JPS59101465A - Preparation of substituted vinylcarboxylic acid derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The substituted vinylcarboxylic acid derivative of formula I [R<1> is phenyl or thienyl which may have alkoxy, alkyl, halogen, CF3 or methylenedioxy groups as substituent groups; R<2> is H or alkyl; one of R<3> and R<4> is H or alkyl and the other is H, alkyl or phenyl; n is 2-6]. EXAMPLE:(E)-7-Phenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptenoic acid. USE:A drug having excellent action to inhibit specifically thromboxane-A2 synthesis enzyme. PROCESS:The compound of formula I can be prepared by heating the compound of formula II in the presence of a mineral acid. The starting compound of formula II is obtained e.g. by reacting the compound of formula III with the compound of formula IV in the presence of a base.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、トロンボキチンＡ２合成酵素を特異的に阻害
する作用を有する新規化合物の製造法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing a novel compound having the action of specifically inhibiting thrombochitin A2 synthase.

ＴＸＡ２は、アラキドン酸の代部１産物の一つであって
、強力な血小板凝集作用と血管Ｔ稲作用を有している。TXA2 is one of the 1 products of arachidonic acid, and has a strong platelet aggregation effect and a vascular T rice effect.

したがってそれが体内で過剰に産出された場合、血小板
凝集、血管閉塞、血管墾縮などによる虚血性心・腎・脳
などの諸疾患をひき起すことが知られている。本発明者
らは、ＴＸＡ２合成酵素阻害作用を有する物質の合成、
探索研究を行った結果、一般式 〔式中　Ｒ１は置換基として低級アルコキン基、低級ア
ルキル基、ハロゲン原子、トリフロロメチル基またはメ
チレンジオキン基を有していてもよいフェニル基または
チェニル基を、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を
、Ｒ３およびＲ４はいずれか一方が水素原子または低級
アルキル基で他方が水素原子、低級アルキル基またはフ
ェニル基を示し、ｎは２〜６の整数である。〕で表わさ
れる化合物か、優れたトロンボキチンＡ２合成酵素を特
異的に阻害する作用を有することを見いだした。またさ
らに検討を加えた結果、一般式（１）で表わされる化合
物には、一般式 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で表わされる２
種類の幾何学的異性体が存在し、一般式（■）で表わさ
れる化合物は、一般式（Ｉｌ［）で表わされる化合物に
比べてトロンボキサン合成酵素阻害作用が強く薬理学的
に勝れていること、および一般式（■）で表わされる化
合物は、鉱酸の存在下に加熱処理すると容易（ニ一般式
（Ｈ′）で表わされる化合物に異性化することを見いだ
した。本発明は、これらの知見に基づいて完成されたも
のである。Therefore, if it is produced in excess in the body, it is known to cause various diseases such as ischemic heart, kidney, and brain diseases due to platelet aggregation, vascular occlusion, and vascular narrowing. The present inventors have synthesized a substance that has a TXA2 synthetase inhibitory effect,
As a result of exploratory research, we found that the general formula [wherein R1 is a phenyl group or chenyl group which may have a lower alkokene group, a lower alkyl group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, or a methylenedioquine group as a substituent] was found. , R2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, one of R3 and R4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the other represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a phenyl group, and n is an integer of 2 to 6. It has been discovered that the compound represented by the following formula has an excellent ability to specifically inhibit thrombochitin A2 synthase. Further, as a result of further investigation, the compound represented by the general formula (1) has the following formula: 2
There are several types of geometric isomers, and the compound represented by the general formula (■) has a stronger thromboxane synthase inhibitory effect than the compound represented by the general formula (Il[), and is superior pharmacologically. It has been found that the compound represented by the general formula (■) is easily isomerized into the compound represented by the general formula (H') by heat treatment in the presence of a mineral acid. It was completed based on these findings.

すなわち本発明は、一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合
物な鉱酸の存在下加熱することを特徴とする一般式 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で表わされる置
換ビニルカルボン酸誘導体の製造法である。That is, the present invention provides a substituted vinyl carboxylic acid represented by the general formula (wherein each symbol has the same meaning as above), which is a compound represented by the general formula (III) and is heated in the presence of a mineral acid. This is a method for producing derivatives.

以下、一般式（ｎ）で表わされる化合物のように、ビニ
ル基における二重結合を挾んだ一方の炭素に置換したピ
リジン環と他方の炭素に置換した水素原子が同方向にあ
る化合物なＥ異性体、またノ 一般式（Ｉ）で表わされる化合物のよう（二、ビニル基
における二重結合を挾んだ一方の炭素に置換したピリジ
ン環と他方の炭素に置換した水素原子が互いに逆方向に
ある化合物をＺ異性体と表示して呼ぶことにする。Hereinafter, a compound in which a pyridine ring substituted on one carbon sandwiching a double bond in a vinyl group and a hydrogen atom substituted on the other carbon are in the same direction, such as the compound represented by the general formula (n). isomers, and compounds represented by the general formula (I) (2. The pyridine ring substituted on one carbon sandwiching the double bond in the vinyl group and the hydrogen atom substituted on the other carbon are in opposite directions) We will refer to the compound as the Z isomer.

前記一般式（１）、（ＩＩ）、（ＩＩ’）および（Ｉｌ
ｌ）中　Ｒ１で示されるチェニル基としては、２−チェ
ニル、３−チェニルがあけられる。またＲ　で７丁くさ
れるフェニル、チェニルが置換基を有するとき、その置
換基である低級アルコキンとしては、たとえば、メトキ
ン、エトキシ、プロポキン、■−プロポキン、ｎ−ブト
キｉ、ｌ−ブトキシなど炭素数１〜４のものが、低級ア
ルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プロピル
、ｉ−プロピル。The above general formulas (1), (II), (II') and (Il
In l), the chenyl group represented by R1 can be 2-chenyl or 3-chenyl. In addition, when phenyl or chenyl having 7 carbon atoms in R has a substituent, examples of the substituent lower alkokene include methquine, ethoxy, propoquine, ■-propoquine, n-butoxy, l-butoxy, etc. Examples of the lower alkyl group represented by 4 to 4 include methyl, ethyl, propyl, and i-propyl.

ブチル、■−ブチル、ｎ−ペンチル、Ｉ−ペンチルなど
炭素数１〜５のもので好ましくは炭素数１〜４のものが
、ハロゲン原子としては、たとえは、フッ素、塩素、臭
素などがそれぞれあげられる。Those having 1 to 5 carbon atoms, preferably those having 1 to 4 carbon atoms, such as butyl, ■-butyl, n-pentyl, I-pentyl, etc., and halogen atoms include, for example, fluorine, chlorine, and bromine, respectively. It will be done.

またフェニル、チェニルが置換基を有するとき、それら
の置換基は環上の任意の位置に置換しうる。Furthermore, when phenyl or chenyl has a substituent, those substituents can be substituted at any position on the ring.

Ｒ２、Ｒ３およびＲ４で表わされる低級アルキル基とし
ては、たとえば、メチル、エチル、プロピル。Examples of the lower alkyl group represented by R2, R3 and R4 include methyl, ethyl and propyl.

１−プロピル、ブチル、１−ブチルなど炭素数１〜４の
ものがあけられる。Those having 1 to 4 carbon atoms such as 1-propyl, butyl, and 1-butyl can be used.

本発明の反応は、通常水または含水有機溶媒中で行なわ
れ、含水有機溶媒は基本的には鉱酸によって分解されな
いものであればよく、その具体例としては、たとえば、
酢酸、ギ酸などと水との混合溶媒があげられる。鉱酸と
しては、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、
過塩素酸１メタンスルホン酸などがあけられるが、塩酸
、臭化水素酸、リン酸が好ましく用いられる。これらの
触媒は原料化合物（■）１モルに対し、通常６〜１５モ
ル程度用いられる。反応温度は通常５０〜１４０°Ｃ程
度で、好ましくは１００〜１３０°Ｃである。反応温度
が低すぎると反応が遅くなり、好ましくない。反応時間
は触媒の種類、量、加熱温度により異なり通常１０〜４
０時間で酸性異性化平衡が完了する条件を選択して行う
。The reaction of the present invention is usually carried out in water or a water-containing organic solvent, and the water-containing organic solvent basically does not need to be decomposed by mineral acids. Specific examples thereof include, for example,
Examples include mixed solvents of acetic acid, formic acid, etc., and water. Examples of mineral acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid,
Perchloric acid, methanesulfonic acid, etc. can be used, but hydrochloric acid, hydrobromic acid, and phosphoric acid are preferably used. These catalysts are usually used in an amount of about 6 to 15 mol per 1 mol of the starting compound (■). The reaction temperature is usually about 50 to 140°C, preferably 100 to 130°C. If the reaction temperature is too low, the reaction will be slow, which is not preferable. The reaction time varies depending on the type and amount of catalyst, and heating temperature, and is usually 10 to 4
The conditions are selected so that the acidic isomerization equilibrium is completed in 0 hours.

本反応はＥ異性体（ＩＩ）とＺ異性体（１）との平衡反
応であり、ＥまたはＺ異性体のいずれか単独またはそれ
らの任意の混合物を本異性化反応に付すことにより、Ｅ
異性体（■）（約６０〜７０％）とＺ異性体（■）（約
３０〜４０％）の混合物に変えることができる。前述の
ごとく、一般にＥ異性体はＺ異性体に比較して薬理学的
に勝れているので、Ｚ異性体を４０％以上含む混合物に
本反応を適応することが望ましい。This reaction is an equilibrium reaction between E isomer (II) and Z isomer (1), and by subjecting either E or Z isomer alone or any mixture thereof to this isomerization reaction, E
It can be converted into a mixture of the isomer (■) (approximately 60-70%) and the Z isomer (■) (approximately 30-40%). As mentioned above, since the E isomer is generally pharmacologically superior to the Z isomer, it is desirable to apply this reaction to a mixture containing 40% or more of the Z isomer.

なお本反応において、出発物質として、一般式（Ｉ）中
Ｒ２が低級アルキルである化合物を用いて反応を行うと
加水分解が平行して進行し、カルボキシル体（白が得ら
れる。In this reaction, when a compound in which R2 in the general formula (I) is lower alkyl is used as a starting material, hydrolysis proceeds in parallel, and a carboxyl compound (white) is obtained.

本反応（二よって得られる目的化合物（白（Ｅ異性体）
は、反応混合溶液のｐＨを、たとえば、アンモニア水、
水酸化ナトリウム、あるいは水酸化カリウムなどでｐＨ
を５０〜６．０に調節したのち、生成物をたとえば酢酸
エチル、クロロホルム。The target compound (white (E isomer) obtained by this reaction (2)
is the pH of the reaction mixture solution, for example, aqueous ammonia,
pH with sodium hydroxide or potassium hydroxide, etc.
After adjusting the pH to 50 to 6.0, the product is converted to ethyl acetate, chloroform, etc.

あるいはジクロルメタンなどの有機溶媒で抽出し、自体
公知の手段、たとえば、結晶化法やクロマトグラフィー
など、によって分離・精製することができる。なお、本
異性化反応はＥ異性体（白を分離あるいは分別結晶法で
除いた残りのＺ異性体か豊富な混合物に繰り返し行うこ
とによってＥ異性体（Ｈ′〕の化学的単離収率を向上さ
せることができる。Alternatively, it can be extracted with an organic solvent such as dichloromethane, and separated and purified by means known per se, such as crystallization or chromatography. In addition, this isomerization reaction can be repeated to the E isomer (the white one is separated or the remaining Z isomer is removed by a fractional crystallization method, or to a rich mixture) to increase the chemical isolation yield of the E isomer (H'). can be improved.

一般式（ＩＩ）および（１）で表わされる化合物がカル
ボン酸〔式中（［）および（１）中、Ｒ２か水素原子〕
であるときは必要（二よりこれをエステル化することに
よりエステル体〔式（１１）および（１）中Ｒ２が低級
アルキル截〕に導びくことがてき、また逆（ニエステル
体であるときは必要により加水分解することによってこ
れを遊離のカルボン酸に導びくことかできる。Compounds represented by general formulas (II) and (1) are carboxylic acids [in the formulas ([) and (1), R2 or hydrogen atom]
When it is, it is necessary (by esterifying it, it can lead to an ester [in formulas (11) and (1), R2 is lower alkyl]), and vice versa (when it is a diester, it is necessary) This can be converted into free carboxylic acid by hydrolysis.

ｍＪ記一般式（１）で表わされる化合物は、たとえは一
般式 〔式中Ｒ１は前記と同意義である〕で表わされる化合物
と一般式 〔式中、各記号は前記と同意義である。）をたとえば水
酸化ナトリウム、ナトリウムアミドなどの塩基の存在下
に反応させることによって製造することができる。この
製造法によれば、一般式（＋、　）で表わされる化合物
のＥ異性体とＺ異性体のほぼ等景況合物が得られる。こ
の混合物はそのまま本発明の反応に付すことができるが
、たとえば、分別再結晶法または液体クロマトグラフィ
ーによって９体と２体を分離し、２体のみを本発明の反
応に付すこともできる。The compound represented by mJ general formula (1) is, for example, a compound represented by the general formula [wherein R1 has the same meaning as above] and a compound represented by the general formula [wherein each symbol has the same meaning as above]. ) in the presence of a base such as sodium hydroxide or sodium amide. According to this production method, a substantially isotropic compound of the E and Z isomers of the compound represented by the general formula (+, ) can be obtained. This mixture can be directly subjected to the reaction of the present invention, but it is also possible, for example, to separate the 9-form and 2-form by fractional recrystallization or liquid chromatography and subject only the 2-form to the reaction of the present invention.

以下に実施例および参考例を記載して、本発明をより具
体的に説明する。The present invention will be explained in more detail by describing Examples and Reference Examples below.

参考例１ ５−カルボキシ−５−フェニルペンチルトリフェニルホ
スホニクムブロマイドの製造 ａ）５−アセトキシ−２−フェニルヘキサン酸エチル アルゴン雰囲気下にジイソプロピルアミン（２゜４ダ、
　２８．８ｍｍｏｌｅ）を無水テトラヒドロフラン（５
０ｍｌ）にとかし、−７０°Ｃ（二冷却した。これにｉ
、６Ｍのローブチルリチウムヘキサン溶液（１４，８＋
＋＋ｔ、２３．７ｍｍｏｌｅ）を滴下し一７０°Ｃで１
０分間かきませた。ついでフェニル酢酸エチル（３，２
４９、２０ｍｍｏｌｅ　）を含むテトラヒドロフラン（
１０ｍｌ）溶液を一６０°Ｃ以下に保ちながら加えた。Reference Example 1 Production of 5-carboxy-5-phenylpentyltriphenylphosphonicum bromide a) Ethyl 5-acetoxy-2-phenylhexanoate diisopropylamine (2°4°,
28.8 mmole) in anhydrous tetrahydrofuran (5
0 ml) and cooled to -70°C (two times.
, 6M lobethyllithium hexane solution (14,8+
++t, 23.7 mmole) at 70°C.
It was stirred for 0 minutes. Then ethyl phenylacetate (3,2
49,20 mmole) of tetrahydrofuran (
10 ml) solution was added while keeping the temperature below -60°C.

同条件下に３０分かきませたのち、４−アセトキンヘン
チルヨクト（４，８ｇ、２０ｍｍ０１ｅ）をヘキサメチ
ルホスホルトリアミド（４ｍｌ）に溶かして滴下した。After 30 minutes under the same conditions, 4-acetoquinhentyl yoctoate (4.8 g, 20 mmOle) dissolved in hexamethylphosphortriamide (4 ml) was added dropwise.

滴下終了後、−７０’Ｃでさらに１時間かきまぜたのち
、室温まで反応温度を上昇させ、２規定塩酸（３０ｍｌ
）を加え、生成物をイソプロピルエーテルで抽出した。After the dropwise addition was completed, the mixture was stirred at -70'C for another 1 hour, the reaction temperature was raised to room temperature, and 2N hydrochloric acid (30ml
) was added and the product was extracted with isopropyl ether.

有機層を水洗。Wash the organic layer with water.

乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、イソプロピルエーテル　ヘキサン（１：１
）で展開すると６−アセドキノー２−フェニルヘキサン
酸エチル（５ｇ、９０％）カ得られた。After drying, it was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography to obtain isopropyl ether hexane (1:1
) to give ethyl 6-acedoquino-2-phenylhexanoate (5 g, 90%).

ｂ）６−ブロム−２−フェニルヘキサン酸６−アセドキ
ンー２−フェニルヘキサン酸エチル（２２ダ）を４７％
臭化水素酸水（１００ｍｌ）にとかし、１３０°Ｃで４
時間加熱した。反応後冷却し、食塩水（８００ｍｌ）を
加え、イソプロピルエーテルで生成物を抽出した。有機
層を水洗、乾燥後、威圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、イソプロピルエーテルで
展開すると６−ブロム−２−フェニルヘキサン酸（Ｘ６
１．７５％）が得られた。b) 6-bromo-2-phenylhexanoate 47% ethyl 6-acedoquine-2-phenylhexanoate (22 da)
Dissolve in hydrobromic acid water (100 ml) and incubate at 130°C for 4 hours.
heated for an hour. After the reaction was cooled, brine (800 ml) was added, and the product was extracted with isopropyl ether. The organic layer was washed with water, dried, and concentrated under pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography and developed with isopropyl ether to give 6-bromo-2-phenylhexanoic acid (X6
1.75%) was obtained.

Ｃ）５−カルボキン−５−フェニルペンチルトリフェニ
ルホスホニウムブロマイド ６−ブロム−２−フェニルヘキサン酸（１６９、５９ｍ
ｍｏｌｅ　）　　とトリフェニルホスフィン（２０９、
７６ｍｍｏｌｅ）をアセトニトリル（１００ｍ／）にと
かし、１００°Ｃで１８時間加熱した。反応後冷却し、
溶媒を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加え３回洗浄する
と結晶が析出した。これを酢酸エチルより結晶化すると
５−カルボキン−５−フェニルペンチルトリフェニルホ
スホニウムブロマイド（２１ｆＩ、６７％、ｍｐ２ｔｏ
−２１６°Ｃ）が得られた。C) 5-Carboquine-5-phenylpentyltriphenylphosphonium bromide 6-brom-2-phenylhexanoic acid (169, 59m
mole) and triphenylphosphine (209,
76 mmole) was dissolved in acetonitrile (100 m/) and heated at 100°C for 18 hours. Cool after reaction,
The solvent was concentrated under reduced pressure, toluene was added to the residue, and the residue was washed three times to precipitate crystals. When this was crystallized from ethyl acetate, 5-carboxine-5-phenylpentyltriphenylphosphonium bromide (21fI, 67%, mp2to
-216°C) was obtained.

実施例】 窒素気流下、ジメチルスルホキサイド（３５０ｍｌ）に
ナトリウムアミド（３１１，０，７９モル）を加え、室
温で１０分間かきまぜた。反応温度を４０°Ｃ以下に保
ちなから５−カルボキンペンチルトリフェニルホスホニ
ウムブロマイド（ｔ４０ｉｉ’、　０．８０６モル）を
加え１時間かきまぜたのち、３−ベンゾイルピリジン（
５５！ｉ’、０．３０１モル）を含むジメチルスルホキ
サイド（５０ｍＺ）溶液を室温下にかきませながら加え
た。滴下終了後、室温でさらに３０分間反応させ、つい
で水（７００ｍｌ）を加えトルエンで中性物質を２回抽
出。水層を６規定塩酸でｐＩ−１を５．５に調節し、生
成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水洗、乾燥
後減圧濃縮すると（Ｅ）−７−フェニル−７−（３−ピ
リジル）−６−へブチエン酸と（Ｚ）−’７−フェニル
−７−（３−ピ！Ｉジル）−６−へフチエン酸の等置屋
合物（７１，ｏｆ’）が得られた。この混合物質を４７
％臭化水素酸（８００ｍｌ）と水（８００ｍｌ）に溶か
し、１１０°Ｃで１８時間加熱した。冷却後、５０％水
酸化ナトリウム水でｐＨを５．５とし、生成物を酢酸エ
チルで２回抽出した。Example Sodium amide (311.0.79 mol) was added to dimethyl sulfoxide (350 ml) under a nitrogen stream, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. While keeping the reaction temperature below 40°C, 5-carboxypentyltriphenylphosphonium bromide (t40ii', 0.806 mol) was added and stirred for 1 hour, followed by 3-benzoylpyridine (
55! A solution of dimethyl sulfoxide (50 mZ) containing i', 0.301 mol) was added at room temperature with stirring. After the dropwise addition was completed, the reaction was allowed to continue for another 30 minutes at room temperature, then water (700 ml) was added and neutral substances were extracted twice with toluene. The pI-1 of the aqueous layer was adjusted to 5.5 with 6N hydrochloric acid, and the product was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure to yield (E)-7-phenyl-7-(3-pyridyl)-6-hebutyenoic acid and (Z)-'7-phenyl-7-(3-pyridyl). )-6-heftyenoic acid compound (71, of') was obtained. This mixed substance is 47
% hydrobromic acid (800 ml) and water (800 ml) and heated at 110°C for 18 hours. After cooling, the pH was adjusted to 5.5 with 50% aqueous sodium hydroxide, and the product was extracted twice with ethyl acetate.

有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し得られた油状物を酢
酸エチル（１００１１１１りに溶かし、室温に１日放置
すると結晶体が得られた。これを炉別すると（Ｅ）−７
−フェニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテエン酸
（２８，６ダ、、ｌ１３．８％）が得られた。The organic layer was washed with water, dried, and then concentrated under reduced pressure. The resulting oil was dissolved in ethyl acetate (1001111) and left at room temperature for 1 day to obtain a crystal. When this was separated by furnace, (E)-7
-Phenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptenoic acid (28.6 da, 13.8%) was obtained.

この戸液を濃縮すると（Ｂ）−及び（Ｚ　）−７−フェ
ニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテエン酸の混合
物（４０，１）（Ｂ体：２体−１７：２Ｂ）が得られた
。この混合物を上記と同様の酸異性化反応を繰り返し行
うと（Ｅ）−ｔ−フェニル−７−（８−ヒリｉ；’ル）
−６−ヘプテエン酸（１６，Ｔｆ／’、１９．７％）が
さらに得られた。When this solution was concentrated, a mixture of (B)- and (Z)-7-phenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptenoic acids (40,1) (B form: 2 forms - 17:2B) was obtained. Obtained. When this mixture is repeatedly subjected to the same acid isomerization reaction as above, (E)-t-phenyl-7-(8-hiri;'ru) is obtained.
-6-heptenoic acid (16, Tf/', 19.7%) was further obtained.

さらに同様の酸異性化反応を２回繰り返すと（Ｅ）ニア
−フェニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテエン酸
（１２，３ｇ、１４．５％）が得られた。Further, the same acid isomerization reaction was repeated twice to obtain (E) nia-phenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptenoic acid (12.3 g, 14.5%).

以上の酸異性化反応及び結晶化操作で得られた結晶体（
５７，６ｇ）を酢酸エチル（１２０ｍｌ）より２回結晶
化すると９９％以上の１）−７−フェニル−７−（３−
ヒ９ｉ；’ル）−６−ヘプテエン酸（５２，３！　、６
１．７％）か得られた。融点１１４−１１６°Ｃ０ 元素分析 理論値（Ｃｌ５Ｈ１９ＮＯ２に対して）Ｃ，７６，８４
ｉＨ，６，８１；Ｎ、４．９８実測値 Ｃ，７６，７６ｉＨ，６，６９ｉＮ、４．６８％。The crystalline material obtained by the above acid isomerization reaction and crystallization operation (
When 57.6 g) was crystallized twice from ethyl acetate (120 ml), more than 99% of 1)-7-phenyl-7-(3-
H9i;'l)-6-heptenoic acid (52,3!,6
1.7%) was obtained. Melting point 114-116°C0 Elemental analysis theoretical value (relative to Cl5H19NO2) C, 76,84
iH, 6,81; N, 4.98 Actual value C, 76,76iH, 6,69iN, 4.68%.

核磁気共鳴スペクトル（δ値、　ｐ、ｐ、ｍ、　ＴＭＳ
　内部基準、以下同様）：　１１．８（ｘＨ，Ｃ００Ｈ
）。Nuclear magnetic resonance spectrum (δ value, p, p, m, TMS
Internal standard, same below): 11.8 (xH, C00H
).

８．５５（２Ｈ，ｍ）、７．４６（ｔ）Ｉ、ｄ、７Ｈｚ
）。8.55 (2H, m), 7.46 (t) I, d, 7Hz
).

７．３１（３Ｈ，ｍ）、７．１６（８Ｈ，ｍ）、６．１
３（ＩＨ，ｔ　、７Ｈｚ）、２．２９（２Ｈ，ｔ　、７
Ｈｚ）。7.31 (3H, m), 7.16 (8H, m), 6.1
3 (IH, t, 7Hz), 2.29 (2H, t, 7
Hz).

２、１ｇ（２Ｈ，ｔ、７Ｈｚ）、１．５ｇ（４Ｈ，ｍ）
。2, 1g (2H, t, 7Hz), 1.5g (4H, m)
.

実施例２ 窒素気流下、ジメチルスルホキサイド（２５ｍｌ）に水
素化ナトリウム（Ｉｇ、６０％油性）を加え、かきまぜ
なから８５°Ｃで１時間加熱後、反応液を室温にまで冷
却させ、これに５〜カルボキシペンチルトリフエニルホ
スホニウムブロマイド（５，２Ｆ、ＩＩミＪ’モル）を
徐々に加え１０分間かきまぜた。これに３−、（３，４
−メチレンジオキンベンゾイル）ピリジン（２，５ｆ　
、０．１１モル）を含むテトラヒドロフラン（ｉｏｍｇ
）溶液を滴下した。滴下後、さらに室温で３０分間かき
ませた。Example 2 Sodium hydride (Ig, 60% oil) was added to dimethyl sulfoxide (25 ml) under a nitrogen stream, heated at 85°C for 1 hour without stirring, and the reaction solution was cooled to room temperature. 5-carboxypentyltriphenylphosphonium bromide (5,2F, II mmol) was gradually added to the mixture and stirred for 10 minutes. Add to this 3-, (3,4
-methylenedioquine benzoyl)pyridine (2,5f
, 0.11 mol) of tetrahydrofuran (iomg
) solution was added dropwise. After the dropwise addition, the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes.

反応終了後、水（ｌｏｏｓｅ）を加え、トルエン（５０
ｍｌ　）で中性物質を２回抽出した。水層部を２規定塩
酸でｐＨを５．５に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出
した。この有機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシュウム）
後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチルで溶出させ、溶出液を濃縮し、この
残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから結晶化さ
せると（Ｚ）−７−（ｓ　、４−メチレンジオキンフェ
ニル）−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテエン酸（０
４４９，２４，６％）が得られた。融点、９０−９１°
Ｃ６ 核磁気共鳴スペクトル　９．２ｏ（ＣＯＯＨ）。After the reaction was completed, water (loose) was added and toluene (50%
Neutral substances were extracted twice with ml). The pH of the aqueous layer was adjusted to 5.5 with 2N hydrochloric acid, and the product was extracted with ethyl acetate. Wash this organic layer with water and dry it (magnesium sulfate)
After that, it was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography, eluted with ethyl acetate, the eluate was concentrated, and this residue was crystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to give (Z)-7-(s, 4 -methylenedioquinphenyl)-7-(3-pyridyl)-6-heptenoic acid (0
449.24.6%) was obtained. Melting point, 90-91°
C6 nuclear magnetic resonance spectrum 9.2o (COOH).

８．４６（２Ｈ，ｍ）、７．５０（ＩＨ，ｍ）、７．８
０（ｘＨ，ｍ）、６．６８（ＬＨ，ｄ、２Ｈｚ）、　６
．６８（ＩＨ，ｄ　、８Ｈｚ）、６．５３（ＩＨ，ｄｄ
　、８Ｈｚ　。8.46 (2H, m), 7.50 (IH, m), 7.8
0 (xH, m), 6.68 (LH, d, 2Hz), 6
．． 68 (IH, d, 8Hz), 6.53 (IH, dd
, 8Hz.

２Ｈｚ）、６．ｏ５（ＩＨ，ｔ　、７Ｈｚ）、５．９２
　（２Ｈ，ｓ）、２．２８（２Ｈ，ｍ）、２．０３（２
Ｉ（、ｍ）。2Hz), 6. o5 (IH, t, 7Hz), 5.92
(2H, s), 2.28 (2H, m), 2.03 (2
I(,m).

１．５７（４Ｈ，ｍ）。1.57 (4H, m).

上記で得られた（Ｚ）−異性体（０，３ｇ）を１８％塩
酸水に溶解し、１１０°Ｃで２０時間加熱した。反応後
アンモニア水で、ｐＨを５．５に調節し、生成物を酢酸
エチルで抽出した。この生成物を高速液体クロマトグラ
フィーでＥ−異性体とＺ−異性体の比率を測定するとＥ
／Ｚ＝５１　：　２１テアった。この混合物（０，２６
Ｊ９）をローバーリクロプレブＲＰ−８（４０−６８ｐ
ｍ、　　Ｊルク社製）を用いた液体クロマトグラフィー
によって分離を行うとまずＺ−異性体が溶出し、ついで
Ｅ−異性体が溶出した。Ｅ−異性体両部を濃縮すると（
Ｅ）”７−（８，４−メチレンジオキンフェニル）−７
−（８−ピリジル）−６−ヘプテン酸（０，１４，９）
が得られた。The (Z)-isomer (0.3 g) obtained above was dissolved in 18% hydrochloric acid water and heated at 110°C for 20 hours. After the reaction, the pH was adjusted to 5.5 with aqueous ammonia, and the product was extracted with ethyl acetate. When this product was measured by high performance liquid chromatography to measure the ratio of E-isomer and Z-isomer, E
/Z=51: 21 tears. This mixture (0,26
J9) to Rover Ricroprev RP-8 (40-68p
When separation was carried out by liquid chromatography using J.M., manufactured by J. Lux Co., Ltd., the Z-isomer was first eluted, followed by the E-isomer. When both E-isomers are concentrated (
E)”7-(8,4-methylenedioquinphenyl)-7
-(8-pyridyl)-6-heptenoic acid (0,14,9)
was gotten.

核磁気共鳴スペクトル：　１０．８０（ＬＨ，Ｃ００Ｈ
）、ｓ、５０　（２Ｈ，ｍ）、７．４７（２Ｈ，ｍ）、
６゜８Ｍ１Ｈ，ｄ’、８ｆ（ｚ）、６．６０（ｌＨ，ｄ
、ｄ、、８Ｈｚ　、２Ｈｚ）、６．５７（ｉＨ，ｄ、２
Ｈｚ）、６．０６（ＩＨ，ｔ　、７Ｈｚ）、５．９６（
２Ｈ，ｓ）、２．３１（２Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，
ｍ）、１．５８（４Ｈ。Nuclear magnetic resonance spectrum: 10.80 (LH, C00H
), s, 50 (2H, m), 7.47 (2H, m),
6゜8M1H,d', 8f(z), 6.60(lH,d
,d,,8Hz,2Hz),6.57(iH,d,2
Hz), 6.06 (IH,t, 7Hz), 5.96 (
2H, s), 2.31 (2H, m), 2.16 (2H,
m), 1.58 (4H.

ｍ）。m).

実施例３ アルゴン気流下、ジメチルスルホキサイド（２５０ｓｔ
）に水素化ナトリウム（６０％油性、１０ｇ、０．２５
モル）を加え、８５°Ｃで１時間加熱かくはんし、つい
で室温にまで冷却させ、４０°Ｃに保ちなから５−カル
ボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（
５２ｇ、ｏ、、ｘｔモル）を徐々に加え、かくはん１０
分後、これに２−ニコチノイルチオフェン（２０９，０
，１１モル）を含むテトラヒドロフラン（６０ｆｆｉ／
）溶Ｈを滴下した。滴下終了後８０分間室温でかくはん
し、ついで反応液に水（ａｏｏｍｔ）を加え、水溶液を
トルエン（３００１１１１りで２回抽出し、中性物質を
除去した。水層を２規定塩酸でｐＨを５．５に調節し、
生成物を酢酸エチルで抽出。酢酸エチル層を水洗、乾燥
（硫酸マグネシュウム）後減ｒｉＥ濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
で溶出させ、濃縮後得られた油状物を酢酸エチルに溶か
し１夜放置すると（Ｚ）−７−（ａ−ピリジル）−７−
（２−チ１エニル）−６−へブチエン酸（９ダ、２９％
）が得られた。融点、９３−９４°Ｃ８ 核磁気共鳴スペクトル：　１１．９０（ｉＨ，ＣＯＯ１
（）、ｓ、ｓｇ（２Ｈ，ｍ）、７．６ｚ（ＩＨ，＋ｎ）
、７゜２ｏ（ｘＨ，ｍ）、７．ｔ５（ｔＨ，ｍ）、６．
８５　（ＩＨ，ｍ）、６．４ｓ（ｉＨ，ｍ）、６．２２
（１１−１，ｔ　。Example 3 Dimethyl sulfoxide (250st
) to sodium hydride (60% oil-based, 10 g, 0.25
5-carboxypentyltriphenylphosphonium bromide (mol) was added and stirred at 85°C for 1 hour, then cooled to room temperature and kept at 40°C.
Gradually add 52 g, o, xt mol) and stir for 10 minutes.
After 2 minutes, this was combined with 2-nicotinoylthiophene (209,0
, 11 mol) of tetrahydrofuran (60ffi/
) Solution H was added dropwise. After the dropwise addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 80 minutes, then water (aoomt) was added to the reaction solution, and the aqueous solution was extracted twice with toluene (3001111) to remove neutral substances.The aqueous layer was adjusted to pH 5 with 2N hydrochloric acid. Adjust to .5,
Extract the product with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (magnesium sulfate), and then concentrated under reduced RIE. The residue was subjected to silica gel column chromatography, eluted with ethyl acetate, and the oil obtained after concentration was dissolved in ethyl acetate and left overnight to give (Z)-7-(a-pyridyl)-7-
(2-Thienyl)-6-hebutyenoic acid (9 da, 29%
)was gotten. Melting point, 93-94°C8 Nuclear magnetic resonance spectrum: 11.90 (iH, COO1
(), s, sg (2H, m), 7.6z (IH, +n)
, 7°2o (xH, m), 7. t5 (tH, m), 6.
85 (IH, m), 6.4s (iH, m), 6.22
(11-1, t.

７Ｈｚ）、２．８５（４Ｈ，ｍ）、１．６８（４Ｈ，ｍ
）。7Hz), 2.85 (4H, m), 1.68 (4H, m
).

上記反応で得られたＺ−異性体（１，０ｙ）を５０％リ
ン酸水溶液（１０がｌ）に溶解し、１００°Ｃで１６時
間加熱した。反応後、アンモニア水でｐ）１を５．５に
調節し、常法に従って生成物な抽出・分離した。この粗
生成物を高速液体クロマトグラフィーで測定するとＥ−
異性体とＺ−異性体の比は７６　：１４であった。この
粗生成物（０゜９２ｇ）を酢酸エチルから再結晶すると
（Ｅ）−７−（３−ピリジル）−７−（２−チェニル）
−６−〜ブチエン酸（０，６Ｅｌ）か得られた。融点、
８４−８５°ｃ。The Z-isomer (1,0y) obtained in the above reaction was dissolved in a 50% aqueous phosphoric acid solution (10:1) and heated at 100°C for 16 hours. After the reaction, p)1 was adjusted to 5.5 with aqueous ammonia, and the product was extracted and separated according to a conventional method. When this crude product was measured by high performance liquid chromatography, E-
The ratio of isomers to Z-isomers was 76:14. This crude product (0°92 g) was recrystallized from ethyl acetate to yield (E)-7-(3-pyridyl)-7-(2-chenyl).
-6-~butyenoic acid (0,6El) was obtained. melting point,
84-85°c.

核磁気共鳴スペクトル：　１０．５０　（１１−１、Ｃ
ｏ。Nuclear magnetic resonance spectrum: 10.50 (11-1, C
o.

Ｈ）、８．５９（ＩＨ，ｄ　、２Ｈｚ）、８．４８（Ｉ
Ｈ。H), 8.59 (IH, d, 2Hz), 8.48 (I
H.

ｄ、ｄ　、２Ｈｚ　、４Ｈｚ）、７．５８（ＩＨ，ｄ、
ｔ、、７［（ｚ、２Ｈ２）、７．２９（ｉＨｌｒｎ）、
７．２４（ＬＨ，ｄ、ｄ、４Ｈｚ、７Ｈｚ）、７．ｏ４
（ＩＨ，ｍ）、６．８５（ｉＨ，ｍ）、６．０４（ＬＨ
，ｔ　、８Ｈｚ）、２．３４（４Ｈ，ｍ）、１．６４（
４Ｈ，ｍ）。d, d, 2Hz, 4Hz), 7.58 (IH, d,
t,,7[(z,2H2),7.29(iHlrn),
7.24 (LH, d, d, 4Hz, 7Hz), 7. o4
(IH, m), 6.85 (iH, m), 6.04 (LH
,t,8Hz), 2.34(4H,m), 1.64(
4H, m).

実施例４ 窒素気流下、ジメチルスルホキサイド（ＢＯｍｌ）に水
素化ナトリウム（６０％油性、１．ｓｆ’）を加え、８
５°Ｃで１時間加熱した。冷却後、この混合溶液に５−
カルボキシ−５，５−ジメチルペンチルトリフェニルホ
スホニウムブロマイド（７，５ｐ、１５ミリモル）を含
むジメチルスルホキサイド（３０＊Ｃ）溶液を滴下した
。１０分後、２−ニコチノイルチオフェン（３９，１６
ミリモル）を含むテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＪ）
を加え、さらに３０分間かくはんした。反応後、水（１
００ｍｌ）を加え、中性物質をトルエン（５０ｉｔ）で
抽出し、水層な２規定塩酸でｐＨな５．５に調節し、生
成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾
燥（硫酸マグネシウム）後、減圧下に濃縮し、＠渣をノ
リカゲルクロマトグラフイーに付し、イソプコピルエー
テルー酢酸エチル（１１）で溶出させ、溶媒を除去して
得られる油状物（４゜２ｇ）を酢酸エチルから再結晶す
ると（Ｚ　）　−２゜２−ジメチル−７−（３−ピリジ
ル）−７−（２−チェニル）−６−へブチエン酸（１，
２５９゜２６％）が得られた。融点、１４１−１４２°
Ｃ０核磁気共鳴スペクトル：　８．６０　（ＬＨ，ｄ、
ｄ　。Example 4 Sodium hydride (60% oily, 1.sf') was added to dimethyl sulfoxide (BOml) under a nitrogen stream, and 8
Heated at 5°C for 1 hour. After cooling, add 5-
A solution of carboxy-5,5-dimethylpentyltriphenylphosphonium bromide (7,5p, 15 mmol) in dimethylsulfoxide (30*C) was added dropwise. After 10 minutes, 2-nicotinoylthiophene (39,16
A tetrahydrofuran solution (10 mJ) containing
was added and stirred for an additional 30 minutes. After the reaction, water (1
00 ml) was added, neutral substances were extracted with toluene (50 it), the aqueous layer was adjusted to pH 5.5 with 2N hydrochloric acid, and the product was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water, dried (magnesium sulfate), concentrated under reduced pressure, and the residue is subjected to Norica gel chromatography, eluted with isopcopylether-ethyl acetate (11), and the solvent is removed. Recrystallization of the oil (4°2 g) from ethyl acetate yielded (Z) -2°2-dimethyl-7-(3-pyridyl)-7-(2-chenyl)-6-hebutyenoic acid (1,
259°26%) was obtained. Melting point, 141-142°
C0 nuclear magnetic resonance spectrum: 8.60 (LH, d,
d.

４Ｈｚ、２Ｈｚ）、７．６０（２Ｉ（、ｄｔ　、７Ｈｚ
　、２Ｈｚ）、７．３３（ＩＨ，ｄ、ｄ’、２Ｈｚ　、
７Ｈｚ）、７．１１（ＩＨ，ｄ’、５Ｈｚ）、６．８５
（ＩＨ，ｄ、ｄ、５Ｈｚ　。4Hz, 2Hz), 7.60(2I(, dt, 7Hz
, 2Hz), 7.33 (IH, d, d', 2Hz,
7Hz), 7.11 (IH, d', 5Hz), 6.85
(IH, d, d, 5Hz.

５Ｈｚ）、６．４ｓ（ＩＨ，ｄ　、５Ｈｚ）、６．２２
　（ｔＨ，ｔ　、７Ｈｚ）、２．．０２（２Ｈ，ｍ）、
１．４８　（４Ｈ，ｍ）、１．１８（６Ｈ，Ｓ）。5Hz), 6.4s (IH, d, 5Hz), 6.22
(tH, t, 7Hz), 2. ．． 02 (2H, m),
1.48 (4H, m), 1.18 (6H, S).

上記反応で得られたＺ−異性体（１，０ｐ）を５０％リ
ン酸水（２０＊Ｃ）中１００°Ｃて２０時間加熱し、常
法に従って生成物を分離・抽出し、この粗生成物を高速
液体クロマトグラフィーて測定すると、Ｅ−異性体とＺ
−異性体の比率は５６　：２８であった。この粗生成物
を実施例２で用いたクロマトグラフィーによって分ｊ＋
＋１ｕすると（Ｅ）−２，２−ジメチル−７−（３−ピ
リジル）−７−（２−チェニル）−６−〜ブテン酸（０
，４８１７）が得られた。The Z-isomer (1,0p) obtained in the above reaction was heated in 50% phosphoric acid water (20*C) at 100°C for 20 hours, and the product was separated and extracted according to a conventional method. When a substance is measured using high performance liquid chromatography, the E-isomer and Z
-The ratio of isomers was 56:28. This crude product was purified by chromatography as used in Example 2.
+1 u, (E)-2,2-dimethyl-7-(3-pyridyl)-7-(2-chenyl)-6- to butenoic acid (0
, 4817) were obtained.

核磁気共鳴スペクトル：　１．１９（３Ｈ，ｓ）。Nuclear magnetic resonance spectrum: 1.19 (3H, s).

１．２１（ｓＨ，ｓ）、　１．５２（４Ｈ，ｍ）、２．
０４（２Ｈ，ｍ）、６．０６（ＩＨ，ｔ　、７Ｈｚ）、
６．６（３（ＬＨ，ｍ）、７．３０（４Ｈ，ｒｒ＋）、
８．５６（２Ｈ。1.21 (sH, s), 1.52 (4H, m), 2.
04 (2H, m), 6.06 (IH, t, 7Hz),
6.6 (3 (LH, m), 7.30 (4H, rr+),
8.56 (2H.

ｍ）、１２．０（ＩＨ，Ｃ００Ｈ）。m), 12.0 (IH, C00H).

実施例５ 実施例４に準じて３−ベンゾイノジピリジン（３９，１
６ミリモル）と５−カルボキシ−５，５−ジメチルペン
チルトリフェニルホスホニウムブロマイドとのウイツテ
ツヒ（ＷｉＬｔｉｇ）反応を行い常法に従って処理し、
生成物を酢酸エチルから再結晶すると（Ｚ）−２，２−
ｉ）メチル−７−フェニル−７−（３−ピリジル）−６
−ヘプテエン酸（’ｘ、１ｐ、２１％）が得られた。融
点、１３７−１３８℃。Example 5 According to Example 4, 3-benzoinodipyridine (39,1
6 mmol) with 5-carboxy-5,5-dimethylpentyltriphenylphosphonium bromide and treated according to a conventional method.
Recrystallization of the product from ethyl acetate yields (Z)-2,2-
i) Methyl-7-phenyl-7-(3-pyridyl)-6
-heptenoic acid ('x, 1p, 21%) was obtained. Melting point, 137-138°C.

核磁気共鳴スペクトル：　９．７０（ＬＨ，Ｃ００Ｈ）
、８．５５（ＩＨ，ｄｄ、６Ｈｚ、２Ｈｚ）、８．４６
（ＩＨ，ｄ　、２Ｈｚ）、７．５０（ＩＨ，ｄｔ　、６
Ｈｚ　。Nuclear magnetic resonance spectrum: 9.70 (LH, C00H)
, 8.55 (IH, dd, 6Hz, 2Hz), 8.46
(IH, d, 2Hz), 7.50 (IH, dt, 6
Hz.

２Ｈ２）、７．２０（６１（、ｍ）、６．１６（ＩＥ（
、ｔ　。2H2), 7.20(61(,m), 6.16(IE(
,t.

７Ｈｚ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、Ｌ　５１　（４Ｈ，
ｍ）。7Hz), 2.05 (2H, m), L 51 (4H,
m).

１．１８（６Ｈ，ｓ）。1.18 (6H, s).

このＺ−異性体（０，１１７）を１８％塩酸水（１ｍｌ
）に溶解し、１００°Ｃで２１時間加熱反応後、常法に
従って抽出・分離・濃縮して粗生成物を得た。粗生成物
を高速液体クロマトグラフィーに付し、Ｅ−異性体とＺ
−異性体の比を測定すると６３：２８であった。この粗
生成物（ｓ５ｍｙ）を分取用高速クロマトグラフィーに
て分離を行い（Ｅ）−２，２−ジメチル−７−フェニル
−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテエン＠（４６”Ｐ
　）を得た。This Z-isomer (0,117) was dissolved in 18% hydrochloric acid (1 ml).
) and heated at 100°C for 21 hours, followed by extraction, separation, and concentration according to conventional methods to obtain a crude product. The crude product was subjected to high performance liquid chromatography to separate the E-isomer and Z
- The ratio of isomers was determined to be 63:28. This crude product (s5my) was separated by preparative high-speed chromatography and (E)-2,2-dimethyl-7-phenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptene@(46”P
) was obtained.

核磁気共鳴スペクト／ｌ／　：　１−１８　（６Ｆ（＋
　”　）　＋１．５０（４Ｈ，ｍ）、２．＋２（２）ｆ
、ｍ）、　６．１２（ｔＨ，ｔ　、７Ｈｚ）、７．２０
（６Ｈ，ｍ）、７．４０（ＬＨ，ｄｔ、、２Ｈｚ　、７
Ｈｚ）、８．４４（ＬＨ，ｄｄ。Nuclear magnetic resonance spectrum /l/: 1-18 (6F(+
” ) +1.50 (4H, m), 2. +2 (2) f
, m), 6.12 (tH,t, 7Hz), 7.20
(6H, m), 7.40 (LH, dt, 2Hz, 7
Hz), 8.44 (LH, dd.

２Ｈｚ　、４Ｈｚ）、８．５６（２Ｈ，ｔＪ　、２Ｈｚ
）、９゜８２（ＩＨ，Ｃ００Ｈ）。2Hz, 4Hz), 8.56 (2H, tJ, 2Hz
), 9°82 (IH, C00H).

実施例６ 参考例１で製造された５−カルボキン−５−フェニルペ
ンチルトリフェニルホスホニクムフ七マイト（１，Ｏ’
ｌ、２ミリモル）と３−ベンゾイルピリジン（０，８２
ｙ、２ミリモル）を実施例２に準じてウィッテッヒ反応
を行いついで常法（二従って反応物を処理し、粗生成物
を分取用高速液体クロマトグラフィーで（Ｅ）−２，７
−シフエニルー７−（３−ピリジル）−６−へブチエン
酸（２７０ツ）と（Ｚ）−２，７−シフエニルー７−（
３−ピリジル）−６−へブチエン酸（２６゜ｑ）を分離
した。Example 6 5-carboquine-5-phenylpentyltriphenylphosphonicum heptamite (1,O'
l, 2 mmol) and 3-benzoylpyridine (0,82
y, 2 mmol) was subjected to a Wittig reaction according to Example 2, the reactants were treated in a conventional manner (2), and the crude product was purified by preparative high performance liquid chromatography to obtain (E)-2,7
-siphenylated 7-(3-pyridyl)-6-hebutyenoic acid (270) and (Z)-2,7-siphenylated 7-(
3-pyridyl)-6-hebutyenoic acid (26°q) was separated.

Ｅ〜異性体の核磁気共鳴スペクトル　１．８０（４Ｈ，
ｍ）、２．３７（２Ｈ，ｍ）、８．５１（ｔｌ−（。Nuclear magnetic resonance spectrum of E ~ isomer 1.80 (4H,
m), 2.37 (2H, m), 8.51 (tl-(.

ｔ　、７ｌ−（ｚ）、６．０１（ＩＨ，ｔ　、７Ｈｚ）
、７．２０（６）（、ｍ）　、７．４０（１１−１，ｄ
ｔ　、２Ｈｚ　、７Ｈｚ）。t, 7l-(z), 6.01 (IH, t, 7Hz)
, 7.20 (6) (, m) , 7.40 (11-1, d
t, 2Hz, 7Hz).

８．４４（ＩＨ，ｄｄ　、２Ｈｚ　、４Ｈｚ）、８．５
６　（２Ｈ，ｄ　、２Ｈ２）、９．８８（ＩＨ，Ｃ００
Ｈ）。8.44 (IH, dd, 2Hz, 4Hz), 8.5
6 (2H, d, 2H2), 9.88 (IH, C00
H).

Ｚ−異性体の核磁気共鳴スペクトル　１．４３（４Ｈ，
ｍ）、２．ｔｏ（２Ｈ，ｍ）、ｇ、４１　（ｘＨ。Nuclear magnetic resonance spectrum of Z-isomer 1.43 (4H,
m), 2. to (2H, m), g, 41 (xH.

ｔ　、７Ｈｚ）、６．１６（ＩＨ，ｔ　、７Ｈｚ）、７
．２０（６Ｈ，ｍ）、７．５０（ＩＨ，ｄｔ　、６Ｈｚ
　、２Ｈｚ）。t, 7Hz), 6.16 (IH, t, 7Hz), 7
．． 20 (6H, m), 7.50 (IH, dt, 6Hz
, 2Hz).

８、４６（ＩＨ，ａ　、２Ｈｚ）、８．５５（ＬＨ，ｄ
ｄ　。8, 46 (IH, a, 2Hz), 8.55 (LH, d
d.

６Ｈｚ　、２Ｈｚ）、９．７８（ＩＨ，Ｃ００Ｈ）。6Hz, 2Hz), 9.78 (IH, C00H).

上記で得られたＺ−異性体（２００〜）を５０％リン酸
水溶液（２ｍｌ）に溶解し、１００°Ｃで２０時間加熱
反応を行った。反応後学法に従って生成物を抽出・水洗
・濃縮して残渣の１部を高速液体クロマトグラフィーに
付し、Ｅ−異性体とＺ−異性体の比を求めると５８：２
７であった。この混合物を分取用高速液体クロマトグラ
フィーに付し、上記Ｅ−異性体とＺ−異性体をそれぞれ
１２京都市西東区大原野上里鳥見町 ５番地の１９ 手　続　補　正　書（自発） 昭和５８年　５月２６日 特許庁長官　殿 １、事件の表示 昭和　５７年特許願第　２１１７５８　　号２、発明の
名称 置換ビニルカルボン酸誘導体の製造法 ３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 住　　所　　大阪市東区道修町２丁目２７番地名　称（
２９３）武田薬品工業株式会社代表者　　　倉　　林　
　育　　四　　部４、代理人 住　　所　　大阪市淀用区十三本町２丁目１７番８５号
６　補正の内容 （１）明細書第３頁第１０〜１２行（二記載の一般式（
ＩＩ）Ｙつぎのとおり訂正する。The Z-isomer (200~) obtained above was dissolved in a 50% aqueous phosphoric acid solution (2 ml), and a heating reaction was performed at 100°C for 20 hours. The product was extracted, washed with water, and concentrated according to the post-reaction method, and a portion of the residue was subjected to high performance liquid chromatography, and the ratio of E-isomer and Z-isomer was determined to be 58:2.
It was 7. This mixture was subjected to preparative high-performance liquid chromatography, and the above E-isomer and Z-isomer were each collected at 19, 5-5 Oharano Kamisato Torimi-cho, Nishito-ku, Kyoto City. May 26, 2016 Commissioner of the Japan Patent Office 1. Indication of the case Patent Application No. 211758 of 1982 2. Name of the invention Process for producing substituted vinyl carboxylic acid derivatives 3. Relationship with the person making the amendment Patent applicant address 2-27 Doshomachi, Higashi-ku, Osaka City Name (
293) Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. Representative Hayashi Kura
Iku 4 Part 4, Agent Address: 2-17-85-6 Jusanhonmachi, Yodoyo-ku, Osaka Contents of the amendment (1) Lines 10-12 of page 3 of the specification (General formula (2)
II)Y Correct as follows.

（２）同書第３頁第１４〜１６行（二記載の一般式（［
［）をつぎのとおり訂正する。(2) Ibid., page 3, lines 14-16 (general formula ([
[) is corrected as follows.

（３）同書第４頁第１Ｑ−１８行（二記載の一般式（ｎ
’）’ｒつぎのとおり訂正する。(3) Page 4, line 1Q-18 of the same book (general formula (n
')'rCorrect as follows.

（４）同書第８頁第１５〜１７行Ｃ記載の一般式（ＩＶ
）’ａｊつぎのとおり訂正する。(4) General formula (IV
)'ajThe following corrections are made.

（５）同書第９頁第５行の１水酸化ナトリウム」の「酸
」を「素」に訂正する。(5) Correct "acid" in "sodium monohydroxide" on page 9, line 5 of the same book to "element".

以上that's all

Claims (1)

【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、Ｒ１は置換基として低級アルコキシ基。 低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフコロメチル基ま
たはメチレンジオキシ基を有していてもよいフェニル基
またはチェニル基を、Ｒ２は水素原子または低級アルキ
ル基を、Ｒ３およびＲ４ハいずれか一方が水素原子また
は低級アルキル基で他方が水素原子、低級アルキル基ま
たはフェニル基を示し、ｎは２〜６の整数である。〕で
表わされる化合物を鉱酸の存在下加熱することを特徴と
すう一般式 〔式中、各記号は前記と同意義である〕で表わされる置
換ビニルカルボン酸誘導体の製造法。[Claims] General formula [In the formula, R1 is a lower alkoxy group as a substituent. A phenyl group or a chenyl group which may have a lower alkyl group, a halogen atom, a trifucolomethyl group or a methylenedioxy group, R2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and either R3 or R4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and the other represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a phenyl group, and n is an integer of 2 to 6. A method for producing a substituted vinylcarboxylic acid derivative represented by the general formula [wherein each symbol has the same meaning as above], which comprises heating the compound represented by the following in the presence of a mineral acid.