媒を除去して得た残渣をCH2Cl2−エー
テルから沈澱させ表記化合物2600〜(74チ収率ン
を得た:mp:213−215℃; IR(KBr): 3250、1745、1697、
1640.1519、1430、1265、1245、
1220cm−”NMR(CDC13、δ): 1.
74(bd、3H,J=7Hz)、2.66(dd11
H1J=16.10Hz)、 3.55 (d。
1 H1J=16Hz )、3.89(s、3H)、4
.16(d。
.16(d。
I H,J=16Hz )、4.32 (d d、 I
H,J−10゜2Hz)、4.43(d、 iH,J
=16Hz)、555(b d、 I H,J=7Hz
)、6.91(s、IH)、7.4 ’I−Z7 j
(m、 4H)、8.(]8(bs、 1−T()、
8.22 (d d、 2H,J=8.2 Hy、 )
。
H,J−10゜2Hz)、4.43(d、 iH,J
=16Hz)、555(b d、 I H,J=7Hz
)、6.91(s、IH)、7.4 ’I−Z7 j
(m、 4H)、8.(]8(bs、 1−T()、
8.22 (d d、 2H,J=8.2 Hy、 )
。
B、テオギソトマイマイシンベンゾエートり
土
25m1のベンゼンにオキソトマイマイシンベンゾエー
ト(2,6DOq、i−53rnrnol )と2.4
−ビス(4−メトキシフェニル)−2,4−ジテオキソ
−1,5,2,4−ジチアジホスフェート(Lawes
son の試薬、365q、 0.903mmol
)を溶かした溶液を2時間還流した。更なるLawe
ssonの試薬(300F’+9.0.742mmol
)を加えて1時間還流を続けた。溶媒を蒸発させ、残
渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ表記化合物見、2
90■(37%)を得た=mp : 240−24
2℃: IR(KBr): 3440、1745、1638、
16o9.1494、1433、1245、1219c
m−” ;NMR(CDC13、δ) : 1.76
(b d、 5H,J=7Hz )、2.74(dd、
IH,J=16.10Hz)、 3.92(s。
ト(2,6DOq、i−53rnrnol )と2.4
−ビス(4−メトキシフェニル)−2,4−ジテオキソ
−1,5,2,4−ジチアジホスフェート(Lawes
son の試薬、365q、 0.903mmol
)を溶かした溶液を2時間還流した。更なるLawe
ssonの試薬(300F’+9.0.742mmol
)を加えて1時間還流を続けた。溶媒を蒸発させ、残
渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ表記化合物見、2
90■(37%)を得た=mp : 240−24
2℃: IR(KBr): 3440、1745、1638、
16o9.1494、1433、1245、1219c
m−” ;NMR(CDC13、δ) : 1.76
(b d、 5H,J=7Hz )、2.74(dd、
IH,J=16.10Hz)、 3.92(s。
3H)、 3.95 (d、 I H,J=16Hz
)、 4.15(d。
)、 4.15(d。
I H,J=16Hz )、 4.45 (d、 I
H,J=1 /)Hz )、4.46 (d d、 I
H,J=10.2Hz )、 5.57(m。
H,J=1 /)Hz )、4.46 (d d、 I
H,J=10.2Hz )、 5.57(m。
IH)、 6.98(s、 1H)、 7.45−7.
70(m、4H)、8.23(dd、1)(、J=8.
2Hz)、 9.48(bs。
70(m、4H)、8.23(dd、1)(、J=8.
2Hz)、 9.48(bs。
1H)。
C,テスメタノールトマイマイシン
至
590■のに2CO3を含むテトラヒドロフラン(T
HF)10艷にチオアミド3(250my、0.612
mmol )とヨウ化メチル(3057”6’、2.1
5 rr+mol )を加えて室温で18時間攪拌した
。反応混合物を濾過し、THFを蒸発し、チオエーテル
260巧を得た(NMR: SCH3として2.40δ
に3Hシングレツト)0 この生成物をCH30H2−に溶かし飽和に2 COa
−CH30H6−で1時間O℃で処理した。反応混合
物を10%HCI溶液で中和し10% CH30H−C
H2C12で抽出した。有機相をMg so、上で乾燥
し、次いで減圧下に溶媒を除いて約200■の油状物を
得た。これをTHF 10ydと飽和KH2PO41m
7!の溶液に溶かした。162qのアルミニウム箔から
つくったアルミニウムアマルガムを加え、溶液をN2雰
囲気下0℃で18時間攪拌した。次にNa2SO4を加
え、溶液をCELITEを通して澹遭した。沢液を蒸発
させ、残渣を0.1Nメタノ一ル性HgCl2溶液5−
で0℃にて処理した。
HF)10艷にチオアミド3(250my、0.612
mmol )とヨウ化メチル(3057”6’、2.1
5 rr+mol )を加えて室温で18時間攪拌した
。反応混合物を濾過し、THFを蒸発し、チオエーテル
260巧を得た(NMR: SCH3として2.40δ
に3Hシングレツト)0 この生成物をCH30H2−に溶かし飽和に2 COa
−CH30H6−で1時間O℃で処理した。反応混合
物を10%HCI溶液で中和し10% CH30H−C
H2C12で抽出した。有機相をMg so、上で乾燥
し、次いで減圧下に溶媒を除いて約200■の油状物を
得た。これをTHF 10ydと飽和KH2PO41m
7!の溶液に溶かした。162qのアルミニウム箔から
つくったアルミニウムアマルガムを加え、溶液をN2雰
囲気下0℃で18時間攪拌した。次にNa2SO4を加
え、溶液をCELITEを通して澹遭した。沢液を蒸発
させ、残渣を0.1Nメタノ一ル性HgCl2溶液5−
で0℃にて処理した。
沈澱を沢過して除き、溶媒をI(発させた。5℃でシリ
カゲルTLC(5%CH30H−CH2C12)によっ
て残渣を精製した。主要帯の抽出物は粗製テスメタノー
ルトマイマイシン60m?たった。これをアセトンに溶
かし、エーテルで沈澱させ表記化合物見を2i1p(1
6%収率)得た:mp: 160−162℃; IR(KBr): 3365、1595、1506、
1436.1275、1203Crn” ; NMR(CD C13、δ) : 1.74 (b
d、 3HSJ=6Hz )、2.96(m、2H)、
2.89(m、IH)、 4.00(s、3H)、
4.27(m、2H)、 5.58(m11H)、6.
90(s、IH)、 7.53(s、1)()、 7.
68 (d、I H,J=5Hz ) ; 〔α)”=+ 191°(C−0,0,58、ピリジン
);実測マス272.1134(84%)、C15H1
6N203としての計算値:272.1’160つ
カゲルTLC(5%CH30H−CH2C12)によっ
て残渣を精製した。主要帯の抽出物は粗製テスメタノー
ルトマイマイシン60m?たった。これをアセトンに溶
かし、エーテルで沈澱させ表記化合物見を2i1p(1
6%収率)得た:mp: 160−162℃; IR(KBr): 3365、1595、1506、
1436.1275、1203Crn” ; NMR(CD C13、δ) : 1.74 (b
d、 3HSJ=6Hz )、2.96(m、2H)、
2.89(m、IH)、 4.00(s、3H)、
4.27(m、2H)、 5.58(m11H)、6.
90(s、IH)、 7.53(s、1)()、 7.
68 (d、I H,J=5Hz ) ; 〔α)”=+ 191°(C−0,0,58、ピリジン
);実測マス272.1134(84%)、C15H1
6N203としての計算値:272.1’160つ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、(1ン 式 なるオキソトマ・イマイシンを式 ■ ここでRは公知のフェノール性水酪基保護基である、な
る8−OHを保護した対応する中間体に変換し;(2)
アミド中間体■を五硫化リン又は2.4−ビス(4−メ
トキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジオスフ
エタン−2,4−ジスルフイドと不活性有機溶媒中で反
応させて式 ここでRは前記のとおシ、なるチオアミド中間体を生成
し; (6)中間体■を(低級〕アルキルハライド又は(低級
)アルコキソニウム塩と不活性有機溶媒中地基の存在下
に反応させて式 ■ ここでR3は(低級〕アルキルであり、Rは前記のとお
シ、なるチオイミノエーテルを生成し;(4)所望によ
シ、中間体■のC−S水酸基保護基を除去して式 ここでR3は前記のとお9、なる中間体生成し;(5)
中間体■又は中間体■のチオイミノエーテル部を不活性
溶媒中にて選択的に還元して式 ここでR及び■ζ3は前記のとおυ、なるチオカルビノ
ールアミン中間体を生爪し; (6)中間体■又は■をメタノール中の第二水銀塩と反
応させて式 ここでRは前記のとおシ、々るカルビノールアミン生成
物を生成し; そして生成物が化合物■であるときは中間体■から水酸
保護基Rを除去する諸工程から々ることを特徴とする式 なる化合物の製造法。 Z トマイマイシンを式 なるナスメタノールトマイマイシンに変換する更なる工
程を含む特許請求の範囲第1項記載の方法。 3 工程(5)で用いる還元剤がアルミニウムアマルガ
ムである特πl誼求の範、ii:l第1項又は第2類記
載の方法。 4、(a)、、、:工程(1)においてC−8水酸基が
ベンゾイル基で保瞳され; (b) 工程(2)においてチオ化反応の試薬が2,
4−ビス−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア
−2,4−ジホスフエタンー2.4−ジスルフィドであ
シ;(c) 工程(3)においてアルキル化がテトラ
ヒドロフラン中のヨウ化メチルを用いて行なわれ;そし
て(d) 工程(5)において姉、元が水性エーテル
溶媒中のアルミニウムアマルガムを用いて行なわれる特
許請求の範囲第1項又は第2項記鯖の方法。 5式 ここでRは公知のフェノール性水酸基保護基である、力
る中間体。 6、 Rがベンゾイルである特許請求の範囲第5項記
載の中間体。 1式 R3は(低級〕アルキルであり、Rは公知のフェノール
性水酸基保討基である、々る中間体。 8、R3がメチルで、Rがベンゾイルである特許請求の
範囲第7項記載の中間体。 9、式 ここでR3は(低級)アルキルである、なる中間体。 10R3がメチルである特許請求の範囲第9項記載の中
間体。 11、式 ここでR3は(低級)アルキル、Rは公知のフェノール
性水酸基保護基である、なる中間体っ 12、 R3がメチルで、Rがベンゾイルである特許請
求の範囲第11項記載の中間体。 仏式 ここでR3は(低級)アルキルである、々る中間体。 14R3がメチルである特許請求の範囲第13項記載の
中間体。 15式 ここでRは公知のフェノール性水酸基保護基である、な
るアミド中間体を近値化リンスは2,4−ビス(4−メ
トキシフェニル)−1,5−ジチア−2,4−ジホスフ
エタンー2.4−ジスルフィドと不活性有機溶媒中で反
応させることを特徴とする式 なる中間体の製造法。 16、式 ここでRは公知のフェノール性水酸基保護基である、な
る中間体を(低粒〕アルキルハライド又は(低級)アル
コキソニウム塩と不活性有機溶媒中塩基の存在下に反応
させることを特徴とする式 ここでR3は(低級)アルキルであり、Rは前記のとお
シ、なる中間体の製造法っ 1Z式 ここでRは公知のフェノール性水酸基保設基で、R3は
(低級〕アルキルである、なる中間体のC−8水酸基保
護基を除去することを特徴とする式 ここでR3は(低級〕アルキルである、々る中間体の製
造法。 18式 ここでRは公知のフェノール性水酸基保護基で、R3は
(低級〕アルキルである、々る中間体のチオイミノエー
テル部を、不活性有機溶媒中塩基の存在下に、選択的に
還元することを特徴とする式 ここでR及びR3は前記のとおり、力る中間体の製造法
Q
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/439,965 US4427588A (en) | 1982-11-08 | 1982-11-08 | Process for conversion of oxotomaymycin to tomaymycin |
US439965 | 1982-11-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59101486A true JPS59101486A (ja) | 1984-06-12 |
JPH0524157B2 JPH0524157B2 (ja) | 1993-04-06 |
Family
ID=23746859
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58208436A Granted JPS59101486A (ja) | 1982-11-08 | 1983-11-08 | トマイマイシン中間体化合物とその製造法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4427588A (ja) |
JP (1) | JPS59101486A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4824165B2 (ja) * | 1998-08-27 | 2011-11-30 | スパイロジエン・リミテツド | ピロロベンゾジアゼピン類 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4587244A (en) * | 1984-04-11 | 1986-05-06 | Mcneilab, Inc. | Amidine benzodiazepines, methods for their use and intermediates |
US4547497A (en) * | 1984-04-11 | 1985-10-15 | Mcneilab, Inc. | Amidine benzodiazepines, methods for their use and intermediates |
AR080154A1 (es) | 2010-02-10 | 2012-03-14 | Immunogen Inc | Anticuerpos cd20 y su utilizacion |
WO2011130613A1 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Seattle Genetics, Inc. | Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates |
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AU2012311505B2 (en) | 2011-09-20 | 2016-09-29 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric PBD compounds for inclusion in targeted conjugates |
AU2012322934B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-09-08 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
US9388187B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-07-12 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
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AU2012322613B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-04-21 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates |
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ES2649990T3 (es) | 2012-10-12 | 2018-01-16 | Medimmune Limited | Conjugados de anticuerpos anti-CD22-pirrolobenzodiazepinas |
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AU2013328623B8 (en) | 2012-10-12 | 2017-06-15 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
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WO2015052532A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
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GB201506402D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
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GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
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GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
-
1982
- 1982-11-08 US US06/439,965 patent/US4427588A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-11-08 JP JP58208436A patent/JPS59101486A/ja active Granted
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---|---|---|---|---|
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Publication number | Publication date |
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JPH0524157B2 (ja) | 1993-04-06 |
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