JPS589102B2 - New benzisoxazole derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規ベンゾイソキサゾール誘導体およびその
酸付加塩に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel benzisoxazole derivatives and acid addition salts thereof.

本発明の目的化合物であるベンゾイソキサゾール誘導体
は、ベンゾ−２・１−イソキサゾール環の３位にアミノ
アルキル置換されたる構造を有するが、かかる３−アミ
ノアルキル−ベンゾ−２・１−イソキサゾール構造を有
する化合物は、これまで知られていなく、いずれも本発
明者等により初めて合成されたる新規化合物である。The benzisoxazole derivative, which is the object compound of the present invention, has a structure in which the 3-position of the benzo-2,1-isoxazole ring is substituted with aminoalkyl. Compounds having this are hitherto unknown, and all of them are new compounds synthesized for the first time by the present inventors.

すなわち、３位に置換基を有しないベンゾイソキサゾー
ル環そのものは、一般名アンスラニルと称し、古く前世
紀よりその存在が知られた化合物であるが、その不安定
性もあって、その後、この化合物についての研究はあま
り進展していない状況と言える。In other words, the benzisoxazole ring itself, which does not have a substituent at the 3-position, has the common name anthranyl and is a compound whose existence has been known since the last century. It can be said that research on this subject has not made much progress.

またその誘導体についてもこれまで文献的に僅かに散見
されるのみであった。In addition, its derivatives have only been found in the literature in small numbers.

本発明者らは次の一般式〔■〕で示される化合物が、あ
とに詳述するように、有用なる薬理作用を有することを
見いだし本発明を完成した。The present inventors have completed the present invention by discovering that the compound represented by the following general formula [■] has a useful pharmacological action, as detailed later.

なお、ここに得た当該ベンゾイソキサゾール誘導体は、
さらに別種の有用なる新規誘導体に変換し得るため、中
間体としての有用性も認められるものである。The benzisoxazole derivative obtained here is
Furthermore, since it can be converted into a different type of useful new derivative, its usefulness as an intermediate is recognized.

この発明の新規ベンゾイソキサゾール誘導体は、一般式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、低級アルコキシル
基もしくはハロゲン原子またはＲ１とＲ２とでメチレン
ジオキシ基を、ａｌｋはＣ２〜３のアルキレン基を表わ
し、Ａは以下のアミノ基を表わす。The novel benzisoxazole derivative of this invention has the general formula [wherein R1 and R2 are a hydrogen atom, a lower alkoxyl group, or a halogen atom, or R1 and R2 together represent a methylenedioxy group, and alk is a C2-3 alkylene group. , and A represents the following amino group.

基 （式中、Ｒ３およびＲ４は低級アルキル基を表わすを環
構成元素として包含しても良い５〜７員の環状アミノ基
を表わす。group (wherein R3 and R4 represent a lower alkyl group) represents a 5- to 7-membered cyclic amino group which may be included as ring constituent elements.

）基 （式中、Ｒ５は低級アルキル基またはアリール基より選
ばれたる基を表わす。) group (wherein R5 represents a group selected from a lower alkyl group or an aryl group).

）〕で示される。前記一般式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５で示される低級アルキル基とはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル基等を意味し、また、
Ｒ１、Ｒ２で示されるアルコキシル基とは、メトキシ、
エトキシ、ベンジルオキシ基等を意味し、またハロゲン
原子とは、クロール、ブロム、フルオール基等を意味す
る。)]. In the general formula, R1, R2, R
3. The lower alkyl group represented by R4 and R5 is methyl,
It means ethyl, propyl, isopropyl group, etc., and
The alkoxyl group represented by R1 and R2 is methoxy,
It means ethoxy, benzyloxy group, etc., and the halogen atom means chloro, bromine, fluoro group, etc.

ａｌｋで示されるＣ２〜３アルキレン基とは、エチレン
、トリメチレン、プロピレン基等を意味する。The C2-3 alkylene group represented by alk means ethylene, trimethylene, propylene group, etc.

また、アリール基とはフエニル基および低級アルキル基
、低級アルコキシル基、ハロゲン原子等が置換されては
いるが、実質的にはフエニル基と同等の置換フエニル基
を意味する。Further, the aryl group means a phenyl group and a substituted phenyl group that is substantially equivalent to a phenyl group, although it is substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxyl group, a halogen atom, or the like.

かくして、一般式Ａで表わされるアミノ基の代表的なも
のとしては、Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ・Ｎ−ジエチ
ルアミノ、Ｎ・Ｎ−メチルエチルアミノ、Ｎ・Ｎ−メチ
ルイソプロピルアミノ基等の非環状第二アミノ基、ピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ基等
の環状第二アミノ基あるいはまたＮ１−メチル−ピペラ
ジノ、Ｎ１−エチル−ピベラジノ、Ｎ１−イソプロピル
−ピペラジノ、Ｎ１−フエニル−ピペラジノ、Ｎ１−（
ｏ−メトキシフエニル）−ピペラジノ、Ｎ１−（ｏ−ク
ロールフェユル）−ピペラジノ等のＮ１−置換ピペラジ
ノ基が挙げられる。Thus, typical amino groups represented by general formula A include non-containing amino groups such as N·N-dimethylamino, N·N-diethylamino, N·N-methylethylamino, and N·N-methylisopropylamino groups. Cyclic secondary amino groups, such as pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino groups, or also N1-methyl-piperazino, N1-ethyl-piperazino, N1-isopropyl-piperazino, N1-phenyl-piperazino, N1- (
Examples include N1-substituted piperazino groups such as o-methoxyphenyl)-piperazino and N1-(o-chlorfeyyl)-piperazino.

一般式〔■〕で示される化合物の中で、次の一般式〔■
ａ〕で示される化合物が特に有用である。Among the compounds represented by the general formula [■], the following general formula [■]
Particularly useful are the compounds represented by a).

〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、Ｃ１〜２の低級ア
ルコキシル基、ハロゲン原子またはＲ１とＲ２でＣ１〜
２でメチレンジオキシを表わし、Ｒ３およびＲ４はそれ
ぞれＣ１〜４の低級アルキル基をあらペリジノ基もしく
はモルホリノ基を表わし、ａｌｋはＣ２〜３のアルキレ
ン基を表わす。[In the formula, R1 and R2 are hydrogen atoms, C1-2 lower alkoxyl groups, halogen atoms, or R1 and R2 are C1-2
2 represents methylenedioxy, R3 and R4 each represent a C1-4 lower alkyl group, a peridino group or a morpholino group, and alk represents a C2-3 alkylene group.

〕その中でも、特に次の一般式〔■ｂ〕であらわされる
化合物が顕著なる血小板凝集抑制作用を持つので特に有
用である。] Among them, the compound represented by the following general formula [■b] is particularly useful because it has a remarkable platelet aggregation inhibiting effect.

〔式中、Ｒ１はＣ１〜２の低級アルコキシル基を、Ｒ３
およびＲ４は、それぞれＣ１〜４の低級アルキル基を、
ａｌｋはＣ２〜３のアルキレン基を表わす。[In the formula, R1 is a C1-2 lower alkoxyl group, R3
and R4 each represent a C1-4 lower alkyl group,
alk represents a C2-3 alkylene group.

〕また、次の一般式〔■ｃ〕であらわされる化合物は、
顕著なる中枢神経抑制作用を持つので特に有用である。] Also, the compound represented by the following general formula [■c] is
It is particularly useful because it has a pronounced central nervous system depressant effect.

〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、Ｃ１〜２
の低級アルコキシル基、ハロゲン原子またはＲ１とＲ２
でメチレンジオキシ基を表わし、Ｒ５はＣ１〜４の低級
アルキル基またはアリール基を表わし、ａｌｋはＣ２〜
３のアルキレン基を表わす。[In the formula, R1 and R2 are each a hydrogen atom, C1-2
lower alkoxyl group, halogen atom or R1 and R2
represents a methylenedioxy group, R5 represents a C1-4 lower alkyl group or an aryl group, and alk represents a C2-4
3 represents an alkylene group.

〕この発明の新規ベンゾイソキサゾール誘導体とは、例
えば次のものがあげられる。] Examples of the novel benzisoxazole derivatives of the present invention include the following.

３−〔２′−（４″−フエニルピペラジノ）エチル〕−
５・６−ジメトキシベンゾ−２・１−イソキサゾール ３−〔２′−（４″−ｏ−メトキシフエニルピペラジノ
）エチル〕−５・６−ジメトキシベンゾ−２・１−イソ
キサゾール ３−（２′−ジエチルアミノエチル−５・６−ジメトキ
シベンゾ−２・１−イソキサゾール３−（２′−ピペリ
ジノエチル）−５・６−ジメトキシベンゾ−２・１−イ
ソキサゾール ３−（２′−モルホリノエチル）−５・６−ジメトキシ
ベンゾ−２・１−イソキサゾール ３−（３′−ジメチルアミノプロピル）−５・６−ジメ
トキシベンゾ−２・１−イソキサゾール３−〔２′−（
４″−フエニルピペラジノ）エチル〕−５・６−メチレ
ンジオキシベンゾ−２・１−イソキサゾール ３−（２′−ジエチルアミノエチル）−５・６−メチレ
ンジオキシベンゾ−２・１−イソキサゾール ３−（２′−ピペリジノエチル）−５・６−メチレンジ
オキシベンゾ−２・１−イソキサゾール３−（２′−モ
ルホリノエチル）−５・６−メチレンジオキシベンゾ−
２・１−イソキサゾール３−（２′−ジメチルアミノエ
チル）−ベンゾー２・１−イソキサゾール ３−（２′−（フエニルピペラジノ）エチル〕−ベンゾ
ー２・１−イソキサゾール ３−（２′−ピペリジノエチル）−ベンゾ−２・１−イ
ソキサゾール ３−（２′−モルホリノエチル）−ベンゾ−２・１−イ
ソキサゾール ３−（２′−ピロリジノエチル）−ベンゾ−２・１−イ
ソキサゾール ３−〔２′−（４″−フエニルピラジノ）エチル〕−６
−フルオロベンゾ−２・１−イソキサゾール３−〔２′
−（４″−メチルピラジノ）エチル〕−５・６−ジメト
キシベンゾ−２・１−イソキサゾール ３−〔２′−ジメチルアミノエチル〕−５−メトキシベ
ンゾ−２・１−イソキサゾール ３−（２′−ジメチルアミノエチル）−６−メトキシベ
ンゾ−２・１−イソキサゾール ３−〔２′−（Ｎ・Ｎ−メチル−フエネチルアミノ）エ
チル〕−ベンゾ−２・１−イソキサゾール３−〔２′−
（Ｎ−Ｎ−メチル−フエニルアミノ）エチル〕−ベンゾ
−２・１−イソキサゾール３−（２′−モルホリノエチ
ル）−６−クロールベンゾ−２・１−イソキサゾール ３−〔２′−（４″−メチルピペラジノ）エチル〕−ベ
ンゾ−２・１−イソキサゾール ３−（２′−モルホリノエチル）−５−メトキシベンゾ
−２・１−イソキサゾール ３−（２′−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−５−メ
トキシベンゾ−２・１−イソキサゾール３−（２′−ジ
メチルアミノエチル）−５−エトキシベンゾ−２・１−
イソキサゾール ３−（２′−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロベ
ンゾ−２・１−イソキサゾール ３−（２′−モルホリノエチル）−６−フルオロベンゾ
−２・１−イソキサゾール ３−（２′−モルホリノエチル）−６−メトキシベンゾ
−２・１−イソキサゾール および、これらの酸付加塩。3-[2'-(4″-phenylpiperazino)ethyl]-
5,6-dimethoxybenzo-2,1-isoxazole 3-[2'-(4″-o-methoxyphenylpiperazino)ethyl]-5,6-dimethoxybenzo-2,1-isoxazole 3-(2 '-Diethylaminoethyl-5,6-dimethoxybenzo-2,1-isoxazole3-(2'-piperidinoethyl)-5,6-dimethoxybenzo-2,1-isoxazole3-(2'-morpholinoethyl)-5. 6-dimethoxybenzo-2,1-isoxazole 3-(3'-dimethylaminopropyl)-5,6-dimethoxybenzo-2,1-isoxazole 3-[2'-(
4″-phenylpiperazino)ethyl]-5,6-methylenedioxybenzo-2,1-isoxazole 3-(2′-diethylaminoethyl)-5,6-methylenedioxybenzo-2,1-isoxazole 3-(2'-Piperidinoethyl)-5,6-methylenedioxybenzo-2,1-isoxazole 3-(2'-morpholinoethyl)-5,6-methylenedioxybenzo-
2,1-isoxazole3-(2'-dimethylaminoethyl)-benzo2,1-isoxazole3-(2'-(phenylpiperazino)ethyl)-benzo2,1-isoxazole3-(2'- piperidinoethyl)-benzo-2,1-isoxazole 3-(2'-morpholinoethyl)-benzo-2,1-isoxazole 3-(2'-pyrrolidinoethyl)-benzo-2,1-isoxazole 3-[2' -(4″-phenylpyrazino)ethyl]-6
-fluorobenzo-2,1-isoxazole 3-[2'
-(4″-Methylpyrazino)ethyl]-5,6-dimethoxybenzo-2,1-isoxazole3-[2’-dimethylaminoethyl]-5-methoxybenzo-2,1-isoxazole3-(2’-dimethyl aminoethyl)-6-methoxybenzo-2,1-isoxazole 3-[2'-(N/N-methyl-phenethylamino)ethyl]-benzo-2,1-isoxazole 3-[2'-
(N-N-methyl-phenylamino)ethyl]-benzo-2,1-isoxazole 3-(2'-morpholinoethyl)-6-chlorobenzo-2,1-isoxazole 3-[2'-(4''-methylpiperazino )ethyl]-benzo-2,1-isoxazole 3-(2'-morpholinoethyl)-5-methoxybenzo-2,1-isoxazole 3-(2'-di-n-propylaminoethyl)-5-methoxybenzo -2,1-isoxazole 3-(2'-dimethylaminoethyl)-5-ethoxybenzo-2,1-
Isoxazole 3-(2'-dimethylaminoethyl)-6-fluorobenzo-2,1-isoxazole 3-(2'-morpholinoethyl)-6-fluorobenzo-2,1-isoxazole 3-(2'-morpholinoethyl )-6-methoxybenzo-2,1-isoxazole and acid addition salts thereof.

この発明による新規化合物は次の一般式〔■〕（式中、
Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＡは先と同じ意味を有し、Ｒ６は
低級アルキル基を表わす。The new compound according to this invention has the following general formula [■] (wherein,
R1, R2, n and A have the same meanings as above, and R6 represents a lower alkyl group.

）で表わされるオルソ−ニトロ−ベンジルケトン誘導体
を閉環させることにより合成される。) is synthesized by ring-closing the ortho-nitro-benzyl ketone derivative represented by

その実施態様については各種の変化が可能である。Various variations in its implementation are possible.

すなわち、当該ベンジルケトン誘導体を、たとえばカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシドの様な強塩基で処理すること
により閉環させることができる。That is, the ring can be closed by treating the benzyl ketone derivative with a strong base such as potassium tert-butoxide.

また一方、濃硫酸の様な酸性脱水剤で処理することによ
って、閉環させることも可能である。On the other hand, ring closure can also be achieved by treatment with an acidic dehydrating agent such as concentrated sulfuric acid.

さらに詳しくは、強塩基の存在下、閉環させる場合は、
当該ベンジルケトン誘導体〔■〕を直接または不活性溶
媒中、当モル以上の強塩基と接触反応させることにより
達成される。More specifically, when ring-closing in the presence of a strong base,
This is achieved by contacting the benzyl ketone derivative [■] directly or in an inert solvent with a strong base in an equivalent molar amount or more.

また当該反応は通常室温で進行するものであるが、当該
反応を加熱または冷却することにより、適宜反応の進行
を調節することができる。Further, although the reaction usually proceeds at room temperature, the progress of the reaction can be appropriately controlled by heating or cooling the reaction.

当該反応に用いる強塩基としては各種のものが挙げられ
るが、その代表的なものとしては、カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド、ナトリウム エトキシドなどのアルカリ金
属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの水酸化アルカリ金属、リチウム トリフエニルメタ
ン、ナトリウム トリフエニルメタン、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアミド等が挙げられる。There are various strong bases used in this reaction, but a typical one is potassium tert-
Examples include alkali metal alkoxides such as butoxide and sodium ethoxide, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, lithium triphenylmethane, sodium triphenylmethane, sodium hydride, and sodium amide.

また不活性溶媒としてはｔｅｒｔ−ブタノール、エタノ
ール等のアルコール類、エーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ヘプ
タン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、
水、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチレンホスホロト
リアミド等が広く用いられる。Examples of inert solvents include alcohols such as tert-butanol and ethanol; ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; hydrocarbons such as heptane, hexane, benzene, and toluene;
Water, dimethylformamide, hexamethylene phosphorotriamide, etc. are widely used.

一方、当該閉環反応は、濃硫酸、ポリリン酸等の酸性脱
水縮合剤を用いることによっても達成されるが、当該ベ
ンジルケトン誘導体〔■〕を直接酸性脱水縮合剤と接触
させることも可能であるが、適当な稀釈剤を用いること
もできる。On the other hand, the ring-closing reaction can also be achieved by using an acidic dehydration condensation agent such as concentrated sulfuric acid or polyphosphoric acid, but it is also possible to directly bring the benzyl ketone derivative [■] into contact with the acidic dehydration condensation agent. , suitable diluents may also be used.

反応は反応の進行のし易さに応じて、適宜冷却または加
熱することにより調節することができる。The reaction can be controlled by cooling or heating as appropriate depending on the ease with which the reaction progresses.

この発明による化合物はまた、次の一般式〔■〕で表わ
されるオルソ−ニトロ−フエニルケトン誘導体を還元的
に閉環させることにより合成される。The compound according to the present invention can also be synthesized by reductively ring-closing an ortho-nitro-phenyl ketone derivative represented by the following general formula [■].

その実施態様については各種の変化が可能である。Various variations in its implementation are possible.

先ず、還元系としては錫、塩化錫、亜鉛等の金属と塩酸
、酢酸等の酸との組合せによる方法、ナトリウム、リチ
ウム等の金属あるいはそれらのアマルガム類と液体アン
モニウム、アルコール類との組合せによる方法、硫化ソ
ーダ、硫化アンモン等の硫化化合物による方法、あるい
は接触還元法等各種のものが挙げられる。First, as a reduction system, there are methods using a combination of metals such as tin, tin chloride, and zinc and acids such as hydrochloric acid and acetic acid, and methods using combinations of metals such as sodium and lithium or their amalgams with liquid ammonium and alcohols. , methods using sulfide compounds such as sodium sulfide and ammonium sulfide, and catalytic reduction methods.

各種の還元系のうち、金属と酸の組合せによるものが最
も有利に行えるものの一つとして挙げられるが、この方
法においては、原料化合物〔■〕を、直接または不活性
溶媒中、当該還元系と接触させ反応を達成することがで
きる。Among various reduction systems, one using a combination of metal and acid is one of the most advantageous. In this method, the starting compound [■] is directly or in an inert solvent, and the reduction system is A reaction can be achieved by contacting.

不活性溶媒としては水、アルコール類、ベンゼン、エー
テル等反応に関与しない溶媒が広く用いられるが、酸自
身を過剰に用いて溶媒とすることもできる。As the inert solvent, solvents that do not participate in the reaction, such as water, alcohols, benzene, and ether, are widely used, but the acid itself can also be used in excess as a solvent.

反応は反応のし易さに応じて適宜加温または冷却するこ
とにより、反応を促進または抑制し、反応の進行を調節
することが可能である。The reaction can be promoted or suppressed and the progress of the reaction can be controlled by heating or cooling as appropriate depending on the ease of reaction.

また、アルカリ金属による方法、硫化化合物による場合
も同様に、原料化合物〔■〕を、直接または不活性溶媒
中、上記の還元反応系に接触混和させることにより達成
される。In addition, the method using an alkali metal and the method using a sulfide compound are similarly achieved by contacting and mixing the raw material compound [■] with the above-mentioned reduction reaction system directly or in an inert solvent.

一方、接触還元法で行なう場合には、原料化合物〔■〕
を、不活性溶媒中触媒の存在下に、ガス状水素と接触さ
せることにより達成される。On the other hand, when carrying out the catalytic reduction method, the raw material compound [■]
is achieved by contacting gaseous hydrogen in the presence of a catalyst in an inert solvent.

触媒としては、白金、パラジウム、ニッケル、コバルト
等の金属を主体として調製されたる各種の触媒を使用す
ることができるが、還元反応の行過ぎを避ける意味で、
各種触媒中、その触媒活性の比較的温和なもの、あるい
は触媒毒で被毒されたる触媒を用いるのが得策である。As the catalyst, various catalysts prepared mainly from metals such as platinum, palladium, nickel, and cobalt can be used, but in order to avoid excessive reduction reaction,
Among various catalysts, it is advisable to use one with relatively mild catalytic activity or a catalyst that is poisoned with a catalyst poison.

この様な触媒系としては、例えば硫酸バリウムや炭酸バ
リウムを担体とするパラジウム触媒、あるいはキノリン
、ジメチルスルフイド、ジエチルスルフイド等の各種触
媒毒で被毒した触媒等が挙げられる。Such catalyst systems include, for example, palladium catalysts using barium sulfate or barium carbonate as carriers, or catalysts poisoned with various catalyst poisons such as quinoline, dimethyl sulfide, and diethyl sulfide.

接触還元法における反応温度、水素圧等は反応のし易さ
に応じて、適宜決めることができるが、一般には室温以
下において常圧水素下に、円滑に進行する。The reaction temperature, hydrogen pressure, etc. in the catalytic reduction method can be appropriately determined depending on the ease of reaction, but generally the reaction proceeds smoothly at room temperature or lower under normal pressure hydrogen.

この様にして得られる本発明の目的化合物である新規ベ
ンゾイソキサゾール誘導体〔■〕は通常の有機化学的な
方法により、分離、精製することができる。The novel benzisoxazole derivative [■] which is the object compound of the present invention thus obtained can be separated and purified by conventional organic chemical methods.

また、当該目的化合物〔■〕は、その分子内にアミン部
分を有するため、所望に応じて、生理的に無害の各種の
無機酸および有機酸、たとえば、塩酸、硫酸、臭化水素
酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フ
マール酸、コハク酸、乳酸などと酸附加塩を形成させる
ことができる。In addition, since the target compound [■] has an amine moiety in its molecule, it can be used with various physiologically harmless inorganic and organic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, and acetic acid, as desired. Acid salts can be formed with , oxalic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, etc.

一般式〔■〕であらわされるベンゾイソキサゾール誘導
体、およびその酸付加塩は、様々な薬理作用を有し、医
薬的価値の高い化合物である。Benzisoxazole derivatives represented by the general formula [■] and acid addition salts thereof have various pharmacological actions and are compounds of high pharmaceutical value.

つまり、中枢神経抑制作用、抗喘息作用、血管拡張作用
、筋弛緩作用、抗けいれん作用、鎮痛作用、抗麻酔作用
、抗不整脈作用、局所麻酔作用、血小板凝集抑制作用等
の有用なる薬理作用を有する。In other words, it has useful pharmacological effects such as central nervous system depressant action, anti-asthmatic action, vasodilatory action, muscle relaxant action, anti-convulsant action, analgesic action, anti-anesthetic action, anti-arrhythmia action, local anesthetic action, and platelet aggregation inhibiting action. .

例えば、一般式〔■〕において、Ａがピベラジン環のと
き、中枢神経抑制作用、筋弛緩作用、血管拡張作用およ
び抗喘息作用を有し、また向精神病薬として有用である
。For example, in the general formula [■], when A is a piperazine ring, it has a central nervous system depressing effect, a muscle relaxing effect, a vasodilatory effect, and an anti-asthmatic effect, and is also useful as an antipsychotic drug.

よって、これらの化合物はメージャー・トランキライザ
ーまたは抗喘息薬として有用である。These compounds are therefore useful as major tranquilizers or anti-asthmatic agents.

さらに例えば、一般式〔■〕において、Ｒ１が低級アル
コキシル基を、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ低級アルキル
基を示すときは、一般にイン・ビトロｉｎ ｖｉｔｒｏ
でＡＤＰおよびコラーゲンにより誘導される血小板凝集
に効能ある阻害作用を示す。Further, for example, in the general formula [■], when R1 represents a lower alkoxyl group and R3 and R4 each represent a lower alkyl group, generally in vitro
It exhibits an effective inhibitory effect on platelet aggregation induced by ADP and collagen.

よって、これらの化合物は血小板凝集抑制作用があるの
で、抗血栓症剤として有用である。Therefore, these compounds have an inhibitory effect on platelet aggregation and are therefore useful as antithrombotic agents.

本発明の新規ベンゾイソキサゾール誘導体およびこれら
の酸付加塩は各種製剤形で、例えば錠剤、カプセル剤、
懸濁状、乳化状、溶液状等の形態で経口または非経口的
方法によりヒトに投与することができる。The novel benzisoxazole derivatives of the present invention and their acid addition salts are available in various formulations, such as tablets, capsules,
It can be administered to humans orally or parenterally in the form of a suspension, emulsion, solution, or the like.

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明
はもとよりこれらによってなんら限定されない。EXAMPLES Next, the present invention will be explained in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited by these in any way.

実施例１ ｔｅｒｔ−ブタノール３６ｍｌとトルエン１８ｍｌの混
合溶媒にカリウム１．８ｇを加え、加温して溶解させた
。Example 1 1.8 g of potassium was added to a mixed solvent of 36 ml of tert-butanol and 18 ml of toluene, and dissolved by heating.

これに１−（２′−ニトロ−４′・５′−ジメトキシフ
エニル）−１−〔２′−（４″−フエニルピペラジノ）
エチル〕プロパン−２−オン１２．６ｇを水冷下加える
と発熱し、内温４５℃まで上昇した。To this, 1-(2′-nitro-4′・5′-dimethoxyphenyl)-1-[2′-(4″-phenylpiperazino)
When 12.6 g of ethyl]propan-2-one was added under water cooling, heat was generated and the internal temperature rose to 45°C.

次いで、室温で４時間攪拌し、終了後、反応液を氷水に
加え、クロロホルムで抽出した。Next, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, and after the stirring was completed, the reaction solution was added to ice water and extracted with chloroform.

クロロホルム抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。The chloroform extract was washed with water and then dried over anhydrous sodium sulfate.

次にクロロホルムを留去し、残油状物を酢酸エチルに溶
解させ、これにシリカゲル１０ｇを加えて３０分間攪拌
した。Next, chloroform was distilled off, the residual oil was dissolved in ethyl acetate, 10 g of silica gel was added thereto, and the mixture was stirred for 30 minutes.

シリカゲルをロ去した後、溶媒を留去して得られた油状
物をメタノール−エーテルの混合溶媒で結晶化させて３
−〔２′−（４″−フエニルピペラジノ）エチル〕−５
・６−ジメトキシベンゾ−２・１−インキサゾールを７
．０ｇを得た。After removing the silica gel, the oil obtained by distilling off the solvent was crystallized with a mixed solvent of methanol and ether.
-[2'-(4''-phenylpiperazino)ethyl]-5
・6-dimethoxybenzo-2,1-inxazole 7
．． Obtained 0g.

融点１１５〜１１７℃ 赤外線吸収スペクトル（ヌジョール）νｃｍ−１：１６
４５、１５９５、１４９５ｃｍ−１ 実施例２ 濃硫酸２０ｍｌに、攪拌しながら室温で１−（２′−ニ
トロ−４′・５′−ジメトキシフエニル）−１−〔２′
（４″−フエニルピペラジノ）エチル〕−プロパン−２
−オン２ｇを加えると発熱し内温５５℃まで上昇した。Melting point 115-117℃ Infrared absorption spectrum (Nujol) νcm-1:16
45, 1595, 1495 cm-1 Example 2 Add 1-(2'-nitro-4'·5'-dimethoxyphenyl)-1-[2' to 20 ml of concentrated sulfuric acid at room temperature while stirring.
(4″-phenylpiperazino)ethyl]-propane-2
When 2 g of -one was added, heat was generated and the internal temperature rose to 55°C.

次いで、室温で４時間攪拌後、反応液を氷水に加え、ア
ンモニア水で中和後クロロホルムで抽出した。After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction solution was added to ice water, neutralized with aqueous ammonia, and extracted with chloroform.

この抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、さらに活性炭処理を行ない溶媒を留去した。This extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then treated with activated carbon to remove the solvent.

得られた油状物をメタノール−エーテル混合溶媒で結晶
化させ３−〔２′−（４”−フエニルピペラジノ）エチ
ル〕−５・６−ジメトキシベンゾ−２・１−イソキサゾ
ールを得た。The obtained oil was crystallized from a methanol-ether mixed solvent to obtain 3-[2'-(4''-phenylpiperazino)ethyl]-5,6-dimethoxybenzo-2,1-isoxazole.

このものは実施例１で得られたものと完全に一致した。This was completely consistent with that obtained in Example 1.

実施例３ 塩化第一スズニ水和物９．０３ｇを濃塩酸７２ｇに溶解
し、これに１−（２′−ニトロフエニル）−３−ジメチ
ルアミノ−プロパン−１−オン塩酸塩２．５９ｇを濃塩
酸１８ｇに溶解したものを加え、室温で３時間かくはん
反応させた。Example 3 9.03 g of stannous chloride dihydrate was dissolved in 72 g of concentrated hydrochloric acid, and 2.59 g of 1-(2'-nitrophenyl)-3-dimethylamino-propan-1-one hydrochloride was dissolved in concentrated hydrochloric acid. A solution of 18 g was added thereto, and the mixture was stirred and reacted at room temperature for 3 hours.

次に冷水で反応液を希釈して数分かくはんし、冷却下苛
性ソーダ水溶液２２５ｇを加えた。Next, the reaction solution was diluted with cold water, stirred for several minutes, and 225 g of aqueous caustic soda solution was added while cooling.

これをクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水洗後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。This was extracted with chloroform, and the chloroform layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.

得られた残さをエタノールに溶解させ、さらに当量のシ
ュウ酸をエタノールに溶解したものを加え、生じた結晶
をエタノールより再結晶して、白色板状の３−（２′−
ジメチルアミノエチル）−ベンゾ−２・１−イソキサゾ
ール シュウ酸塩の結晶が２．２ｇ得られた。The resulting residue was dissolved in ethanol, an equivalent amount of oxalic acid dissolved in ethanol was added, and the resulting crystals were recrystallized from ethanol to obtain white plate-like 3-(2'-
2.2 g of crystals of dimethylaminoethyl)-benzo-2,1-isoxazole oxalate were obtained.

融点１４５〜６．５℃、赤外吸収スペクトル（流動パラ
フィンペースト法）ν：１６４５ｃｍ−１、１７１５ｃ
ｍ−１ 実施例４ １−（２′−ニトロフエニル）−３−ピペリジノプロパ
ン−１−オン塩酸塩２．９９ｇを実施例３と同様に塩化
第一スズ二水和物９．０３ｇと濃塩酸により反応させ目
的とする３−（２′−ピペリジノエチル）−ベンゾ−２
・１−イソキサゾールシュウ酸塩を針状晶として２．４
ｇを得た。Melting point 145-6.5℃, infrared absorption spectrum (liquid paraffin paste method) ν: 1645cm-1, 1715c
m-1 Example 4 2.99 g of 1-(2'-nitrophenyl)-3-piperidinopropan-1-one hydrochloride was concentrated with 9.03 g of stannous chloride dihydrate in the same manner as in Example 3. The desired 3-(2'-piperidinoethyl)-benzo-2 is reacted with hydrochloric acid.
・1-Isoxazole oxalate as needle crystals 2.4
I got g.

融点１５４〜５℃、赤外吸収スペクトルν：１６４０ｃ
ｍ−１、１７１０ｃｍ−１ 実施例５ １−（２′−ニトロフエニル）−３−ジメチルアミノプ
ロパン−１−オン０．８ｇをメタノール４５ｍｌ中、硫
化ナトリウム４．５ｇと加熱還流した。Melting point 154-5℃, infrared absorption spectrum ν: 1640c
m-1, 1710 cm-1 Example 5 0.8 g of 1-(2'-nitrophenyl)-3-dimethylaminopropan-1-one was heated under reflux with 4.5 g of sodium sulfide in 45 ml of methanol.

反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した残さをクロロホル
ムに溶解させ、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して
溶媒を留去し、残さをクロマトグラフイーにより精製し
、ついでシュウ酸塩とすると目的の３−（２′−ジメチ
ルアミノエチル）−ベンゾ−２・１−イソキサゾールシ
ュウ酸塩が得られた。The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, the residue was purified by chromatography, and the oxalate was then converted to the desired product. 3-(2'-dimethylaminoethyl)-benzo-2,1-isoxazole oxalate was obtained.

このものは実施例３で得られたものと完全に一致した。This was completely consistent with that obtained in Example 3.

実施例６ １−（２′−ニトロフエニル）−３−ジメチルアミノプ
ロパン−１−オン０．８ｇを酢酸１２ｍｌ中、５％−パ
ラジウム−硫酸バリウム１２０ｍｇ触媒によって水素ガ
スを吸収させ反応させた。Example 6 0.8 g of 1-(2'-nitrophenyl)-3-dimethylaminopropan-1-one was reacted in 12 ml of acetic acid by absorbing hydrogen gas using a 5% palladium-barium sulfate catalyst (120 mg).

２モル当量の水素ガスを吸収させた後、触媒を濾去し、
減圧濃縮した。After absorbing 2 molar equivalents of hydrogen gas, the catalyst is filtered off,
It was concentrated under reduced pressure.

残さをクロロホルムに溶解させ、２％−苛性ソーダ水溶
液ついで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶
媒を留去し、残さをクロマトグラフイーにより精製して
、シュウ酸塩とすると目的の３−（２′−ジメチノレア
ミノエチル）−ベンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ
酸塩が得られた。The residue was dissolved in chloroform, washed with a 2% aqueous sodium hydroxide solution and then with water, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by chromatography to obtain the oxalate salt, which was the desired 3- (2'-dimethynoleaminoethyl)-benzo-2.1-isoxazole oxalate was obtained.

このものは実施例３で得られたものと完全に一致した。This was completely consistent with that obtained in Example 3.

上記実施例１、２、３、５、６に従って次のベンゾ−２
・１−イソキサゾール誘導体が得られた。According to Examples 1, 2, 3, 5, 6 above, the following benzo-2
- A 1-isoxazole derivative was obtained.

３−（２′−ジエチルアミノエチル）−５・６−ジメト
キシベンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１
６０〜１６２℃ ３−（２′−ピペリジノエチル）−５・６−ジメトキシ
ベンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１９９
〜２００℃ ３−（２′−モルホリノエチル）−５・６−ジメトキシ
ベンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１８３
〜１８５℃ ３−（３′−ジメチルアミノプロピル）−５・６−ジメ
トキシベンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点
１４５〜１４７℃ ３−〔２′−（４″−フエニルピペラジノ）エチル〕−
５・６−メチレンジオキシベンゾ−２・１−イソキサゾ
ール融点１２６〜１２７．５℃ ３−（２′−ピペリジノエチル）−５・６−メチレンジ
オキシベンゾ−２・１−イソキサゾール融点９７．５〜
９９．５℃ ３−（２′−ジエチルアミノエチル）−５・６−メチレ
ンジオキシベンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩
融点１６８．５〜１６９．５℃３−（２′−モルホリノ
エチル）−５・６−エチレンジオキシベンゾ−２・１−
イソキサゾール融点１１６．５〜１１９℃ ３−〔２′−（４″−フエニルピペラジノ）エチル〕ベ
ンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１９４〜
１９６℃ ５−（２′−モルホリノエチル）ベンゾ−２・１−イソ
キサゾールシュウ酸塩融点１７４〜１７５℃ ３−（２′−ピロリジノエチル）ベンゾ−２・１−イソ
キサゾールシュウ酸塩融点１５２〜１５３℃ ３−〔２′−（４″−メチルピペラジノ）エチル〕ベン
ゾ−２・１−イソキサゾール二シュウ酸塩融点２２９〜
２３２℃（分解） ３−（２′−ジメチルアミノエチル）−５−メトキシベ
ンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩 融点１５９
〜６０℃ ３−（２′−モルホリノエチル）−５−メトキシベンゾ
−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１７８〜８０
℃ ３−（２′−ジメチルアミノエチル）−６−フルオロベ
ンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１５０〜
１℃ ３−（２′−モルホリノエチル）−６−フルオロベンゾ
−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１７６〜７℃ ３−（２−モルホリノエチル）−６−メトキシベンゾ−
２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１４７〜８℃ ３−（２′−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル）−５−メ
トキシベンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点
１４６〜１４８℃ ３−（２′−ジメチルアミノエチル）−５−エトキシベ
ンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１５３〜
１５５℃ ３−（２′−ジメチルアミノエチル）−６−メトキシベ
ンゾ−２・１−イソキサゾールシュウ酸塩融点１７２〜
１７４℃3-(2'-diethylaminoethyl)-5,6-dimethoxybenzo-2,1-isoxazole oxalate melting point 1
60-162℃ 3-(2'-Piperidinoethyl)-5,6-dimethoxybenzo-2,1-isoxazole oxalate Melting point 199
~200℃ 3-(2'-morpholinoethyl)-5,6-dimethoxybenzo-2,1-isoxazole oxalate Melting point 183
~185℃ 3-(3'-dimethylaminopropyl)-5,6-dimethoxybenzo-2,1-isoxazole oxalate Melting point 145-147℃ 3-[2'-(4''-phenylpiperazi) ) Ethyl] -
5,6-Methylenedioxybenzo-2,1-isoxazole Melting point: 126-127.5°C 3-(2'-piperidinoethyl)-5,6-methylenedioxybenzo-2,1-isoxazole Melting point: 97.5-127.5°C
99.5℃ 3-(2'-diethylaminoethyl)-5,6-methylenedioxybenzo-2,1-isoxazole oxalate Melting point 168.5-169.5℃ 3-(2'-morpholinoethyl )-5,6-ethylenedioxybenzo-2,1-
Isoxazole melting point: 116.5-119°C 3-[2'-(4''-phenylpiperazino)ethyl]benzo-2,1-isoxazole oxalate Melting point: 194-194°C
196℃ 5-(2'-morpholinoethyl)benzo-2,1-isoxazole oxalate Melting point 174-175℃ 3-(2'-pyrrolidinoethyl)benzo-2,1-isoxazole oxalate Melting point: 152-153°C 3-[2'-(4''-methylpiperazino)ethyl]benzo-2,1-isoxazole dioxalate Melting point: 229-
232℃ (decomposition) 3-(2'-dimethylaminoethyl)-5-methoxybenzo-2,1-isoxazole oxalate Melting point 159
~60℃ 3-(2'-morpholinoethyl)-5-methoxybenzo-2,1-isoxazole oxalate melting point 178-80
°C 3-(2'-dimethylaminoethyl)-6-fluorobenzo-2,1-isoxazole oxalate melting point 150~
1°C 3-(2'-morpholinoethyl)-6-fluorobenzo-2,1-isoxazole oxalate Melting point 176-7°C 3-(2-morpholinoethyl)-6-methoxybenzo-
2,1-isoxazole oxalate melting point: 147-8°C 3-(2'-di-n-propylaminoethyl)-5-methoxybenzo-2,1-isoxazole oxalate melting point: 146-148°C 3-(2'-dimethylaminoethyl)-5-ethoxybenzo-2,1-isoxazole oxalate melting point 153~
155℃ 3-(2'-dimethylaminoethyl)-6-methoxybenzo-2,1-isoxazole oxalate Melting point 172~
174℃

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、低級アルコキシル
基もしくはハロゲン原子またはＲ１とＲ２とでメチレン
ジオキシ基を、ａｌｋはＣ２〜３のアルキレン基を表わ
し、Ａは以下のアミノ基を表わす。 基 （式中、Ｒ３およびＲ４は低級アルキル基を表すが、構
成元素として包含しても良い５〜７員の環状アミノ基を
表わす。 ）基 （式中、Ｒ５は低級アルキル基またはアリール基より選
ばれたる基を表わす。 ）〕で示される化合物およびその酸付加塩。[Scope of Claims] 1 General formula [wherein R1 and R2 are a hydrogen atom, a lower alkoxyl group or a halogen atom, or R1 and R2 together represent a methylenedioxy group, alk represents a C2-3 alkylene group, and A represents the following amino group. group (in the formula, R3 and R4 represent a lower alkyl group, but also represent a 5- to 7-membered cyclic amino group which may be included as a constituent element) group (in the formula, R5 represents a lower alkyl group or an aryl group) )] and acid addition salts thereof.