JPS588085A - Manufacture of optically active trans-6- substituted-5(r)-2-penem-3-carboxylic acid derivatives, manufacture and compounds obtained thereby - Google Patents
Manufacture of optically active trans-6- substituted-5(r)-2-penem-3-carboxylic acid derivatives, manufacture and compounds obtained therebyInfo
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- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、光学活性トランス−6−置換−5(R)−2
−ペネム−ローカルメン酸誘導体の新規製造法及び新規
光学活性トランス−6(S)−置換−5(R)−2−ペ
ネム−6−カルボ/酸訪導体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides optically active trans-6-substituted-5(R)-2
- A novel method for producing penem-localmenic acid derivatives and a novel optically active trans-6(S)-substituted-5(R)-2-penem-6-carbo/acid visit conductor.
〔式中R及びR1は同一か又は異なる有機基を表わし、
Rsは水素、陽イオン又はカルボキシ保護基V*わ丁〕
の光学活性トランス−6−置換−5(R)−2−ペネム
−3−カルボン酸誘導体の新規製造法である。[In the formula, R and R1 represent the same or different organic groups,
Rs is hydrogen, a cation, or a carboxy protecting group V*Wading]
This is a novel method for producing optically active trans-6-substituted-5(R)-2-penem-3-carboxylic acid derivatives.
2−ペネム−6−カルざン醗酵導体は、ダラム陽性及び
グラム陽性細菌に対する抗1作用並びにβ−ラクタマー
ゼ抑制作用の広いスペクトルを有する公知群の合成β−
ラクタム化合物の本質をなす〔例えばAota Pha
rma、8ueo、 144!(付録)、23頁(19
77年)及びJ、ムm。2-penem-6-carzan fermentation conductors are a known group of synthetic β-lactamase derivatives with a broad spectrum of anti-1 activity against Durham-positive and Gram-positive bacteria and β-lactamase inhibitory activity.
It forms the essence of lactam compounds [e.g. Aota Pha
rma, 8ueo, 144! (Appendix), page 23 (19
1977) and J, Mm.
Ohem、 Boa、、 100巻、8214頁(19
78年)参照〕。Ohem, Boa, vol. 100, p. 8214 (19
1978)].
前記式mで、各々の有機基R及びR1は、殊に次のもの
t表わす;
(1)アシル基;
(2)遊離又はエステル化カルざキシ基;(3) 式、
: −(OHa−)ニーQ−T (X ハO又は1〜
10の整数である;
Qは結合標;飽和又は不飽和、好ましくは飽和の脂肪族
連鎖、好ましくは01〜06アルキレン;#I素又は硫
黄原子;基ニーSo−又は−8O□−;R&
枝状連鎖01””O:1mアルキル基、好ましくは01
〜C6アルキル)である;Tは
(a) 分校状又は直鎖状の飽和又は不飽和の脂肪族
炭化水素基;
(tel 芳香族基;
ic) 脂環式基;又は
((11複素環式基であり、その場合各々の置換分(a
)、(t))、(cl及び((1)は非置換か又は好ま
しくはハロゲン、遊離又はエステル化カルざキシ基、遊
離又は保護アミノ基、遊離又は保護と?ロキシ基又はメ
ルカプト基、01〜C6アルキル、01〜0.フルコキ
シs O1〜06アルキルーメルカブト及び遊離又は保
護オキソ基からなる群から選ばれた1個以上の置換基で
置換されていてもよい〕の基。In the above formula m, each organic group R and R1 represents, in particular: (1) an acyl group; (2) a free or esterified carboxy group; (3) a formula,
: -(OHa-) Knee Q-T (X HaO or 1~
is an integer of 10; Q is a bond; saturated or unsaturated, preferably saturated aliphatic chain, preferably 01-06 alkylene; #I element or sulfur atom; radical So- or -8O□-; R& branch chain 01""O: 1m alkyl group, preferably 01
~C6 alkyl); T is (a) a branched or linear saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group; (tel aromatic group; ic) an alicyclic group; or ((11 heterocyclic group, in which each substituent (a
), (t)), (cl and ((1) are unsubstituted or preferably halogen, free or esterified carboxy group, free or protected amino group, free or protected carboxy group or mercapto group, 01 -C6 alkyl, 01-0.flukoxys O1-06 alkyl, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of lumerkabuto and free or protected oxo groups].
R又はR1がアシル基を表わ丁場合には、4IK01〜
06アルカノイル、殊にアセチル又はゾロぎオニル又は
ベンゾイルである。When R or R1 represents an acyl group, 4IK01~
06 alkanoyl, especially acetyl or zologionyl or benzoyl.
R又はR1がエステル化カルボキシ基を表わす場合には
、’l’f K ’1〜c6アルコキシーカルボニル基
、殊にメトキシ−、エトキシ−tert−fトキシーカ
ルボニル、又は通常ペプチド化学で使用され、例えばト
リクロルエチル、ベンジル、p−ニトロベンジル、ベン
ズヒドリル、アセトキシメチル、アセトニル、ピバロイ
ルオキシメチル、トリメチルシリルその他であってもよ
いカルざキシ保護基で保護されたカルボキシ基である。When R or R1 represents an esterified carboxy group, 'l'f K'1-c6 alkoxycarbonyl group, especially methoxy-, ethoxy-tert-f-toxycarbonyl, or as commonly used in peptide chemistry; For example, a carboxy group protected with a carboxy protecting group which may be trichloroethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, acetoxymethyl, acetonyl, pivaloyloxymethyl, trimethylsilyl, and others.
R又はR1が基: (OHm)ニーQ−丁〔Tは分枝
状又は直鎖状飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基〕を表
わす場合には、殊に前述のような非置換又は置換されて
いるCIl〜Cl11アルキル又はos〜01黛アルケ
ニルである。When R or R1 represents a group (OHm) (T is a branched or straight-chain saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group), it may be particularly unsubstituted or substituted as described above. Cl1~Cl11 alkyl or os~01 alkenyl.
Tが芳香族基を表わす場合には、単核か又は多核であっ
てもよく、好ましくは単核であり、殊に:フェニル又は
ナフチル、好ましくはフエニルである。If T represents an aromatic radical, it may be mononuclear or polynuclear, preferably mononuclear, in particular: phenyl or naphthyl, preferably phenyl.
Tが脂環式基を表わす場合には、特に単環状脂肪族基、
好ましくは03〜Oマシクロアルキル、殊にシクロヘキ
シル又はシクロペンチル又は03〜0?シクロアルケニ
ルである。When T represents an alicyclic group, in particular a monocyclic aliphatic group,
Preferably 03-0 macycloalkyl, especially cyclohexyl or cyclopentyl or 03-0? It is a cycloalkenyl.
Tが複素環式基な表わす場合には、特に場合によりベン
ゾ部分又は他の複素環式環で短縮された複素単環式基、
例えばフリル、チェニル、テトラゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、か又
はN、O及びSから選ばれたヘテロ原子少くとも1個を
有する五原子の複素単環式環及びN、0及びSから選ば
れたヘテロ原子少くとも1個を有する六原子の複葉単環
式環で形成された複素二環式基、例えばテトラゾローぎ
りダシニル及びトリアゾロ−ピリダジニルである。When T represents a heterocyclic group, in particular a heteromonocyclic group optionally shortened with a benzo moiety or other heterocyclic ring,
For example, furyl, chenyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridazinyl, triazinyl, or a five-atom heteromonocyclic ring having at least one heteroatom selected from N, O and S; Heterobicyclic groups formed by a six-atom bicyclic monocyclic ring having at least one heteroatom, such as tetrazologiridacynyl and triazolo-pyridazinyl.
R8が陽イオン!表わす場合には、製薬上又は獣医薬上
認容性塩基の無機塩基、例えばアルカリ金属、殊にナト
リウム又はカリウム又はアルカリ土類金属、殊にカルシ
ウム及びマグネシウム、水酸化物及び有機塩基、例えば
アンモニア又は他の育機アミン、殊にジエチルアミン、
トリエチルアミン、2−ヒドロキシエチルアミン、1−
エチルピペリジン、ベンジルアきン、〈リジン、コリジ
ンその他の陽イオンである。R8 is a cation! When indicated, inorganic bases of pharmaceutically or veterinarily acceptable bases, such as alkali metals, especially sodium or potassium or alkaline earth metals, especially calcium and magnesium, hydroxides and organic bases, such as ammonia or other amines, especially diethylamine,
Triethylamine, 2-hydroxyethylamine, 1-
Ethylpiperidine, benzyl aquine, <lysine, collidine, and other cations.
R2カルボキシ保饅基を表わす場合には、好ましくは−
COOと一緒に、例えば還元、殊に水素添加分解、光分
解、溶剤分解、特に酸性加水分解、又は殊に中性又は塩
基性の加水分解によるか又は生理学的条件下に容易に分
解するエステル化カルボキシ基又は他の機能上変性され
たカルボキシ基に容易に変化するエステル化カルざキシ
基を形成する基である。When representing R2 carboxy anchoring group, preferably -
Together with COO, esterifications which readily decompose, for example by reduction, in particular hydrogenolysis, photolysis, solvent decomposition, in particular acidic hydrolysis or especially neutral or basic hydrolysis, or under physiological conditions, can be used. A group that forms an esterified carboxy group that is easily converted to a carboxy group or other functionally modified carboxy group.
カルざキシ保護基R2の例は、%に場合によりハロ置換
の低級アルキル基、殊に01〜06アルキル、特にメチ
ル、エチル及びtert−ブチル及びトリクロルエチル
;アルアルキル基、特にベンジル及び〇−及びp−ニト
ロベンジル;アリールオキシ−アルキル基、特にアリー
ルオキシO1〜06アルキル、殊にフェノキシ−メチル
、フェノキシ−エチル及ヒα−01〜06アルキルーα
−フェノキシ−メチル、例えばα−メチル−α−フェノ
キシ−メチル、α−エチル−α−フェノキシ−メチル、
α、α−ジメチルーα−フェノキシ−メチル;又はペン
ズヒrリル、0−ニトロベンズヒfリル、アセトキシメ
チル、アセトニル、ピパロイルオキシメチル、トリメチ
ルシリル又はジメチル−tert−ブチルシリルその他
である。Examples of carboxy protecting groups R2 are lower alkyl groups optionally substituted with halo in %, especially 01-06 alkyl, especially methyl, ethyl and tert-butyl and trichloroethyl; aralkyl groups, especially benzyl and 0- and p-Nitrobenzyl; aryloxy-alkyl group, especially aryloxyO1-06alkyl, especially phenoxy-methyl, phenoxy-ethyl and α-01-06alkyl-α
-phenoxy-methyl, such as α-methyl-α-phenoxy-methyl, α-ethyl-α-phenoxy-methyl,
α,α-dimethyl-α-phenoxy-methyl; or penzhiryl, 0-nitrobenzhyfryl, acetoxymethyl, acetonyl, piparoyloxymethyl, trimethylsilyl or dimethyl-tert-butylsilyl, and the like.
保膿アミノ、ヒrロキシ、メルカプト及びカルボキシ基
は通常この種の機能に対してペニシリン及びセファロス
鑓リンの化学で使用される保護基で保護されたアミノ、
ヒrロキシ、メチレカデト及びカルボキシ基である。Amino, hydroxy, mercapto and carboxy groups are commonly protected with protecting groups used in penicillin and cephalin chemistry for this type of function,
hiroxy, methylekadet and carboxy groups.
特にアミン、ヒーロキシ及びメルカプト機能の保護基は
、例えば場合により置換されている、殊にハロ置換のア
シル基、好ましくはアセチル、モノクロルアセチル、ジ
クロルアセチル、トリフルオルアセチル又はベンシル;
トリアリールメチル基、%にトリチル;シリル基、特に
トリメチルシリル又はジメチル−tert−ブチル−シ
リル;又は更にtert−ブトキシカルビニル又はp−
ニトロベンジルオキシカルボニルのような基であっても
よい。カルボキシ機能の保護基は、カルボキシ保護基を
表わす場合には前述の置換分R,九対するものであって
もよい。In particular, protecting groups for the amine, heroxy and mercapto functions are, for example, optionally substituted, especially halo-substituted acyl groups, preferably acetyl, monochloroacetyl, dichloroacetyl, trifluoroacetyl or benzyl;
triarylmethyl groups, in % trityl; silyl groups, especially trimethylsilyl or dimethyl-tert-butyl-silyl; or additionally tert-butoxycarvinyl or p-
It may also be a group such as nitrobenzyloxycarbonyl. The protecting group for the carboxy function may correspond to the above-mentioned substituent R,9 when it represents a carboxy protecting group.
保護オキソ基は、殊[41状又は環状アセタール、ケタ
ール、チオアセタール又はチオケタールの形で保@され
たオキソ基である。Protected oxo groups are in particular oxo groups preserved in the form of [41-shaped or cyclic acetals, ketals, thioacetals or thioketals.
多くの2−ペネム−6−カルボン酸誘導体は文献、例え
ばJ、Am、○hem、8oa、 10111.629
6頁(1979年) ; 1bid、、101巻、63
01頁(1979年) ; 1bit、、101巻、6
606頁(1979年) ; 1bit、、102巻、
2039頁(1980年) ; Tetrah@1ro
n Lett、、1978巻、4059頁; 、y、o
、s、oh@m、oow。Many 2-penem-6-carboxylic acid derivatives are described in the literature, e.g. J, Am, ○hem, 8oa, 10111.629
6 pages (1979); 1 bid, vol. 101, 63
01 page (1979); 1bit, vol. 101, 6
606 pages (1979); 1bit, vol. 102,
2039 pages (1980); Tetrah@1ro
n Lett, vol. 1978, p. 4059; , y, o
,s,oh@m,oow.
1978巻、1101頁; T@trah@dron
L@tt、。Volume 1978, page 1101; T@trah@dron
L@tt,.
1979巻、6777頁;J、ムntibiotios
、36巻、456頁(1980年) ; J、0.8゜
Ohem、 Oomm、、 1980巷、70貞;英国
特許第1557559号明細書、Pイツ公開特許第28
19655号明m豊及び英国脣許願@2013674A
号に記載されている。1979, p. 6777; J, Muntibiotios
, vol. 36, p. 456 (1980); J, 0.8゜Ohem, Oomm, 1980, 70 Sada; British Patent No. 1557559, Pits Published Patent No. 28
No. 19655 Ming Yutaka and UK Permanent Request @2013674A
listed in the number.
文献は、ペネム核の5−炭素原子での立体化学は薬学作
用の開発に重要であり、特に05でR−配置、即ち天然
のペニシリン及びセファロスポリ/で生じる同じ配置1
ヲ有するペネム異性体は栗学上より活性異性体であるこ
とt示す。The literature shows that the stereochemistry at the 5-carbon atom of the penem nucleus is important for the development of pharmaceutical action, especially in the R-configuration at 05, i.e. the same configuration occurring in natural penicillins and cephalosporins.
It is scientifically shown that the penem isomer having this is an active isomer.
本発明による新規方法によって1式(1)の光学活性5
(R) −2−ペネム−5−カルビン酸が得られる6
本発明によれば、前記式(I) ’に有するトランス−
6−置換−5(R) −2−ペネム−5−カルざン酸鍔
導体は、下記の図式■の新規方法で製造する。その場合
R,R工及びR,は前記のものを表わす;各々の基R3
は単独に水素又は01〜C6アルキルを表わす;Xはハ
ロゲン原子、管に塩素を表わす;φは好ましくはフェニ
ルトリル、α−又はβ−ナフチル、ぎリジル又はチェニ
ルから選ばれた芳香族又は複素環式基又は低級アルキル
基、好ましくは01〜C6アルキル、特VCn−デチル
を表わす;9は一素又は硫黄原子を表わす;Mn は通
常の酸化状書の重金114Mの陽イオンを表わす;Mは
好ましくはAg、 Hg、 Au、 Cu及びpbから
選ばれた重金属を表わす;n+は重金属の酸化状態χ表
わし。Optical activity 5 of formula (1) is obtained by the novel method according to the present invention.
(R)-2-penem-5-carbic acid is obtained 6
According to the present invention, the trans-
The 6-substituted-5(R)-2-penem-5-carzanoic acid conductor is produced by a novel method shown in the following scheme (2). In that case R, R and R are as defined above; each group R3
independently represents hydrogen or 01-C6 alkyl; represents a formula group or a lower alkyl group, preferably 01-C6 alkyl, especially VCn-decyl; 9 represents monoatom or a sulfur atom; Mn represents a cation of the heavy metal 114M of the usual oxidation letter; M is preferably represents a heavy metal selected from Ag, Hg, Au, Cu and pb; n+ represents the oxidation state χ of the heavy metal.
nは好ましくは整数1〜4である;Aは可溶性金属塩又
はハロゲンのへテロリティック反応に対して9に不安定
な5−AI84jを形成する基な図式I
好ましくは人は次式の有機基を表わす:わし、その際「
が炭JJgを表わす場合には、基φ人、φ8及びφ0の
各々は単aKそれぞれ非置換か父はC1F、 Br、
X、CP、%CCl5%NoH%OR” (R’は
C1〜C6アルキル基)から選ばれた1個又は数個の置
換分で置換されている芳書摂又は複素芳香族基、例えば
フェニル、α−又はβ−ナフチル、ピフェニル、チェニ
ル、ピリジル、イミダゾリル、チアプリル、フリルを表
わし、πが珪素を表わす場合には、基φ”、φ8及びφ
0の各々は単独に直鎖状又は分枝状C1〜012アルキ
ル基、好ましくは01〜C6アルキルを表わす〕か又は
は分枝状連鎖C1〜C12アルキル基、好ましくは00
〜C6アルキルを表わす;Rb及びRoは同一か又は異
なっていてもよく1分枝状アルキル基、好ましくはC0
〜C0δアルキル、%KCI〜C4アルキル、か又は特
にアリール基、好ましくはフ壬ニル;アルアルキル基、
好ましくはアリール−〇〇〜C6アルキル、特にベンジ
ル;脂環式基、好ましくはC3〜C7モノシクロアルキ
ル、特にシクロペンチル又はシクロヘキシル;又は複素
環式基、好ましくはC5〜C?複索単壌式基、%にテト
ラヒドロピラニルからなる鮮から選ばれた1個又は数個
の有機基で置換されてって式:
χ表わし、基Rd%R8、R2及びRgの各々は同一か
又は異なっていてもよく、水素;アルキル、好ましくは
C1〜C6アルキル;アリール、好ましくはフェニル:
アルアルキル、好ましくはアリール−01〜C6アルキ
ル、11?にベンジル;脂環式基、好ましくは08〜C
?シクロアルキル基、4IKシクロペンチル又はシクロ
ヘキシル;複素環式基、好ましくはCδ〜C,複素単環
式基;又は基−(CH寓)q−ORh又は−(cH,)
q−8−Rh [: Rhは前記のRd〜Rgが表わす
ものであるか又はRhはアシル基、好ましくはC8〜C
6アルカノイル、特にアセチル又はベンゾイルである〕
を表わし、m、p及びqは同一か又は異なっていてもよ
く、0.1又は2である)の2価の基を形成し、Q′a
は曲記の・ものケ表わす)を表わす〕。n is preferably an integer from 1 to 4; A is a group forming 5-AI84j which is unstable to 9 to heterolytic reactions of soluble metal salts or halogens; Preferably one is an organic group of the formula To express: I, in that case, ``
When represents charcoal JJg, each of the groups φ, φ8 and φ0 is a single aK, respectively unsubstituted or the father is C1F, Br,
aromatic or heteroaromatic groups substituted with one or several substituents selected from α- or β-naphthyl, piphenyl, chenyl, pyridyl, imidazolyl, thiapryl, furyl, and when π represents silicon, the groups φ”, φ8 and φ
0 independently represents a straight-chain or branched C1-012 alkyl group, preferably 01-C6 alkyl] or a branched C1-C12 alkyl group, preferably 00
~C6 alkyl; Rb and Ro may be the same or different and represent a monobranched alkyl group, preferably C0
~C0δ alkyl, %KCI~C4 alkyl, or especially an aryl group, preferably fluorinyl; an aralkyl group,
Preferably aryl-〇〇-C6 alkyl, especially benzyl; alicyclic groups, preferably C3-C7 monocycloalkyl, especially cyclopentyl or cyclohexyl; or heterocyclic groups, preferably C5-C? compound monomer group, % substituted with one or several organic groups selected from the group consisting of tetrahydropyranyl, represented by χ, and the groups Rd%, R8, R2 and Rg are each the same or different, hydrogen; alkyl, preferably C1-C6 alkyl; aryl, preferably phenyl:
Aralkyl, preferably aryl-01-C6 alkyl, 11? benzyl; alicyclic group, preferably 08-C
? Cycloalkyl group, 4IK cyclopentyl or cyclohexyl; heterocyclic group, preferably Cδ~C, heteromonocyclic group; or group -(CH)q-ORh or -(cH,)
q-8-Rh [: Rh is represented by the above Rd to Rg, or Rh is an acyl group, preferably C8-C
6 alkanoyl, especially acetyl or benzoyl]
, m, p and q may be the same or different and are 0.1 or 2), and Q'a represents the inflection (mono ga)] .
基Aは、例えば次式の1つで表わすことができろ:
cH3
ラセミペネムの製造における一定の基Aの使用は公知で
ある゛(Tetrahedron Lett、、 22
−1555頁(1981年)参照〕。4(R)・−異性
体(1) ’!−含む4−アシルチオアゼチジニルホス
ホランでの分子内ウイチツヒ反応による5式(1)の光
学活性5(R)−ペネムを含むペネムの製造は、こイの
解のβ−ラクタム化合物χIl!!造する有効な方法で
ある文献から公知である( J、 Am。The group A can be represented, for example, by one of the following formulas: cH3 The use of certain groups A in the preparation of racemic penems is known (Tetrahedron Lett, 22).
- see page 1555 (1981)]. 4(R)・-isomer (1)'! The preparation of penems, including optically active 5(R)-penems of formula (1), by intramolecular Witschig reaction with 4-acylthioazetidinyl phosphoranes containing -3-lactam compounds χIl! ! An effective method for manufacturing is known from the literature (J, Am.
Chem、 BoC,、101巻、6296頁(197
9年) ; 1btd、、 I C11巻、6501頁
(1979年) ; 1bia、、 101巻、660
6頁(1979年) : 1bid、、 102巻、2
059頁(1980年);英国特許81557559号
明細書、ドイツ公開特許!2819655号#Jm書:
英国特許願第2015674A号及び第8005476
号〕。Chem, BoC, vol. 101, p. 6296 (197
9); 1btd, IC vol. 11, p. 6501 (1979); 1bia, vol. 101, 660
Page 6 (1979): 1 bid, Volume 102, 2
Page 059 (1980); British Patent No. 81557559, German Published Patent! No. 2819655 #Jm book:
UK Patent Application Nos. 2015674A and 8005476
issue〕.
ペネム馨得る全合成?包含するこれらの方法によれば、
ラセミ又は光学活性中間体(橿)は多工程の合成法で得
られ、この方法は式(W):〔式中Rは紡記のものを表
わす〕のラセミ化合物か又は式(■a) :
〔式中Rは前記のもの馨表わす〕の予め分割された4(
R)−化合物の求核脱離基Lンチオール酸又はジチオ酸
で置換すると、それぞれ式(X):〔式中R,R,及び
9は前記のものを表わす〕のラセミ化合物又は式(Xa
) :
〔式中R%R工及びψは前記のものを表わす〕の光学活
性4(R)−化合物が得られる。Total synthesis of Penem Kaoru? According to these methods encompassing;
The racemic or optically active intermediate (frame) is obtained by a multi-step synthetic method, which produces a racemic compound of the formula (W): [wherein R represents a spinning compound] or a racemic compound of the formula (■a): The pre-divided 4(
R) - substitution of the nucleophilic leaving group L of the compound with a thiolic acid or dithioic acid results in a racemic compound of the formula (X): [wherein R, R and 9 are as defined above] or a racemic compound of the formula (Xa
): An optically active 4(R)-compound is obtained, in which R%R and ψ are as defined above.
次いで前記公知方法によれば、化合物(X)又は(Xa
)に他の工程を施こして、アゼチジン環する。Then, according to the known method, compound (X) or (Xa
) is subjected to other steps to form an azetidine ring.
他方では、天然の6−アミノ−ペニシラン醗父はペニシ
リンから出発してペネム誘導体を製造する公知選択法に
よれば、中間体(鴇)は基Rをペネム核に導入すると、
式(XI) :1〔R゛
られ、 CRxは前記のものを表わす〕系のアルキ
ンの存在でチアゾリル*V開墳することによって基R1
ヲ導入する多工程の合成法で得られる〔英国特許願第8
005476号参照〕。On the other hand, the natural 6-amino-penicillane protease is, according to the known selection method for producing penem derivatives starting from penicillin, the intermediate (dragon) when a group R is introduced into the penem nucleus:
Formula (XI): The radical R1 is prepared by opening thiazolyl*V in the presence of an alkyne of the system [R' and CRx represents the above]
[UK Patent Application No. 8]
See No. 005476].
欠配公知方法によれば、次いで式(XI) :台
〔式中R及びR1は前記のものを表わす〕の得ン表わ丁
アシルチオ官能性を再生させる他の工程を施こす。According to the known method, a further step is then carried out to regenerate the acylthio functionality of the compound of formula (XI), in which R and R1 are as defined above.
それ故、前記方法ではペネム核の2−置換分R1及び6
−置換公平は、実際に合成の始めに導入される。これは
、公知方法により4 (R) −化合物(1)及び最後
に5(R)−ペネム(1)を製造するためには、最終生
成物に導入丁べき置換分R工及びRに対しては全工程の
繰返しが必要なことを意味する。Therefore, in the above method, the 2-substituted portions R1 and 6 of the penem nucleus
- Permutation fairness is actually introduced at the beginning of the synthesis. This is due to the substituents R and R that must be introduced into the final product in order to produce 4(R)-compound (1) and finally 5(R)-penem (1) by known methods. means that the entire process needs to be repeated.
更に、化合物(IX)又は(Dja)から化合物(x)
又は(Xa)を得るための前記置換反応は適当なチオー
ル酸又はジチオ酸で直接忙実施する場合。Furthermore, compound (x) from compound (IX) or (Dja)
or when said substitution reaction to obtain (Xa) is carried out directly with a suitable thiol or dithio acid.
製造及び父は適当なチオール酸又はジチオ酸の利用によ
り屡々不十分な収率で及び/又は多くの場合辛うじて進
行する。同じようにして、同じ置換反応を中間体のチオ
エノールエーテルな介してチオエノールで、例えばJ
−Am −Cham *8oc、、 101巻、650
6(1979年);1bta、、 102巻、20.5
9jj(1980年);又はTetrahedron
Lett、、 1979巻、5777 ][によって実
施する場合には、ラセミ又は光学活性形の式(Xb)
:
〔式中R及びR1!21rlJ配のものを表わし、ψ′
は場合により置換されているメチレン基を表わす〕の中
間体のアゼチゾニルチオヱノールエーテルな高収率で得
る利点は、化合物(■)の特性を表わすアシルチオ官能
性を再生するのに必要な適当なチオエノールの利用及び
オレフィン性結合/C±ψ′の酸化による***で著しく
限定される。Preparation and preparation often proceed with insufficient yields and/or in many cases with difficulty due to the use of suitable thiol or dithio acids. In a similar manner, the same substitution reaction can be carried out with thioenol via the intermediate thioenol ether, e.g.
-Am -Cham *8oc,, vol. 101, 650
6 (1979); 1bta, vol. 102, 20.5
9jj (1980); or Tetrahedron
Lett, 1979, 5777 ]
: [Represents the arrangement R and R1!21rlJ in the formula, ψ'
represents an optionally substituted methylene group] The advantage of obtaining a high yield of the azetizonylthioenol ether intermediate is that it is possible to obtain the appropriate amount necessary to regenerate the characteristic acylthio functionality of compound (■). The utilization of thioenol and the oxidative cleavage of the olefinic bond/C±ψ' are significantly limited.
更にこの場合不安定な塩基及び/又は基R1の酸化に不
安定な部分によって、屡々付加的問題が生じる。Furthermore, additional problems often arise in this case due to unstable bases and/or oxidation-labile moieties of the radicals R1.
前記記載から、中間体(Vl)、即ち2−ペネム誘導体
(I) Y合成するための中間体ケ得る公知方法は、1
通応性の不足°及び1生産性の不足1の2りのmum点
にこうむることは明らかである。From the above description, the known method for obtaining the intermediate (Vl), that is, the intermediate for synthesizing the 2-penem derivative (I) Y, is as follows: 1
It is clear that two mum points will be suffered: a lack of flexibility and a lack of productivity.
本発明による新規方法で、これらの2つの難点は排除さ
れる。With the new method according to the invention, these two difficulties are eliminated.
図式Iから明らかなように、本発明による新規方法によ
って終産物の2−11僕分R1の表わすものとは無関係
な特有の合成法で常用の中間体、即ち化合物(VB)
Y製造することができ、こ−C−R工
れから任意忙所望の −とのカップリングψ
ン包含する単独工程で任意に19r望の中間体(vM)
を得ることができる。As can be seen from Scheme I, the novel process according to the invention yields a common intermediate in a specific synthesis process independent of that represented by the 2-11 component R1 of the final product, namely compound (VB).
Y can be produced from this C-R process in a single step involving any desired coupling with - (vM)
can be obtained.
前述のように、常用の中間体(■)を製造する合成法は
′R1とは無関係であるので、前述の公知方法で暇るも
のく反して、ペネム(1) K導入すべき置換外R0に
対して全体の方法の繰返しは不必要である。これによっ
て本発明の新規方法KfL<大きい適応性が祷られ、こ
れにより広い選択の5 (R) −2−ペネム−5−カ
ルボン111ej導体が容易忙得られる。As mentioned above, since the commonly used synthetic method for producing the intermediate (■) is independent of 'R1, contrary to the above-mentioned known methods, the unsubstituted R0 to be introduced into penem (1) K is For example, repetition of the entire method is unnecessary. This allows for great flexibility in the novel method of the present invention, whereby a wide selection of 5 (R) -2-penem-5-carvone 111ej conductors can be easily obtained.
更に公知方法では、合成の初期段階で行な゛う収率で及
び/又は辛うじて進行する著しく不十分な工程をなす。Furthermore, the known processes result in extremely insufficient yields and/or only marginally progressed steps in the early stages of the synthesis.
明らかにか\る不十分な工程の存在は全体の方法の収率
、即ち生産性に関して著しい負の結果を有し、更にこの
負の結果は不十分な工程Y合成の初期段階で行なう事実
によって増大する。Clearly, the presence of such an insufficient step has a significant negative consequence on the overall process yield, i.e. productivity, and this negative consequence is further compounded by the fact that the insufficient step Y takes place at an early stage of the synthesis. increase
これに反して、本発明の新規方法によれば″li′″″
R1の導入は、図式■から明らかなよう忙方ψ
法のもつと後の段階(後から2番目の工程)で行ない、
それ故全体の方法の生産性に関するその影響はとるに尾
らない。更に、この工程はもはや合成の危機点を有しな
い。求核剤としてのメルカプト基(■)の便用法は、置
換反応で前記方法で使用したチオール酸又はジチオ酸又
はチオエノール又はアルキン誘導体の代りに醗又はチオ
酸又はその反応性−導体の使用を町1f@にする。酸及
びチオ酸は、チオール酸、ジチオ酸、チオエノール及び
アルキンより本容易に製造されかつ容易Kg!用される
ので、その使用は本発明の新規合成法の適応性及び生産
性を増大するのに寄与する。On the contrary, according to the novel method of the present invention "li'"
As is clear from the diagram ■, R1 is introduced at a later stage (second-to-last step) in the busy method ψ method.
Its influence on the overall process productivity is therefore negligible. Moreover, this process no longer has a synthetic crisis point. A convenient use of the mercapto group (■) as a nucleophile is the use of thiol or dithio acids or thioenol or alkyne derivatives thereof in the substitution reaction in place of the thiol or dithio acids or thioenol or alkyne derivatives used in the above method. Make it 1f@. Acids and thioacids are easily prepared from thiolic acids, dithioacids, thioenols and alkynes and can be easily prepared in kg! Its use contributes to increasing the flexibility and productivity of the novel synthetic method of the present invention.
更に、メルカプト基(VW)の着しく大きい求核性の値
点で、#換反応は1紀方法よりも十分な収率で進行し、
これは罠に合成の生産性に寄与する。本発明の適切でか
つ独創的一点は、5(FO配装を有する光学活性ペネム
酵導体を前記方法の難点を有しない方法で祷る方法であ
り、これは惨めて大きい適応性及び生産性ン有すること
を%徴とする。光学活性トランス−6−置換−5(R)
−分子%:得る方法は、本発明では特にチオールA −
8Hとの置換反応に適当な中間体である化合物(1)か
ら出発することによって達成される。Furthermore, at the significantly large nucleophilicity value of the mercapto group (VW), the # conversion reaction proceeds in a better yield than the primary method;
This contributes to the productivity of trap synthesis. A suitable and original aspect of the present invention is a method for preparing optically active penemyl enzyme conductors with a 5(FO configuration) in a manner that does not have the disadvantages of the aforementioned methods, which provides tremendous flexibility and productivity. Optically active trans-6-substituted-5(R)
-Molecular %: The method of obtaining thiol A-
This is achieved by starting from compound (1), which is a suitable intermediate for the displacement reaction with 8H.
図式IKよれば、本発明の新規方法は次の工程からなる
:
(al 式(I);
〔式中Rは有機基ン表わし、各々のR3は単独に水素又
はC1〜C6アルキルを表わす〕の光学活性4(R)−
アゼナジノ−2−オン誘導体を式:%式%
〔式中人は可溶性金属塩又はハロゲンのへテロリティッ
ク反応に対して不安定なS−A結合を形成する基を表わ
す〕のチオール又はその塩と反応させて、式(m):
〔式中人及びRは前記のものY表わす〕の光学活性4(
R)−チオー酵導体が得られ、(b) 式(III)
の4(R)化合物を式:OHC’−C0OR。According to scheme IK, the novel process of the invention consists of the following steps: (al) of formula (I); Optical activity 4(R)-
Azenadin-2-one derivatives can be combined with a thiol or its salt of the formula % [wherein represents a soluble metal salt or a group forming an S-A bond that is unstable against the heterolytic reaction of a halogen]. By reacting, the optical activity 4(
R)-thioferment conductor is obtained, (b) formula (III)
The 4(R) compound has the formula: OHC'-C0OR.
〔式中R,は水素、嘲イオン又はカルボキシ保睡基を表
わす〕のグリオキシルSS導体と反応させて、式(■)
:
〔式中R,A及びR2はIII紀のものを表わす〕の4
(R)−誘導体が得られ。By reacting with a glyoxyl SS conductor of [in the formula, R represents hydrogen, an ion, or a carboxy covalent group], the formula (■) is obtained.
: [In the formula, R, A and R2 represent III period] 4
The (R)-derivative is obtained.
lcl 式(Pi)の4(R)−’#ルビノールf
/% Ol’ン化して、式(V):
〔式中R,A及びR2は前記のものを表わし、Xはハロ
ゲン原子を表わす〕の4(R)−誘導体が祷られ、
idl 式(V)の4(R)−化合物を式:Pφ。lcl 4(R)-'#rubinol f of formula (Pi)
/%Olination, a 4(R)-derivative of the formula (V): [wherein R, A and R2 represent the above-mentioned ones, and X represents a halogen atom] is desired, and the idl formula (V ) of the 4(R)-compound with the formula: Pφ.
〔式中基φは単独に芳香族、嶺素壇式又はアルキル基χ
表わす〕のホスフィンと反応させて、式(■):
C’OOR。[In the formula, the group φ is singly aromatic, Lingsodan type, or alkyl group χ
phosphine of the formula (■): C'OOR.
〔式中R,A% R2及びφは前記のものを表わす〕の
4(R)−ホスホランが得られ、(el 式(Vl)
の4(R)−ホスホ277式:Mn”−yn−
〔式中M”!2n原子価の重合@Mの噛イオンを表わし
、yn−は塩の陰イオン基7表わす〕の重金属塩の溶液
と反応させて1式(■):〔式中R,R2、φ及びMn
十及びnは前記のものを表わす〕の4(R)−メルカプ
ト塩が得られ、rfl 式(1)の4(R)−メルカ
プト塩な、式:〔式中R1は前記のものを表わし、ψは
酸素又はV/L黄を表わす〕の醗又はチオ酸の反応性誘
導体と反応させて、式(Vl) :
C0OR。4(R)-phosphorane of [in the formula, R, A% R2 and φ represent the above] was obtained, and (el formula (Vl)
4(R)-phospho277 formula: Mn"-yn- [in the formula M"! Reacting with a solution of a heavy metal salt of 2n valent polymerization@M, where yn- represents the anionic group 7 of the salt, formula 1 (■): [in the formula R, R2, φ and Mn
4(R)-mercapto salt of the formula (1) is obtained, and rfl is the 4(R)-mercapto salt of formula (1): ψ stands for oxygen or V/L yellow] or with a reactive derivative of a thioic acid to obtain the formula (Vl): C0OR.
〔式中R,R1、R2、ψ及びφは前記のものケ表わす
〕の4(R)−誘導体が得られ、bcl 式(Vl)
の4(R)−化合物を環化させて、式(■):
〔式中R,R1及びR2は前記のものY表わす〕の5(
R)−ペネム誘導体が得られ、必要により式(I) C
R2は水嵩ン表わす〕の化合物を塩化し及び/又は必要
により式(1) [Rgは水素又は陽イオンを表わす〕
の化合物をエステル化し及び/又は必要によりR2がカ
ルボキシ保護基を表わす式(I)の化合物からRが水素
又は陽イオンを表わす式(I)の化合物が得られ及び/
又は必要により式(1)の化合物を、式(1)の他の化
合物に変換する。A 4(R)-derivative of [in the formula, R, R1, R2, ψ and φ represent the above] is obtained, and bcl formula (Vl)
The 4(R)-compound of formula (■) is cyclized to form 5(
R)-penem derivatives are obtained, optionally of formula (I) C
R2 represents a water volume] and/or if necessary, the compound of formula (1) [Rg represents hydrogen or a cation]
and/or optionally from a compound of formula (I) in which R2 represents a carboxy protecting group, a compound of formula (I) in which R represents hydrogen or a cation is obtained and/or
Or, if necessary, the compound of formula (1) is converted to another compound of formula (1).
式(II)のアゼナジノ−2−オンと式: A−8Hの
チオール又はその塩、好ましくはアルカリ金禰塩、特に
ナトリウム塩又はカリウム塩との反応は、0℃〜室温で
変動する温度で適当な溶剤、例えば水、アセトン、テト
ラヒrロフラン、ジメチルホルムアミr1塩化メチレン
、トリクロルメタン、アセトニトリル又はこれらの混合
物中で行なうことができる。場合により式:A−昭のチ
オールの塩は、その場で塩基、例えば水11化ナトリウ
ム又はカリウム又は水素化ナトリ”ラム又はカリウム、
炭酸ナトリウム又はカリウム又は有機塩基の存伍で反応
1行なって得ることができる。The reaction of the azenadin-2-one of formula (II) with a thiol of formula A-8H or a salt thereof, preferably an alkali metal salt, especially a sodium salt or a potassium salt, is suitably carried out at a temperature varying from 0°C to room temperature. The reaction can be carried out in a suitable solvent such as water, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamyl, methylene chloride, trichloromethane, acetonitrile or mixtures thereof. Optionally, the salt of the thiol of formula A-Sho is prepared in situ with a base, such as sodium or potassium hydride or sodium hydride,
It can be obtained by carrying out one reaction in the presence of sodium or potassium carbonate or an organic base.
式(III)の4(R)−化合物と式: (1!HO−
C’OOR,のグリオキシルI!1[導体との一合反応
は、好ましくは不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、塩化メチレン、
トリクロルメタン、アセトニトリル又はこれらの溶剤混
合物中で塩基、例えばトリエチルアミン、ぜペリシンそ
の他の存在で行なう。4(R)-compound of formula (III) and formula: (1!HO-
C'OOR,'s glyoxyl I! 1 [The combined reaction with the conductor is preferably carried out in an inert solvent, such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane, methylene chloride,
It is carried out in the presence of a base such as triethylamine, zepericin, etc. in trichloromethane, acetonitrile or a mixture of these solvents.
反応温度は約0如〜便用した溶剤の還Me、m度であっ
てもよいが、室温が好ましい。The reaction temperature may range from about 0°C to about 1000°C, but room temperature is preferred.
式(V)の4(R)−化合物を得るための式(ff)の
4 (R)−カルビノールのハロゲン化は、適当なハロ
ゲン化剤を用いて行なう。Xが塩igt表わ1化合物(
V)ン得るのが望ましい。それ数基素化は、好ましくは
塩素化剤として塩化チオニルを便用し、溶剤が存在しな
いか又は無水の不活性有機溶剤、例えばテトラヒドロフ
ラン又はベンゼン又はトルエンの存在で隻作して行なう
。The halogenation of the 4(R)-carbinol of formula (ff) to obtain the 4(R)-compound of formula (V) is carried out using a suitable halogenating agent. X represents a salt igt compound (
V) It is desirable to obtain The nucleation is preferably carried out using thionyl chloride as the chlorinating agent, either in the absence of a solvent or in the presence of an anhydrous inert organic solvent, such as tetrahydrofuran or benzene or toluene.
反応は塩基、例えばピリジンの存在で低温度、好ましく
は一70〜0℃、特に−50〜0℃で行なう。式;Pφ
3のホスフィンとの反応による式(V) <7) 4
(R)−化合物の式(Vl)の4(R)−ホスホラン鱒
導体への変換は、好ましくは無水不活性溶剤、例えば基
柱メチレン、ベンゼン、トルエン、テトラヒげロアラン
中で塩基、例えばピリジン、2.6−ルチジンの存在で
温度約0〜60℃、好ましくは25〜50℃で行なう。The reaction is carried out in the presence of a base, such as pyridine, at low temperature, preferably between -70 and 0°C, especially between -50 and 0°C. Formula; Pφ
Formula (V) <7) 4 by the reaction of 3 with phosphine
The conversion of (R)-compounds to 4(R)-phosphorane trout conductors of formula (Vl) is preferably carried out using a base, such as pyridine, in an anhydrous inert solvent, such as basic methylene, benzene, toluene, tetrahydroalane, It is carried out in the presence of 2.6-lutidine at a temperature of about 0-60°C, preferably 25-50°C.
式、 Mn+−四一の重金属塩は無機父上有機酸、。The heavy metal salt of the formula Mn+-41 is an inorganic parent organic acid.
好ましくは無機酸、例えば硫酸、硝a!、塩酸、蟻酸又
は酢酸の塩であってもよい。Preferably inorganic acids such as sulfuric acid, nitric a! , hydrochloric acid, formic acid or acetic acid.
既忙述べたように、重金属Mは好ましくは鰭、Hg、C
u%Au及びpbからなる群から選ばれた金属である。As mentioned earlier, the heavy metals M are preferably fins, Hg, and C.
u% is a metal selected from the group consisting of Au and pb.
式:yn”−yn−の好ましい塩はAgNo5又はag
(ococa3)gである。式(VI)の4(刊−ホス
ホラノと式; M”−Y”の重金属塩との反応は、好ま
しくは当量の塩の溶液を用いて適当な極性溶剤1例えば
水、脂訪族アルコール、好ましくはCエルC6脂肪族ア
ルコール、特にメタノール又はエタノール又はこれらの
混合管中で行なう。通常反応40℃〜還流温度、好まし
の酸又はチオ酸の反応性誘導体はハロゲン化物、特に塩
化物又は無水物又は混合無水物である。Preferred salts of formula: yn"-yn- are AgNo5 or ag
(ococa3)g. The reaction of the phosphorano of formula (VI) with the heavy metal salt of the formula M"-Y" is preferably carried out using a solution of an equivalent amount of the salt in a suitable polar solvent such as water, an aliphatic alcohol, preferably is carried out in a CelC6 aliphatic alcohol, especially methanol or ethanol, or a mixture thereof.Usually the reaction is carried out at a temperature between 40°C and reflux, and the preferred acids or reactive derivatives of thioacids are halides, especially chlorides or anhydrides. or a mixed anhydride.
浴剤、例えばアセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジ
メチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルムその
他中で@度り℃〜室温、好ましくは室温で行なう。The reaction is carried out in a bath agent such as acetonitrile, benzene, toluene, dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, etc. at a temperature of 1°C to room temperature, preferably room temperature.
祷られた式(■)の4(R)−誘導体の式(1)の5(
R)−ペネムへf)環化は、自発的に生じてもよいか又
は熱によるか又は公知方法の接触的方法、例えばウーρ
ワーズ法によりトルエン中で7JI]1IP1すること
によって促進してもよい(J、Am。5( of formula (1) of the 4(R)-derivative of the desired formula (■)
f) Cyclization to R)-penem may occur spontaneously or by thermal or catalytic methods known in the art, e.g.
7JI]1IP1 in toluene by the Words method (J, Am.
Chem、’ 8oc、、 101 elks 629
6頁(1979年) ; 1bid、、 101巻、6
301頁(1979年) ; 1btd、、 101巻
、6606頁(1979年) ; 1b1d、、 10
2巻、2069頁(1980))。Chem,' 8oc,, 101 elks 629
6 pages (1979); 1 bid, vol. 101, 6
301 pages (1979); 1btd, vol. 101, 6606 pages (1979); 1b1d, 10
2, 2069 (1980)).
場合による塩化及びエステル化工程並びに式(I)〔式
中R2はカルボキシ保噛基を表わす〕の5(R)−ベネ
ム誘導体の相応する5(R)−ベネム誘導体〔R2は水
素又は陽イオンを表わす〕への変換は、公知方法で行な
うことができる。optional salification and esterification steps and the corresponding 5(R)-benem derivatives of the formula (I) in which R2 represents a carboxy-linking group; R2 represents hydrogen or a cation; The conversion to [representation] can be performed by a known method.
特に式(r) (F12は水素を表わす〕の5(R)−
ヘネムハ、例えば相応する化合物(R2はカルざキシ保
護基を表わす〕から、例えばRsがp−ニトロ−ペンシ
ル基な表わす場合には水素添加分解によるか、又は伺え
ばRsがアセトニドニル基を表わす場合忙はpH7,5
の燐酸塩緩衝剤での加水分解によって得ることができる
。In particular, 5(R)- of formula (r) (F12 represents hydrogen)
For example, from the corresponding compound (R2 represents a carboxy-protecting group), it can be determined by hydrogenolysis, for example when Rs represents a p-nitro-pencyl group, or by hydrogenolysis, for example when Rs represents an acetonidonyl group. is pH 7.5
can be obtained by hydrolysis in a phosphate buffer.
場合による式(1)の化合物の式(1)の他の化合物へ
の変換は、有機化学の公知方法忙よって行なうことがで
きる。The optional conversion of compounds of formula (1) to other compounds of formula (1) can be carried out according to known methods of organic chemistry.
本発明方法によって、式(1)の中間体は次の方法によ
って得られる;
(1) 式(XI) :
R。According to the method of the invention, intermediates of formula (1) are obtained by the following method: (1) Formula (XI): R.
〔式中R3はI!1JNeのものを表わす〕の化合物の
式(XIV) :
〔式中R及びR3は前記のものケ表わす〕の化合物への
変換:
(2)式(XIV’)の化合物を酸化すると、式(XV
) :〔式中R及びR3は前記のものを表わす〕の化合
物が得られる;
(3)式(XV’)の化合物からN、0保鏝基を除去す
る。[In the formula, R3 is I! 1JNe] of the compound of the formula (XIV): Conversion of the compound of the formula (XIV) to the compound of the formula (wherein R and R3 represent the above): (2) When the compound of the formula (XIV') is oxidized, the compound of the formula (XV
) : [In the formula, R and R3 represent the above-mentioned compounds] is obtained; (3) The N, 0-carrying group is removed from the compound of formula (XV').
式(Xlll)の化合物の式(XIV)の化合物への変
換は、過剰量の適当な塩基、一般に有機及び無機のgI
塩基、例えばNaH、LiH、KH、n−BuLi、t
−BuLi、リチウム−ジイソプロピルアミド又は♂ス
(トリメチルシリル)−リチウムアミドと適当な溶剤中
で公知方法、例えばT、 Durst。The conversion of a compound of formula (XIII) to a compound of formula (XIV) is carried out by adding an excess of a suitable base, generally organic and inorganic gI
Bases such as NaH, LiH, KH, n-BuLi, t
-BuLi, lithium-diisopropylamide or ♂s(trimethylsilyl)-lithium amide in a suitable solvent by known methods, e.g. T. Durst.
RoV、D、 Elzan及びR,Legault :
Can、 J 、 Chem、 。RoV, D, Elzan and R, Legault:
Can, J., Chem.
52巻、52o6頁(1974年)Kよって反応させ、
得られた陰イオンな、R単位ン有する求電剤で公知方法
で処理することKよって行なう。Vol. 52, p. 52o6 (1974) React by K.
This is carried out by treating the obtained anion with an electrophilic agent having R units by a known method.
R単位を有する求電剤は、正の電荷のR単位を有する任
意の化合物であってもよい。The electrophile having an R unit may be any compound having a positively charged R unit.
特KRがアルキル基である式(XIV)の化合物?得る
ため虻は、前記求電剤は適当なハロゲン化アルキル、例
えば塩化物又は臭化物であってもよい。Special compound of formula (XIV) where KR is an alkyl group? To obtain the electrophile, the electrophile may be a suitable alkyl halide, such as chloride or bromide.
Rがアシル基である化合物(XIV) Y得るためには
、適当な活性化酸、例えばエステル、ハロゲン化アシル
、アシルインダゾール又は無水物であってもよい。To obtain compounds (XIV) Y in which R is an acyl group, suitable activated acids such as esters, acyl halides, acylindazoles or anhydrides may be used.
Rがカル♂キシである化合物(XIV)v傅るためには
、適当な活性化蟻酸塩、例えばり四ル蟻酸塩であっても
よい。For the compound (XIV) in which R is carboxy, a suitable activated formate may be used, for example a tetral formate.
必要により、化合物(XrV)中に最初に導入した1]
1換分Rは、有機化学の常用の反応によって他の置換外
Hに変換することができる。If necessary, 1] initially introduced into the compound (XrV)
One exchange of R can be converted to other unsubstituted H by conventional reactions of organic chemistry.
式(XV)のスルホン化合物を得るための式(Xff’
)の硫黄化合物の酸化は、通常この檜の酸化に対して有
機化学で使用される方法で、例えば好ましくはm−クロ
ル過安息香酸又はKMnO4から選んだ無機又は有機の
酸化剤によって行なうことができる。Formula (Xff') to obtain a sulfone compound of formula (XV)
The oxidation of the sulfur compounds of ) can be carried out by the methods normally used in organic chemistry for the oxidation of this cypress, for example by inorganic or organic oxidizing agents preferably chosen from m-chloroperbenzoic acid or KMnO4. .
式(XV)の化合物のN、O保護基の除去は常法で、例
えば温和な加水分解、好ましくは酸性加水分解で行なう
ことができる。Removal of the N, O protecting groups of the compound of formula (XV) can be carried out in a conventional manner, for example by mild hydrolysis, preferably acidic hydrolysis.
前述のように、式(XI)の化合物は、5(R)−2−
ペネム−3−カルボン酸誘導体を合成するのに有用な新
規中間体である。As mentioned above, the compound of formula (XI) has 5(R)-2-
A novel intermediate useful in the synthesis of penem-3-carboxylic acid derivatives.
特に前記方法によって、式(Xl)の化合物は、例えば
式CXW> C式中Rは基: Rx−7°1°’(Rx
はアシル基の残基、特にC1〜C6アルキル又はフェニ
ル)Y表わす〕の化合物に変換することかできる。続い
てアシル酵導体は還元すると、使用した還元条件によっ
て式(Xff) (Rは基:TJ
キシ基を有する炭素はR−配置である〕の化合のもの)
を表わし、ヒドロキシ基を有する炭素はS−配置である
〕の化合物が得られる。Particularly by said method, a compound of formula (Xl) can be prepared, for example, of the formula CXW>C, where R is a group: Rx-7°1°' (Rx
can be converted into a compound of the residue of an acyl group, in particular C1-C6 alkyl or phenyl). When the acyl fermentation conductor is subsequently reduced, depending on the reduction conditions used, it becomes a compound of the formula (Xff) (R is a group: TJ, and the carbon bearing the xy group is in the R-configuration).
and the carbon having the hydroxyl group is in the S-configuration] is obtained.
こけようにして得られた式(XIV)の光学活性化合物
から出発し、1述の反応に続いて式(Vl)及び(■)
の相応する光学活性中間体を経て式(1)表わしかつヒ
ドロキシ基?有する炭1gはR−配の)の基を表わしか
つヒドロキシ基を有する炭素はS−配電である〕の光学
活性ベネムが得られる。Starting from the optically active compound of formula (XIV) obtained by the method, formulas (Vl) and (■) are prepared following the reaction described in 1.
through the corresponding optically active intermediate represented by formula (1) and a hydroxy group? An optically active veneme is obtained in which 1 g of the carbon having a hydroxyl group represents a group of R-configuration and the carbon having a hydroxyl group has an S-configuration.
%IC例えば式(1)の8(R)、6(8)−とドロキ
シエチル−5(R)−ペネムが得られ、この化合物は単
独のジアステレオマーとして文献に記載されてはいない
。%IC, for example 8(R), 6(8)- and droxyethyl-5(R)-penem of formula (1), which are not described in the literature as single diastereomers.
前記の式(X[[I)の新規中間体は、本発明によれば
6−アミノペニシランflN (6−APA ) 又は
ペニシリンから合成法で製造することができろ。The novel intermediates of the formula (X[[I) above can be prepared synthetically from 6-aminopenicillane flN (6-APA) or penicillin according to the invention.
R3がメチルである式(■)の化合物は、6−APA
Ijlら出発して下記の図式…によって製造することが
できる。The compound of formula (■) where R3 is methyl is 6-APA
It can be produced according to the following scheme starting from Ijl et al.
一図式■
a) 4
e) ↓
図式Hの方法は、次の工程からなる:
(a)6−アミノペニシラン酸又はペニシリンから公知
方法で容易に得られるペニシラン酸(XVI)を相応す
るアジド(X■)に変換する;(bl アジ)’ (
XVM)をアルコールR,OHの存在で転位させると、
ウレタン(XI) CR,は例えば還元又は溶剤分解で
容易忙脱離することのできるカルボキシ保護基を表わす
〕が得られるか、又は選択的にアジl’ (XIV)
Y不活性溶剤の存在で転位させると、相応するイソシア
ネート中間体が得られる:
lc) ウレタン(XVI) ’Il−脱カルボキシ
化すると、アルデヒド(XllOが得られる(還元又は
加水分解の条件下に行なう)か、又は選択的圧イソシア
ネート中間体?酸性加水分解すると、アルデヒド(XI
X)が得られる;
(dl アルデヒド(X[) Y:還元すると、アゼ
チジニルカルビノール(XX )が得られる;(el
アゼチジニルカルビノール(XX)v、ピンクロー化
合物(■)〔R3はCH3@表わす〕に相応するアセ)
ニドの形成によって変換する。1 Scheme ■ a) 4 e) ↓ The method of Scheme H consists of the following steps: (a) Penicillanic acid (XVI), which is easily obtained by known methods from 6-aminopenicillanic acid or penicillin, is converted into the corresponding azide ( Convert to X■); (bl Aji)' (
When XVM) is rearranged in the presence of alcohol R,OH,
Urethane (XI) CR, represents a carboxy-protecting group which can be easily removed by e.g. reduction or solvent decomposition] or selectively azyl' (XIV)
Rearrangement in the presence of an inert solvent gives the corresponding isocyanate intermediate: lc) Urethane (XVI) 'Il-Decarboxylation gives the aldehyde (XllO (performed under reducing or hydrolytic conditions) ) or a selective pressure isocyanate intermediate?Acidic hydrolysis produces the aldehyde (XI
X) is obtained; (dl aldehyde (X[) Y: upon reduction, azetidinyl carbinol (XX) is obtained; (el
Azetidinyl carbinol (XX)v, ace corresponding to pink crow compound (■) [R3 represents CH3@]
Transform by the formation of nids.
工!1(al、(bl、 (clはクルチウス減成の名
前で公知化学的力、法であり、この方法によってアジ化
物シ怖半及びインシアネート中間体を経て酸の10−ノ
ルアミンへの変換
R−CH2COOH→R−CH2−NH2が可能になる
( T、Curtius : J、Chem、 8oc
、 (A)、60巻、56頁(1891年)〕。Engineering! 1(al, (bl, (cl) is a chemical force, a process known under the name of Curtius degradation, by which the conversion of an acid to a 10-noramine via an azide half- and incyanate intermediate R- CH2COOH → R-CH2-NH2 becomes possible (T, Curtius: J, Chem, 8oc
, (A), vol. 60, p. 56 (1891)].
相応する中間体1C−ノルアミンは単離されない。それ
というのもこれは不安定であり、水の存在で容易にアル
デヒド(XI) K変換するからである:
カルビノール(XX)Y得るためのアルデヒ「<xrt
、>の還元は、通常アルデヒドを、例えば硼水素化す)
IJウム水溶液で還元して第一アルコールにするため
に有機化学で使用する方法で行なうことができる。The corresponding intermediate 1C-noramine is not isolated. This is because it is unstable and easily converts into aldehyde (XI) K in the presence of water:
, > usually results in the aldehyde, e.g. borohydride)
This can be carried out by the method used in organic chemistry to reduce the primary alcohol with an aqueous IJ solution.
式(XVI)の化合物のカルボキシ保護基R6の例は、
場合によりハロ置換の低級アルキル基、特忙トリクロル
エチル、アルアルキル基、殊にベンジル及びp−ニトロ
ベンジル、低級アルキル基、殊Kt−デチル又はアセト
ニルである。Examples of carboxy protecting group R6 in compounds of formula (XVI) are:
Lower alkyl radicals optionally substituted by halo, especially trichloroethyl, aralkyl radicals, especially benzyl and p-nitrobenzyl, lower alkyl radicals, especially Kt-decyl or acetonyl.
式(XX) メアゼチジニルヵルピノールの式α■:R
3=CH3)の二環状化合物への変換は、公知方法によ
るアセトン化、例えば2.2−ジメト中シプロパンと三
弗化硼素の存在で有機溶剤、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジエチルエーテル中で温度約−10℃〜室温
で反応させるとと忙より行なうことができる。Formula (XX) Formula α■:R of meazetidinylcarpinol
The conversion of 3=CH3) into the bicyclic compound can be carried out by acetonization by known methods, e.g. in the presence of cypropane and boron trifluoride in 2,2-dimethane, in an organic solvent such as methylene chloride, chloroform, diethyl ether at a temperature of ca. The reaction can be easily carried out at -10°C to room temperature.
式(XHI) CReは水素を表わす〕の化合物は、6
−アミノペニシラン酸から出発して下記の図式■の方法
で製造することができる。The compound of formula (XHI) where CRe represents hydrogen is 6
It can be produced starting from -aminopenicillanic acid by the method shown in the following scheme (1).
^ r)
−p
図式′■の方法は、次の工程からなる:(a′)式(X
VI)の化合物をエステル化すると、式(XXT) C
RsはC1〜C6アルキル又はベンシルを表わす〕のペ
ニシラネートが侍られる;(1() 得られた式(XX
I)のペニシラネートY、式: N2CHCOOR,(
: R,はC0〜C6アルキルを表わす)のシア・戸ア
セテートとカップリングさせると、セコペニシラネート
(XXII)が得られる=(a′)セコペニシラネート
(XXI) yr異性化すると、アゼチジノン紡導体(
XXIIA)が得られる;又は選択的に
(11′)式(X■)の化合物を酸化/エステル化する
と、式(XXIA) CR,は前記のものt表わす〕の
ベニシラネートS−酸化物が得られる;組合させると、
アゼチジン誘導体(XXIA)が得られる;
Ccf)1樽(a’) =(b’)→(a′)及び工程
’(a”)→(どうによって侍られた式(X)IIA)
の化合物の1−置換分を酸化によって除去する;
(a′)得られた式(XXI)の化合物のエステルC0
OR,を還元すると、アゼチジニルカルピノ−k (X
XIV)が得られ、アゼチジニルカルビノール<xxy
> v rシクロ−化合物(Xlll : Ra=H)
K相応スるアセトニドの形成によって変換する。^ r) -p The method of the diagram '■ consists of the following steps: (a') Formula (X
Esterification of the compound of VI) results in formula (XXT) C
Rs represents C1-C6 alkyl or benzyl]; (1() the resulting formula (XX
Penicillate Y of I), formula: N2CHCOOR, (
: R, represents C0-C6 alkyl) is coupled with cyanoacetate to give secopenicylanate (XXII) = (a') secopenicylanate (XXI) yr isomerization produces azetidinone spindle (
XXIIA) is obtained; or selectively oxidation/esterification of the compound of formula (X■) (11′) provides benicilanate S-oxide of formula (XXIA) CR, represents the above. ;When combined,
Azetidine derivative (XXIA) is obtained; Ccf) 1 barrel (a') = (b') → (a') and step '(a') → (formula (X) IIA served by)
(a') the resulting ester C0 of the compound of formula (XXI);
When OR, is reduced, azetidinylcarpino-k (X
XIV) is obtained, azetidinyl carbinol <xxy
> v rcyclo-compound (Xllll: Ra=H)
K is converted by the formation of the corresponding acetonide.
式(XVI)のペニシラン酸の相応する式(XX I
)のベニシレートへの変換は、化合物(XVI) 又は
その適当な線導体χ、式: R50H[R,は前記のも
のY表わす′]のアルコール又はその適当な反応性−導
体と有機化学忙記載の方法により反応させることによっ
て得ることができる。The corresponding formula (XX I) of penicillanic acid of formula (XVI)
) to benicylate by combining compound (XVI) or its suitable linear conductor χ, an alcohol of the formula R50H [R, represents It can be obtained by reacting according to a method.
得られた式(XXI) f) 化合物ト式: Ni1C
HCOOR。Obtained formula (XXI) f) Compound formula: Ni1C
HCOOR.
のジアゾアセテートとのカップリングは、類似反応のた
めの化学文献忙記載のようにして行なうことができる[
Tetr、 Let、tars、 19728%46
87頁〕。The coupling of with diazoacetate can be carried out as described in the chemical literature for analogous reactions [
Tetr, Let, tars, 19728%46
87 pages].
化合物(XXIA) ’&得るための式(XXI)の化
合物の遊離オレフィン結合の異性化は、逼蟲な溶剤1例
えばクロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル中
で低温又は室温で無機又は有機1基の接触作用によって
祷られろ。Isomerization of the free olefinic bond of the compound of formula (XXI) to obtain compound (XXIA)' is carried out by contacting an inorganic or organic group in a harsh solvent such as chloroform, methylene chloride, diethyl ether at low temperature or room temperature. Be prayed for by action.
式(XVI)のペニシラン酸の相応する式(XXIA)
のペニシラネート8−酸化物への変換は公知方法でfl
(XVI) ’k 酸化し、次いでエステル化する方
法で行なう(J、 C,S、 Chem、Comm、+
1972巻、601頁10
式(XXIf[)の化合物を得るための式(XXIIA
)の化合物からの1−置換分の除去は、酸化条件下に適
当な溶剤、例えば塩化メチレン、アセトン中で温度−7
8〜+5°Cで行なう。Corresponding formula (XXIA) of penicillanic acid of formula (XVI)
is converted into penicylanate 8-oxide by a known method.
(XVI) 'k Oxidation followed by esterification (J, C, S, Chem, Comm, +
Vol. 1972, p. 601 10 Formula (XXIIA
) can be removed under oxidizing conditions in a suitable solvent such as methylene chloride, acetone at a temperature of -7
Perform at 8-+5°C.
酸化条件は、例えば塩基性媒体中のオゾン又はKMnO
4の存在で得られる。式(XXI[l)の化合物(F)
工X チル−COOR6f)−IF7cは、カルボン
酸エステルを第一アルコールに還元するだめの公知方法
、例えば水素化物、好ましくはLlAIH,又はボラン
音用いて、溶剤、例えばジエチルエーテル、テトラヒげ
ロフラン、ジオキサンその地中で温度−20〜+20℃
で行なう。Oxidation conditions are e.g. ozone or KMnO in a basic medium.
Obtained by the presence of 4. Compound (F) of formula (XXI[l)
Technique X Chil-COOR6f)-IF7c is prepared using known methods for reducing the carboxylic ester to the primary alcohol, such as using a hydride, preferably LlAIH, or borane, and a solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane. The temperature underground is -20~+20℃
Let's do it.
化合物(xm) CR3は水素を表わす〕Y得るための
アゼチジニルカルビノール(XXIV)の保IIは、公
知方法で、例えば酸性媒体にとかした2、2−ジメト中
シプロパンと有機溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジエチルエーテル中で温度−10°C〜室温で反
応させることにより行なう。Compound (xm) CR3 represents hydrogen] Preparation of azetidinyl carbinol (XXIV) to obtain Y is carried out in a known manner, e.g. by combining cypropane in 2,2-dimethane dissolved in an acidic medium and an organic solvent, e.g. The reaction is carried out in methylene, chloroform, or diethyl ether at a temperature of -10°C to room temperature.
前述のように、天然の6−アミツペニンラン酸又はペニ
シリンから出発して図式冒及び■の方法によって製造す
べき式CXM)の中間体は、更に図式■の方法によって
化学合成で得られる。As mentioned above, the intermediate of formula CXM) to be prepared by the method of schemes 1 and 2 starting from natural 6-amitupenyllanic acid or penicillin can also be obtained chemically synthesized by the method of scheme 2.
図式■
図式■の方法は、次の工程からなる:
(1)式(XXV) CLは求核脱離基な表わす〕の2
−オキソ−アゼチジン酵導体?、式(XXVIR)及び
(XXI78)の鏡像体の混合物に変換する=(2)得
られたラセミ混合物を分割し、分離した鏡像体(XXV
IR) ’Yエステル化すると、式(m)4(R)−エ
ステル誘導体が得られる:(3) 式(XXVII)
の光学活性エステルを還元するか又は選択的に式(xx
vIR)の光学活性SV**に還元すると、式(XXv
I)の光学活性カルビノールが得られる;
(4)祷られた式(XXI)の化合物を、式(Xlll
:R,=H又はC1〜c6アルキル)のビシクロ化合物
に相応するアセトニドの形成によって変換する。Scheme ■ The method of Scheme ■ consists of the following steps: (1) 2 of formula (XXV) CL represents a nucleophilic leaving group]
-Oxo-azetidine enzyme conductor? , into a mixture of enantiomers of formula (XXVIR) and (XXI78) = (2) The resulting racemic mixture is resolved and the separated enantiomers (XXV
IR) 'Y Esterification yields the formula (m) 4(R)-ester derivative: (3) Formula (XXVII)
or selectively reduce the optically active ester of formula (xx
vIR) to the optically active SV**, the formula (XXv
An optically active carbinol of formula (I) is obtained; (4) The desired compound of formula (XXI) is converted into a compound of formula (Xllll
:R, =H or C1-c6 alkyl) by formation of the corresponding acetonide.
式(XXV)の化合物の求核脱離基りは、例えばアシル
オキシ基、好ましくは01〜c6アルカノイルオキシ又
はベンゾイルオキシ又はハロゲン又はスルホニル基であ
ってもよい。式(XXV)の化合物の化合物(XXVI
R)及び(XXvI8)のラセン混のものケ表わす〕の
チオグリコール酸のジー塩、好ましくはナトリウム又は
カリウム塩と反応させることによって行なう。反応は好
ましくは水、テトラヒPロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、エタノール、アセトニトリルから選ばれ
た適当な溶剤又はこれらの溶剤混合物中で温度−20〜
+20℃で行なう。The nucleophilic leaving group of the compound of formula (XXV) may be, for example, an acyloxy group, preferably an 01-c6 alkanoyloxy or benzoyloxy or a halogen or sulfonyl group. Compound (XXVI) of the compound of formula (XXV)
R) and the helical mixture of (XXvI8)], preferably the sodium or potassium salt, of thioglycolic acid. The reaction is preferably carried out in a suitable solvent selected from water, tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetone, ethanol, acetonitrile or a mixture of these solvents at a temperature of -20 to
Perform at +20°C.
得られた鏡像体の酸(XXVIR)及び(XXvI8)
のラセミ混合物の分割は、常法で、例えば光学活性ff
l&、例工ばエフェドリン、プルシン、シンコニン、メ
チル”アきン、1−フェニル−エチルアミンその他と反
応させると、ジアステレオマー塩の混合物が得られる。The resulting enantiomeric acids (XXVIR) and (XXvI8)
The resolution of the racemic mixture of
When reacted with, for example, ephedrine, prusin, cinchonine, methylamine, 1-phenyl-ethylamine, etc., mixtures of diastereomeric salts are obtained.
ジアステレオマー塩を公知方法、例えば分別結晶で分離
した後、式(XXVTR)の鎖像体χ相応する塩の酸性
化によって回収する。After separation of the diastereomeric salts by known methods, for example by fractional crystallization, the chain form χ of formula (XXVTR) is recovered by acidification of the corresponding salt.
遊離酸(XXVIR) Y式: R,OH[R,)’!
前記ノ4のを表わす]のアルコールで常法でエステル
化することによって、式(Xx■)のエステルが祷られ
る。Free acid (XXVIR) Y formula: R,OH[R,)'!
The ester of the formula (Xx■) can be obtained by esterification with the alcohol represented by the above formula (Xx■) in a conventional manner.
式(XXI)のカルビノールヲ祷るための式CXXVI
R)の遊[1又は式(XX■)のそのエステルの還元は
、通常カルボン醗エステルを第一アルコール(還元する
ために有機化学で使用されろ方法、例えばポラン、混合
水素化物、LiAIH。Formula CXXVI for invoking carbinol of formula (XXI)
Reduction of R) or its esters of formula (XX) is a method commonly used in organic chemistry to reduce carboxyl esters to primary alcohols (e.g. poranes, mixed hydrides, LiAIH).
又はNaBH4と、例えば無水不活性溶剤、例えばジエ
チルエーテル又はテトラヒrロフラン中で反応させるこ
と忙よって行なう。Alternatively, the reaction with NaBH4 in an anhydrous inert solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran is carried out.
式(XX■)の光学活性カルビノールの光学活性ビシク
ロ化合物(XI[[: R3=H又tt C1% c、
アルキル)への変換は、公知方法によるアミド又はアル
コール、部分のア七トン化により、例えば酸性媒体圧と
かした2、2−ジメトキシプロパンで好ましくは塩化メ
チレン、クロ四ホルム、ジエチルエーテルから選んだ溶
剤中で温度−10〜+20℃で処理することによって行
なう。Optically active bicyclo compound of optically active carbinol of formula (XX■) (XI [[: R3=H or tt C1% c,
The conversion to amide or alcohol (alkyl) is carried out by a7tonation of the amide or alcohol moiety by known methods, e.g. 2,2-dimethoxypropane in an acidic medium, preferably in a solvent chosen from methylene chloride, chlorotetraform, diethyl ether. This is carried out by processing at a temperature of -10 to +20°C.
鏡像体(XXVIR) 及ヒ(XXvI8) ノy *
ミ混合物ノ、前記光学分割くよって、個々に酸(XX
VIR)のジアステレオマー塩及び酸(XXvI8)の
ジアステレオマー塙が得られる。後者の塩は、これV#
(XXVIR) 及[(XX■8) f)+i[[体a
合物K K換Y ルことによって儂壊させてもよく、こ
れから前記方法で更に式(XX■)の光学活性エステル
の童を回収することができる。Enantiomer (XXVIR) and he (XXvI8) Noy *
Depending on the optical resolution, the mixture is individually divided into acids (XX
A diastereomeric salt of VIR) and a diastereomeric salt of acid (XXvI8) are obtained. The latter salt is this V#
(XXVIR) and [(XX■8) f) + i [[body a
The compound K may be destroyed by conversion to Y, and from this, the optically active ester of formula (XX) can be further recovered by the above-mentioned method.
酸(XXVI”)のシアステレオマ−塩の化合物(XX
VI’)及び(XXV[8)の鏡像体混合物への変換は
、次の工程によって行なうことができる=tat 式
(X■R)の遊離酸を、そのジアステレオマー塩から常
法で酸性にすることにより単離する;
(bl 式(XXVI8)の遊111111!を、式
: R,OH(Reは前記のものを表わす〕のアルコー
ルで常法でエステル化する;
(c) こうして得られたエステル?適当な無機及び
有機酸化剤、例えばm−クロル過安息香酸オグリコール
#鱈導体のジー塩と帥述の図式■の反応に示されたのと
同じ方法によって反応させる。Compound (XX
The conversion of VI') and (XXV[8) into an enantiomeric mixture can be carried out by the following step = tat The free acid of formula (X■R) is acidified from its diastereomeric salt in a conventional manner. (bl) Esterifying the radical 111111! of formula (XXVI8) with an alcohol of formula: R,OH (Re is as defined above) in a conventional manner; (c) The esters are reacted with suitable inorganic and organic oxidizing agents, such as m-chloroperbenzoic acid oglycol #di-salt of the cod conductor, in the same manner as shown in the reaction of Scheme 2 above.
式(XI)−の光学活性中間体の図式■の方法による合
成は、更に合成の初期段階で4(8)−配置の鏡像体、
即ち式(XXV[R)の化合物な循還させる方法によっ
て本発明の全方法の生産性を増大させることができる。The synthesis of the optically active intermediate of the formula (XI) by the method of scheme (2) further includes a 4(8)-configured enantiomer,
That is, the productivity of the entire process of the present invention can be increased by recycling the compound of formula (XXV[R).
本発明の第2の目的は、次群の新規光学活性トランス−
6(8)fllに換−5(R) −2−ペネム−3−カ
ルボン#誘導体に関する:
式(I)〔式中R及びR1はC1〜C6アルキルを表わ
し、R怠は水素、C1〜C6アルキル、場合によりニト
ロ置換のベンジル基又は製薬上又は獣!!!薬上蘭容性
陽イオンを表わす〕を有する化合物;
(b) 式(i) [R)2 c1〜C,フルー?#
t’lわし、RoけC1\C6アルカノイルオキシメチ
ルヲ表わし、R2は水素、CエルC6アルカノイルメチ
ル又は場合によりニトロ置換のベンジルJ又は製薬上又
は猷医桑上認容性陽イオンy!−表わす〕を有する化合
物;
lc) 式(1) CRはC1〜C6アルキルχ表わ
し。The second object of the present invention is the following group of novel optically active trans-
Concerning the -5(R)-2-penem-3-carvone# derivative in 6(8)fll: Formula (I) [wherein R and R1 represent C1-C6 alkyl, R is hydrogen, C1-C6 Alkyl, optionally nitro-substituted benzyl group or pharmaceutical or veterinary! ! ! (b) a compound having the formula (i) [R)2 c1-C, Flu? #
t'l represents C1\C6 alkanoyloxymethyl, R2 is hydrogen, CelC6 alkanoylmethyl or optionally nitro-substituted benzyl J or a pharmaceutically or medically acceptable cation y! lc) Formula (1) CR represents C1-C6 alkyl χ.
R1はC1〜C6アルコキシ一カルボニルヲ表ワし、R
2は水素s C1〜C6アルキル、場合によりニトロ置
換のベンジル基又は製薬上又は獣医東上認容性陽イオン
を表わす〕ン有する化合物:(d) 式(1) CR
はC1へ06アルキルを表わし、R1はチェニルメチル
を表わし、 R2は水素、CエルC6アル午ル、場合忙
よりニトロ置換のベンジル基又はJ11薬上又は猷医鶴
上認容性陽イオンケ表わす〕χ有する化合物。R1 represents C1-C6 alkoxy monocarbonyl, R
2 represents hydrogen s C1-C6 alkyl, optionally a nitro-substituted benzyl group, or a pharmaceutically or veterinary acceptable cation): (d) Formula (1) CR
represents C106 alkyl, R1 represents thenylmethyl, R2 represents hydrogen, CelC6 atomyl, in some cases, a nitro-substituted benzyl group or J11 represents a medicinally or medically acceptable cation; Compound.
前記ia1群の好ましい化合物は、R及びR1がメチル
、エチル又はゾ四ピルY表わす化合物、特に次のもので
ある;
メチル(6B> −6−ニチルー(5R)−’2−メチ
ルー2−ペネムー5−カル♂Φシレート;メチル(6B
) −6−ニチルー(5R) −2−エチル−2−ペネ
ム−3−カルざキシレート:メチル(6B) −6−ニ
チルー(5R) −2−プロピル−2−ペネム−6−カ
ルボキシレート;メチル(6B) −6−メチル−(5
R) −2−メチル−2−ペネム−5−カルボ中シレー
ト;メチル(68> −6−メチル−(5R) −2−
エチル−2−ペネム−3−カルメキシレート;メチル(
6B) −6−メチル−(SR) −2−プロピル−2
−ペネム−6−カルメキシレート;メチル(6B) −
6−プロピル−(5R) −2−メチル−2−ペネム−
5−カルボキシレート:メチル(6B) −6−fcl
ビル−(SR) −2−エチル−2−ペネム−5−カル
ざキシレート;メチル(6B) −6−fロピルー(S
R) −2−プロピル−2−ペネム−5−カルボキシレ
ート;p−ニトロベンジル(68) −6−ニチルー(
5R)−2−メチル−2−ペネム−5−カルボキシレー
ト;
p−ニトロベンジル(6B) −6−ニチルー(5R)
−2−エチル−2−ペネム−5−カルボキシレート;
p−ニトロベンジル(6B) −6−ニチルー(5R)
−2−プロピル−2−ペネム−3−カルボキシレート;
p−ニトロベンジル(6B) −6−メチル−(5R)
−2−メチル−2−ペネム−6−カルボキシレート;
p−ニトロベンジル(6B) −6−メチル−(5R)
−2−エチル−2−ペネム−6−カルボキシレート;
p−ニトロベンシル(6B> −6−メチル−(5R)
−2−プロピル−2−ペネム−6−カルボキシレート;
p−ニトロベンジルC6E3) −6−プロピル−(5
R) −2−メチル−2−ペネム−5−メルポキシレー
ト;
p−ニトロベンジル(6B) −6−ゾロビル−(5R
) −2−エチル−2−ペネム−3−カルボキシレート
;
p−ニトロベンジル(6B) −6−fロビルー(5R
) −2リ−ピル−2−ペネム−3−カルボキシレート
:
(6B) −6−ニチルー(5R) −2−メチル−2
−ペネム−5−カルざン酸;
(68) −6−ニチルー(5R) −2−エチル−2
−ペネム−5−カルボン酸;
(68) −6−ニチルー(5R) −2−7’ロビル
ー2−ペネム−6−カルボン酸;
(6B) −6−メチル−(5R) −2−メチル−2
−ペネム−3−カルボン酸;
(6B) −6−メチル−(5R) −2−エチル−2
−ペネム−5−カルボン酸;
(6B) −6−メチル−(5R) −2−プロピル−
2−ペネム−5−カルボン酸;
(6B) −6−7’ロビルー(5R) −2−メチル
−2−ペネム−6−カルざン酸;
(68) −6−fロビルー(5R) −2−エチル−
2−ペネム−5−カルボン酸;
(6B) −6−プロピル−(5R) −2−プロピル
−2−ペネム−6−カルボンm:
及び遊離酸の製薬上又は獣医桑上認容性塩、特にナトリ
ウム塩。Preferred compounds of the ia1 group are those in which R and R1 represent methyl, ethyl or zo-4-pyl Y, in particular the following; - Cal♂Φsylate; Methyl (6B
) -6-Nithyl (5R) -2-ethyl-2-penem-3-carzoxylate: Methyl (6B) -6-Nithyl (5R) -2-propyl-2-penem-6-carboxylate; Methyl ( 6B) -6-methyl-(5
R) -2-Methyl-2-penem-5-carboxylate; Methyl (68> -6-methyl-(5R) -2-
Ethyl-2-penem-3-carmexylate; methyl (
6B) -6-methyl-(SR)-2-propyl-2
-Penem-6-carmexylate; methyl (6B) -
6-propyl-(5R)-2-methyl-2-penem-
5-carboxylate: methyl (6B) -6-fcl
Biru-(SR)-2-ethyl-2-penem-5-carzoxylate; Methyl(6B)-6-fropyru(S
R) -2-propyl-2-penem-5-carboxylate; p-nitrobenzyl (68) -6-nityl (
5R) -2-Methyl-2-penem-5-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B) -6-nityl (5R)
-2-Ethyl-2-penem-5-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B) -6-Nityru (5R)
-2-propyl-2-penem-3-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B) -6-methyl- (5R)
-2-Methyl-2-penem-6-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B) -6-methyl- (5R)
-2-ethyl-2-penem-6-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B> -6-methyl-(5R)
-2-propyl-2-penem-6-carboxylate; p-nitrobenzyl C6E3) -6-propyl-(5
R) -2-methyl-2-penem-5-merpoxylate; p-nitrobenzyl (6B) -6-zorobyl- (5R
) -2-ethyl-2-penem-3-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B) -6-f lobiru (5R
) -2-ly-pyl-2-penem-3-carboxylate: (6B) -6-nityl-(5R) -2-methyl-2
-penem-5-carzanoic acid; (68) -6-nityl-(5R) -2-ethyl-2
-penem-5-carboxylic acid; (68) -6-nityl-(5R) -2-7' lobi-2-penem-6-carboxylic acid; (6B) -6-methyl-(5R) -2-methyl-2
-penem-3-carboxylic acid; (6B) -6-methyl-(5R) -2-ethyl-2
-penem-5-carboxylic acid; (6B) -6-methyl-(5R) -2-propyl-
2-penem-5-carboxylic acid; (6B) -6-7' lobiru (5R) -2-methyl-2-penem-6-carzanoic acid; (68) -6-f lobiru (5R) -2 -Ethyl-
2-penem-5-carboxylic acid; (6B) -6-propyl-(5R) -2-propyl-2-penem-6-carboxylic acid; and pharmaceutically or veterinary mulberry-acceptable salts of the free acid, especially sodium salt.
fbl 群の好ましい化合物は、Rがメチル、エチル又
はプロピルを表わし、Rユがアセトキシメチル又はプロ
ピオニルオキシメチルを表わす化合物、特に次のもので
ある:
p−ニトロベンジル(6B) −6−ニチルー(5R)
−2−アセトキシ−メチル−2−ペネム−6−カルボ
キシレート;
p−ニトロベンジル(6B) −6−メチル−(5R)
−2−アセトキシ−メチル−2−ペネム−5−カルボキ
シレート;
p−ニトロベンジル(6B) −6−ゾロビル−(5R
) −2−アセトキシ−メチル−2−ペネム−5−カル
ボキシレート;
p−ニトロベンジル(6B) −6−メチル−(5R)
−2−プロピオニルオキシ−メチル−2−ペネム−5
−カルざキシレート;
p−ニトロベンジル(6B) −6−ニチルー(5R)
−2−7’ロピオニルオキシーメチル−2−ペネム−5
−カルボキシレート;
p−ニトロベンジル(6B) −6−プロピル−(5R
) −2−プロピオニルオキシ−メチル−2−ペネム−
5−カルボキシレート;
アセトニル(6B) −6−ニチルー(5R) −2−
アセトキシ−メチル−2−ペネム−3−カルボキシレー
ト;
アセトニル(6B) −6−メチル−(5R) −2−
アセトキシ−メチル−2−ペネム−6−カルボキシレー
ト;
アセトニル(6B) −6−7”ロビルー(5R) −
2−アセトキシ−メチル−2−ペネム−5−カルボキシ
レート;
アセトニル(6B) −6−メチル−(SR) −2−
プロピオニルオキシ−メチル−2−ペネム−5−カルざ
キシレート;
・アセトニル(6B) −6−ニチルー(5R) −2
−プロピオニルオキシ−メチル−2−ペネム−5−カル
ボキシレート;
アセトニル(68) −6−プロピル−(5R) −2
−ノロピオニルオキシ−メチル−2−ペネム−5−カル
de中シレート;
(68) −6−ニチルー(5R) −2−アセトキシ
−メチル−2−ペネム−6−カルざン酸;(68) −
6−メチル−(5R) −2−アセトキシ−メチル−2
−ペネム−5−カルボン酸;C68’)−6−fロビル
ー(SR) −2−アセトキシ−メチル−2−ペネム−
3−カルボ7M:(68> −6−メチル−(5R)
−2−プロピオニルオキシ−メチル−2−ペネム−5−
カルボン酸:
(6B) −6−ニチルー(5R) −2−ブローオニ
ルオキシ−メチル−2−ペネム−3−カルボン酸;
(68) −6−プロピル−(SR) −2−fロピオ
ニルオキシーメチル−2″″ペネム−6−カルボン酸;
メチル(68) −6−ニチルー(SR) −2−7セ
トキシーメチルー2−ペネム−3−カルボキシレ −
ト :
メチル(68) −6−メチル−(5R) −2−アセ
トキシ−メチル−2−ペネム−3−カルざキシレ −
ト ;
メチル(6B) −6−プロピル−(5R) −2−ア
セトキシ−メチル−2−ペネム−3−カルde中シレー
ト;
メチル(68> −6−メチル−(5R) −2−プロ
ピオニルオキシ−メチル−2−ペネム−5−カルボキシ
レート;
メチル(6B) −6−ニチルー(5R) −2−f口
ぎオニルオキシ−メチル−2−ペネム−5−カルボキク
レート;
メチル(6B) −6−プロピル−(5R) −2−プ
ロピオニルオキシ−メチル−2−ペネム−3−カルボキ
クレート:
及び遊離酸の製条上又は獣医薬上線容性塩、特にナトリ
ウム塩。Preferred compounds of the fbl group are those in which R represents methyl, ethyl or propyl and R represents acetoxymethyl or propionyloxymethyl, in particular p-nitrobenzyl (6B) -6-nityl (5R )
-2-acetoxy-methyl-2-penem-6-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B) -6-methyl- (5R)
-2-acetoxy-methyl-2-penem-5-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B) -6-zorobyl-(5R
) -2-acetoxy-methyl-2-penem-5-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B) -6-methyl-(5R)
-2-propionyloxy-methyl-2-penem-5
-Carzoxylate; p-nitrobenzyl (6B) -6-Nityru (5R)
-2-7'ropionyloxy-methyl-2-penem-5
-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B) -6-propyl- (5R
) -2-propionyloxy-methyl-2-penem-
5-carboxylate; acetonyl (6B) -6-nityl (5R) -2-
Acetoxy-methyl-2-penem-3-carboxylate; acetonyl (6B) -6-methyl-(5R) -2-
Acetoxy-methyl-2-penem-6-carboxylate; acetonyl (6B) -6-7'' lobiru (5R) -
2-acetoxy-methyl-2-penem-5-carboxylate; acetonyl (6B) -6-methyl-(SR) -2-
Propionyloxy-methyl-2-penem-5-carzoxylate; -acetonyl (6B) -6-nityl (5R) -2
-Propionyloxy-methyl-2-penem-5-carboxylate; acetonyl (68) -6-propyl-(5R) -2
-noropionyloxy-methyl-2-penem-5-calde sylate; (68) -6-nityl-(5R) -2-acetoxy-methyl-2-penem-6-carzanic acid; (68) −
6-Methyl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2
-Penem-5-carboxylic acid; C68')-6-f lobi-(SR) -2-acetoxy-methyl-2-penem-
3-carbo7M: (68>-6-methyl-(5R)
-2-propionyloxy-methyl-2-penem-5-
Carboxylic acid: (6B) -6-Nitylu(5R) -2-broonyloxy-methyl-2-penem-3-carboxylic acid; (68) -6-propyl-(SR) -2-f ropionyl Oxymethyl-2''''penem-6-carboxylic acid; Methyl (68) -6-nityl (SR) -2-7cetoxymethyl-2-penem-3-carboxylate -
T: Methyl (68) -6-methyl-(5R) -2-acetoxy-methyl-2-penem-3-carzaxylene -
Methyl (6B) -6-propyl-(5R) -2-acetoxy-methyl-2-penem-3-calde sylate; Methyl (68> -6-methyl-(5R) -2-propionyloxy- Methyl-2-penem-5-carboxylate; Methyl (6B) -6-nityl-(5R) -2-f-onyloxy-methyl-2-penem-5-carboxylate; Methyl (6B) -6-propyl- (5R) -2-Propionyloxy-methyl-2-penem-3-carboxylate: and linear or veterinary tonic salts of the free acid, especially the sodium salt.
fcl#Pの好ましい化合物は、Rがメチル、エチル又
はプロピルを表わし、R1がメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル又はゾロボキシ力ルボニルを表わす化合
物、特に次のものである;p−ニトロベンジル(6B)
−6−ニチルー(5R) −2−エトキシカルボ且ル
ー2−ペネム−6−カルボキシレート;
p−ニトロベンジル(6B) −6−メチル−(5R)
−2−エトキシカルボニル−2−ペネム−5−カルざキ
シレート;
p−ニトロベンジルC6B>−6−−fロビルー(5R
) −2−エトキシカルボニル−2−ペネム−5−カル
ボキシレート;
p−ニトロベンジル(6B) −6−メチル−(5R)
−2−メトキシカルボニル−2−ペネム−6−カルボ
キシレート;
p−ニトロベンシル(68) −6−ニチルー(5R)
−2−/ト牛ジカルボニルー2−ペネムー5−カルボキ
クレート;
9−ニトロベンジル(6B) −6−fロビルー(5R
) −2−メトキシカルボキルー2−ペネム−5−カル
ボキシレート;
p−ニトロベンジルC6B> −6−メチル−(5R)
−2−1’ロポキシカルボニル−2−ペネム−6−カル
ボキクレート;
p−ニトロベンジル(68) −6−ニチルー(5R)
−2−、l’クロボシカルボニル−2−ペネム゛−5−
カルボキシレート;
p−ニトロペンシル(68) −6−プロピル−(5R
) −2−fロボキシカル〆ニル−,2−ペネム−5−
カルボキクレート;
(6B) −6−ニチルー(5R) −2−エトキシカ
ルボニル−2−ペネム−6−カルボン酸;(68) −
6−メチル−(5FI) −2−エトキシカルボニル−
2、−ペネム−3−カルボン酸:(6B) −6−ノロ
ビルー(5R) −2−エトキシカルボニル−2−ペネ
ム−5−カルボン酸;(6B) −6−メチル−(5R
) −2−メトキシカルボニル−2−ペネム−ローカル
メン酸;(6B) −6−ニチルー(5R) −2−メ
トキシカルボニル−2−ペネム−5−カルざン酸;(6
B) −6−プロピル−(5R) −2−メトキシカル
♂ニルー2−ペネムー3−カルざン酸;(68) −6
−メチル−(5R) −2−fC!ポキシカルボニル−
2−ペネム−6−カルボン酸:(6B) −6−エチ/
’ −(5R) −2−7’ oポキシカルボニル−2
−ペネム−5−カルボン酸;(68> −6−プロピル
−(5R) −2−プロポキシカルボニル−2−ペネム
−5−カルボン酸;メチル(6B) −6−ニチルー(
5R) −2−エトキシカルボニル−2−ペネム−5−
カルポキシレ − ト ;
メチル(68) −6−メチル−(5R) −2−エト
キシカル1!e−フルー2−ペネム−6−カルポキシレ
− ト ;
メチル(6B) −6−プロピル−(5R) −2−エ
トキシカルボニル−2−ペネム−6−カルざキシレート
;
メチル(68) −6−メチル−(5R) −2−メト
キシカルボニル−2−ペネム−6−カルポキシレート:
メチル(68) −6−ニチルー(SR) 72−メト
キシカルボニル−2−ペネム−3−カルボキシレ −
ト ;
メチル(6B) −6−ゾロビル−(5R) −2−メ
トキシカルボニル−2−ペネム−5−カルボキシレート
;
メチル(6B) −6−メチル−(5FI) −2−プ
ロポ中ジカルボニルー2−ペネム−5−カルボ、キシレ
ート;
メチル(6B) −6−ニチルー(5R) −2−プロ
ポキシカルボニル−2−ペネム−6−カルボキシレート
;
メチル(6B) −6−プロピル−(5R) −2−プ
ロポキシカルボニル−2−ペネム−3−カルボキシレー
ト;
及び遊#l酸の製薬上又は獣医桑上認容性塩、特忙ナト
リウム塩。Preferred compounds of fcl#P are those in which R represents methyl, ethyl or propyl and R1 represents methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or zoloboxycarbonyl, in particular p-nitrobenzyl (6B)
-6-Nithyl (5R) -2-ethoxycarboxylate; p-nitrobenzyl (6B) -6-methyl- (5R)
-2-ethoxycarbonyl-2-penem-5-carzoxylate; p-nitrobenzyl C6B>-6--f lobiru(5R
) -2-ethoxycarbonyl-2-penem-5-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B) -6-methyl- (5R)
-2-methoxycarbonyl-2-penem-6-carboxylate; p-nitrobenzyl (68) -6-nityl (5R)
-2-/tobodicarbonyl-2-penemu-5-carboxylate; 9-nitrobenzyl (6B) -6-f robi-(5R
) -2-methoxycarboxy-2-penem-5-carboxylate; p-nitrobenzyl C6B> -6-methyl-(5R)
-2-1'Ropoxycarbonyl-2-penem-6-carboxylate; p-nitrobenzyl (68) -6-Nityru (5R)
-2-, l'crobocycarbonyl-2-penem-5-
Carboxylate; p-nitropencyl (68) -6-propyl- (5R
) -2-froboxyl-,2-penem-5-
Carboxylate; (6B) -6-Nithyl (5R) -2-ethoxycarbonyl-2-penem-6-carboxylic acid; (68) -
6-methyl-(5FI)-2-ethoxycarbonyl-
2,-penem-3-carboxylic acid: (6B) -6-norobyl-(5R) -2-ethoxycarbonyl-2-penem-5-carboxylic acid; (6B) -6-methyl-(5R
) -2-methoxycarbonyl-2-penem-localmenic acid; (6B) -6-nityl-(5R) -2-methoxycarbonyl-2-penem-5-carzanoic acid; (6
B) -6-propyl-(5R)-2-methoxycar♂-2-penemu-3-carzanoic acid; (68) -6
-Methyl-(5R)-2-fC! Poxycarbonyl-
2-penem-6-carboxylic acid: (6B) -6-ethyl/
' -(5R) -2-7' o-poxycarbonyl-2
-penem-5-carboxylic acid; (68> -6-propyl-(5R) -2-propoxycarbonyl-2-penem-5-carboxylic acid; methyl (6B) -6-nityl-(
5R) -2-ethoxycarbonyl-2-penem-5-
Carpoxylate; Methyl (68) -6-methyl-(5R) -2-ethoxycarl! e-Flu 2-penem-6-carpoxylate; Methyl (6B) -6-propyl-(5R) -2-ethoxycarbonyl-2-penem-6-carpoxylate; Methyl (68) -6-methyl- (5R) -2-Methoxycarbonyl-2-penem-6-carpoxylate: Methyl (68) -6-Nityru (SR) 72-Methoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylate -
Methyl (6B) -6-zorobyl-(5R) -2-methoxycarbonyl-2-penem-5-carboxylate; Methyl (6B) -6-methyl-(5FI) -2-dicarbonyl-2-penem in propo -5-carbo, xylate; Methyl (6B) -6-Nityru (5R) -2-propoxycarbonyl-2-penem-6-carboxylate; Methyl (6B) -6-propyl-(5R) -2-propoxycarbonyl -2-penem-3-carboxylate; and pharmaceutically or veterinary mulberry-acceptable salts of free acid, the special sodium salt.
(dl nの好ましい化合物は、Rがメチル、エチ′ル
又はプロピルを表わし、R1が2−チェニルメチルを表
わす化合物、Il?I#/c次のものである:p−ニト
ロベンジル(6B) −6−ニチルー(5R)−2−チ
円ニー2′−イルーメチルー2−ペネム−6−カルボキ
シレート;
p−ニトロベンジル(6B) −6−メチル−(5R)
−2−チェニー2′−イル−メチル−2−ペネム−6−
カルボキシレート;
p−ニトロベンジル(6B) −6−プロピル−(5R
) −2−チェニー2′−イル−メチル−2−ペネム−
3−カルボキシレート;
(68) −6−エf1− (5R) −2−ff−二
一2’−イル−メチル−2−ペネム−5−カルボン酸;
(68)−6−1fk−(5R) −2−f工=−7−
イル−メチル−2−ペネム−6−カルボン酸;(68)
−6−7’ロビルー(5R) −2−チェニー2’−−
(ルーメチル−2−ペネム−6−カルボン酸;
メチル(6B) −6−ニチルー(5R) −2−チェ
ニー2′−イル−メチル−2−ペネム−5−カルボキシ
レート;
メチル(6B) −6−メチル−(5R) −2−チェ
ニー2’ −イルーメチル″″2″″ペネム−5−カル
ボキシレート;
メチルC68> −6−プロピル−(5R) −2°−
チェニー2’−イル−メチル−2−ぺ泳ムー3−カルボ
キシレート;
及び遊#1!酸の製薬上又は猷医薬上認容性塩、特にナ
トリウム塩。(Preferred compounds of dl n are those in which R represents methyl, ethyl or propyl and R1 represents 2-thenylmethyl, Il?I#/c: p-nitrobenzyl (6B) -6 -Nityl-2'-yl-2-penem-6-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B) -6-methyl-(5R)
-2-cheny2'-yl-methyl-2-penem-6-
Carboxylate; p-nitrobenzyl (6B) -6-propyl- (5R
) -2-cheny2'-yl-methyl-2-penem-
3-carboxylate; (68) -6-ef1- (5R) -2-ff-212'-yl-methyl-2-penem-5-carboxylic acid;
(68) -6-1fk-(5R) -2-f engineering=-7-
yl-methyl-2-penem-6-carboxylic acid; (68)
-6-7' Robi Lou (5R) -2-Cheney 2'--
(Methyl-2-penem-6-carboxylic acid; Methyl (6B) -6-Nithyl (5R) -2-cheny2'-yl-methyl-2-penem-5-carboxylate; Methyl (6B) -6- Methyl-(5R) -2-Cheney2'-yl-methyl""2""penem-5-carboxylate; Methyl C68> -6-propyl-(5R) -2°-
Cheney 2'-yl-methyl-2-methyl-3-carboxylate; and #1! Pharmaceutically or pharmaceutically acceptable salts of acids, especially the sodium salts.
すべての前記化合物は、本発明の第1の目的である一般
的方法によって製造することができる。本発明の前記新
規光学活性トランス−6(8)−置換−5(R) −2
−ペネム−5−カルボン酸は、動物及び人体でダラム陽
性及びダラム陰性の細菌、例えばスタフイロコツシイ(
ataphy−1ococci )、ストレプトコシイ
(sirept、ococci)、ディプロコツシイ(
diplococci )、クレブシェラ(Klebs
iella )、エシェリキア・コリ(gach−er
ichia coli )、ゾロテ☆ス・ミラビリス(
Proteus m1rabilia )、ナルモネラ
(8R1mo−nella )、シデラ(5hid61
1a )、ヘモフィルス(Haemophilus )
及びネイセリア(Ne1saer1a )に対して大き
い抗園作用を有する。更に、本発明による化合物は著し
いベーターラクタマーゼ生成体の微生物、例えばクレブ
シェラ・アエロゲネス1082 B (Klebale
lla aerogenesl 082g)、エシェリ
キア・コリ・テム(Esch−erichia col
i Ten )、エンテロバクタ−・クロアカニP 9
9 (Enterobacter cloacae P
99)及びインげ−ル陽性ゾロテウス(protet
us )その他並びにゾソイげモナス・アエルゼノサ(
Pseudomonas aeruginosa )
Ic対して大きい作用ケ示す。All said compounds can be prepared by the general method which is the first object of the present invention. The novel optically active trans-6(8)-substituted-5(R)-2 of the present invention
-Penem-5-carboxylic acid can be used in animals and humans to produce Durum-positive and Durum-negative bacteria, such as Staphylococcus spp.
ataphy-1 ococci), streptococci (sirept, ococci), diplococci (
diplococci), Klebsiella (Klebs)
iella), Escherichia coli (gach-er
ichia coli), Zolotes mirabilis (
Proteus m1rabilia), Narmonella (8R1mo-nella), Sidera (5hid61
1a), Haemophilus
It has a great anti-horticultural effect against Neisseria (Nelsaer1a). Furthermore, the compounds according to the invention can be used in microorganisms that are significant beta-lactamase producers, such as Klebsiella aerogenes 1082 B (Klebale
lla aerogenesl 082g), Esch-erichia col tem
i Ten ), Enterobacter cloacani P 9
9 (Enterobacter cloacae P.
99) and Ingel-positive Zoloteus (protet
us ) Others and Zosoygemonas aerzenosa (
Pseudomonas aeruginosa)
It shows a large effect on Ic.
動物又は人体でダラム鋼性及びダラム嬢性細lWに対す
るその大きい抗菌作用のために、本発明の化合物は前記
微生物によって生じた感染、例えば気道感染、例えば気
管支炎、気筐支肺炎、肋膜炎;肝胆汁性及び腹腔の感染
、例えば敗血症:***、例えば腎孟腎炎、膀胱炎;
産科及び婦人科の感染、例えば子宮頚買掛、子宮内膜炎
;耳、鼻及び咽喉の感染、例えば耳炎、副鼻腔炎、耳下
腺炎の治療に有用である。Owing to its strong antibacterial action against Durham's and Durham's microorganisms in animals or humans, the compounds of the invention are useful against infections caused by said microorganisms, such as respiratory tract infections, such as bronchitis, bronchial pneumonia, pleurisy; Biliary and peritoneal infections, e.g. sepsis; urinary tract infections, e.g. pyelonephritis, cystitis;
It is useful in the treatment of obstetric and gynecological infections, such as cervical infections, endometritis; ear, nose and throat infections, such as otitis, sinusitis, parotitis.
本発明による化合物の毒性は全く無視することができ、
それ故治療で安全に使用することができる。The toxicity of the compounds according to the invention is completely negligible;
It can therefore be safely used in therapy.
本発明による化合物は、人体又は動物に種々の投与形、
例えば経口的九錠剤、カプセル、rロツゾス又はシロッ
プの形で;直腸により生薬の形で;非経口的に、例えば
静脈内又は筋肉内K(溶液又は懸濁液として;静脈内投
与が緊急の場合に好ましい);噴I#器のエーロデル又
は溶液の形の吸入で;膣内に、例えば坐剤の形で;又は
局部的にローション、クリーム又は軟膏の形で投与する
ことができる。本発明による化合物馨含有する製薬又は
獣医桑組成物は常法で他のセファロスポリンに使用する
常用の担持剤又は希釈剤音用いて製造することができる
。常用の担持剤又は希釈剤は、例えば水、ゼラチン、ラ
クトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物油、セルロースその他である。毎日体重1kli当
り約1〜100岬の範囲内の用量χ種々の動物で使用す
ることができ、正確な用量は年令、体重及び治療を麹こ
丁条件により及び投与の度数及び経路による。本発明に
よる化合物の投与の好ましい方法は非経口投与である:
この場合本発明による化合物は、例えば成人には筋肉内
注射に対しては適当な溶剤、例えば滅―水又は塩酸ライ
ドカイン溶液に及び静脈内注射に対しては滅菌水、生理
学的塩溶液、デキストロース溶液又は常用の静脈用液又
は電解質にとかして1用量当り約100〜200■、好
ましくは1用量当り約150■の量で毎日1〜4回投与
してもよい。更に本発明による化合物は、予防法の抗菌
剤として1例えばクリーニングで又は表面消毒組成物と
して、例えば懸濁又は溶解した常用の不活性乾燥又は水
性担持剤と混合したか\る化合物的0.2〜1重量俤の
濃度で洗浄又はスプレーに便用することができる。また
、該化合物は飼料の栄養補給物として有用である。The compounds according to the invention can be administered to humans or animals in various administration forms.
For example orally in the form of tablets, capsules, lotus or syrup; rectally in the form of herbal medicines; parenterally, for example intravenously or intramuscularly (as a solution or suspension; if intravenous administration is urgent) (preferred); by inhalation in the form of aerodels or solutions; intravaginally, for example in the form of suppositories; or topically in the form of lotions, creams or ointments. Pharmaceutical or veterinary compositions containing the compounds according to the invention can be prepared in a conventional manner using conventional carriers or diluents used for other cephalosporins. Commonly used carriers or diluents are, for example, water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc,
These include vegetable oil, cellulose, and others. Doses in the range of about 1 to 100 caps per kiloliter of body weight daily can be used in a variety of animals, the exact dose depending on the age, body weight and treatment conditions, as well as the frequency and route of administration. A preferred method of administration of compounds according to the invention is parenteral administration:
In this case, the compounds according to the invention can be administered, for example, in adults, in suitable vehicles for intramuscular injection, such as sterile water or ridecaine hydrochloride solution, and for intravenous injection in sterile water, physiological saline, dextrose, etc. It may be administered as a solution or in conventional intravenous fluids or electrolytes in an amount of about 100 to 200 cm per dose, preferably about 150 cm per dose, 1 to 4 times daily. Furthermore, the compounds according to the invention can be used as antibacterial agents in prophylactic methods, for example in cleaning or as surface disinfection compositions, for example mixed with conventional inert dry or aqueous carriers, suspended or dissolved. It can be used for washing or spraying at a concentration of ~1 wt. The compounds are also useful as feed supplements.
次に実施例につき本発明を説明する。The invention will now be explained with reference to examples.
融点の測定は、該化合物は溶剤を保持する傾向を有する
ので成る場合には困難であった。この場合には融点の後
K1分解Iを付加した。Determination of melting point has been difficult in some cases because the compound has a tendency to retain solvent. In this case K1 decomposition I was added after the melting point.
例中省略飴のTI(F’%AcOH及びAcOgtはそ
れぞれテトラヒドロフラン、酢酸及び酢酸エチルを表わ
す。I、 R,は赤外線、U、 V、は紫外線、N0M
、 R,は核磁気共鳴及びm、 p、は融点な表わす。TI of candy omitted in examples (F'% AcOH and AcOgt represent tetrahydrofuran, acetic acid and ethyl acetate, respectively. I, R, are infrared rays, U, V are ultraviolet rays, N0M
, R, represents nuclear magnetic resonance, and m, p represent melting point.
例 1
2.2−ジメチル−3−カルボニルアゾy−(5R)−
ペナム。Example 1 2.2-dimethyl-3-carbonylazoy-(5R)-
Penum.
ペニシラン酸(6,04g、307にモル)ン無水TH
F (40d )にとかした冷却(−15℃〕溶液に:
、 wt5N(3,04g、4.18ゴ、60馬モル)
jtTHTPc5111)Kとかした溶液Y攪拌しなが
ら15分間に加える。15分間の付卯的攪拌後に、塩化
蟻酸エチル(3,261!、2.86ゴ、60簿モル)
’kTHF(5M)にとかした溶液χ膚加する。反応混
會物ン温度−15〜−10゛Cで90分間攪拌し、次い
でNaN3 (61,92mモル)χHmO(2Qd
)K:とかした溶液な滴7J](30分間)する。得ら
れた混合物χ更に一5〜0℃で45分間攪拌し、次りで
冷水(150d)で希釈し、ベンゼンで抽出する( 4
x 1001)、付した抽出物Y水(2x100d)
及び飽和のNaC1水溶液(1x1001LJ)で洗浄
し、Na1804上で乾燥する。1!l剤′lt蒸発さ
せることKより油状残渣か得られる。Penicillanic acid (6.04 g, 307 moles) anhydrous TH
In a cooled (-15°C) solution dissolved in F (40d):
, wt5N (3.04g, 4.18go, 60mamol)
jtTHTPc5111) Add the dissolved K solution Y for 15 minutes while stirring. After 15 minutes of additional stirring, ethyl chloroformate (3,261!, 2.86 g, 60 moles)
Add the solution dissolved in THF (5M). The reaction mixture was stirred for 90 minutes at a temperature of -15 to -10°C and then diluted with NaN3 (61,92 mmol) χHmO (2Qd
)K: 7J drops of dissolved solution] (for 30 minutes). The resulting mixture was stirred for a further 45 min at 15-0 °C, then diluted with cold water (150 d) and extracted with benzene (4
x 1001), attached extract Y water (2 x 100d)
and saturated NaCl aqueous solution (1 x 1001 LJ) and dried over Na1804. 1! Evaporation of the agent yields an oily residue.
1、R,(CHC13g−1): 2150 、178
0 。1, R, (CHC13g-1): 2150, 178
0.
1710゜
例 2
2’、2’、2’ −)リクロルエチルーN(2,2−
ジメチル−(5R)−ペナミー6−イル)−ウレタン。1710゜Example 2 2',2',2'-)lichlorethyl-N(2,2-
Dimethyl-(5R)-penamy-6-yl)-urethane.
アジ化物(例1)χ無水ベンゼン(100111)にと
かした溶液に、新しく蒸溜したトリク京ルエタノール(
4,5g、30寓モル)を加える。Azide (Example 1) χ In a solution dissolved in anhydrous benzene (100111), freshly distilled triglycerol ethanol (
Add 4.5 g, 30 moles).
得られた混合物を70〜7゛5℃で仝〜5時間m熱し、
次いで冷却し、真空中で原発させると残渣が得られ、こ
れをシリカゲル(100,V)Kよってクロマトグラフ
ィー1行なう。C,H6−Ac0Et (95: 5
)の溶出によって黄色の固体が得られ、これンペンゼン
がら結諷させる(4.4I、 42% )。Heat the resulting mixture at 70-7°C for ~5 hours;
It is then cooled and evaporated in vacuo to give a residue, which is chromatographed on silica gel (100, V) K. C, H6-Ac0Et (95: 5
Elution of ) gives a yellow solid, which is combined with penzene (4.4I, 42%).
m、p・ :1 62−4℃
DSC’ 二98囁のモlし純度
元票分析(C1oHtsC1sN*Os8の計算値):
c 34.74(34,55)慢 H3,73(3
,77)%N 8−[13(8−05)% s
9.07(9,22)%C130,50(30,60)
91
〔α)=+111.4°CC= 0.8 、 CHCl
3)1、R,(cHcl、、m−”) : 1780
、 1743N、M、R,(CI)C1,、δ)
二 1.5 1 (5H、II )1.57(3
H,a)
3.14 (I H、dd 、 J =2.5 、18
Hz )
3.58(IH、dd 、J=
5.18H2)
4.7!y(2H、m )
5.12 (I H、(1(1、:s =2−5 、
5 Hz )
5−45 (I H、br )
5−64(IH,d、、T:
9Hz)
例 3
2.2−ゾ)チtv−5−ヒ’tPo*シー<5R)−
ペナム。m, p・: 1 62-4℃ DSC' 298 whisper purity chart analysis (calculated value of C1oHtsC1sN*Os8):
c 34.74 (34,55) Arrogant H3,73 (3
,77)%N 8-[13(8-05)% s
9.07(9,22)%C130,50(30,60)
91 [α) = +111.4°CC = 0.8, CHCl
3) 1, R, (cHcl,, m-”): 1780
, 1743N, M, R, (CI) C1, δ)
2 1.5 1 (5H, II) 1.57 (3
H, a) 3.14 (I H, dd, J = 2.5, 18
Hz) 3.58 (IH, dd, J= 5.18H2) 4.7! y(2H, m) 5.12 (I H, (1(1,:s = 2-5,
5 Hz ) 5-45 (I H, br ) 5-64 (IH, d,, T: 9 Hz) Example 3 2.2-zo)chitv-5-Hi'tPo*C<5R)-
Penum.
ト、リクロルウレタン(4,1511,11,9罵モル
)χ90IlのAcOH(100d )にとかした攪拌
懸濁液に%Zn粉末C25II)pe少量づつ5℃で3
0分間に加えた。得られた滉合物ン重温で16〜20時
間攪拌する。固体ンフィルタ−助剤ン用いて濾過し、ベ
ンゼンで数回洗浄する。曾した戸液及び洗液Y飽和のN
aC1水溶液(4X5Qau)で洗浄し、Na、So、
上で乾燥する。浴剤γ蒸発させろと黄色の固体が得られ
、これにシリカゲルによってクロマトグラフィーY行な
う。C6H6−Ac0Et (95二5)での溶出によ
って、白色の結晶性の表題の生成物(1,97&、90
.7%)か得られる。To a stirred suspension of trichlorurethane (4,1511,11,9 mol) χ90Il in AcOH (100d) was added 3% Zn powder C25II)pe in small portions at 5°C.
Added for 0 minutes. The resulting mixture is stirred at ambient temperature for 16-20 hours. Filter using a solid filter aid and wash several times with benzene. Drawn door liquid and washing liquid Y saturated N
Washed with aCl aqueous solution (4X5Qau), Na, So,
Dry on top. Evaporation of the bath agent γ gives a yellow solid, which is chromatographed on silica gel. Elution with C6H6-Ac0Et (9525) gave the white crystalline title product (1,97&,90
.. 7%).
m、p・: 58−60℃
〔α)D=+2004°(C’ = 1−1 、0MC
l!5)1、R,(CHCl3.CHIL−1) :
3350 、1768N、M、R,(CDC13,δ)
: 1.49 (3H,5)1−53 (3H,s)
3.02 (IH,dd、J=2−5.18Hz)3.
43 (IH,(1(1,J=5.18Hz)4.00
(IH,br)
5.16 (IH,dd、J=2.5.5Hz)5.2
9 (IH,br)
例 4
2.2−ジメチル−3−ヒドロキシ−(5R)−2,2
−ゾ/チル−3−カルボニルアシド−5(R〕−ペナム
〔ベニシラ7酸26.2 # (130肩モル〕から例
1のよう和して製造)V、C,a。m, p.: 58-60℃ [α)D=+2004°(C'=1-1,0MC
l! 5) 1, R, (CHCl3.CHIL-1):
3350, 1768N, M, R, (CDC13, δ)
: 1.49 (3H, 5) 1-53 (3H, s) 3.02 (IH, dd, J=2-5.18Hz) 3.
43 (IH, (1 (1, J = 5.18Hz) 4.00
(IH, br) 5.16 (IH, dd, J=2.5.5Hz) 5.2
9 (IH,br) Example 4 2.2-dimethyl-3-hydroxy-(5R)-2,2
-Zo/Tyl-3-carbonylic acid-5(R]-penam [prepared by adding 26.2 # (130 shoulder moles of benicilla heptacid) as in Example 1) V, C, a.
(200R/)中で70〜75℃テ4時間2U熱−f’
るか又はそのま\真空下に48時間維持することによっ
て変換して相応するイソシアネートにする。こうして得
られた粗製インシアネート(1,R,(EtOH)If
f含まないCH,C1,) : 2245.1785c
lL−1lvジオキサy(1000MJ)K ’とか
し、HaO(3000iu)と2 N −I(C’1(
130ゴ〕との攪拌混會物に4時間の間は加える。添加
が終ると、反応混合物Y付塀的に1時間攪拌し、次いで
塩化メチレン(4X500m)で抽出する。付した有機
抽出物Y飽和のNaC1水溶液で洗浄し、 Na、80
.上で乾燥し、真空中で蒸発乾固する・
こうして得られ′rS残渣Yベンゼン(10014)及
びAc0Pt (10Ill )に吸収させ/、 1時
間攪拌し、濾過する。(200R/) at 70-75℃ for 4 hours 2U heat-f'
or directly converted to the corresponding isocyanate by keeping it under vacuum for 48 hours. The crude incyanate (1,R, (EtOH)If
CH, C1,) not including f: 2245.1785c
1L-1lv dioxa y (1000 MJ) K', HaO (3000iu) and 2N-I(C'1(
130g] for 4 hours. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred for 1 hour and then extracted with methylene chloride (4 x 500 m). The attached organic extract was washed with a saturated NaCl aqueous solution, Na, 80
.. The resulting 'rS residue is taken up in Y benzene (10014) and Ac0Pt (10 Ill), stirred for 1 hour and filtered.
F液ン、シリカゲルのカラム(50,!ii’)によっ
て溶出する。更にC,H,−AcOEt (90: 1
0)での溶出によって表題の化合物(5,1g、22.
6%)が得られる。Elute with a column of silica gel (50,!ii'). Furthermore, C,H,-AcOEt (90: 1
Elution with 0) yielded the title compound (5.1 g, 22.
6%) is obtained.
例 5
(4R)−4−(β、β−ジメチルー3−ヒrロキシエ
チルチオ)アゼデジノー2−オン。Example 5 (4R)-4-(β,β-dimethyl-3-hyroxyethylthio)azededinol-2-one.
2.2−ジメチル−6−ヒドロキシ−(5R)−ペナム
(1,87,9,10,8罵モル)ンTHF(25M)
にとかした冷却(氷浴)溶ff1K。2.2-dimethyl-6-hydroxy-(5R)-penam(1,87,9,10,8 mol) THF (25M)
Cool (ice bath) melt ff1K.
NaBH4(440’%’、22111モルl’HI○
(4d)にとかしたf#液χ攪拌しながら15分間に加
える。反応混+!r物乞、50暢の冷AcOH(1−5
117)ン加え、真空下に蒸発させて処理すると残渣が
得られ、これ+1 CH隼C1露(100111J)に
吸収させ、飽和のNaC1水溶液で洗浄し、Na180
4上で乾燥し、真空中で蒸発させると、黄色の油が得ら
れる。シリカゲルの短かいカラムで濾過することKより
精製すると、表題の化合物が透明な油として得られる。NaBH4 (440'%', 22111 mol l'HI○
(4d) Add the dissolved f# solution χ for 15 minutes while stirring. Mixed reaction+! r beggar, 50 liters of cold AcOH (1-5
117) and evaporated under vacuum to obtain a residue, which was absorbed in +1 CH Hayabusa C1 dew (100111J), washed with saturated NaCl aqueous solution, and treated with Na180
Dry over 4 and evaporate in vacuo to give a yellow oil. Purification by filtration through a short column of silica gel gives the title compound as a clear oil.
(1,81g、95.71 )〔α〕D=+184.0
°(C= 1 、 CHCl5 )1、R,(CHC
l5,1m−1) : 3300.175 ON、M、
R,(CDCI、、δ) : 1−26 (3Ls)1
.38 (3H,s)
2.81 (IH,ddd、J=1−5 。(1,81g, 95.71) [α]D=+184.0
°(C=1, CHCl5)1, R, (CHC
l5,1m-1): 3300.175 ON, M,
R, (CDCI,, δ): 1-26 (3Ls)1
.. 38 (3H, s) 2.81 (IH, ddd, J=1-5.
2.5 * 18Hz) 3.42 (IH,ddd、J=1.5 .5 。2.5 * 18Hz) 3.42 (IH, ddd, J=1.5.5.
18Hz)
6・56 (2H,a)
3−90 (IH,br)
5−DO(IH,dd、J=2.5.5H2)7−58
(IH,br)
例 6
2.2.5.5−テトラメチル−(7R)−9−オキソ
−3−オキサ−6−チア−1−アゾビシクロ[5、2、
OX・7〕ノナン。18Hz) 6・56 (2H, a) 3-90 (IH, br) 5-DO (IH, dd, J=2.5.5H2) 7-58
(IH, br) Example 6 2.2.5.5-tetramethyl-(7R)-9-oxo-3-oxa-6-thia-1-azobiciclo[5,2,
OX・7] Nonane.
<4R)−4−(1,β−ゾメチルー3−ヒVロキシエ
チルチオ)アゼデジノー2−オン(1,81g、10.
3m−モル)及び2.2−ジメトキシプロパン(3,8
17,3,2,9,31肩モル)y CH1+J1 (
20El )とかしに冷却(−10℃)溶液に、三弗化
硼素ニーテレ−)(0,25d)ン加える。反応混合物
Y−10℃で30分聞及び室温で付加的に2時間攪拌す
る0反応*V。<4R)-4-(1,β-zomethyl-3-hyVoxyethylthio)azededinol-2-one (1,81 g, 10.
3 m-mol) and 2,2-dimethoxypropane (3,8
17, 3, 2, 9, 31 shoulder mole)y CH1+J1 (
Add boron trifluoride (0,25d) to the cooled (-10°C) solution. Reaction mixture Y - 0 reaction *V, stirred at 10°C for 30 minutes and at room temperature for an additional 2 hours.
CH,C11I(100d ) IDえ、飽和のNaC
1水溶液で洗浄し、 Na1SO4上で乾燥することに
よって錫塩する。溶剤ン真空中で蒸発させると残渣が、
潜られ、これンへキサンから白色の固体として結晶させ
る(1.4C1,631&)。CH, C11I (100d) ID, saturated NaC
tin salt by washing with 1 aqueous solution and drying over Na1SO4. When the solvent is evaporated in vacuum, the residue is
It is submerged and crystallized from hexane as a white solid (1.4C1,631&).
m−p、 : 77−9℃
D8C: 99優のモル純度
元素分析(CtoHtyNO*Bの計算値):C55,
68(55,78)チ H7,99(7−96)%N
6.48 (6,51)% 814.80 (1
4,89)4〔C1,=+ 137.52°(C= 1
、 C’MCI、 )I−R−(C’HCl5. (
m−1) : 174 ON、M、R,(CDCIS、
δ): 1.20 (!H,a)1−46 (3H
,5)
1−55 C5H,a)
1.71 (3H,a)
2.65 (IH,dd、J=2.5.15Hz)3
−18 (IH,dd、J=5 、’5Hz)5−6
0 (IH,d、J=12Hz14.14 (1H,
d、J=12Hz)5−06 (IH,dd、J=2−
5.5Hz)例 7
エチルα−(1−(1’α−メトキシカルぜニル−2−
−メチルプロペ−21−エニル)−2−オキソアゼチゾ
ニー(4R)−4−イルチオ〕アセテート。m-p, : 77-9°C D8C: Molar purity elemental analysis of better than 99 (calculated value of CtoHtyNO*B): C55,
68 (55,78) H7,99 (7-96)%N
6.48 (6,51)% 814.80 (1
4,89) 4[C1,=+137.52°(C=1
, C'MCI, )I-R-(C'HCl5. (
m-1): 174 ON, M, R, (CDCS,
δ): 1.20 (!H, a) 1-46 (3H
,5) 1-55 C5H,a) 1.71 (3H,a) 2.65 (IH, dd, J=2.5.15Hz)3
-18 (IH, dd, J=5, '5Hz) 5-6
0 (IH, d, J=12Hz14.14 (1H,
d, J=12Hz) 5-06 (IH, dd, J=2-
5.5Hz) Example 7 Ethyl α-(1-(1'α-methoxycarzenyl-2-
-methylprop-21-enyl)-2-oxoazetizony(4R)-4-ylthio]acetate.
ペニシリン酸メチル(5,3Fl、25mモル〕及びC
u(acac)*中本(1,91−[水ベンゼン(10
01Lt)にとかした攪拌混合物に、ジアゾ酢酸エチル
<511.26mモル)ンペンゼy(19m)にとかし
rsffl液ン80フン80℃る0反応混合物を1時間
攪拌し、冷却し、7通する@P液Y。Methyl penicillate (5,3Fl, 25 mmol) and C
u (acac) * Nakamoto (1,91-[water benzene (10
The reaction mixture was stirred at 80°C for 1 hour, cooled, and passed through the mixture for 7 hours. Liquid Y.
シリカビルのカラムの頂部に吸収させる。トルエン−A
cOKt (98: 2 )での溶出によって未反応の
ペニシリン酸メチルC2,569,48慢)、続いて表
題の油状化置物(1,9、!ii’ )が得られる。Absorb onto the top of a column of silicavir. Toluene-A
Elution with cOKt (98:2) yields unreacted methyl penicillate C2,569,48) followed by the title oil (1,9,!ii').
N、M、R,(CDCIs、δ) : 1−29 (3
H,t、J=7Hz)1−92 (3H,br a)
3−07 (IH,dd、J=2.5. ’16Hz)
!1−39 (2H,Jl)
3−49 (IH,dd、J=5.16Hz)3−80
(3H,g)
4−21 (2H,9、J=7Hz)
4.80 (IH,a)
5.02 (IH,br 5)
5−15 (IH,br g)
5−19 (ILdd、J=2−5.5Hz)申I (
アセチルアセトン111112鋼)例 8
エチルα−(1−(1’−メトキシカルがニル−2′−
メチルプロペ−11−エニル)−2−オキソアビチゾニ
ー(4R)−4−イルチオ〕アセテート。N, M, R, (CDCIs, δ): 1-29 (3
H, t, J=7Hz) 1-92 (3H, bra a) 3-07 (IH, dd, J=2.5. '16Hz)
! 1-39 (2H, Jl) 3-49 (IH, dd, J=5.16Hz) 3-80
(3H, g) 4-21 (2H, 9, J=7Hz) 4.80 (IH, a) 5.02 (IH, br 5) 5-15 (IH, br g) 5-19 (ILdd, J =2-5.5Hz) Monkey I (
acetylacetone 111112 steel) Example 8 Ethyl α-(1-(1'-methoxycaryl-2'-
Methylprop-11-enyl)-2-oxoavitisony(4R)-4-ylthio]acetate.
エチルα−(1−(1’−α−メトキシカルぜ二JL/
−21−7+チルゾロペ−21−エニル)−2−オΦサ
アゼチゾニ−(4R)−4−イルチオ〕アセテ−)(1
,9,@)ン塩化メチレン(40117)Kとかした溶
液Y、トリエチルアミン2ffIlで処理する。1夜放
置後、溶剤ケ真空中で蒸発させると、表題の化付物が大
量に得られろ。Ethyl α-(1-(1'-α-methoxycarzeni JL/
-21-7+Tylzolope-21-enyl)-2-Othaazethizoni-(4R)-4-ylthio]acet-)(1
, 9, @) solution Y in methylene chloride (40117) K, treated with triethylamine 2ffIl. After standing overnight, the solvent was evaporated in vacuo to give the title compound in large quantities.
N、M、R,(CD01g、δ) : 1−28 (3
H,t、J=7Hz)2−03 (3H,a)
2−27 (3H,a)
3−02 (IH,cld、J=2−5.16Hz)3
.30 (2H,5)
3−44 (IH,dd、J=5.16Hz)3−81
(3H,s)
4.20 (2H,9,J=7Hz)5−29 (
IH、elei 、J=2.5 、5Hz )例 9
エチルα−(1−(1’−メトキシカルボニル−21−
メチルプロペ−1+−エニル)−2−オキソアゼチゾニ
ー(4R)−4−イルチオ〕アセテート。N, M, R, (CD01g, δ): 1-28 (3
H, t, J = 7Hz) 2-03 (3H, a) 2-27 (3H, a) 3-02 (IH, cld, J = 2-5.16Hz) 3
.. 30 (2H, 5) 3-44 (IH, dd, J=5.16Hz) 3-81
(3H, s) 4.20 (2H, 9, J=7Hz) 5-29 (
IH, elei, J=2.5, 5Hz) Example 9 Ethyl α-(1-(1'-methoxycarbonyl-21-
Methylprop-1+-enyl)-2-oxoazetizony(4R)-4-ylthio]acetate.
ペニシラン酸メヂルS酸化物(2,311i。Medyl penicillanate S oxide (2,311i.
10罵モル)Yジオキサン(801117)4Cとかし
た溶液ン、1.1−ゾエトキシェテン2モルの過剰量の
存在でN、下に80℃で24時間加熱する・冷却反応混
曾物ン真空中で蒸発させ、残渣にシリカゲルでクロマト
グラフィーχ行なう。10 moles of dioxane (801117) dissolved in 4C, heated at 80° C. for 24 hours under N in the presence of 2 moles excess of 1,1-zoethoxythene, cooled and the reaction mixture evaporated in vacuo. The residue was subjected to chromatography on silica gel.
トルエン−AcOKt (98; 2 )での溶出によ
って、表題の化付物(2g、6.6111モル、66s
)が得られる。Elution with toluene-AcOKt (98; 2) gave the title adduct (2 g, 6.6111 mol, 66 s
) is obtained.
例10
エチルα−〔2−オキソアゼチゾニ−(4R)−4−イ
ルチオ〕アセテート。Example 10 Ethyl α-[2-oxoazetisoni-(4R)-4-ylthio]acetate.
塩化メチレン(150m)にとかしたエチルα−(1−
(1’−メト中シカルざニル−21−メチルデ四ぺ−1
1−エニル)−2−オキソアゼチゾニー(4R)−4−
イルチオ〕アセテ−) (1,5,!i’、 5簿モル
)ン−78℃に冷却し、o、 5.2罵モルで処理する
・
硫化ゾメチルン加え、攪拌混會物χ自然に室温にする。Ethyl α-(1-
(1'-Methocycarzanyl-21-methylde4pe-1
1-enyl)-2-oxoazetisony(4R)-4-
Ilthio]acetate) (1,5,!i', 5 book mol) was cooled to -78°C and treated with 0,5.2 mol. Zomethylan sulfide was added and the stirred mixture was allowed to come to room temperature. do.
溶剤ン真空中で蒸発させ、残渣χメタノールに吸収させ
、室温で1夜攪拌する・溶剤?真空中で蒸発させ、残渣
χ塩化メチレンに吸収させ、水で洗浄し、 N1118
04上で乾燥させ、真空中で蒸発させると、表題の化付
物が得られる。Evaporate the solvent in vacuo, take up the residue in methanol and stir overnight at room temperature.Solvent? Evaporate in vacuo and take up the residue in methylene chloride, wash with water and give N1118
Drying over 04 and evaporation in vacuo gives the title compound.
〔α〕D=+90°(C=: 1,19 、 CHCl
4 )1、R,(CHCl4.c+a−”) : 33
30 、1770 、173ON、M、R,(CDCI
s、δ) : 1−!13 (3H,t、J=7Hz)
2−96 (1a、aaa、、r=15.5e2.5.
1.3Hz)
3−40 (2H,s)
5.45 (IH,aaa、、r=15.5゜5−0.
1−7Hz)
4.93 (IH,1d、J=2−5.5.0Hz)
7.05 (IH,br)
例11
(4R)’−4−(β−ヒドロキシエチlレチオ)アゼ
ナジノ−2−オン。[α]D=+90°(C=: 1,19, CHCl
4) 1, R, (CHCl4.c+a-”): 33
30, 1770, 173ON, M, R, (CDCI
s, δ): 1-! 13 (3H, t, J=7Hz)
2-96 (1a,aaa,,r=15.5e2.5.
1.3Hz) 3-40 (2H, s) 5.45 (IH, aaa,, r=15.5°5-0.
1-7Hz) 4.93 (IH, 1d, J=2-5.5.0Hz) 7.05 (IH, br) Example 11 (4R)'-4-(β-Hydroxyethyl-rethio)azenadino-2 -On.
エチルα−〔2−オキソ−(4R)−4−アゼチジニル
チオ〕アセテ−) (11,7g、0.062モル)を
無水Et=o (250nl )にとかした攪拌溶液に
、LLAIH,(1,77g、o、0466モル)YE
t諺0(3017)にとかした懸濁液Y窒1g雰囲気下
に一20℃で加える。反応混曾物ン−20〜0℃で2時
間攪拌し、再び−20℃KMHIL、LiAla、 (
1−77、!ii’、 0.0466モル)Y:Et、
0301jにとかした懸濁液で処理し、室温で1夜放置
する・
続いてAc OE tで抽出することKよって、結晶性
の1!!題の生成物7.51 、!iilが得られる(
収率8(1)。LLAIH, (1.77 g , o, 0466 mol)YE
Add 1 g of a suspension of Y nitrogen dissolved in 3017 to an atmosphere of -20°C. The reaction mixture was stirred at -20 to 0°C for 2 hours, and again at -20°C. KMHIL, LiAla, (
1-77,! ii', 0.0466 mol) Y:Et,
0301j and left overnight at room temperature. Subsequently extracted with Ac OE t. Therefore, crystalline 1! ! Title product 7.51,! iil is obtained (
Yield 8(1).
m−p−:47−49”0
〔α)、=+139°(C==0.1 、 CHCl5
)1、R,(CHCI、4−1) : 3300 、1
76ON、M、R,(CDCl2.9) : 2−60
(IH,s)2.70−3.30 (2H,m)
3−25−!1.5 (2H,m)
3.7−3.9 (2H,m)
4−81 (IH,dd、J1=2−5Hz。m-p-: 47-49"0 [α), = +139° (C = = 0.1, CHCl5
)1, R, (CHCI, 4-1): 3300, 1
76ON, M, R, (CDCl2.9): 2-60
(IH, s) 2.70-3.30 (2H, m) 3-25-! 1.5 (2H, m) 3.7-3.9 (2H, m) 4-81 (IH, dd, J1=2-5Hz.
J @=5Hz )
7−52 (IH,s)
例12
2.2−ジメチル−(7R)−9−オキノー6−オキサ
−6−チア−1−アゾビシクロ(5,2゜Ol・〒〕ノ
ナン。J@=5Hz) 7-52 (IH,s) Example 12 2.2-dimethyl-(7R)-9-okino-6-oxa-6-thia-1-azobiccyclo(5,2°Ol·〒]nonane.
(4R)−4−(β−ヒrロキシエチルチオ)アゼチラ
ノ−2オ/(7,3F%0.0496%ル)及び2.2
−ゾメトキシプロパン[13,1i0・0125モル)
?、エタノールY含まない乾燥CM、C1,Ic トか
した溶液’i’−10′OK冷却し、攪拌しながらBy
、−mt、、o (1wl ) V/fil、?1Oj
6゜30分間の付加的攪拌後に、反応混合物YCH,C
1,(70M ’)で希釈し、飽和の冷NaHCOg水
溶液(180117)で洗浄し、Na1804上で乾燥
する。真空下で溶剤の蒸発後忙残渣が得らべこれχEt
lO−n−ヘキサンから0℃で結晶させた後に、表題の
生成物が得られる。 (6,7仄71%)、m−p、:
93〜94℃。(4R)-4-(β-hydroxyethylthio)azetylano-2O/(7,3F%0.0496%) and 2.2
-Zomethoxypropane [13,1i0.0125 mol)
? , dry CM without ethanol Y, C1, Ic, cooled and stirred solution 'i'-10', By
, -mt,,o (1wl) V/fil,? 1Oj
After additional stirring for 6°30 minutes, the reaction mixture YCH,C
1, (70 M'), washed with cold saturated aqueous NaHCOg (180117) and dried over Na1804. After evaporation of the solvent under vacuum a residue is obtained, which is χEt
The title product is obtained after crystallization from lO-n-hexane at 0°C. (6,7 71%), m-p,:
93-94°C.
〔α)D= 107°(C=1 、 CHCl5)1−
R1(CHCI3.cIL−”) : 175ON、M
、R,(CDCIs、δ) : 1.50 (3H,s
)1.73 (3H,5)
2−70 (IH,dd、J=2.15Hz)2.71
(IH,dt、J=5.14Hz33.05 (IH
,dt、、r=5−5.14H々)!1.20 (IH
,4d、J=5.15Hz)4−16 (2H,dd、
J=3.5−5Hz)5.03 (IH,dd、J−2
,5Hz)。[α) D = 107° (C = 1, CHCl5) 1-
R1 (CHCI3.cIL-”): 175ON, M
, R, (CDCIs, δ): 1.50 (3H,s
) 1.73 (3H, 5) 2-70 (IH, dd, J=2.15Hz) 2.71
(IH, dt, J=5.14Hz33.05 (IH
,dt,,r=5-5.14H)! 1.20 (IH
, 4d, J=5.15Hz) 4-16 (2H, dd,
J=3.5-5Hz)5.03 (IH, dd, J-2
, 5Hz).
例13
α−〔2−オキソ−(4R,5)−4−アゼチジニルチ
オ〕酢酸・
一4℃に冷却し1’:2 N −NaOH水溶液(47
0!!Ll)に、チオグリコール酸(、5Qil、 0
.47モル)’t’99%のgtoH(400d)Kと
かした7016の水溶液?mxする。5分間の付加的攪
拌後に、99%のgtOH(100jL/)にとかした
4−アセトキシ−アゼチジノン(K、 C1ausaそ
の他着、Liebig Ann、 Chew、 197
4年、5391[)(55g、0−426 モtv )
yk:f*MJTる。Example 13 α-[2-oxo-(4R,5)-4-azetidinylthio]acetic acid.
0! ! Ll), thioglycolic acid (, 5Qil, 0
.. 47 mol)'t' 99% gtoH (400d)K aqueous solution of 7016? mx. After 5 minutes of additional stirring, 4-acetoxy-azetidinone (K, C1ausa et al., Liebig Ann, Chew, 197) dissolved in 99% gtOH (100 jL/).
4 years, 5391 [) (55g, 0-426 Motv)
yk:f*MJTru.
得られた混合物ン、0゛0で60分間及び室温で1時間
攪拌する。−5℃に冷却後、反応溶液に2 N −HC
’l水溶液(490m)Y:滴加する・得られた懸濁液
ン冷時に1一時間攪拌し、沈殿雪
物’kF取し、水で洗浄する。The resulting mixture was stirred at 0°C for 60 minutes and at room temperature for 1 hour. After cooling to -5°C, 2N-HC was added to the reaction solution.
Aqueous solution (490 m) Y: Add dropwise. Stir the resulting suspension for 11 hours when cool, remove the precipitate, and wash with water.
脅しに母液及び洗液?真空中で蒸発乾固すると残渣が得
られ、これzw、o 160yilで処理する。得られ
た懸濁液ンP取し、少量のH寓0で洗浄する0合した沈
殿物Y真空中で45℃で乾燥する(1夜)、9:題の酸
が85嘔の収率(58,5g)で得られる。Mother liquor and washing liquid as a threat? Evaporation to dryness in vacuo gives a residue which is treated with zw, o 160yil. The resulting suspension is taken and washed with a small amount of hydrogen.The combined precipitate is dried in vacuo at 45°C (overnight). 58.5 g).
m、p、 : j 30℃(分解)
r、R,(KBr、c+a−1): 3450 、33
00 、1745 。m, p, : j 30°C (decomposition) r, R, (KBr, c+a-1): 3450, 33
00, 1745.
1710 。1710.
N、M、R(CDC’13.δ) : 2−89 (
IH,dd、J=2−5.16Hz)3−38 (2H
+IH,a+m)
4.92 (IH,q、J:=2−5.5Hz)7.8
8 (IH,br、DsOと交換)9−66 (IH,
br、D、Oと交換)例14
α−〔2−オキソ−(4R)−4−アゼチジニルチオ〕
酢酸D(→−工7ニドリン塩。N, M, R (CDC'13.δ): 2-89 (
IH, dd, J=2-5.16Hz) 3-38 (2H
+IH, a+m) 4.92 (IH, q, J:=2-5.5Hz) 7.8
8 (IH, br, replaced with DsO) 9-66 (IH,
br, D, O) Example 14 α-[2-oxo-(4R)-4-azetidinylthio]
Acetic acid D (→-7 nidoline salt.
α−〔2−オキソ−(4R,8)−4−アゼチジニルチ
オ〕酢酸Cll0I/%0.248モル〕’i’99
%(DBtOHKトf)ht、T:溶gK、 D(+)
−xフエ、トリ:/C45g、0.272−r、ル)
Y70℃で7に+える。得られた熱溶R?冷却し、室温
で1夜放置する。結晶性沈殿物が形成し、これY7取し
、99嘔の小量のIICtOHで洗浄し、真空中で40
℃で1夜乾燥すると、表題の塩が得られる( 32.1
.9 )。α-[2-oxo-(4R,8)-4-azetidinylthio]acetic acid Cll0I/%0.248 mol]'i'99
%(DBtOHKtf)ht, T: molten gK, D(+)
-x Hue, Tori: /C45g, 0.272-r, Le)
Increases to 7+ at Y70℃. The resulting hot melt R? Cool and leave overnight at room temperature. A crystalline precipitate formed, which was removed from Y7, washed with a small amount of IICtOH at 99 °C, and incubated in vacuo for 40 °C.
Drying overnight at °C yields the title salt (32.1
.. 9).
m−p−: 160−2’0
〔α〕n =+ 109.6s°(C’=0.1.99
16のKtOH)例15
α−〔2−オキソ−(4R)−4−アゼチジニルチオ〕
酢酸。m-p-: 160-2'0 [α]n = + 109.6s° (C'=0.1.99
16 KtOH) Example 15 α-[2-oxo-(4R)-4-azetidinylthio]
Acetic acid.
α−〔2−オキソ−(4R)−4−アぜチゾニルチオ〕
酢酸D(+)−エフエVりン塩(32,1g)ン蒸溜水
にとかした溶液Y、アンバーライ) (Amberli
te j” IR−20と1時間攪拌する。α-[2-oxo-(4R)-4-azetizonylthio]
Acetic acid D(+)-F V phosphorus salt (32.1 g) solution Y dissolved in distilled water, Amberli)
tej'' IR-20 and stir for 1 hour.
ポリマー樹脂?フィルター助剤を用いてP取し、蒸溜水
で洗浄する。Polymer resin? P is removed using a filter aid and washed with distilled water.
台したP液及び洗液ン真空中で40℃で原発させると残
渣が得られ、これン99俤の熱EtOHから結晶させる
と、表題の化合物13gが得られる。Nuclearization of the combined P solution and washings in vacuo at 40° C. gives a residue, which is crystallized from 99 g of hot EtOH to give 13 g of the title compound.
〔α)D ” + 128°(C=0.10 、99嘩
の]1tOH)m、p、 : 87−9℃
例16
メチルα−〔2−オキソアゼチゾエー(4R〕−4−イ
ルチオ〕アセテート。[α)D” + 128° (C=0.10, 99% of] 1tOH) m, p,: 87-9°C Example 16 Methyl α-[2-oxoazetizoate (4R)-4-ylthio] acetate.
α−〔2−オキンアゼチジニー(4R)−4−イルチオ
〕酢酸(10g、0・062モル)を無水MeOH(2
00R1)にとかした懸濁液Y。α-[2-Okynazetidiny(4R)-4-ylthio]acetic acid (10 g, 0.062 mol) was dissolved in anhydrous MeOH (2
Suspension Y dissolved in 00R1).
アンバーライト(Amberlite pIR−120
の存在で1夜攪拌する。ポリマー樹脂ンP取し、MeO
Hで洗浄する。曾したFM及び洗液ケ真空中で蒸発させ
ると、メチルエステル10.8gが得られる(100%
)。Amberlite pIR-120
Stir overnight in the presence of Polymer resin P removed, MeO
Wash with H. The extracted FM and washing liquid are evaporated in vacuo to give 10.8 g of methyl ester (100%
).
〔α1.=+110°(C= 0.11 、 CHC!
15) ; [:α〕0= + 127°(C= 0.
11 、 EtOH)1、R,(C’HCI、4−1)
: 3330 、1770 、173ON、M、R,
(C’DC15,δ) : 2.96 (1)r、dd
d、 J=2.0 。[α1. = +110° (C = 0.11, CHC!
15); [:α]0=+127°(C=0.
11, EtOH) 1, R, (C'HCI, 4-1)
: 3330, 1770, 173ON, M, R,
(C'DC15, δ): 2.96 (1) r, dd
d, J=2.0.
15H,) 3.41 (IH,aaa、J=1.5 。15H,) 3.41 (IH, aaa, J=1.5.
5.0 、15Hz)
3.42 (2H,a)
3−79 (3H,s)
4.94 (IH,aa、J=2.5 、5.0H1
)
7.35 (IH,br)
例17
(4R)−4−(3−ヒドロキシエチルチオ)アゼチラ
ノ−2−オン。5.0, 15Hz) 3.42 (2H, a) 3-79 (3H, s) 4.94 (IH, aa, J=2.5, 5.0H1
) 7.35 (IH, br) Example 17 (4R)-4-(3-hydroxyethylthio)azetylanon-2-one.
メチルα−〔2−オキソアゼチジ= −(4R)−4−
イルチオ〕アセテ−1v、f111のようKして還元す
ると、表題の化合物が得られる。Methyl α-[2-oxoazetidi= -(4R)-4-
[ylthio]acetate-1v, f111 to give the title compound.
m、p、 : 47−9℃
〔α〕。= + 130°(C= 1 、0HC1IB
)。m, p,: 47-9°C [α]. = + 130° (C = 1, 0HC1IB
).
例18
2.2−ジメチル−(7R)−(8B)−8−エチル−
9−オキソ−3−オキサ−6−チア−1−アゾCシクロ
(5、2、0m・マフノナン。Example 18 2.2-dimethyl-(7R)-(8B)-8-ethyl-
9-Oxo-3-oxa-6-thia-1-azoCcyclo(5,2,0m・mafnonane.
シーイソ−プロピルアミン(4a!nt、 0.276
モル)ン無水テトラヒドロ7ラン(4QQil)にとか
した攪拌溶液に、n−ヘキサン(130jL/、0.2
06モル)Kとかしy、: i s sのn−BuLi
@液vNs下に一70℃でamする。Seaiso-propylamine (4a!nt, 0.276
n-hexane (130 jL/, 0.2
06 mol) K-combined y,: i s s n-BuLi
am at -70°C under @liquid vNs.
−70℃で15分間の付加的攪拌後、2.2−ジメチル
−(7R)−9−オキソ−6−オキサ−6−チア−1−
アゾビシクロ(5,2,0ト)〕ノナン(24,3,1
0,130モル)Yテトラヒげロフラン(150717
)にとかした溶液ン滴加する。得られた帯黄色の溶液Y
−70℃で15分間攪拌し、次いで過剰量の臭化エチル
ン滴加する。反応混合物ン室温にし、次いで氷水中に注
ぎ、CH,σl、で数回抽出する。合した抽出物f N
a1804上で乾燥し、真空中で蒸発させると浅漬が得
られ、これχEt@O−n−ヘキサンから0゛Cで結晶
させると、表題の化付物が83慢の収率で得られる。After additional stirring for 15 minutes at -70°C, 2,2-dimethyl-(7R)-9-oxo-6-oxa-6-thia-1-
azobicyclo(5,2,0)]nonane(24,3,1
0,130 mol) Y tetrahydrofuran (150717
) and add the dissolved solution dropwise. Obtained yellowish solution Y
Stir for 15 minutes at -70°C and then add excess ethyl bromide dropwise. The reaction mixture is brought to room temperature, then poured into ice water and extracted several times with CH, σl. Combined extract f N
Drying over a1804 and evaporation in vacuo gives a pickle, which is crystallized from χEt@O-n-hexane at 0°C to give the title compound in a yield of 83%.
1、R,(CaC1雲上−”) : 176ON、M、
R,(CDC14,δ) : 1−05 (3H,t、
J=7Hz)1−51 (3H,a)
1.75 (3H,s)
1.89 (2H,m)
2−6−2−8 (2H,m)
2−9−3−5 (2H,m)
3−82 (IH,m)
5.05 (IH,dd、J=2.5Hz)例19
2.2−ジメチル−(7R)−(8B )−8−エチル
−9−オキソ−3−オキサ−6−テア−1−アゾビシク
ロ(5、2、OX・γ〕ノナン−6,6−ジオキシr。1, R, (CaC1 cloud-”): 176ON, M,
R, (CDC14, δ): 1-05 (3H, t,
J=7Hz) 1-51 (3H, a) 1.75 (3H, s) 1.89 (2H, m) 2-6-2-8 (2H, m) 2-9-3-5 (2H, m) 3-82 (IH, m) 5.05 (IH, dd, J=2.5Hz) Example 19 2.2-dimethyl-(7R)-(8B)-8-ethyl-9-oxo-3- Oxa-6-thea-1-azobiccyclo(5,2,OX·γ]nonane-6,6-dioxyr.
2.2−ジメチル−(7R)−(88)−エチル−9−
オキソ−3−オキサ−r6−チア−1−アゾビシクロ(
5、2、0m・テコノナン(12、!i/、0.056
モル)1jt80%のCH,C’OOH(400d)に
とかした攪拌溶液に、KMnO,(17,60、!i’
、 0−112%7L/ )Y水C200d )、にト
カした溶液χ室温で隣席する。2時間の付加的攪拌後に
、過剰量のKMnO4χH@O@ ン添加して駆除し、
沈殿物Yフィルター助剤ン用いてP取し、FiM’kC
H雪CIIで十分に抽出する0合した抽出物Y HIO
で洗浄し、CaC1雲上で乾燥し、^空中で蒸発させる
と、表題の固体化合物(11,8g)が得られる。2.2-dimethyl-(7R)-(88)-ethyl-9-
Oxo-3-oxa-r6-thia-1-azobicyclo(
5,2,0m・tecononan (12,!i/,0.056
KMnO, (17,60,!i'
, 0-112% 7L/)Y water C200d), the solution χ was placed next to it at room temperature. After 2 hours of additional stirring, an excess amount of KMnO4χH@O@ was added to kill the
P is removed using precipitate Y filter aid, FiM'kC
Combined extract fully extracted with H Yuki CII Y HIO
Washing with water, drying over a cloud of CaCl and evaporation in air gives the title solid compound (11.8 g).
1、R,(CHCL3−″l) : 1775 、13
35 、1150 。1, R, (CHCL3-″l): 1775, 13
35, 1150.
1090 。1090.
例20
(38)’−3−エチル−(4R)−4−(β−ヒドロ
キシエチルスルホニル)アゼナジノ−2−オン。Example 20 (38)'-3-ethyl-(4R)-4-(β-hydroxyethylsulfonyl)azenadin-2-one.
2.2−ジメチル−(7R)−(88)−8−エチル−
9−オキソ−3−オキサ−6−チア−1−アゾビシクロ
(5、2、0” )ノナン−6,6−ジオキシド(11
,8g)ンCH3CO0H(200117)及びH,O
(43d )にとかした溶液χ還流温度で105分間加
熱する。冷却した反応混曾物Y真空中で蒸発させると、
表題の化付物(10,1g)が得られる。2.2-dimethyl-(7R)-(88)-8-ethyl-
9-oxo-3-oxa-6-thia-1-azobicyclo(5,2,0'')nonane-6,6-dioxide (11
,8g) CH3CO0H (200117) and H,O
The solution χ dissolved in (43d) is heated at reflux temperature for 105 minutes. The cooled reaction mixture Y is evaporated in vacuo to
The title compound (10.1 g) is obtained.
例21
(3B)−3−エチル−(4R)−4−(α−テトラヒ
ドロビラニルチオ〕アゼチジノ−2−オン。Example 21 (3B)-3-ethyl-(4R)-4-(α-tetrahydrobilanylthio]azetidin-2-one.
<38 >−s−エチル−(4R)−4−(β−ヒPロ
キシエチルスルホニル)アゼチクノー2−オン(20,
7、!i+、 0.1モル)及びテトラヒドロビランチ
オール(12g、0.102モル)[M、G、 Mis
sakian 、 R,Ketcham及びA、R。<38>-s-ethyl-(4R)-4-(β-hyproxyethylsulfonyl)azeticuno-2-one (20,
7,! i+, 0.1 mol) and tetrahydrobyranthiol (12 g, 0.102 mol) [M, G, Mis
Sakian, R. Ketcham and A.R.
Martin著: J、 Org、 Chem、 39
巻、2010頁、1974年〕ンアセトン(250d)
Kとかした混会物Y O−5M −NaOH水溶液(2
00d)と室温で14時間攪拌する。反応混合物にNa
Clン飽和させ、Ac0Btで数回抽出する・曾した抽
出物ン飽和のNaC1水溶液で中性になるまで洗浄し、
NallSO4上で乾燥し、真空中で蒸発させると残渣
が得られ、これをシリカゾルでカラムクロマトグラフィ
ーで精製する。トルエン−ヘキサy −Ac0Et (
70: 25 : 25 )で溶出すると、表題の化合
物が油として得られ、これは放電すると結晶する( 1
9.3 、? ;収率90%)。Martin: J, Org, Chem, 39
Volume, 2010 pages, 1974] Acetone (250d)
K dissolved mixture Y O-5M -NaOH aqueous solution (2
00d) and stir at room temperature for 14 hours. Na in the reaction mixture
Saturate with Cl and extract several times with AcOBt. Wash the extracted extract with a saturated aqueous solution of NaCl until it becomes neutral.
Drying over NallSO4 and evaporation in vacuo gives a residue, which is purified by column chromatography on silica sol. Toluene-hexay-Ac0Et (
Elution at 70:25:25 gives the title compound as an oil, which crystallizes on discharge (1
9.3,? ; yield 90%).
r、R,(CHCL3.cm−1) : 5300 、
2930 、2860 。r, R, (CHCL3.cm-1): 5300,
2930, 2860.
1760 。1760.
N、M、R,(C’DCI !s、 δ) = 1.
04 (3H,t、J=7Hz)1.60−1−90
(8H,br)
5−14 (IH,br m)
3−58 (IH,br m)
4.14 (IH,br m)
4.63 and 4−74 (IFl、(1,J=2
Hz)
5−10’(IH,br m)
6.47及び6−60 (IH,br。N, M, R, (C'DCI!s, δ) = 1.
04 (3H, t, J=7Hz) 1.60-1-90
(8H, br) 5-14 (IH, br m) 3-58 (IH, br m) 4.14 (IH, br m) 4.63 and 4-74 (IFl, (1, J=2
Hz) 5-10' (IH, br m) 6.47 and 6-60 (IH, br.
DsIOと交換)
例22
メチル2− ((3’8 ) −3’−エチル−(41
R)−4’ −(α−テトラヒドロピランチオ〕−2瞥
−オキソ−アゼチクニー1−−イル)−2−)I)7x
ニルホスホラニリデンアセテート。Example 22 Methyl 2-((3'8)-3'-ethyl-(41
R)-4'-(α-tetrahydropyranthio]-2-oxo-azeticny-1--yl)-2-)I)7x
Nylphosphoranylidene acetate.
(3B )−3−エチル−C4R)−4−Cα−テトラ
ヒドロビランチオ〕−アゼチゾノ−2\
一オン(1,07g、5mモル)及びメチルグリオキシ
レー) (1,269,12mモル)Y、無水テトラヒ
ドロフラン(40m)及び無水EtaO(10su)K
とかした混合物乞窒素雰囲気下に0〜5 ”Cに冷却し
、無水トリエチルアミン(0,70d、〜5mモル)で
処理する。得られた溶液y室温で24時間攪拌し、Ac
Ogt (50ゴ)で希釈し、飽和のNaC1水溶液(
3x30m)で洗浄し、Na1SO4上で乾燥する。溶
剤γllc空中で蒸発させると、油が得られC1,1g
; 1.R。(3B)-3-ethyl-C4-Cα-tetrahydrobilanthio]-azetizono-2\one (1,07 g, 5 mmol) and methylglyoxyle) (1,269,12 mmol) Y, Anhydrous tetrahydrofuran (40m) and anhydrous EtaO (10su)K
The molten mixture was cooled to 0-5"C under nitrogen atmosphere and treated with anhydrous triethylamine (0.70d, ~5 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature for 24 h, and the Ac
diluted with Ogt (50 g) and saturated aqueous NaCl solution (
3 x 30 m) and dried over Na1SO4. Evaporation of the solvent γllc in air yields an oil of C1.1 g
;1. R.
(CHC]4 、 cm−” ) : 3200 (広
い)、2910.1760〕、これを無水テトラヒドロ
7ランにとかし、−30”Oに冷却し、窒素雰囲気下に
ビリジン(6耐)で処理し、塩化チオニル(0,451
115Y無水テトラヒVロアラン(61)にと力為しに
溶液ン滴加jる。混合物Y−20℃でl/一時間及び−
5〜0℃で2時間攪拌する。沈殿物Y濾過し、F液χ真
空中でベンゼンから数回蒸発させる。(CHC]4, cm-"): 3200 (wide), 2910.1760], which was dissolved in anhydrous tetrahydro 7 run, cooled to -30"O, treated with pyridine (6 resistance) under nitrogen atmosphere, Thionyl chloride (0,451
115Y Anhydrous Tetrahydryl Vroalane (61) was added dropwise by force. Mixture Y - l/1 hour at 20°C and -
Stir at 5-0°C for 2 hours. The precipitate Y is filtered and the F solution is evaporated several times from benzene in vacuo.
残渣ン乾燥CH窓C1寓(5(111j)にとかし、ト
リフェニルホスフィン(1,850,9)で処理し。The residue was dissolved in a dry CH window C1 (5 (111j)) and treated with triphenylphosphine (1,850,9).
NII下に室温で1夜攪拌する。溶剤Y真空中で蒸発さ
せ、残渣tシリカゲルでカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、最初ベンゼン/ヘキサン/ AcOgt
(70: 25 : 25 )で、続いてペンぜン/ヘ
キサン/ Ac0Bt (70: 10 :40)で溶
出する。表題の化合物が白色の泡として得られる。Stir overnight at room temperature under NII. Solvent Y was evaporated in vacuo and the residue was purified by column chromatography on silica gel, first with benzene/hexane/AcOgt.
(70:25:25) followed by penzene/hexane/Ac0Bt (70:10:40). The title compound is obtained as a white foam.
1、R−(CHCL3.’:m−”) 二 174
0例23
銀(3B )−1−エチル−1−メトキシカルホニルト
リフェニルホスホラニリデンメチル−2−オキンーアゼ
チゾニ−(4R)−4−イルチオレート。1, R-(CHCL3.':m-") 2 174
Example 23 Silver(3B)-1-ethyl-1-methoxycarbonyltriphenylphosphoranylidenemethyl-2-oquin-azetisoni-(4R)-4-ylthiolate.
COOMe COOMeホスホラン(
561”? s 1 ” % ” ) Y MeOHC
611Ll)Kとかし外部で水浴で冷却した攪拌溶液に
、0.25 M −AgNO3溶液(4,2cd)ン滴
加する。5分間攪拌後に、混性物?蒸留水(5R1)で
希釈し、留意して吸引濾過する。沈殿物Y蒸溜水で数回
、次いでgtloで洗浄し、フィルター上で乾燥する。COOMe COOMe phosphorane (
561"?s1"%") Y MeOHC
611Ll) 0.25 M AgNO3 solution (4.2 cd) is added dropwise to the stirred solution, which has been cooled in a water bath outside the kettle. After stirring for 5 minutes, the mixture? Dilute with distilled water (5R1) and carefully filter with suction. Precipitate Y. Wash several times with distilled water, then with gtlo and dry on the filter.
収率は約90優である。The yield is about 90%.
例24
メf”2− C(3’S )−3−xチtv−(4’R
)−4′−アセチルチオ−2+−オキソ−アゼデジニー
11−イル)−2−トリフェニルホスホラニリデンアセ
テート。Example 24 f”2-C(3'S)-3-xchitv-(4'R
)-4'-acetylthio-2+-oxo-azedediny-11-yl)-2-triphenylphosphoranylidene acetate.
銀(38)−5−エチル−1−メトキシカルボニル−ト
リフェニルホスホラニリデンメチル−2−オキソーアゼ
チゾニ−(4R)−4−イルチオレート(500〜、0
.88簿モル)Yアセトニトリル(5114)Kとかし
た攪拌f@′#Lに、塩化アセチル(1,3271モル
)Y#加する。混合物ン、白色のAgC1沈殿物が溶液
から十分に分離するまで攪拌する。次いでこれχセリッ
トによって濾過し、Ac0111!tで洗浄する。F液
な飽 ・和のNaHCO3溶液(3x20m)及び
飽和のNaC1@液(IX201+7)”q洗浄し、N
a1804上で乾燥し、真空中で蒸発させると残渣が得
られ、これンシリカデルでカラムクロマトグラフィーに
JつてMlllIする。ベンゼン/ヘキサン/ Ac0
F:t(70:25:25)で溶出すると、f!l頑の
化合物320ダが得られる。Silver(38)-5-ethyl-1-methoxycarbonyl-triphenylphosphoranylidenemethyl-2-oxoazethizoni-(4R)-4-ylthiolate (500~,0
.. Acetyl chloride (1,3271 mol) Y# is added to stirred f@'#L which has been dissolved with acetonitrile (5114) Y. Stir the mixture until the white AgCl precipitate is well separated from the solution. This was then filtered through χ Celit and Ac0111! Wash with t. F solution saturated NaHCO3 solution (3x20m) and saturated NaCl@ solution (IX201+7)"q Wash, N
Drying over A1804 and evaporation in vacuo gives a residue, which is subjected to column chromatography on silica gel. Benzene/Hexane/Ac0
When eluted with F:t (70:25:25), f! A compound of 320 Da is obtained.
例25
メチルC6B)−6−ニチルー(5R)−2−メチル−
2−ペネム−3−カルボキシレート。Example 25 MethylC6B)-6-nityl(5R)-2-methyl-
2-penem-3-carboxylate.
COOMe
メチル2− ((3’8 ) −3−エチル−(4’R
)−41−アセチルチオ−21−オキンーアゼチゾニー
1’−イル)−2−)リフェニルホスホラニリヂンアセ
テート(320#19)’?トルエン(150d)にと
かした溶液χN、下に85〜90゛Cで10時間攪拌す
る。冷却混曾物Yシリカゲルのカラムの頂部に吸収させ
、トルエン/Ac0Et (19: 1 )で溶出する
と、表題の化合物が得られる。COOMe Methyl 2- ((3'8) -3-ethyl-(4'R
)-41-acetylthio-21-oquin-azetizony-1'-yl)-2-) liphenylphosphoranyridine acetate (320#19)'? A solution χN dissolved in toluene (150d) was stirred at 85-90°C for 10 hours. The cooled mixture is absorbed on top of a column of Y silica gel and eluted with toluene/Ac0Et (19:1) to give the title compound.
1、R,二 (C’HCl34−1) : 178
0 、 1705N、M、R,(CDCI!5.δ)
: 1−09 (3H,t、J=7Hz)1−94
(2H,m、J=7Hz)2−38 (3H,s
)
3.69 (IH,m、J=7.1.7Hz)3.8
5 (!H,5s)
5−56 (IH,d、J=1−7)1z)同じよう
にして操作して、次の化合物が得られる:
メチル(6B)−6−ニチルー(5R)−2−エチル−
2−ペネム−6−カルボキシレート;メチルC6B)−
6−ニチルー(5R)″″22−デロピルー2−ペネム
ー3ルボキシレート;
メチルC68)−6−メチル−(5R)−2−メチル−
2−ペネム−3−カルボキシレート:メチルC6B)−
6−メチル−(5R)−2−エチル−2−ペネム−3−
カルざキシレート二メチル(6B)−6−メチル−(5
R)−2−デofルー2−ベネム−3−カルボキシレー
ト;
・メチル(6B)−6−プロピルー(5R) −2−メ
チル−2−ペネム−3−カルボキシレート;
メチル(6B)−6−プロピル−(5R)−2−エチル
−2−ペネム−6−カルボキシレート;
メチル(6B)−6−プロピル−(5R)−2−プロピ
ル−2−ペネム−3−カルざキシレート。1,R,2 (C'HCl34-1): 178
0, 1705N, M, R, (CDCI!5.δ)
: 1-09 (3H, t, J=7Hz) 1-94
(2H, m, J=7Hz)2-38 (3H,s
) 3.69 (IH, m, J=7.1.7Hz) 3.8
5 (!H, 5s) 5-56 (IH, d, J = 1-7) 1z) Working in the same way, the following compound is obtained: Methyl (6B)-6-Nityru (5R)- 2-ethyl-
2-penem-6-carboxylate; methyl C6B)-
6-Nitylu(5R)″″22-deropyru-2-penemulboxylate; MethylC68)-6-methyl-(5R)-2-methyl-
2-penem-3-carboxylate: methyl C6B)-
6-Methyl-(5R)-2-ethyl-2-penem-3-
Dimethyl carboxylate (6B)-6-methyl-(5
R)-2-deof-2-benem-3-carboxylate; Methyl (6B)-6-propyl (5R) -2-methyl-2-penem-3-carboxylate; Methyl (6B)-6- Propyl-(5R)-2-ethyl-2-penem-6-carboxylate; Methyl(6B)-6-propyl-(5R)-2-propyl-2-penem-3-carzoxylate.
例26
p−ニトロペンシル2−((3’8)−3嘗−エチル−
(4’R) −4’ −Cα−テトラヒ)Foeラニル
チオ〕−2′−オキソーアゼチジニ−11−イル) −
2−)リフェニルホスホラニリヂン(3B)−3−エチ
ル−(4R)−4−(α−テトラヒfロピラニルチオ〕
−アゼチジノ−2−オン(2−5Ii、i 1.6 w
hモtv ) yl(無水テトラヒドロ7ラン(100
111/)Kとかし10℃に冷却した溶液に、無水トリ
エチルア建ン(1,60d、11−611g%ル) Y
Nm 下KIJnL、続イテp−ニド臣ベンジルグリオ
キシレート(5,63L25N1モル〕ン無水テトラヒ
ドロフラン(40−)にとかした溶液χ部側する。添加
の完結後、反応混合物Y室温で3時間攪拌し、これン飽
和のNaC1溶fIL(5C1j)で冷却し、AcOg
t (3×50ゴ)で細めする。会した抽出物ン飽和の
NaC1溶M(3X50d)で洗浄し、Na1804上
で乾燥する。Example 26 p-Nitropencyl 2-((3'8)-3-ethyl-
(4'R) -4'-Cα-tetrahy)Foeranylthio]-2'-oxoazetidin-11-yl) -
2-) Riphenylphosphoranyridine (3B)-3-ethyl-(4R)-4-(α-tetrahyfropyranylthio)
-Azetidin-2-one (2-5Ii, i 1.6 w
hmotv) yl (anhydrous tetrahydro 7 run (100
111/) Add anhydrous triethylamine (1,60d, 11-611g%) to a solution that has been dissolved and cooled to 10°C.
A solution of benzyl glyoxylate (5,63 L 25 N 1 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (40-) was added to the χ part. After the addition was complete, the reaction mixture Y was stirred at room temperature for 3 hours. , cooled with saturated NaCl solution fIL (5C1j), and AcOg
Tighten with t (3 x 50 go). The combined extracts are washed with saturated NaCl solution (3×50d) and dried over Na1804.
真空中で溶剤ン蒸発されると油状残渣が傅らしく 1.
R,(7イtvム、ctn−” ) : 3280 (
広い)、2900.1755 )、これY無水テトラヒ
ドロフラン(吸収させ、’l下に一30℃に冷却し、乾
燥ピリジン(1,92m1.24 mモル)で処理し、
テトラ上20フラン(1Qd)にとかした塩化チオニル
(1,45d、 20罵モル)Ym加する。反応混合物
Y−30℃で1/1時間及び−5〜0℃で2時間攪拌す
る。沈殿物χ戸通し、−液χ真空中でベンゼンから数回
蒸発させる。When the solvent is evaporated in vacuum, an oily residue is left behind.1.
R, (7th item, ctn-”): 3280 (
2900.1755), which was absorbed with anhydrous tetrahydrofuran (absorbed and cooled to -30 °C under 'l) and treated with dry pyridine (1.24 mmol),
Add thionyl chloride (1.45d, 20mol) dissolved in tetrafuran (1Qd) Ym. The reaction mixture Y is stirred at -30°C for 1/1 hour and at -5~0°C for 2 hours. The precipitate is passed through and the liquid is evaporated several times from benzene in vacuo.
残渣(LR,(フィルム、備−1):17601Y E
fIkCHeClmにとかしN電工にトリフェニルホ
スフィン<6.511.24罵モル)と1夜攪拌する。Residue (LR, (film, equipment-1): 17601Y E
Dissolve in fIkCHeClm and stir overnight with triphenylphosphine <6.511.24 mol).
溶剤ン真空中で蒸発させ、残渣Yシリカゲルでカラムク
ロマトグラフィーによって楕製丁6 m ’(ンセ7
/ ヘ’P f 7 / Ac011t (70: 2
5:25)で溶出すると、生成物が檜黄色の泡として得
られる(4.10g)。The solvent was evaporated in vacuo and the residue was purified by column chromatography on silica gel using an oval knife 6 m' (7 m').
/ He'P f 7 / Ac011t (70: 2
5:25) gives the product as a cypress yellow foam (4.10 g).
1、R,(CI(C1,−二ご寡−1−1) = 17
45例27
銀C3B)−5−エチル−1−p−ニトロベンシルオキ
シカルボニルトリフェニルホスホラニリデンメチル−2
−オキソーアゼチゾニ−(4R)−4−イルチオレート
・
ホスt9y (9001v、 1.35mmモレ)ンM
eOH(6Ml )にとかし外部から水浴で冷却した攪
拌溶液”3、。−25M −AgNOs 、/!iR(
6Ml )ytflR加する。5分間の攪拌後、混會物
Y蒸溜水(51)で希釈し、留意して吸引−過する。沈
殿物V蒸溜水で数回、次いでgt−で洗浄し、フィルタ
ー上で乾燥する。収曖は920mgである。1, R, (CI(C1,-2-1-1) = 17
45 Example 27 SilverC3B)-5-ethyl-1-p-nitrobenzyloxycarbonyltriphenylphosphoranylidenemethyl-2
-Oxoazetizoni-(4R)-4-ylthiolate Host-t9y (9001v, 1.35mm Molecule) M
A stirred solution "3,.-25M -AgNOs, /!iR(
Add 6Ml)ytflR. After stirring for 5 minutes, the mixture is diluted with distilled water (51) and carefully suction-filtered. Precipitate V is washed several times with distilled water and then with gt- and dried on the filter. Convergence is 920 mg.
例28
p−ニトロペンシル2−((3’8)−3−エチル−(
4’R) −4’−アセチルチオ−2+−オキソーアゼ
チゾニー11−イル]−2−トリフェニルホスホラニリ
デンアセテート。Example 28 p-Nitropencyl 2-((3'8)-3-ethyl-(
4'R) -4'-acetylthio-2+-oxoazetizony-11-yl]-2-triphenylphosphoranylidene acetate.
銀(38)−!t−エチルー1−ニトロベンゾルーオキ
シカルざニルトリフェニルホスホラニリデンメチル−2
−オ中ソーアゼチゾニー(4R)−イルチオレート(3
5011g、0.5屏七ル)Y、アセトニトリル(41
R1−)Kとかした攪拌溶液に塩化アセチル(0,8肩
モル)ン隣席する。Silver (38)-! t-Ethyl-1-nitrobenzo-oxycarzanyltriphenylphosphoranylidenemethyl-2
-Soazetizony(4R)-ylthiolate(3
5011g, 0.5 Y, acetonitrile (41
Acetyl chloride (0.8 mol) is added to the stirred solution of R1-)K.
混廿物Y、白色のAgC1沈殿物が溶液から十分に分@
するまで攪拌し1次いでセリットによって一過し、AC
OKtで洗浄する。ろ液を飽和のNaHCO3溶液(3
X201j)、飽和のNaC1fll液(lX20 )
で洗浄し、Na、So、上で乾燥し、真空中で蒸発させ
ると、残渣か得られ、これχシリ゛力rルでカラムクロ
マトグラフィーKAつて樗製する。Mixture Y, white AgC1 precipitate is sufficiently separated from the solution @
Stir until
Wash with OKt. The filtrate was diluted with saturated NaHCO3 solution (3
X201j), saturated NaCl solution (lX20)
Washing with Na, So and evaporation in vacuo gives a residue which is purified by column chromatography on a .chi.silicon column.
へ7 セン/ ヘdF t ン/ Ac0Et (70
: 25 :25)で溶出すると、f1gノ化f豐19
5Ivが得られる。He7 Sen/ HedF t N/ Ac0Et (70
: 25 : 25), the f1g conversion f19
5Iv is obtained.
1、R,(CHCI、4−1) : 2900 、
1750 、1705 。1, R, (CHCI, 4-1): 2900,
1750, 1705.
例29
p−ニトロベンジル(68)−6−ニチルー(5R)−
2−メチル−2−ペネム−3−カルブキシレート。Example 29 p-Nitrobenzyl(68)-6-Nityru(5R)-
2-Methyl-2-penem-3-carboxylate.
0OPNB
p−ニトロベンジル2−((3’8)−5−エチル−(
4’R) −4’−アセチルチオ−2+−オ午ソーアゼ
チゾニー1−−イル)−2−トリフェニルホスホラニリ
デンアセテート(195IJ9)ントルエン(100,
w/)にとかした溶液Y。0OPNB p-nitrobenzyl 2-((3'8)-5-ethyl-(
4'R) -4'-acetylthio-2+-oisoazetizony 1--yl)-2-triphenylphosphoranylidene acetate (195IJ9) toluene (100,
Solution Y dissolved in w/).
85〜95℃でN、下に48時間1xJ熱する・冷却混
曾物?シリカゾルのカラムの頂部に吸収さぞ、トルエン
/ Ac0Bt (19: 1 )で浴出てると1表題
の化廿物が得られる。Heat/cool mixture under N at 85-95°C for 48 hours 1xJ? Absorption on top of a column of silica sol and bathing with toluene/Ac0Bt (19:1) yields the title compound.
LR,(cHc’154−1) : 1790 、17
1ON、M、R,(CDCIrJ、δ) : L12
(3H,t、J=7−OHz)1.91 (2H,m、
J=7.0.7.0Hz)2.36 (3H,5)
3−69 (IH,m、J=7.0.2−0Hz)5−
34 (21(、dd、J=14−OHz)5−36
(IH,d 、J=:2.OHz )7.6′5(2H
,d、J=8.0Hz)8−22 (2((、d、J=
8−OHz)同じように操作して、次の化せ物が得られ
る:p−ニトロベンシルC68)−6−ニチルー(5R
)−2−エチル−2−ペネム−3−カルボキシレート;
p−二トロベンゾル(6B)−6−エチIレー(5R)
−2−プロピル−2−ペネム−6−カルぜキシレート:
p−ニトロペンシル(68)−6−メデル−(5R)−
2−メチル−2−ペネム−3−カルざキシレート;
p−ニトロベンジル(6B )−6−メチル−(SR)
−2−エチル−2−ペネム−6−カJレゾキシレート;
p−ニトロベンジル(6g)−6−メチル−(5R)−
2−ゾロぎル−2−ペネム−3−カルボキシレート:
p−ニトロペンシル(6B)−6−ゾロピルー(5R)
’−2−メチルー2−ペネムー3−カル?キシレート;
p−ニトロベンジル(6B)−6−rafzシー(5R
)−2−エチlレー2−ペネム−6−カルがキシレート
;
p−ニトロベンツル(68>−6−プロビルー(5R)
−2−プロピル−2−ペネム−3−力ルゲキシレート。LR, (cHc'154-1): 1790, 17
1ON, M, R, (CDCIrJ, δ): L12
(3H, t, J=7-OHz) 1.91 (2H, m,
J = 7.0.7.0Hz) 2.36 (3H, 5) 3-69 (IH, m, J = 7.0.2-0Hz) 5-
34 (21(, dd, J=14-OHz)5-36
(IH, d, J=:2.OHz)7.6'5(2H
, d, J=8.0Hz) 8-22 (2((, d, J=
8-OHz) Working in the same way, the following compounds are obtained: p-nitrobenzylC68)-6-nityl(5R
)-2-ethyl-2-penem-3-carboxylate; p-nitrobensol (6B)-6-ethyl-2-carboxylate (5R)
-2-Propyl-2-penem-6-calxylate: p-nitropencyl (68)-6-medel-(5R)-
2-Methyl-2-penem-3-carzoxylate; p-nitrobenzyl (6B)-6-methyl-(SR)
-2-Ethyl-2-penem-6-kaJresoxylate; p-nitrobenzyl (6g) -6-methyl-(5R)-
2-Zologyl-2-penem-3-carboxylate: p-nitropencyl (6B)-6-zolopyru (5R)
'-2-methyl-2-penemu3-cal? Xylate; p-nitrobenzyl (6B)-6-rafzc (5R
)-2-ethyl-2-penem-6-cal xylate; p-nitrobenzyl (68>-6-propylene (5R)
-2-propyl-2-penem-3-hydrugexylate.
例30
(68)−6−ニチルー(5R)−2−メチル−2−ペ
ネム−3−カルボン酸。Example 30 (68)-6-Nitylu(5R)-2-methyl-2-penem-3-carboxylic acid.
p−ニトロベンシル(6B)−6−ニチルー(5R)−
2−メチル−2−ペネム−6−カルボキシL/ −ト(
30M9)、0.2 M −NaHCO3溶液(2d)
、Ac0Et (3II ) 及び10%(7)パラジ
ウム/カーボン触媒(60■)の混合物Y。p-Nitrobenzyl(6B)-6-Nithyl(5R)-
2-Methyl-2-penem-6-carboxy L/-(
30M9), 0.2 M-NaHCO3 solution (2d)
, Ac0Et (3II) and a mixture Y of 10% (7) palladium/carbon catalyst (60 ■).
ブラウン(Brovrn )型の自動式水素添JxJa
中でNaBH4の吸収が止むまで攪拌する。触媒YF取
し、残渣Y飽和のNaHCO3溶液及びA(’0Fit
で洗浄する。水相ン分離し、CH@C’l、で洗浄し、
5囁のくえん酸溶液で酸性にし、CH,C1,で数回抽
出する。有機抽出物Y Na@804上で乾燥し、2遍
し、真空中でam’rると、表題の化合物が得られる。Brovrn type automatic hydrogenation JxJa
Stir inside until absorption of NaBH4 stops. Catalyst YF was removed, and the residue Y was saturated with NaHCO3 solution and A ('0Fit
Wash with Separate the aqueous phase, wash with CH@C'l,
Acidify with 5 ml of citric acid solution and extract several times with CH, C1,. Drying the organic extract Y over Na@804 and am'r in vacuo gives the title compound.
1、R−(KBr、m−1) : 3300 、17
70 、 1660−同じようにして操作して、次の化
合物が得られる:
C68)−6−ニチルー(5R)−2−エチル−2−ペ
ネム−3−カルボン酸;
(68)−6−ニチルー(5R)−2−プロピル−2−
ペネム−3−カルボン酸;
(6B)−6−メチル−(5R)−2−メチル−2−パ
ネラ−3−カルざン酸;
(6B )−6−メチル−(5R)−2−エチル−2−
ペネム−3−カルボン酸;
(6B)−6−メチル−(5R)−2−プロピル−2−
ペネム−3−カルざン酸;
(6B)−6−プロピル−(5R)−2−メチル−2−
ペネム−3−カルがン酸:
(6B)−6−プロビルー(5R)−2−エチル−2−
ペネム−6−カルボン酸;
C68)−6−プロピル−(5R)−2−プロピル−2
−ペネム−6−カルボン酸。1, R-(KBr, m-1): 3300, 17
70, 1660 - Working in a similar manner, the following compounds are obtained: C68)-6-Nithyl(5R)-2-ethyl-2-penem-3-carboxylic acid; 5R)-2-propyl-2-
Penem-3-carboxylic acid; (6B)-6-methyl-(5R)-2-methyl-2-panera-3-carzanoic acid; (6B)-6-methyl-(5R)-2-ethyl- 2-
Penem-3-carboxylic acid; (6B)-6-methyl-(5R)-2-propyl-2-
Penem-3-carzanoic acid; (6B)-6-propyl-(5R)-2-methyl-2-
Penem-3-carganic acid: (6B)-6-probyl-(5R)-2-ethyl-2-
Penem-6-carboxylic acid; C68)-6-propyl-(5R)-2-propyl-2
-penem-6-carboxylic acid.
常用の順化法によって、例30の表題の化合物?含む前
述の丁べてのカルざン酸のナトリウム塩が得られる。By conventional acclimatization methods, the title compound of Example 30? The above-mentioned sodium salt of carboxylic acid is obtained.
例61
p−ニトロベンシル2−((318)−が−エチル−(
4’R) −4’−アセトキシアセチルチオ−2′−オ
キソ−アゼチンニー11−イル〕−2−トリフェニルホ
スホラニリデンアセテート。Example 61 p-nitrobenzyl 2-((318)-is-ethyl-(
4'R) -4'-acetoxyacetylthio-2'-oxo-azetiny-11-yl]-2-triphenylphosphoranylidene acetate.
例28と同じ方法で、銀(3B )−3−エチル−1−
p−ニトロベンジル゛臀キシカルヴニルトリフェニルホ
スホラニリデンメチル−2−オキソーアゼチゾニ−(4
R)−4−イルチオレ−)(340Mg、0.49罵モ
ル)及び新しく蒸1Lr[化アセトキシアセチル(0,
75111モル)Y用いて、表題の化合物216m9が
得られる。Silver(3B)-3-ethyl-1-
4
R)-4-ylthiole-) (340 Mg, 0.49 mol) and freshly vaporized 1 Lr[acetoxyacetyl (0,
75111 mol)Y, the title compound 216m9 is obtained.
例62
p−ニトロベンジル(6B)−6−ニチルー(5R)−
2−アセトキシ−メチル−2−ペネム−3−カル?キシ
レート。Example 62 p-Nitrobenzyl(6B)-6-Nityru(5R)-
2-acetoxy-methyl-2-penem-3-cal? Xylate.
p−ニトロベンジル2− ((3’8 ) −3’ −
エチル−(4’R) −41−アセトキシアセチルチオ
−21−オキソ−アゼデジニー1會−イlし〕−2−ト
リフェニルホスホラニリデンアセテート(21619)
Y トルzy(110m )ニトカした溶液7N、下に
85〜90℃で30時間加熱する。冷却?i台物Yシリ
カrルのカラム頂部に吸収させ、トルエン/ Ac0E
t (19: 1 )で溶出すると、表題の化合物が得
られる。p-Nitrobenzyl 2- ((3'8) -3' -
Ethyl-(4'R)-2-triphenylphosphoranylidene acetate (21619)
Heat at 85-90° C. for 30 hours under a 7N solution of Y torzy (110 m). cooling? Absorb to the top of the column of silica and toluene/Ac0E.
Elution at t (19:1) gives the title compound.
1、R,(’CHCl3.CIR−”) : 178
0 .1740.1710U、V、(EtOH,nm)
: 266 .322N、M、R,(CDC!l、、
δ): 1−09 (3H,t、J−8Hz)1−9
3 (2H,m、J=8.7Hz)2−13 (3
H,s)
3.80 (IH,dt、、J=7.2Hz)5.5
2 (2H,AB(lの中心* 57em= 15Hz
)
5−37 (2H,ABQの中心”gem= 14H
z)
5−45 (IH,d、J=2Hz)
7−95 (4H,ABqの中心、 J=9Hz )同
じように操作して、次の化合物が得られる:p−、ニト
ロベンジル(6B)−6−メチル−(5R)−2−アセ
トキシ−メチル−2−ペネム−3−カル?キシレート;
p−ニトロペンシル(68)−6−ブロール−(5R)
−2−アセトキシ−メチル−2−ペネム−3−カル?キ
シレート;
p−ニトロベンシル(6B)−6−メチル−(5R)−
2−ゾロぎオニルオキシ−メチ1に/−2−ペネム−6
−カJしメキシレート;p−ニトロベンジル(68)−
6−ニテル−(5R)−2−プロピオニlレオキシ−メ
チIレー2−ペネムー6−カル?キシレート;
p−ニトロベンツルC68)−6−fロヒル−(5R)
−2−ゾロぎオニlレオキシ−メゾIレー2−ペネムー
6−カJl/ボキシレート。1, R, ('CHCl3.CIR-''): 178
0. 1740.1710U, V, (EtOH, nm)
: 266. 322N, M, R, (CDC!l,,
δ): 1-09 (3H, t, J-8Hz) 1-9
3 (2H, m, J=8.7Hz)2-13 (3
H, s) 3.80 (IH, dt,, J=7.2Hz) 5.5
2 (2H,AB(center of l*57em=15Hz
) 5-37 (2H, ABQ center “gem= 14H
z) 5-45 (IH, d, J = 2 Hz) 7-95 (4H, center of ABq, J = 9 Hz) Working in the same way, the following compound is obtained: p-, nitrobenzyl (6B) -6-Methyl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2-penem-3-cal? Xylate; p-nitropencyl (68)-6-brol-(5R)
-2-acetoxy-methyl-2-penem-3-cal? Xylate; p-nitrobenzyl (6B)-6-methyl-(5R)-
2-zorogionyloxy-methy1/-2-penem-6
-Mexilate; p-nitrobenzyl (68)-
6-nitel-(5R)-2-propionyl-reoxy-methyl-re2-penemu6-cal? Xylate; p-nitrobenzyl C68)-6-f Rohil-(5R)
-2-Meso-I-2-Penemu-6-CaJ/boxylate.
1605.1580.1520
tr、v、(mtoH,nm) : 241 、264
、381N、M、R,(CDCI、、 δ) 二 1
.04(3H,t、J=7 Hg)1.89(2H,
m、J=7.8 BM)3.82(IH,lt、、7=
8. 1.8 Hg)4.38(2H,centre
of ABq。1605.1580.1520 tr, v, (mtoH, nm): 241, 264
,381N,M,R,(CDCI,,δ) 2 1
.. 04 (3H, t, J=7 Hg) 1.89 (2H,
m, J=7.8 BM) 3.82 (IH, lt,, 7=
8. 1.8 Hg) 4.38 (2H, center
of ABq.
−Tg、ln=17進)
5.33(IH,4,J=1.8 Hst)5.40(
2H,ABqの中心e ’gem=14 HM)
6.95及び7.24 (3H,!11)7.95(4
m!、ムBqの中心1 ’ge1m■9 Hz)
同じようにして操6して、次の化合物が得られる:
p−ニトロベンジルC6B)−6−メチル−(5R)−
2−チェニー2′−イル−メチル−2−ペネム−3−カ
ルメキシレート冨
p−ニトロペンシルC6B)−6−プ四ビル−(5R)
−2−チェニー2′−イル−メチル−2−ペネム−5−
カルボキシレート。-Tg, ln = hexadecimal) 5.33 (IH, 4, J = 1.8 Hst) 5.40 (
2H, ABq center e'gem=14 HM) 6.95 and 7.24 (3H,!11) 7.95 (4
m! , center of mu Bq 1'ge1m■9 Hz) Proceeding in the same manner, the following compound is obtained: p-nitrobenzylC6B)-6-methyl-(5R)-
2-cheny2'-yl-methyl-2-penem-3-carmexylate p-nitropencyl C6B)-6-p-tetravir-(5R)
-2-cheny2'-yl-methyl-2-penem-5-
Carboxylate.
例55
(6B)−6−ニチルー(5R)−2−チェニー2′−
イル−メチル−2−ペネム−3−カルボン酸。Example 55 (6B)-6-Nichiru(5R)-2-Cheney2'-
yl-methyl-2-penem-3-carboxylic acid.
p−ニトロベンジル(6B)−6−ニチルー(5R″3
−−2−チェニー2′−イルアセチルチオ−2−ペネム
−3−カルボキシレート(35+w)。p-Nitrobenzyl (6B)-6-nithiru (5R″3
--2-Cheney 2'-ylacetylthio-2-penem-3-carboxylate (35+w).
0.2 M −MaHOQ3 溶液(2,5M)、ム
oomt (4S/)及び1091のパラジウム/カー
メン触媒(801F)の混合物を、プラウ7 (Br□
Wn ) jlの自動水素添加機中でMaHOQ s
の吸収が止むまで攪拌する。触媒をF取し、残渣を飽
和のMaHOQ3 溶液及びム001tで洗浄する。A mixture of 0.2 M-MaHOQ3 solution (2.5 M), Muoomt (4S/) and 1091 palladium/carmene catalyst (801F) was added to Plow 7 (Br□
Wn ) jl automatic hydrogenation machine MaHOQ s
Stir until absorption has stopped. The catalyst is removed by F and the residue is washed with saturated MaHOQ3 solution and M001t.
水相を分離しs OH,o/、 で洗浄し、59Iの
くえん酸溶液で駿性にし、OH,O/、、 で数回抽
出する。有機抽出物をM!L z 8 Q 4 上で
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると1表題の化合物が
得られもU、V、(11itOH,nm): 233
、313同じように操作して、次の化合物が得られる=
C6B)−6−メチル−(5R)−2−チェニー2′−
イル−メチル−2−ペネム−3−カルボン酸;
C6B)−6−プロピル−(5R)−2−チェニー2′
−イル−メチル−2−ペネム−6−カルボン酸。The aqueous phase is separated, washed with s OH, O/, aqueous with a citric acid solution of 59I, and extracted several times with OH, O/. M organic extract! Dry over L z 8 Q 4 , filter and concentrate in vacuo to give the title compound U,V, (11itOH, nm): 233
, 313 By operating in the same manner, the following compound is obtained =
C6B)-6-methyl-(5R)-2-Cheney2'-
yl-methyl-2-penem-3-carboxylic acid; C6B)-6-propyl-(5R)-2-Cheney 2'
-yl-methyl-2-penem-6-carboxylic acid.
常用のエステル化及び塩化法で、前例65で得られたす
べてのカルメン酸メチル−及びエチル−エステル及びナ
トリウム塩を製造したエステル(6B)−6−ニチルー
(5R)−2−チェニー2′−イル−メチル−2−ペネ
ム−3−カルボキシレート
メチル(6a)−6−メチル−C5R)−2−チェニー
2′−イル−メチル−2−ペネム−6−カルボキシレー
ト
メチル(6日)−6−プロピル−(5R)−2−チェニ
ー2′−イル−メチル−2−4ネムー−3−カルボキシ
レート。All carmenic acid methyl- and ethyl-esters and sodium salts obtained in Example 65 were prepared by conventional esterification and chlorination methods. -Methyl-2-penem-3-carboxylate methyl (6a)-6-methyl-C5R)-2-cheny2'-yl-methyl-2-penem-6-carboxylate methyl (6 days)-6-propyl -(5R)-2-cheny2'-yl-methyl-2-4nemu-3-carboxylate.
例36
ジ
p−ニトロペン萬ル2−CC5’8)−3’−エチル−
(4’R) −4’−エトキシカルボニル−カルボエル
チオ−2′−オキソ−7ゼチジニー1′−イル)−2−
)リフェニルホスホツニリデンアセテート。Example 36 Di p-nitropene 2-CC5'8)-3'-ethyl-
(4'R) -4'-ethoxycarbonyl-carboerthio-2'-oxo-7zetidin-1'-yl)-2-
) Riphenylphosphotnylidene acetate.
例28と同じ方法で、銀(3B)−3−エチル−1−p
−ニトロベンジルオキシカルボエルトリ7エエルホスホ
2ニリデンメチル−2−オキソーアゼチジニ−(4R)
−4−イルチオレ−)(380*、0.55m1モル)
及び市場で得られるエチルオキサリルクロリド(0,9
11% /I/)を用いて1表題の化合物255岬が得
られる。In the same manner as Example 28, silver(3B)-3-ethyl-1-p
-Nitrobenzyloxycarboeltri-7-elphospho-2-nylidenemethyl-2-oxoazetidine-(4R)
-4-ylthiole-) (380*, 0.55ml 1 mol)
and commercially available ethyl oxalyl chloride (0,9
11% /I/) gives the title compound 255.
例37
p−ニトロベンジル(68)−6−ニチルー(5R)−
2−エトキシカルボニル−2−ペネム−3−カルボキシ
レート。Example 37 p-Nitrobenzyl(68)-6-Nityru(5R)-
2-Ethoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylate.
p−ニトロベンジル2−((3’8)−3’−エチル−
(4’R)−4’−エトキシカルボニルカルボニルチオ
−21−オキソーアゼチゾエー1′−イル)−2−)リ
フェニルホスホラニリデンアセテ−)(2551F)を
トルエン(125ml)にとかした溶液なM2 下に
1夜維持し1次いで80℃で数分間加熱する。冷却混合
物をシリカゾルのカラムの頂部に吸収させ、トルエン/
ムcO1t (19: 1 ) テ溶出すると、表mの
化合物が得られる。p-Nitrobenzyl 2-((3'8)-3'-ethyl-
A solution of (4'R)-4'-ethoxycarbonylcarbonylthio-21-oxoazetizoether-1'-yl)-2-)riphenylphosphoranylidene acetate-) (2551F) in toluene (125 ml) The mixture was kept under normal M2 overnight and then heated at 80° C. for several minutes. The cooled mixture is absorbed on top of a column of silica sol and toluene/
Elution with mcO1t (19:1) gives the compounds in Table m.
工、R0(oucx、、、at−1): 1790 e
1755 。Engineering, R0(oucx,,,at-1): 1790 e
1755.
725
0、v、(ltOH,nm):264 * 556M
、M、It、 (OD013.δ):1.09(3m!
、t、J= 8 Hll)1.27(31!、t、T−
7H露)
1.93(211,11,J= 8 、 7 HM)3
.92(IH,ILt、JW 7 、 2 IH寥)4
.27(2H,q、J= 7 M1+1)5.38(2
LひしけたムBq、Jg、l!−。725 0, v, (ltOH, nm): 264 * 556M
, M, It, (OD013.δ): 1.09 (3m!
, t, J= 8 Hll) 1.27 (31!, t, T-
7H dew) 1.93 (211, 11, J= 8, 7 HM) 3
.. 92 (IH, ILt, JW 7, 2 IH B) 4
.. 27 (2H, q, J = 7 M1 + 1) 5.38 (2
L shiketamu Bq, Jg, l! −.
1Hg)
5.44(IH,+1.J= 2 HM)7.93(4
H,五Bqの中心、J= 8Hg)同じように操作して
1次の化合物が得られる:p−ニトロベンジル(68)
−6−メチル−(SR)−2−エトキシカルボニル−2
−ペネム−3−カルざキシレート零
p−ニトロベンジルC6B)−6−fロビル−(5R)
−2−エトキシカルボニル−2−ペネム−3−カルボキ
シレート零
アーニトロペンジル(6B)−6−メチル−(5R)−
2−メトキシカルボニル−2−ペネム−5−カルボキシ
レート;
p−ニトロベンジル(6B)−6−ニチルー(5R)−
2−メトキシカルボニル−2−ペネム−3−カルボキシ
レート;
p−ニトロペンシル(6B)−6−プロピル−(5R)
−2−メトキシカルボニル−2−ペネム−3−カルボキ
シレート蓼
p−ニトロベンジル(6B)−6−メチル−(5R)−
2−プロポキシカルボニル−2−ペネム−6−カルボキ
シレート甚
p−ニトロベンジル(6B)−6−ニチルー(5R)−
2−fa&キシカルボニル−2−ペネム−3−カルボキ
クレート;
p−ニトロベンジル(6B)−6−プロピル−(5R)
−2−7’ロポキシカルボニル−2−ペネム−3−カル
ボキシレート。1Hg) 5.44 (IH, +1.J= 2 HM) 7.93 (4
H, center of 5Bq, J = 8Hg) Working in the same way, the first compound is obtained: p-nitrobenzyl (68)
-6-methyl-(SR)-2-ethoxycarbonyl-2
-Penem-3-carzoxylate zero p-nitrobenzyl C6B)-6-f lovir-(5R)
-2-Ethoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylate zero anitropendyl (6B) -6-methyl-(5R)-
2-Methoxycarbonyl-2-penem-5-carboxylate; p-nitrobenzyl(6B)-6-nityl(5R)-
2-methoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylate; p-nitropencyl (6B)-6-propyl-(5R)
-2-methoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylate p-nitrobenzyl (6B) -6-methyl-(5R)-
2-Propoxycarbonyl-2-penem-6-carboxylate p-nitrobenzyl (6B)-6-nityl (5R)-
2-fa &xycarbonyl-2-penem-3-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B)-6-propyl-(5R)
-2-7'lopoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylate.
例38
<68)−6−ニチルーC3R)−2−エトキシカシメ
ニル−2−ペネム−3−カルボン乳p−二ト田ベンジル
(6B)−6−ニチルー(5R)−2−エトキシカルボ
ニル−2−ペネム−3−カルホキシレー)(45v)、
0.2M−NaHOO3溶液(3d ) s AaOl
t (4ysl ) 及ヒ10チのパラジウム/カー
ボン触媒(100岬)の混合物をブラウン型の自動水素
添加機中で水素3当量が吸収されるまで攪拌する。触媒
をF取し、残渣を飽和のMaHOOs 溶液及びムC0
yltで洗浄する。水相を分離し、 OH,Or、
で洗浄し、5慢のくえん酸溶液で酸性にしs oHx0
1露 で数回抽出する。有機抽出物を1ia18Q4
上で乾SL。Example 38 <68)-6-Nityru(C3R)-2-ethoxycasimenyl-2-penem-3-carbonyl p-Nitotabenzyl(6B)-6-Nityru(5R)-2-ethoxycarbonyl-2- penem-3-carboxylene) (45v),
0.2M-NaHOO3 solution (3d) s AaOl
A mixture of t (4ysl ) and 10 g of palladium/carbon catalyst (100 cape) is stirred in a Braun-type automatic hydrogenator until 3 equivalents of hydrogen have been absorbed. The catalyst was removed from F, and the residue was mixed with a saturated MaHOOs solution and MuC0
Wash with ylt. Separate the aqueous phase, OH, Or,
Wash with water and acidify with citric acid solution for 5 hours.
Extract 1 dew several times. Organic extract 1ia18Q4
Dry SL on top.
−過し、真空中で蒸発させると、表題の化合物が得られ
る。- and evaporation in vacuo to give the title compound.
JT、 (ltOH,nm): 259 m !156
゜同じようにして操作して1次の化合物が得られる:
C68)−6−)fk−C5B)−2−エトトキシカル
ポニル−2−ぺ$ム−3−カルボン酸τ
(6B)−6−fロピルー(5R)−2−エトキシカル
ボニル−2−ペネム−6−カルボン部署
(6B)−6−メチル−(5R)−2−メトキシカルボ
ニル−2−ペネム−3−カルボン酸;(68)−6−ニ
チルー(5R)−2−メトキシカルボニル−2−ペネム
−3−カルボン酸IC6B)−6−プロピル−(5R)
−2−メトキシカルボニル−2−ペネム−3−ttルM
ン酸写
(6B)−6−メチル−(5R)−2−プロポキシカル
ボニル−2−ペネム−6−カルボン酸署
<68)−6−ニチルー(5R)−2−プロポキシカル
ボニル−2−ペネム−3−カルボン酸苓
(6B)−6−プロピル−(5R)−2−プロポキシカ
ルボニル−2−ペネム−6−カルボン酸。JT, (ltOH, nm): 259 m! 156
゜Working in the same manner, the following compound is obtained: C68)-6-)fk-C5B)-2-ethethoxycarponyl-2-pe$um-3-carboxylic acid τ (6B)-6- f ropyru(5R)-2-ethoxycarbonyl-2-penem-6-carboxylic moiety (6B)-6-methyl-(5R)-2-methoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylic acid; (68)-6 -Nityru(5R)-2-methoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylic acid IC6B)-6-propyl-(5R)
-2-methoxycarbonyl-2-penem-3-ttlM
(6B)-6-methyl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2-penem-6-carboxylic acid <68)-6-nityl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2-penem-3 -Carboxylic acid (6B)-6-propyl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2-penem-6-carboxylic acid.
常用のエステル化及び塩化法で1例38で得られたすべ
てのカルざン酸のメチルエステル及びナトリウム塩が得
られた:
メチルC6B>−6−ニチルー(5R)−2−4)−?
ジカルボニルー2−ペラムー3−1zルボ中シレート苓
メチル(6B)−6−メチル−(SR)−2−エトキシ
カルボニル−2−ぺ$ム−3−カルボキシレート署
メチル(68)−6−プロピル−(5R)−2−エトキ
シカルボニル−2−ペネム−3−カルボキシレート零
メチル(6B)−6−メチル−C5R)−2−メトキシ
カルざエル−2−ペネム−3−カルボキシレート署
メチル(6g)−6−ニチルー(5R)−2−メトキシ
カルボニル−2−ペネム−3−カルボキシレート;
メチルC6B)−6−f口ぜルー(SR)−2−メトキ
シカルボニル−2−ぺ$A−3−カルざキシレート;
メチル(Ss)−6−メチル−C5R)−2−プロポキ
シカルボニル−2−ぺ$A−3−1ルポキシレート薯
メチル(6B)−6−ニチルー(5B)−2−プロポキ
シカルボエル−2−ペネム−3−カルボキシレート;
メチル(6B)−6−ゾロピル−(5R)−2−プロポ
キシカルボニル−2−ペネム−3−カルボキシレート。All the methyl esters and sodium salts of carboxylic acid obtained in Example 38 were obtained by conventional esterification and chlorination methods: MethylC6B>-6-Nityru(5R)-2-4)-?
Dicarbonyl-2-peramum-3-1zrubo silate methyl (6B)-6-methyl-(SR)-2-ethoxycarbonyl-2-pe-3-carboxylate methyl (68)-6-propyl-( 5R)-2-ethoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylate (6B)-6-methyl-C5R)-2-methoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylate (6g)-6 -Nityru(5R)-2-methoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylate; MethylC6B)-6-f-Nichiru(SR)-2-methoxycarbonyl-2-pe$A-3-carzoxylate Methyl (Ss)-6-methyl-C5R)-2-propoxycarbonyl-2-pe$A-3-1 lupoxylate methyl (6B)-6-nityl-2-penem -3-carboxylate; Methyl (6B)-6-zolopyl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylate.
例39
アセトニル2−((3’8)−3’−エチル−(4’R
)−4’−(α−テトラヒドロピラニル−チオクー2′
−オキソーアゼチジニ−1′−イル)−2−)リフェニ
ルホスホ2ニリテンアセテート。Example 39 Acetonyl 2-((3'8)-3'-ethyl-(4'R
)-4'-(α-tetrahydropyranyl-thiocou2'
-oxoazetidin-1'-yl)-2-)riphenylphospho2-nyritene acetate.
7伽
1B)i−エチル−(4R)−4−(α−テトラキドロ
ピ2ニルチオ〕−アゼチジニー2−オン(8611F、
4!11モル)及びアセトニルグリオキシレー)(1,
4#、9.45mモル)を無水テトラヒドロフラン(5
0g?) Kとかした溶液に、無水トリエチルアミンを
N2 下に部側する。7K1B) i-ethyl-(4R)-4-(α-tetraquidropinylthio]-azetidin-2-one (8611F,
4!11 mol) and acetonylglyoxyle) (1,
4#, 9.45 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (5
0g? ) Add anhydrous triethylamine to the dissolved K solution under N2.
有機溶液が中性又は若干塩基性で反応する場合には、更
にトリエチルアミン(0,6s/、 4.5mモル)を
加え、混合物を室温で24時間攪拌する。次いで反応を
飽和のNa0j #* (25sr)で鎮め、^cos
t(、x25g/)で抽出する。合した抽出物を飽和の
Mac/ $液(3X25Wl)で洗浄し1Ma、8
04 上で乾燥する。真空中で溶剤を蒸発させると、油
状残渣が得られ、これを無水テトラヒドロ7ラン(30
ml/) K吸収させ、N2 下に一30℃に冷却し、
乾燥ピリジン(0,54+++/)で処理し、テトラヒ
ドロフラン(5g/ )にとかした塩化チオニル(0,
34s/)を滴加する。If the organic solution is neutral or slightly basic and reacts, further triethylamine (0.6 s/4.5 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours. The reaction was then quenched with saturated Na0j #* (25sr) and ^cos
Extract at t(,x25g/). The combined extracts were washed with saturated Mac/$ solution (3 x 25 Wl) for 1 Ma, 8
04 Dry on top. Evaporation of the solvent in vacuo gave an oily residue, which was dissolved in anhydrous tetrahydro 7 run (30
ml/) K, cooled to -30°C under N2,
Thionyl chloride (0,54+++/) treated with dry pyridine (0,54+++/) and dissolved in tetrahydrofuran (5g/)
34 s/) is added dropwise.
反応混合物を一60℃で1/2時間及び−5〜0℃で2
時間攪拌する。沈殿物をP取し、F液を真空中でベンゼ
ンから数回蒸発させる。The reaction mixture was heated at -60°C for 1/2 hour and at -5 to 0°C for 2 hours.
Stir for an hour. The precipitate is removed from P and the F solution is evaporated several times from benzene in vacuo.
残渣(900ダ)を乾燥CH*O1m (50s/
)にとかし1M、下にトリフェニルホスフィン(1,8
F )を室温で19時間攪拌する。溶剤を真空中で蒸発
させ、残渣をシリカゲルでカラムクロマトクラフィーに
よって精製する。生成物をベンゼン/ヘキサン/ムco
lt (70: 25 :25)で溶出すると、溶出溶
剤の蒸発後に白色の泡(1,03f )が得られる。Dry the residue (900 Da) with CH*O1m (50s/
) and 1M, then add triphenylphosphine (1,8
F) is stirred at room temperature for 19 hours. The solvent is evaporated in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel. The product was converted into benzene/hexane/muco
Elution at lt (70:25:25) gives a white foam (1,03f) after evaporation of the elution solvent.
例40
銀(3B )、 −5−エチル−1−アセトニルオキシ
カルボニルトリフェニルホスホ2ニリデンメチル−2−
オキソーアゼチジエ−(4R)−4−イルチオレート。Example 40 Silver (3B), -5-ethyl-1-acetonyloxycarbonyltriphenylphospho2nylidenemethyl-2-
Oxoazetidie-(4R)-4-ylthiolate.
ホスホラン(257ダ、0.44111セル〕をMso
H(5耐)Kとかし外部から水浴で冷却した攪拌溶液に
、0.25 M −Ag1iOs溶液(2s/)を滴加
する。5分間攪拌後、混合物を蒸溜水(3wl)で希釈
し、留意して吸引−過するO沈殿物を蒸溜水で数回、次
いでIt 、Oで洗浄し、フィルター上で乾燥する。収
量は25C1wである。Phosphorane (257 Da, 0.44111 cells) was Mso
A 0.25 M-Ag1iOs solution (2 s/) is added dropwise to the stirred solution cooled in a water bath from the outside. After stirring for 5 min, the mixture is diluted with distilled water (3 wl) and carefully aspirated-filtered. The precipitate is washed several times with distilled water, then It2, O, and dried on the filter. Yield is 25C1w.
例41
アセトニル2−((3’8)−1’−エチル−(4’R
)−4’−アセトキシアセチルチオ−2′−オキソ−ア
ゼデジニー1′−イル)−2−)リフェニルホスホラニ
リデンアセテート。Example 41 Acetonyl 2-((3'8)-1'-ethyl-(4'R
)-4'-acetoxyacetylthio-2'-oxo-azedediny-1'-yl)-2-) liphenylphosphoranylidene acetate.
例28のように操作し、銀C”、B)−5−エチル−1
−アセトニルオキシカルボニルトリフェニルホスホラニ
リデンメチル−2−オキソーアぜチジニ−(4R)−4
−イルチオレード(220ダ、0.36mモル)及び新
しく蒸溜したアセトキシアセチルクロリド(0,611
1モル)から表題の化合物1431Fが得られる。Proceed as in Example 28, silver C", B)-5-ethyl-1
-acetonyloxycarbonyltriphenylphosphoranylidenemethyl-2-oxoazetidin-(4R)-4
-ylthiolade (220 da, 0.36 mmol) and freshly distilled acetoxyacetyl chloride (0,611
1 mol) gives the title compound 1431F.
例42
アセトニルC6B)−6−ニチルー(5R)−2−アセ
トキシメチル−2−ペネム−6−カルボキシレート。Example 42 Acetonyl C6B)-6-nityl-(5R)-2-acetoxymethyl-2-penem-6-carboxylate.
アセトニル2− ((3’8 ) −3’−エチル−(
4’R)−4’−アセトキシアセチルチオ−2′−オキ
ソ−アゼデジニー1′−イル)−2−)リアエニルーホ
スホラニリデンアセテート(143岬)をトルエン(8
0m)Kとかした溶液を、Ng 下に85〜90℃で2
4時間加熱する。冷却混合物をシリカゲルのカッ五の頂
部に吸収させ、トルエン/ムCo蔦t(19:1)で溶
出すると、表題の化合物が得られる。Acetonyl 2-((3'8)-3'-ethyl-(
4'R)-4'-acetoxyacetylthio-2'-oxo-azedediny-1'-yl)-2-)riaenylphosphoranylidene acetate (143) was dissolved in toluene (8
0m) K solution was heated under Ng at 85-90℃ for 2 hours.
Cook for 4 hours. The cooled mixture is absorbed on top of a column of silica gel and eluted with toluene/Cot (19:1) to give the title compound.
I、R,(OHO13,cIr”)’、 1790 m
1745 。I, R, (OHO13, cIr")', 1790 m
1745.
715
υ、V、 (鳳t□H,am): 5 2 3゜N、
M、R,(opo15.δ):1.03(5m!、t、
J−7MM)1.94(21,m、7M7 * 8 N
12.06(5H,@)
2.16(3H,In)
3.67(IH,dt、 、T= 8. 2 HM)
4.67(2m!、 θ)
5.17(2H,ムB(Lの中心1 ’= 15 H’
)5.50(1M、 +1. 、T= 2 Hm)。715 υ, V, (t□H, am): 5 2 3°N,
M, R, (opo15.δ): 1.03 (5m!, t,
J-7MM) 1.94 (21, m, 7M7 * 8 N
12.06 (5H, @) 2.16 (3H, In) 3.67 (IH, dt, , T = 8.2 HM)
4.67 (2m!, θ) 5.17 (2H, M B (center of L 1' = 15 H'
) 5.50 (1M, +1., T = 2 Hm).
同じようにして操作して、次の化合物が得られる:
アセトニル(6B)−6−メチル−(5R)−2−アセ
トキシ−メチル−2−ペネム−3−カルボキシレート;
アセトニル(6B )−6−ジ−ビル−(5R)−2−
アセトキシ−メチル−2−ペネム−3−カルボキシレー
ト事
アセトニル(611)−6−メチル−(5R)−2−プ
ロピオニルオキシ−メチル−2−ペネム−3−カルボ中
シレート蓄
アセトニル(6日)−6−ニチルー(5R)−2−プロ
ピオニルオキシ−メチル−2−ペネム−3−カルボキシ
レートt
アセトニルC68)−6−プロピル−(5R)−2−f
ロビオニルオキシーメチル−2−ペネム−3−カルボキ
シレート。Working in a similar manner, the following compounds are obtained: acetonyl (6B)-6-methyl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2-penem-3-carboxylate; acetonyl (6B)-6- G-bil-(5R)-2-
Acetoxy-methyl-2-penem-3-carboxylate-acetonyl (611)-6-methyl-(5R)-2-propionyloxy-methyl-2-penem-3-carboxylate storage acetonyl (6 days)-6 -Nityru(5R)-2-propionyloxy-methyl-2-penem-3-carboxylatet acetonyl C68)-6-propyl-(5R)-2-f
Robionyloxy-methyl-2-penem-3-carboxylate.
例43
(6B)−6−:c?ルー(5R)−2−7*トキシメ
チルー2−ペネム−3−カルざン酸。Example 43 (6B)-6-:c? Ru(5R)-2-7*toxymethyl-2-penem-3-carzanoic acid.
アセトニル(6g)−6−ニチルー(5R)−2−アセ
トキシメチル−2−ペネム−3−カルがキシレー) (
151F)をアセトニトリル(5st)及び水(1d)
にとかした攪拌溶液に。Acetonyl (6g)-6-nityl(5R)-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carxylene) (
151F) in acetonitrile (5st) and water (1d)
into a stirred solution.
Q、1M −MaOH゛溶液(1轟量)をM、下co℃
で20分間に加える。混合物を10分間攪拌し。Q, 1M-MaOH solution (1 volume) at M, under coC.
Add for 20 minutes. Stir the mixture for 10 minutes.
OR,Or、 で洗浄する。水相を分離し、5憾のく
えん酸溶液で酸性にし、OR,Or、 で数回抽出す
る。Wash with OR, Or. The aqueous phase is separated, acidified with 5 portions of citric acid solution and extracted several times with OR.
有機抽出物なNa2804 上で乾燥し、−過し、真
空中で濃縮すると、表題の化合物が得られる。Dry the organic extract over Na2804, filter and concentrate in vacuo to give the title compound.
1、R,(011014,Qw−1): 3300 、
1775 。1, R, (011014, Qw-1): 3300,
1775.
1745.1 680
U、V、(IetOHln”)’ 254 e 315
゜’1M−R−(ODClssJ): 1−07(3)
1. t、 J= 8 a+i)1.92(2m1.1
m、 −7= 8 HM)2.13(:5m11. 8
)
3.78(IH,dt、J=8.2 HM)5−10(
211,ムBqの中心e Jgem =14 HIS)
5.43(IH,(19J= 2 HM)9.16(1
H1br、D20と交換)。1745.1 680 U, V, (IetOHln”)' 254 e 315
゜'1M-R-(ODClssJ): 1-07(3)
1. t, J=8 a+i)1.92(2m1.1
m, -7=8 HM)2.13(:5m11.8
) 3.78 (IH, dt, J=8.2 HM) 5-10 (
211, Center of Mu Bq e Jgem = 14 HIS) 5.43 (IH, (19J = 2 HM) 9.16 (1
H1br, replaced with D20).
同じように操作して、次の化合物が得られる:(6B)
−6−メチル−(5R)−2−アセトキシ−メチル−2
−ペネム−3−カルボン酸言C6B)−6−ゾ四ビル−
(5R)−2−アセトキシ−メチル−2−ペネム−3−
カルボン酸墓
C6B)−6−メチル−(5R)−2−プロピオニルオ
キシ−メチル−2−ペネム−3−カルボン陵墓
C61/J)−6−ニチルーC3R)−2−ダ胃ピオニ
ルオキシーメチルー2−ペネム−3−カルボン酸喜
C6B)−6−プロピル−(5R)−2−ゾロぎオニル
オキシ−メチル−2−ペネム−3−カルボン酸。Working in the same way, the following compound is obtained: (6B)
-6-methyl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2
-penem-3-carboxylic acid C6B)-6-zotetravir-
(5R)-2-acetoxy-methyl-2-penem-3-
Carboxylic acid grave C6B)-6-Methyl-(5R)-2-propionyloxy-methyl-2-penem-3-Carboxylic acid grave C61/J)-6-nityl-C3R)-2-da gastric pionyloxy-methyl-2 -Penem-3-carboxylic acid (C6B)-6-propyl-(5R)-2-zologionyloxy-methyl-2-penem-3-carboxylic acid.
常用のエステル化及び塩化法で1例43で得られたすべ
てのカルボン酸のメチル−及びエチル−エステル及びナ
トリウム塩を製造した:メチルC6B)−6−ニチルー
(5R)−2−アセトキシ−メチル−2−ペネム−3−
カルボキシレート;
メチル(6B)−6−メチル−(SR)−2−アセトキ
シ−メチル−2−ペネム−3−カルざキシレート写
メチル(6B)−6−プロピル−C3R)−2−アセト
キシ−メチル−2−ペネム−3−カルボキシレート;
メチル(6B)−6−メチル−(SR)−2−デー−オ
ニルオキシ−メチル−2−ペネム一5−カルボキシレー
ト薯
メチル(6B )−6−ニチルー(5R)−2−!ロー
オニルオキシ−メチル−2−ペネム−3−カルボキシレ
ート薯
メチル(68)−6−プロピル−(5R)−2−プロピ
オニルオキシ−メチル−2−ペネム−3−カルボキシレ
ート。The methyl- and ethyl-esters and sodium salts of all the carboxylic acids obtained in Example 43 were prepared by conventional esterification and chlorination methods: methylC6B)-6-nityl-(5R)-2-acetoxy-methyl- 2-penem-3-
Carboxylate; Methyl (6B)-6-methyl-(SR)-2-acetoxy-methyl-2-penem-3-carzoxylate methyl (6B)-6-propyl-C3R)-2-acetoxy-methyl- 2-penem-3-carboxylate; Methyl (6B)-6-methyl-(SR)-2-de-onyloxy-methyl-2-penem-5-carboxylate (6B)-6-nityl-(5R) -2-! Lowonyloxy-methyl-2-penem-3-carboxylate Methyl (68)-6-propyl-(5R)-2-propionyloxy-methyl-2-penem-3-carboxylate.
例44
2.2,5,5−テトラメチル−(7R)−(8B)−
8−アセチル−9−オキソ−3−オキサ−6−チア−1
−アゾビシクロ(5,2゜O1°〒〕ノナン。Example 44 2.2,5,5-tetramethyl-(7R)-(8B)-
8-acetyl-9-oxo-3-oxa-6-thia-1
-Azobicyclo (5,2°O1°〒]nonane.
ジ−イソ−!ロビルア電ン(2,02f、 2.8s/
、29mモル)を無水THF (15m#) Kトカし
た溶液に、へ命サン(9,5s/、j5mモル)にとか
した15嘩のrl−BuLi溶液をM2R下に一7兜で
攪拌しながら15分間に加える。15分間攪拌後、2.
2.5.5−テトラメチル−(7R)−9−オキソ−5
−オキサ−6−チア−1−アゾビシクロ(5,2,OL
・マフノナン(1,4Of、5.5mモル)をTlrF
(5s/)にとかした溶液を15分間に加える。得られ
た反応混合物を一70℃で50分間攪拌し1次いでム0
OBt (5s/、4.5f、5Qmモル)を丁HIF
(5s/)K、とかした溶液を滴加する。G-iso-! Robilua Den (2.02f, 2.8s/
, 29 mmol) was dissolved in anhydrous THF (15 m#), and 15 ml of the rl-BuLi solution dissolved in Hemesan (9.5 s/, j 5 mmol) was added under M2R while stirring with a 17-meter tube. Add for 15 minutes. After stirring for 15 minutes, 2.
2.5.5-tetramethyl-(7R)-9-oxo-5
-oxa-6-thia-1-azobicyclo(5,2,OL
・Mafnonane (1,4Of, 5.5 mmol) was converted into TlrF
(5 s/) solution is added for 15 minutes. The resulting reaction mixture was stirred at -70°C for 50 minutes and then stirred at 70°C.
OBt (5s/, 4.5f, 5Qm mol)
(5s/)K, add the dissolved solution dropwise.
添加の終了後、混合物を一70℃で15分間、0℃で1
時間攪拌し、冷水(75s/)を加え。After the addition was complete, the mixture was heated at -70°C for 15 min and at 0°C for 15 min.
Stir for an hour and add cold water (75s/).
0HzO1s (5X 501Il/) テ抽出i6
o 合Lり有機抽出物を11a1804上で乾燥し、真
空中で蒸発させると帯黄色の油が得られ、これにシリカ
ゲル(5(1)上でり四マドグラフィーを行なう。0HzO1s (5X 501Il/) Te extraction i6
The combined organic extracts are dried over 11a1804 and evaporated in vacuo to give a yellowish oil which is subjected to chromatography on silica gel (5(1)).
0616/Ao011t (95: 5 ) ”t’
ノ溶出K ヨツ”c表題の結晶生成物(1,04f、6
2憾)が得られる。0616/Ao011t (95: 5) “t”
The crystalline product (1,04f, 6
2) can be obtained.
m、p、 65〜72℃
〔α)D = + 111.9@(o = 1 、 O
HO/、 )■、R1(OHO1s+”−1): 1
750.172 ON8M、R(ODO13,δ):
’1.22(3H,!3)1.47(31,#)
1.57(3H,す
1.71(31,1
2、33(31,す
3.65(IH,(L、J= 13 IIす3.91(
1m!、1.J= 2.511M)4.11(IL(1
,J= 2.5 Hす。m, p, 65-72℃ [α) D = + 111.9 @ (o = 1, O
HO/, )■, R1 (OHO1s+”-1): 1
750.172 ON8M, R (ODO13, δ):
'1.22(3H,!3)1.47(31,#) 1.57(3H,su1.71(31,1 2,33(31,su3.65(IH,(L,J= 13 II 3.91 (
1m! , 1. J= 2.511M) 4.11(IL(1
, J = 2.5 H.
例45
2.2.5.5−テトラメチル−(7R)−< s s
)−s −〔i’−< 1′s >−ヒドロキシエチ
ルツー9−オキソ−3−オキサ−6−チア−1−アゾビ
シクロ(5,2,Ol−”)ノナン。Example 45 2.2.5.5-tetramethyl-(7R)-<s s
)-s-[i'-<1's>-hydroxyethyl-9-oxo-3-oxa-6-thia-1-azobiccyclo(5,2,Ol-'')nonane.
−78・。1冷却りえ市場で得b t’L 6 M−8
e’1eotrle’is/、311モル)の1F丁H
1攪拌溶液に、TIP(8s/)Kとかした2、2.5
.5−テトラメチル−C7R)−C8B)−8−アセチ
ル−9−オキソ−3−オキサ−6−チア−1−アデビシ
クH(5、2、0”〒〕ノナン(5351F。-78. 1 Obtainable at the cooling market b t'L 6 M-8
1F block H of e'1eotrle'is/, 311 mol)
1 Add TIP (8s/)K to the stirring solution 2, 2.5
.. 5-Tetramethyl-C7R)-C8B)-8-acetyl-9-oxo-3-oxa-6-thia-1-adevisic H (5,2,0"〒]nonane (5351F.
2.08114ル)をN2[滴加する。得られた反反混
合物を一78℃で3時間攪拌し、チ0〔1d〕及び30
%の1!20寓(3s/) で鎮める。0℃で1時間
攪拌後、混合物をH*O(!ios/)で希釈し、0H
x012(5X50s/) テ抽出すル。合した抽出
物をOaO/、上で乾燥し、真空中で蒸発させると固体
残渣が得られ、これをシリカゲル(20f)でクロマト
グラフィーな行なう。Add 2.08114 liters of N2 dropwise. The obtained reaction mixture was stirred at -78°C for 3 hours, and 0 [1d] and 30
Calm down with 1!20 feng (3s/) of %. After stirring for 1 h at 0 °C, the mixture was diluted with H*O (!ios/) and 0 H
x012 (5X50s/) Extract. The combined extracts are dried over OaO/ and evaporated in vacuo to give a solid residue, which is chromatographed on silica gel (20f).
0、H,/AQO1t(95: 5 )での溶出によっ
て未反応の原料(160sv、11%)が得られる。Elution with 0,H,/AQO1t (95:5) yields unreacted raw material (160 sv, 11%).
06!16/Ac()Ilt(”90:10)での溶出
によって。By elution with 06!16/Ac()Ilt("90:10).
表題の化合物(355q、66%)が得られ4m、p、
: 97〜102℃
元素分析(0112m121NOs8の計算値):05
5.55 (55,57)II、 H8,12(8,1
)IsN 5.38 (5,40)憾、812.07(
12,36)優(ff)、= + 111.16°(0
= 0.8 、0HOI、 )1、R9(OHOl4.
cII″″l):3400.174ON0M、R(OD
(n3.δ):1.21(3H,す1.55(5■、6
.J= 7 Hss )1.49(3H,8)
1.55(5H,す
1.71(3H,す
2.68(1ii+br a、J=5 ul、D2oと
交換)
2.88(IH,(L(1,7=2.5.25 R13
,60(In、a、J= 12 mg)4、.16(I
H1+1.1= 121;IN)4、17(IH,br
m)
5.02(IH,a、、y= 2 Hts)。The title compound (355q, 66%) was obtained, 4m, p,
: 97-102℃ Elemental analysis (calculated value of 0112m121NOs8): 05
5.55 (55,57) II, H8,12 (8,1
) IsN 5.38 (5,40) Regret, 812.07 (
12,36) Excellent (ff), = + 111.16° (0
= 0.8, 0HOI, )1, R9(OHOl4.
cII″″l): 3400.174ON0M, R(OD
(n3.δ): 1.21 (3H, 1.55 (5■, 6
.. J = 7 Hss ) 1.49 (3H, 8) 1.55 (5H, S 1.71 (3H, S 2.68 (1ii + bra, J = 5 ul, exchanged with D2o) 2.88 (IH, ( L(1,7=2.5.25 R13
,60(In,a,J=12 mg)4,. 16(I
H1+1.1=121;IN)4,17(IH,br
m) 5.02 (IH,a,,y=2 Hts).
例46
2.2.5.5−テトラメチル−(7R)−(8B)−
C丁−(1’R)−ヒドロキシエチルクー9−オキソ−
6−オキサ−6−チア−1−アゾビシクロ(5、2、0
トチ〕ノナン。Example 46 2.2.5.5-Tetramethyl-(7R)-(8B)-
C-(1'R)-hydroxyethyl-9-oxo-
6-oxa-6-thia-1-azobicyclo(5,2,0
Tochi] Nonan.
市場で得られるに−8・、・・、・1d−■(20s/
、10mモル)の0.5 M −THF攪拌溶液に、無
水1et2Q(125s/)Kとかした2、2.5.5
−テトラメチル−(7R)−(8B)−8−アセチル−
9−オキソ−3−オキサ−6−チア−1−7デビシクー
(5,2,Ol・7〕ノナン(1,44f 、 5.6
mそル)をM2 下に室温で部側する。反応混合物を2
0時間攪拌し、例45のようにして処理する。-8・・・・・1d−■ (20s/
, 10 mmol) in 0.5 M -THF stirring solution, anhydrous 1et2Q (125 s/)
-Tetramethyl-(7R)-(8B)-8-acetyl-
9-oxo-3-oxa-6-thia-1-7 devisicou(5,2,Ol・7)nonane (1,44f, 5.6
The mixture is placed under M2 at room temperature. 2 of the reaction mixture
Stir for 0 hours and process as in Example 45.
残渣をシリカゲル(50p)でクロマトグラフィーな行
なう。o、H,/AaO1t (95: 5 )での
溶出によって未反応の原料(397”F)が得られる。The residue is chromatographed on silica gel (50p). Elution with o,H,/AaOlt (95:5) yields unreacted raw material (397''F).
0.1!、、4c01!lt (90: 10 )
での溶出によって、表題の化合物(602sy)が得ら
れる。0.1! ,,4c01! lt (90: 10)
Elution at gives the title compound (602sy).
m、p、: 126〜160℃
〔α)I) = + 80 (0=1. cnol、)
1、R−(OHOls、’1l−1): 3600 *
3460 * 174ON、M、Ro(ODOI3.
δ): 1.18(3H,す1.27(3H,(L、、
T= 6 Hす1.47(!IH,す
1.58(3m!、す
1.67(3H,8)
2.85(IH,dtl、J=2.2 、4.0 HE
)3.60(1H,6,J= 12 III)3.62
(IH1t’r DgOと交換)4.09(1町(1,
J= 12 Hす4−22(II!、br)
5.17(11!、L、J=2.2 Hり例47
2.2.5.5−テトラメチル−(7R)−(8B)−
(丁−(1’R)−p−二トロペンゾルオキシカルポエ
ルオキシエチル)−9−1中ソー3−オキサ−6−チア
−1−アデピシクa(5、2、OX・テ〕 ノナン。m, p,: 126-160°C [α)I) = + 80 (0 = 1. cnol,)
1, R-(OHOls,'1l-1): 3600 *
3460 * 174ON, M, Ro (ODOI3.
δ): 1.18(3H,S1.27(3H,(L,,
T= 6 H 1.47 (!IH, 1.58 (3m!, 1.67 (3H, 8) 2.85 (IH, dtl, J=2.2, 4.0 HE
) 3.60 (1H, 6, J = 12 III) 3.62
(Exchanged with IH1t'r DgO) 4.09 (1 town (1,
J = 12 H 4-22 (II!, br) 5.17 (11!, L, J = 2.2 H Example 47 2.2.5.5-tetramethyl-(7R)-(8B) −
(D-(1'R)-p-nitropenzoloxycarpoeloxyethyl)-9-1-so-3-oxa-6-thia-1-adepisic a(5,2,OX·te)nonane.
2.2,5.5−テトラメチル−C7R)−(88)−
(1’−(1’R) −に=Po−?シxチル)−9−
オキソ−6−チア−1−アゾビシクロ(5、2、01,
7)ノナ7C1,501/、5.78mモル)をMtO
Hを含まなtnOH+10zl (30d) Kとかし
一15℃に冷却した攪拌溶液に%p−=トロペンジルク
ロルホルメ−)(1,<56.f。2.2,5.5-tetramethyl-C7R)-(88)-
(1'-(1'R)-to=Po-?sixtil)-9-
Oxo-6-thia-1-azobicyclo(5,2,01,
7) Nona7C1,501/, 5.78 mmol) in MtO
H-free tnOH + 10 zl (30d) in a stirred solution cooled to 15°C with % p-=tropendyl chloroforme-) (1, < 56.f.
7.7 mモル)、続いて4−N、M−ジメチルアミノ
ピリジン(9401F、7.7mモル)を30分間に加
える。反応混合物を*mで18時間攪拌し、0H20t
a (150ml ) ”Q希釈L、iuo。7.7 mmol) followed by 4-N,M-dimethylaminopyridine (9401F, 7.7 mmol) over 30 minutes. The reaction mixture was stirred for 18 hours at *m and 0H20t
a (150ml) “Q dilution L, iuo.
NaO2溶液(2X50m)で洗浄し、Na1804上
で乾燥する。溶剤を蒸発させることKよりて残渣が得ら
れ、これをシリカゲル(100j)でクロマトグラフィ
ーを行なう。Wash with NaO2 solution (2X50m) and dry over Na1804. Evaporation of the solvent gives a residue which is chromatographed on silica gel (100j).
Or+Hs/kcO’lt (97,5: 2−5 )
での溶出によって、表題り化合物が黄色の油として
得られる(2.20g、87嘔)。Or+Hs/kcO'lt (97,5: 2-5)
Elution at 30% yields the title compound as a yellow oil (2.20 g, 87 mm).
1、R,(01(C!13.cII−1): 17−5
0 * 152 D 。1, R, (01(C!13.cII-1): 17-5
0*152D.
1350゜
例48
2.2.5.5−テトラメチル−(7R)−(8B )
−(1’−(1’R) −p−ニトロベンジルオキシ
−カルボニルオキシエチルクー9−オキソ−3−オキサ
−6−チア−1−アデビシロ(5、2、0X−7〕ノナ
:y−s 、 8−?)オdtシト。1350° Example 48 2.2.5.5-tetramethyl-(7R)-(8B)
-(1'-(1'R) -p-nitrobenzyloxy-carbonyloxyethyl-9-oxo-3-oxa-6-thia-1-adebicylo(5,2,0X-7)nona:ys , 8-?) Odt.
2.2,5.5−テトラメチル−(7R)−(8B)−
(1’−(1’R)−p−二トロペンジルオキシカルポ
ニルオキシエチル〕−9−オキソ−3−オ中す−6−チ
アー1−アゾビシクロ(5、2、01・7.l ノナン
(2,2Of、5.Qmモル)を01!20!m ’(
30d )にとかし砕いた氷/MILOJF・浴で冷却
した攪拌溶1[[、II−クロル過安息香酸(12,5
111モル)を少量づつ攪拌しながら加える。反応混合
物を冷時に1時間及び室温で30分間攪拌する。OOH
20j (150g/)で希釈後、ll液を8−のNa
HOQs 溶液(1×50g/)、10%のMa11
005 溶液(1x50s/l。2.2,5.5-tetramethyl-(7R)-(8B)-
Nonane 2,2Of, 5.Qm moles) to 01!20!m'(
Stirred solution 1 [[, II-chloroperbenzoic acid (12,5
111 mol) was added little by little with stirring. The reaction mixture is stirred for 1 hour in the cold and 30 minutes at room temperature. OOH
After diluting with 20j (150g/), the 1st solution was diluted with 8-Na
HOQs solution (1 x 50g/), 10% Ma11
005 solution (1x50s/l.
8憾のMaHOQ3 溶液(1x50s/)、飽和の
11ao/ *t(I X 50g/)で洗浄し、N
IL、So。8 drops of MaHOQ3 solution (1 x 50s/), washed with saturated 11ao/*t (I x 50g/), and washed with N
IL, So.
上で乾燥する。真空中で溶剤を蒸発させることによって
、非結晶性固体が得られる( 2.3 f 。Dry on top. By evaporating the solvent in vacuo, an amorphous solid is obtained (2.3f).
98%)。98%).
工、R,(OI!013.cm−1): 1775,1
750゜520
11、M、R,(GD(313,δ): 1.31(3
H,II)1.45(51,a、y冨7H露)
1.46(!DH,I)
1.55(3I!、s)
1.69(5H,す
3.44(IH,a 、r=14
3.78(la、aa、J=2.2.4.2HI)4、
16(IH,a、J=14 Hz)4.92(1g、a
J=2.2Bg)5.27C2H,す
5.29(IH,m)
7−51 (2Ht 6 J:8Hz )8.22(2
1,a :r=8 Hz)。Engineering, R, (OI!013.cm-1): 1775,1
750°520 11, M, R, (GD (313, δ): 1.31 (3
H, II) 1.45 (51, a, y 7H dew) 1.46 (!DH, I) 1.55 (3I!, s) 1.69 (5H, 3.44 (IH, a, r=14 3.78 (la, aa, J=2.2.4.2HI)4,
16 (IH, a, J = 14 Hz) 4.92 (1 g, a
J = 2.2Bg) 5.27C2H, Su 5.29 (IH, m) 7-51 (2Ht 6 J: 8Hz) 8.22 (2
1,a:r=8 Hz).
例49
(3s)−3−(1’−(1’u)−p−ニド■ペンジ
ルオキシカルボ二ルオキシエチル〕−(4R)−4−(
α、α−ジメチルー3−tドロキシエチルスルホニル)
アゼナジノ−2−オン0
例20と同じ方法で1表題の化合物が得られへ工、R,
(011013,グ”):5400.1780.175
ON、M、Ro(ODO15,δ): 1.51(31
1,8)1.42(311,5)
L45(!’JdeJ= 7 H露)
3.60(1B、d、J= 12 H冨)3.82(I
lll、dd、、T=2 HM)−3,91(褌、a、
J= 12 mm)5.02(IH,(LtJ=2 H
M)5.24(21!、す
5.26(111,m)
7.38(11!、 I)r)
7.52(2m!I11.J−8all)8.18(2
i、a、J−8111゜
例50
(38) −3−(1’−(1’R) −ア −
エ ト ロペンジルオキシカルポニルオ中ジエチル〕−
(4R)−4−(g−ナト2ヒドロビ2具ルチオ)アゼ
チジく−2−オン0
例21と同じ方法で1表題の化合物が得られる。Example 49 (3s)-3-(1'-(1'u)-p-nidopenzyloxycarbonyloxyethyl)-(4R)-4-(
α,α-dimethyl-3-t-droxyethylsulfonyl)
Azenadin-2-one 0 In the same manner as in Example 20, the title compound 1 was obtained.
(011013,g”):5400.1780.175
ON, M, Ro (ODO15, δ): 1.51 (31
1,8) 1.42 (311,5) L45 (!'JdeJ= 7 H dew) 3.60 (1B, d, J= 12 H depth) 3.82 (I
lll, dd,, T=2 HM)-3,91(loincloth, a,
J = 12 mm) 5.02 (IH, (LtJ = 2 H
M) 5.24 (21!, S5.26 (111, m) 7.38 (11!, I) r) 7.52 (2 m! I11.J-8all) 8.18 (2
i, a, J-8111゜Example 50 (38) -3-(1'-(1'R) -a -
Diethyl in etropenzyloxycarponyl]-
(4R)-4-(g-nato2hydrobin2ruthio)azetidic-2-one 0 In the same manner as Example 21, the title compound 1 is obtained.
〔α)n : + 52@(a−1,caax3)工、
R,(OHOI、、t:II”1): 3400.29
40.2B60゜1775.175O
N、M、R,(CDOl、s、δ): 1.45(31
1,(1,J=、S、5 IIす1.3−2.1(61
!、m)
3.25−3.70(2H,m)
4.04(IH,!II)
4.92及び5.00(IH,dd、、T=7.2II
I)
5.0−5.5C2H,1m)
5−27(2H,s)
6.52及び7.02(IH,1)r)7.55(2H
,d、、T=8 HM)8.23(2H,a、y−B
m露)。[α)n: +52@(a-1,caax3),
R, (OHOI, t:II”1): 3400.29
40.2B60°1775.175O N, M, R, (CDOl, s, δ): 1.45 (31
1, (1, J=, S, 5 II 1.3-2.1 (61
! , m) 3.25-3.70 (2H, m) 4.04 (IH,!II) 4.92 and 5.00 (IH, dd, , T = 7.2II
I) 5.0-5.5C2H,1m) 5-27(2H,s) 6.52 and 7.02(IH,1)r) 7.55(2H
,d,,T=8HM)8.23(2H,a,y-B
m dew).
例51
シーニトロベンジル2−((3’5)−3’−〔(1“
R)−1“−p−ニトーベンジルオキシーカルポニルオ
キシェチル)−(4’R)−4’=(α−テトラヒドロ
ピラニルチオ)−7−オキンーアぜテンニー1′−イル
)−2−)リフ風ニルホスホ2ニリデンアセテート。Example 51 Cynitrobenzyl 2-((3'5)-3'-[(1"
R)-1"-p-nitobenzyloxy-carponyloxyethyl)-(4'R)-4'=(α-tetrahydropyranylthio)-7-oquin-azeteny-1'-yl)-2-) Rif style Nylphospho-2-nylidene acetate.
例25と同じ方法で、11題の化合物が非結晶性固体と
して得られる。In the same manner as Example 25, the 11 title compound is obtained as an amorphous solid.
x、x、Ccmcx、、cx−”): 1750 、1
74.5゜例52
*(3B)−5−C(1’R)−1’−p−二トロベ/
ゾルオキ7カルボニルオキシエチル〕−1−p−ニトロ
ペノジルオキシカルボニルトリフェニルホスホラニリデ
ンメチル−2−オキンーアゼチゾニ−(4R)−4−イ
ルチオレート。x, x, Ccmcx,,cx-”): 1750, 1
74.5゜Example 52 *(3B)-5-C(1'R)-1'-p-nitrobe/
Zoloxy7carbonyloxyethyl]-1-p-nitropenozyloxycarbonyltriphenylphosphoranylidenemethyl-2-oquin-azetizoni-(4R)-4-ylthiolate.
C00PNB C00PNB例27と
同じ方法で、表題の化合物が得られる。C00PNB In the same manner as C00PNB Example 27, the title compound is obtained.
例56
p−ニトロベンシル2−((5’8)i’−〔(1“−
R)−1“−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−オ
キシエチル
チェニー7−イル−アセチルチオー2′−オキンーアゼ
デゾニー1ーイル)−2−トリフェニルホスホラニリデ
ンアセテート。Example 56 p-nitrobenzyl 2-((5'8)i'-[(1"-
R)-1"-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyethylcheny-7-yl-acetylthio-2'-oquin-azedezony-1-yl)-2-triphenylphosphoranylidene acetate.
例33と同じ方法で,表題の化合物が65憾の収率で得
られる。Using the same method as Example 33, the title compound is obtained in a yield of 65 cm.
例54
p−ニトロベンジル( 6 B ) − 6 − (
( 1’R)− 1’−P−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ〕−2−一チエニー21ーイルーメチル−
2−ペネム−3−カルざキシレート。Example 54 p-nitrobenzyl (6B)-6-(
(1'R)-1'-P-nitrobenzyloxycarbonyloxy]-2-1thieny21-ylmethyl-
2-penem-3-calcaxylate.
例34と同じ方法で、表題の化合物が70憾の収率で得
られる。Using the same method as Example 34, the title compound is obtained in a yield of 70 ml.
1.R9(CHOI3.グl): 1790.1750
.171ON0M、R,(ODC14,δ): 1.4
8(3H,d、、r=6.5 III)3.91(IH
,d(L、J=7.211.81111)4.36(2
1,ムBq、J= 1f) 1厘)5.24(21,b
s)
5.38(21,ABll)
5.59(IH,(1,7=1.8 HM)6.93(
2H,1m)
7.21(1m!、d(L)
7.56(44m)
8.20(41,a)
第1頁の続き
@Int、 C1,3識別記号 庁内整理番号(C
07D 515104
05100
291100 )
(C07D 409/12
05100
333100 )1. R9 (CHOI3.gl): 1790.1750
.. 171ON0M, R, (ODC14, δ): 1.4
8 (3H, d,, r = 6.5 III) 3.91 (IH
, d(L, J=7.211.81111)4.36(2
1,muBq,J= 1f) 1rin) 5.24(21,b
s) 5.38 (21, ABll) 5.59 (IH, (1,7=1.8 HM) 6.93 (
2H, 1m) 7.21 (1m!, d(L) 7.56 (44m) 8.20 (41, a) Continuation of page 1 @Int, C1, 3 identification code Internal serial number (C
07D 515104 05100 291100 ) (C07D 409/12 05100 333100 )
Claims (1)
R11は水素、陽イオン又はカルボキシ保腰基を表わす
〕の光学活性トランス−6−置換−5(R)−2−ペネ
ム−3−カルボン酸誘導体を製造する方法において、(
IL) 式(I[) : 〔式中Rは前記の4のを表わし、R3は単独に水素又は
01〜o6アルキルを表わす〕の光学活性4(R)−7
ゼチジノー2−オン誘導体を式: %式% 〔式中人は可溶性金属塩又はハロゲノのへテロリティッ
ク反応に対して不安定な8−ム結合ケ形成する基を表わ
す〕のチオール又はその塩と反応させて、式(■): 〔式中人及びRは前記のものを表わす〕の光学活性4(
R)−チオ−誘導体が得らへ(11) 式(1)の4
(R)化合411Ft式:OHO−GOOR。 〔式中R2は前記のものを表わす〕のグリオキシル+1
vIj導体と反応させて、式(■)二000R。 〔式中R,ム及びR2は前記のものを表わす〕の4(R
)−誘導体が得られ、 (C)式(IV)の4(R)−カルビノールをへロデ/
化して、式(■): 00R2 〔式中R、ム及びR2は前記のもの1に表わし、Xはハ
ロゲン原子′Ik表わす〕の4(R)−誘導体が得られ
、 (d) 式(V)の4(R)−化合物を式:PφS 〔式中基φは単独に芳香族、複素環式又はアルキル基を
表わす〕のホスフィンと反応させて、式(■): 00Rg 〔式中R、ム、Rs及びφは前記のものを表わす〕の4
(R)−ホスホランが得ら蜆(e)式(Vl)の4(R
)−ホスホランを式:Mn” ++ yn− 〔式中y、n+はn原子価の重金属Mの陽イオンを表わ
し、yn−は塩の陰イオン基を表わす〕の重金属塩の溶
液と反応させて、式(釦:〔式中R,R2、φ及びMn
十及びnは前記のものな表わす〕の4(R)−メルカプ
ト塩が得られ、 (fl 式(vM)の4(R)−メルカプト塩を、式
:〔式中R1は前記のものを表わし、ψは酸素又は硫黄
を表わす〕の酸又はチオ酸の反応性誘導体と反応させて
、式(■): 00R11 〔式中R%R1%R1、ψ及びφは前記のものを表わす
〕の4(R)−誘導体が得られ、(gl 式(■)の
4(R)−化合物を環イヒさせ、必要により得られた式
(I) (R,は水素を表わす〕の化合物を塩(?し及
び/又は必要により式(D (R1は水素又は陽イオン
を表わす〕の化合物をエステル化し及び/又は必要によ
りR2がカルボキシ保−基を表わす式(りの化合物から
R3が水素又は陽イオンを表わす式(I)の化合物が得
られ及び/又は必要により式(1)の化合物を、式(I
)の他の化合物に変換することからなる光学活性トラン
ス−6−置換−5(R)−2−ペネム−ローカルメン酸
誘導体の製造法。 2、式(■)vVするメルカプト塩な、式:〔式中R1
及びψは前記のものを表わす〕の酸又はチオ酸の一呻會
時反応性誘導体と反応させ、得られた式(■)′%:有
する化合物を環化させる特許請求の範囲第1項記載の式
(I)v有する光学活性トランス−6−置換−5(R)
−2−ペネム−6−カルざン酸誘導体の製造tert−
ブチル−シリル、トリチル、α−メトキシ−エチル、テ
トラヒPロピラニー2−イル、4−メトキシ−テトラヒ
ドロピラニー4−イル、2−オキサ−ビシクロ(3,3
,0)オクタニー 6−イル及び2−オキサ−ビシクロ
(3,3,0)オフチー6.フ−二二−6−イルから選
ばれた基である特許請求の範囲Ou及びPbから選ばれ
た重金属の陽イオンである特許請求の範囲第1又は2項
記載の方法。 5、式(■): 0001g 〔式中R及びR1は同一か又は異なる有機基を表わし、
R2は水素、陽イオン又はカルボキシ保頗基を表わし、
ψはV嵩又は硫黄を表わし、φは単独に芳香族、複素環
式又はアルキル基を表わす〕V有する4(R)−化合気
64 式(■): 000R。 〔式中R及びR1は同一か又は異なる有機基を表わし、
R11Iは水素、陽イオン又はカルボ中シ保護基を表わ
し、ψは酸素又は硫黄vk表わし、φは単独に芳香族、
複素環式又はアルキル基を表わす〕の4(R)−化合智
を製造する方法において、式(■); (式中R,R2及びφは前記のものt表わし。 Hn+はn原子価の重金属Mの陽イオンを表わj)’k
Vj’)4 (R)−メルカプト塩t、式:〔式中R1
及びψは前記のものを表わす〕の酸又はチオ酸の反応性
肪導体と反応させることからなる式(■)の4(R)−
(ヒ合物の製造法。 Z 式(vl)の4(R)−メルカプト231!’!
Ag 。 Hg、ムd、Ou及びP)から選ばれた盲金属場である
特許請求の範囲第6項記載の方法。 8、式(題): 〔式中Rは有機基ttkわし、R2kt水累、陽イオン
又はカルボキシ保饅基を表わし、φは単独に芳香族、複
X環式又はアルキル基1g!:*わし、Mn+はn原子
価の重合JiIiMの陽イオンを表わす〕を有する4(
R)−メルカプト塩。 9 式(■ム): 〔式中R意1、φ、M及びnは前記のものt表わし、R
工はアシル基の残基を表わし、ヒドロキシ基)lf−有
する炭素原子はR−配置である〕V!する特許請求の[
l18項記1K)4(R)−メルカプト塩。 10、式(鴨B): 〔式中R2、φ、M及びnは前記のものを表わし、RX
はアシル基の残基1表わし、ヒドロキシ基を肩する炭素
原子はB−配置である〕を有する特許請求の範囲第8項
記載の4(R)−メルカプト塩。 11、 RXハc1〜C6アルキル又はフェニルであ
る特許請求の範囲第9又は10項記載の4(R)−化合
物。 12、 RXはメチルである特許請求の範囲第9又は1
0項記載の4(R)−化合物。 16.1はAg、Hg、ムU、○U及びPt+から選ば
れた重金属の塩である特許請求の範囲第8〜12項のい
づれかに記載の化合物。 14、式(■); 〔式中Rは有機基を表わし、R2は水素、陽イオン又は
カルボキシ保護基を表わし、φは単独に芳香族、a素環
式又はアル中ル基V表わし、Mn+はnJi(予価の重
金属Mの陽イオンを表わす〕の4(R)−メルカプト塩
な製造する方法において、式(■): 00Rs 〔式中Rは有機基′4tiわし、ムは可溶性金属塩又は
ハロゲンのへテロリテインク反応に対して不安定なS−
直結合を形成する基を表わし、Rsは水素、陽イオン又
はカルざキシ保護基を表わし、φは単独に芳香族、複素
環式又はアルキル基を表わす〕tvする4(R)−ホス
ホランを、式; Mn+ −yn−(式中Mn +は前
記のものを表わし yn−は塩の陰イオン基を表わす)
の重金属塩の溶液と反応させることからなる式(Vl[
)の4(R)−メルカプト塩の製造法。 15、式(■): 〔式中Rは有機基を表わし、ムを家可溶性金属堪又は)
\ロデンのへテロI3ティック反応に対して不安定な日
−直結合を形成する基を表わし、R11水本、陽イオン
又をiカルボキシ保護基ン表わし、φは単独に芳香族、
複素環式又はアルキル基な表わす〕ン肩す、b4 (R
)−化合物。 16、式(■ム); n′闘 00R2 〔式中R1,ム及びφに!前記のものな表わし、R工は
アシル基の残基を表わし、ヒドロキシ基をNjる炭素原
子はR−配置である〕を有する特許tf4末の範囲第1
5項記載の4(R)−化合物。 17式(VIB) : 001s 〔式中R2、ム及びφは前記のものを表わし、R工はア
シル基の残基を表わし、ヒドロキシ基1に有する炭素原
子はS−配置である〕を有する特許請求の範囲第15項
記載の4(R)−化合物。 18、 RxはC1−w06アルキル又はフェニルであ
る特許請求の範囲第16又は177項記載4(R)−化
合物。 19、R工はメチルである特許請求の範囲1j416又
は17項記載の4(R)−化合物。 20、Aはゾメチルーtert−ブチルーシリル、トリ
ル、α−メトキ7−エチル、テトラヒドロビラ二−2−
イル、4−メトキシ−テトラヒドロビラニー4−イル、
2−オキサ−ビシクロ(3,,3,0)オクタニー6−
イル及び2−オキザービシクロ(3,3,0)オフチー
6.フ−二二−6−イルから選ばれた基であり、基φは
フェニルである特許請求の範囲第15〜19項のいづれ
かに記載の式(VI)の4(R)−化合物。 21、式(■): 000R。 〔式中Rは有機基を表わし、Aは可溶性全域[又はハロ
ゲンのへテロリティック反応に対して不安定なS−A結
合を形成する基を表わし、R2は水系、陽イオン又はカ
ルボキシ保饅基を表わし、φは単Inc芳香族、複素環
式又はアルキル基を表わす〕の4(R)−化合物v製造
する方法において、式(■):000R。 〔式中R,ム及びR,は前記のものを表わし、Xはハロ
ゲン原子を表わす〕を育てる4(R)−(?金物を、式
:Pφ3〔式中φは単独に芳香族、:l!!素環式又は
アルキル基な表わす〕のホスフィン誘導体と反応させる
ことからなる式(Vl)の4(R)−化合物の製造法。 22、ホスフィン誘導体はトリフェニルホスフィンであ
る%杵縛求の範囲第21項記載の方法。 23、式(V)の化合物の710デンは塩素である特許
請求の範囲第21項記載の方法。 00R8 〔式中Rは有機基を表わし、ムは可溶性金属塩又はハロ
ゲンのへテロリティック反応に対して不安定な日−Al
ly形成する基を表わし、R2は水素、陽イオン又はカ
ルボキシ保腰基V表わし、Xは)・ロゲン原子1に表わ
す〕V有する4(R)−化合物。 25、xは塩素であり、ムはジメチル−tart −ブ
チル−シリル、トリル、α−メトキシ−エテル、テトラ
ヒPロピラニー2−イル、4−メトキシーテトラヒドロ
ビラニ−4−イル、2−オキサ−ビシクロ(5,3,0
)オクタニー3−イル及び2−オキサービククロ〔6゜
載の4(R)−化合物。 26、式(V): 00R2 〔式中Rは有機基を表わし、ムは可溶性金属塩又はハロ
ゲンのへテロリティック反応に対して不安定な8−A結
合を形成する基Y表わしs R2は水、累、陽イオン又
はカルボキシ保護基を表わし、Xは)・ロデン原子を表
わす〕の4(R)−化合物Va造する方法において、式
(■): 00B4 〔式中R,ム及びR1末前記のものを表わす〕YWfる
4(R)−カルビノールtノ・ロダン化することからな
る式(V)の4(R)−化合物の製造法。 27 式(IV)のカルビノールの基ムはゾメチルーt
ert−ブチルーシリル、トリル、α−メトΦシーエチ
ル、テトラヒfロピラニー2−イル、4−メトキシーテ
トラヒげロビラニー4−イル、2−オキサ−ビシクロ(
S、3.0)オクタニー6−イル及び2−オキサ−ビシ
クロ(3,3,0)オフチー6.フーニニー6−イルか
ら選ばれた基である特許請求の範囲第26項記載の方法
。 28、式(■): 〔式中Rは有機基を表わし、ムは可溶性金属塩又はハロ
ゲンのへテロリティック反応に対して不安定な8−、直
結合を形成する基を表わし、R2は水素、陽イオン又は
カルざキシ保護基を表わす〕を有する4(R)−化合物
。 29 基ムはジメチル−tert−ブチル−シリル、ト
リル、α−メトキシ−エチル、テトラヒドロぎラニー2
−イル、4−メトキシーテトラヒげローラニー4−イル
、2−オキサ−ビシクロ〔663,0〕オクタニー6−
イル及び2−オキサ−ビシクロ(3,3,0)オフチー
6.フ−ユニ−6−イルから選ばれた基である特許請求
の範囲第28項記載の式(IV)の4(R)−化合物。 30、式(■): 000R雪 〔式中Rは有機基を表わし、ムは可溶性金属塩又はハロ
ゲンのへテロリティック反応に対して不安定なS−直結
合を形成する基1ksわし、R2は水素、陽イオン又は
カルボキシ保護基を表わす〕の4(R)−化合物を製造
する方法において、式(I): 〔式中ム及びRは前記のものを表わす〕を有する4(R
)−化合物を、式: 0)IC−00OR。 〔式中Rsは前記のものを表わす〕のグリオキシル酸誘
導体と反応させることからなる式(mV)の4(R)−
化合物の製造法。 !119式(1)の化合物の基ムはジメチル−tart
−ブチル−シリル、トリル、α−メト中フシ−エチルテ
トラヒrロピラニー2−イル、4−メトキシ−テトラヒ
ドロビラニー4−イル、2−オキサ−ビシクロ(3,3
,0)オクタニー3−イル及び2−オキサ−ビシクロ〔
6゜3.0〕オクテー6,7−ユニー3−イルから選ば
れた基である特許請求の範囲第60項記載の方法。 32、式 (璽): 〔式中Rは有機基を表わし、ムは可溶性金属塩又はハロ
ゲンのへテロリティック反応に対して不安定な8−直結
合を形成する基を表わす〕を有する4(R)−化合物。 3五ムはジメチル−tart−ブチル−シリル、トリル
、α−メトキシ−エチル、テトラヒドロビラニー2−イ
ル、4−メトキシーテトラヒrロビラエ−4−イル、2
−オキサ−ビシタロ(3,3,0)オクタニー6−イル
及び2−オキサ−ビシクロ(3,3,0)オフチー6.
7−ユニー3−イルから選ばれた基である特許請求の範
註第52項記載の式(III)の4(R)−化合物。 34、式(I): 〔式中Rは有機基な表わし1.ムは可溶性金属塩又はハ
ロゲンのへテロリティック反応に対して不安定な8−直
結合を形成する基を表わす〕の4(R)−化合物V製造
する方法において、式(厘): 〔式中Rは前記のものY:表わし、R3は単独に水素又
はCエルC6アルキル”?表わf)’eVする4(R)
−化合物を、式:A−8HC式中人は前記のものを表わ
す〕のチオールと反応させることからなる式(1)の4
(R)−化合物の製造法。 の 65、チオールA〉−一一一−にに基Aはジメチル−t
ert−ブチル−シリル、トリル、α−メトキシ−エチ
ル、テトラヒVロピラニー2−イル、4−メトキシ−テ
トラヒドロビラニー4−イル、2−オキサ−ビシクロC
5,3゜0〕オクタニー3−イル及び2−オキサ−ビシ
クロC5,6,DJオクデー6,7−エ二−6−イルか
ら選ばれた基である特許請求の範囲第64項記載の方法
。 66、式(I): 〔式中Rは有機基を表わし、RISは単独に水素又は0
l−06アルキルt!!ゎf)’に有jる4(R)−化
合物。 37式(I): 〔式中Rは有機基を表わし B、Hは単独に水素又は0
1〜06アルキルを表わす〕の4(R)−化合物を製造
する方法において、 〔式中Rsは前記のものを表わす〕の化合物を、式(X
ff) : 〔式中R及びR3は前記のものを表わす〕の化合物に変
換し、 (bl 式(XIV)の化合物を酸化して、式(KV
) :〔式中R及びR3は前記のものを表わす〕の化合
物が得られ、 (C1式(XV)の化合物からN 、 0ffl農基’
T’除去することからなる式(1)の4(R)−化合物
の製造法。 38、特許請求の範囲第67項記載の式(XV)を有す
る化合物。 39 式(XIV)を有する化合qlJを酸(ヒする特
許請求の範Ii!l第68項記載の式(XV)の化合物
の製造法。 40、特許請求の範囲第37項記載の式(Xff) ′
%:有する化合物。 41、特許請求の範囲第37項記載の式(XI) ’i
’肩する化合物。 42、 (a) 式(XVT) : oon の化合物にクルチウス減成を施こして、式(): のアルデヒドが得られ、 (1)) 式(Xi[)のアルデヒドを式(XX)
:のアルコールに還元し、 (03式(XX)の化合物にアセトン化を施こす特許請
求の範囲第41項記載の式(Xn[ム):43、 (a
) 特許請求の範囲第42項記載の式(XVI)を有
する化合物を、式(XX[[A) :0015 〔式中R6及びR6は単独にax−asアルキル基を表
わす〕の化合物に変換し、 fbl 式(扉A)の化合物の1−置換分を酸化によ
って除去して、式(XX[[[) :〔式中R6は前記
の本のを表わす〕の化合物が得られ、 (cl 式(XXIII) +7)化合11mkR元
L で、 弐〇〇〇V):の化合物が得られ、 (dl 式(XXIV )の化合物にアセトン化を施
こす特許請求の範囲第41項記載の式(XII[B)
:の化合物の製造法。 44、 (a) 式(XXV) : 〔式中りは求核脱離基V表わす〕の2−オキソ−アゼチ
ジン誘導体を、式: 〔式中R3は水素又は01〜06アルキルを表わす〕の
チオグリコール酸誘導体と反応させルト、式(xXvI
R)及ヒ(XXvIS):(xxvIR)(XxvIs
) 〔式中R3は前記のものを表わす〕の鏡儂体化合物混合
物が得られ、 tbl 式(XXVI ) ノ鏡像体カラ式(XXV
IR) cQ鏡像体を分割によって分離し、 ta> 式(XXVIR) ノ化合物を、式: R,
OR(式中R6は01〜06アルキルt1!わす〕のア
ルコールでエステル化すると、式(田): 1 〔式中R3及びR6は前記のtl7)tl−表わす〕の
化合物が得られ、 ((11式(XXW)の化合物V還元丁もと1式(X罵
):〔式中R5は前記のものを表わす〕の化合物が得ら
れ、 (8) 式(Xm)の化合物にアセ)y化を施こ丁特
許請求の範囲第41項記載の式(XI) :の化合物の
製造法。 45.特許請求の範囲第44項記載の式(XXVI)
!有する化合物t、アセトン化する特許請求の範囲第3
7項記載の式(Xlll)の化合物の製造法。 46、特許請求の範囲第44項記載の式(XXi)を有
する4(R)−化合物。 47、 %許請求の範囲第44項記載の式(XXVI)
V有する化合物を還元する特許請求の範囲第46項記載
の式(■)の化合物の製造法。 48、特許請求の範囲第42項記載の式(XX) ”k
有する4(R)−化金物。 49 特許請求の範囲第42項記載の式(麗)を有する
化合物を還元する特許請求の範囲第48項記載の式CX
X’)の化合物の製造法。 50、 #許請求の範囲第42項記載の弐〇C)”ik
有する4(R)−化合一。 51、特許請求の範囲第42項記載の式(XVI)v有
する化合物にクルチウス減成を施こす特許請求の範囲第
50g1記載の式(XI[)の化合−の製造法。 52、特許請求の範白第46項記載の式(XXI )又
は特許請求の範囲第44項記載の式(XXVI)t−有
する4(n)−化合物。 56、特許請求の範囲第43項記載の式(XXIIム)
を有する化合物の1−置換弁vWl化によって除去する
特許請求の範囲第52項記載の式(XXI)の化合物の
製造法。 54、 *許請求ノ範囲第44項記1c(7)式(XX
VIR)を有する化合’IE’に、 式: Ra1n
(式中16ハ前記のものを表わす〕のアルコールでエス
テルイビする特許請求の範囲第52項記載の式<x贋)
の化金物の製造法。 55、特許請求の範囲第43項記載の式(Xllム)V
有する4(R)−化合物。 56、 式(XX[I) : 〔式中R6及びR6は01〜C6アルキル基な表わす〕
を有する化合qI!Jt異性化する特許請求のah第5
5項記載の式(XXiA)の化合物の製造法。 57、 %許請求の範囲第56項記載の式(xXII)
!を有する化合物。 58、式(XXI) : 〔式中Reは01〜C6アルキル基な表わす〕の化合物
を、式: N20B−000R6(Raはoz−c6ア
ルキル基を表わす〕の化合物と反応させる%許請求の範
囲第57項記載の式(XXII)の化合物の製造法。 59式(XXiA): 00R5 させる特許請求の範囲第55項記載の式(別lの化合物
の製造法。 6o、s許m求のn囲第44 現記sco式(XXVI
)!!する4(R)−化合物。 61、式(X[Vム): マ 〔式中R3は水素又は01〜C6アルキル基を表わし、
R工はアシル基の残基を表わし、ヒraキン基V有する
炭素原子はR−配置である〕を有する7(R)−8(8
)−9−オキソ−6−オキサ−6−チア−1−プデービ
シクロ(5,2,01・7)ノナン誘導体である特許請
求の範囲第67項記載の式(xIv)の化合物。 62、 式(XIVB) : R on、5 〔式中R3は水素又は01〜06アルキルを表わし、R
xはアシル基の残基を表わし、ヒドロキシ基tvする炭
素原子はS−配置である〕を有する7(R)−8(8)
−9−オキソ−6−オキサ−6−チア−1−アゾ−ビシ
クロ(5、2、01・7)ノナン誘導体である特許請求
の範囲第67項記載の式(定)の化合物。 66、Rxは01〜C6アルキル又はフェニルである特
許請求の範28第61又は62項記載の化合物。 64、 Rxはメチルである特許請求の範囲第61又は
62項記載の化合物。 65、 !tsはメチルである特許請求の範囲第61〜
64項のいづれかに記載の式(XIVム)又は(Xff
B)の化合物。 66式(XXX) 〔式中R,は水素又は01〜o6アルキルを表わし、R
xはアシル基の残基、01〜o6アルキル又はフェニル
を表わす〕の7(R)−8<a>−s−アシル−9−オ
キソ−3−オキt −6−?7−1−7r −Wtyl
ac5.2.0”)ノナン誘導体を、弱極性陽イオン
の錯体水素化物χ用いて弱溶剤中で室温で立体選択的に
還元する特許請求の範囲第61項記載の式CXIVA)
の化合物の製造法。 6Z 錯体水素化物は、カリウム又はナトリウム又はア
ンモニウムの錯体イビ金物である特許請求の範囲第66
項記載の方法。 68、錯体水素化物は、カリウム錯体水素化物である特
許請求の範囲第67項記載の方法。 69 カリウム錯体水素化物は、K−seleatr
ide■である特許請求の範囲第68項記載の方法。 70、反応温度は、+20〜+40℃である特許請求の
範囲第66〜69項のいづれかに記載の方法。 71、弱溶剤は、ジエチルエーテルである特許請求の範
囲第66〜70項のいづれかに記載の方法。 72、%iFF請求の範囲第66項記載ノ式(XXX)
v有する化合物を、強極性陽イオンの錯体水素化物を用
いて強溶剤中で低温歴で立体選択的に還元する特許請求
の範囲第62項記載の式(XIV B )の化合物の製
造法。 76、錯体水素化物は、リチウム錯体水素化物である特
許請求の範囲第72項記載の方法。 74、リチウム錯体水素化物は、Li−a・1・ctr
idls■である特許請求の範囲第76項記載の方法。 75、反応温度は、−80〜−60℃である特許請求の
範囲!72〜74項のいづれかに記載の方法。 76、強浴剤は、テトラヒドロフラン及びジメトキシエ
タンから選ばれた溶剤である特許請求の範囲第72〜7
5項のいづれかに記載の方法。 77、 R及びR1は01〜o、アルキルであり、R
sは水素、01〜C6アルキル、場合によリニトロ置換
のベンジル基又は製薬上又は獣医薬上認容性陽イオンで
ある特許請求の範12ill第1項記載、の式(I)t
’有するトランス−6(Ei)−5(R)−2−ペネム
−6−カルボン酸誘導体。 78、R及びR1はメチル、エチル又はプロビルである
特1FF−求の範囲第77項記載の化合物。 79 メチル(6B)−6−ニチルー(5R)−2−
メチル−2−ペネム−6−カルざキシレート; メチル(6B)−6−ニチルー(5R)−2−エチル−
2−ペネム−3−カルボキシレート; メチル(68)−6−ニチルー(5R)−2−プロピル
−2−ペネム−6−カルホキシレー ト ; メチル(6B)−6−メチル−(5R)−2−メチル−
2−ペネム−3−カルボキシレート; メチル(6S)−6−メチル−(5R)−2−エチル−
2−ぺ$ムー6一カルボキシレート; メチル(6B)−6−メチル−(5R)−2−プロピル
−2−ペネム−6−カルホキシレー ト ; メチルC6B>−6−プロピル−(5R)−2−メチル
−2−ペネム−3−カルボキシレート; メチル(6B)−6−7’ロビルー(5R)−2−エチ
ル−2−ペネム−3−カルざキシレート; メチル(6B)−6−プロピル−(5R)−2−プロぎ
ルー2−ペネム−6−カルざキシレート; p−ニトロベンジル(6B)−6−ニチルー(5R)−
2−メチル−2−ペネム−3−カルボキシレート; p−ニトロベンジル(6B )−6−ニチルー(5R)
−2−エチル−2−ペネム−3−カルボキシレート; p−ニトロベンジル(6B)−6−ニチルー(5R)−
2−プロピル−2−ペネム−3−・カルボキシレート; p−ニトロベンジル(6B)−6−メチル−(5R)−
2−メチル−2−ペネム−6−カルボキシレート: p−ニトロベンジル(6B)−6−メチル−(5R)−
2−エチル−2−ペネム−6−カルざキシレート; p−ニトロベンジル(+5B)−6−メチル−(5R)
−2−プロピル−2−ペネム−6−カルざキシレート; p−ニトロベンジル(6B)−6−プロピル−(5R)
−2−メチル−2−ペネム−3−カルボキシレート; p−ニトロベンジル(6B )−6−プロピル−(5R
)−2−エチル−2−ペネム−6−カルプキシレート; p−ニトロベンジル(6B)−6−プロピル−(5R)
−2−プロピル−2−ペネム−6−カルボキシレート; (6B)−6−ニチルー(5R)−2−メチル−2−ペ
ネム−6−カルざ/酸; (68)−6−ニチルー(5R’)−2−エチル−2−
ペネム−6−カルボン酸; (68)−6−ニチルー(5R)−2−プロピル−2−
ペネム−3−カルボン酸;(6B)−6−メチル−(5
R)−2−メチル−2−ペネム−6−カルざン酸; (68)−6−メチル−(5R)−2−エチル−2−ペ
ネム−ローカルメン酸; (68)−6−メチル−(5R)−2−プロピル−2−
ペネム−6−カルボ/酸;(6B)−6−fロビルー(
5R)−2−メチル−2−ペネム−6−カルざン酸;(
68)−6−プロピル−(5R)−2−エチル−2−ペ
ネム−3−カルざン酸;(6B)−6−プロビルーC5
B”)−2−ゾロビル−2−ペネム−3−カルメン酸;
及び遊離酸の製薬上又は獣医薬上認容性塩からなる評か
ら選ばれた化合物である特許請求の範囲第1項記−の式
(1)の光学活性トランス−6−置換−5(R)−2−
ペネム−6−カルボンg1!酵導体。 80、Rは01−w05アk * ルテあり、R1はo
x−<6アルカノイルオキシメチルであり、”lは水素
、O1’=C6アルカノイルメチル、場合によりニトロ
置換のベンジル基は製薬上又は獣医鶏上認容性陽イオン
である特許請求の範囲第1項記載の式(1)ノ) 5y
x−6CB )−5(R)−2−ペネム−3−カルボン
酸鋳導体。 81、Rはメチル、エチル又はゾロeルであり、R1は
アセトキシメチル又はプロピオニルオキシメチルである
特許請求の範囲第80項記載の化合物。 82、p−ニトロベンジル(6B )−6−ニチルー(
5R)−2−アセトキシ−メチル−2−ペネム−3−カ
ルがキシレート; p−ニトロベンジル(6B)−6−メチル−(5R)−
2−アセトキシ−メチル−2−ペネム−3−カルボキシ
レート; p−ニトロベンジル(6B)−6−プロピル−(5R)
−2−アセトキシ−メチル−2−ペネム−3−カルボキ
シレート; 1−ニトロベンジル(6B)−6−メチル−(5R)−
2−fロビオニルオキシーメチp−ニトロベンジル(6
B)−6−ニチルー (5R)−2−プロピオニルオキ
シ−メチル−2−ペネム−6−カルざキシレート;p−
ニトロベンジル(68)−6−プロピル−(5R)−2
−プロピオニルオキシ−メチル−ツーペネム−6−カル
ボキシレート;アセトニル(6B)−6−ニチルー(5
R)−2−アセトキシ−メチル−2−ペネム−3−カル
ボキシレート; アセトニル(68)−6−メチル−(5R)−2−アセ
トキシ−メチル−2−ペネム−3−カルボキシレート; アセトニル(6B)−6−プロピル−(5R)−2−ア
セトキシ−メチル−2−ペネム−6−カルボキシレート
; アセトニル(6B)−6−メチル−(5R)−2−プロ
ピオニルオキシ−メチル−2−ペネム−6−カルボキシ
レート; アセトニル(6B)−6−ニチルー(5R)−2−プロ
ピオニルオキシ−メチル−2−ペネム−6−カルポヤシ
レート; アセトニル(6B)−6−プロピルー(5R)−2−プ
ロピオニルオキシ−メチル−2−ペネム−6−カルボキ
シレート; (6B)−6−ニチルー(5R)−2−アセトキシ−メ
チル−2−ペネム−6−カルボン酸; (6B)−6−メチル−(5R)−2−アセトキシ−メ
チル−2−ペネム−6−カルボン酸; (613’)−6−プロピル−(5R)−2−アセトキ
シ−メチル−2−ペネム−6−カルざン酸; (6s)−6−メチル−(5R)−2−プロピオニルオ
キシ−メチル−2−ペネム−6−カルボン酸; (6s)−6−ニチルー(5R)−2−プロピオニルオ
キシ−メチル−2−ペネム−6−カルボン酸; (6B’1−6−プロピル−(5R)−2−デ0%!ニ
オニルオキシ−メチル−2−ペネム−3−カルメン酸; メチル(6B)−6−ニチルー(5R)−2−アセトキ
シ−メチル−2−ペネム−6−カルだキシレート; メチル(6B)−6−メチル−(5R)−2−アセトキ
シ−メチル−2−ペネム−6−カルボキシレート; メチル(68)−6−プロビルー(5R)−2−ア竜ト
キシーメチルー2−ペネム−3−カルボキシレート; メチル(6B)−6−メチル−(SR)−2−プロピオ
ニルオキシ−メチル−2−4ネムー3−カルボキシレー
ト; メチル(6B)−6−ニチルー(5R)−2−プロピオ
ニルオキシ−メチル−2−/J!ネムー3−カルボキシ
レート; メチル(6B)−6−プロピルー(5R)−2−プロぎ
オニルオキシ−メチル−2−ペネムー6−カルボキシレ
ート;及び遊離酸の製薬上又は獣医条上認容性塩からな
る群から選ばれた化合物である特許請求の範H第1項記
載の式(1)の光学活性トランス−6−置換−5(R)
−2−ペネム−3−カルボン酸誘導体。 86、Rは01〜C6アルキルであり、R1は01〜C
6アルコキシーカルメニルであり%R2は水陽イオンで
ある特許請求の範囲1pJ1項記載の式(1)のトラン
ス−6(S)−5(R)−2−ペネム−6−カルボン酸
。 84、Rはメチル、エチル又はプロピルであり、R1は
エトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はプロポキ
シカルボニルである特許請求の範囲第86項記載の化合
物。 85、p−ニトロベンジル(68)−6−ニチルー(5
R)−2−エトキシカルボニル−2−ペネム−6−カル
ボキシレート; p−ニトロベンジル(68)−6−メチル−(5R)−
2−エトキシカルざニル−2−ペネム−6−カルボキシ
レート; p−ニトロベンジル(6g)−6−ゾロビルー(5R)
−2−エトキシカルボニル−2−ペネム−6−カルメキ
シレート; p−ニトロベ/ジル(68)−6−メチル−(5R’)
−2−メトキシカルボニル−2−ペネム−6−カルボキ
シレート; p−ニトロベンジル(6B)−6−ニチルー(5R)−
2−メトキシカルボニル−2−ペネム−3−カルボキシ
レート; p−ニトロベンジル(6日)−6−ゾロピル−(5R)
−2−メトキシカルボニル−2−ペネム−6−カルボキ
シレート; p−ニトロベンジル(68’)−6−メチル−(5R)
−2−1”ロポキシカルボニルー2−ペネム−6−カル
ボキシレート; p−ニトロベンジル(68)−6−ニチルー(5R)−
2−プロポキシカルがニル−2−ペネム−6−カルボキ
シレート; p−ニトロベンジル(6日)−6−プロピル−(5R’
)−2−fロボキシカルボニルー2−ペネム−3−カル
ボキシレート; (6B)−6−ニチルー(5R)−2−エトキシカルざ
ニル−2−ペネム−ローカルメン酸; (6B)−6−メチル−(5R)−2−エトキシカルボ
ニル−2−ペネム−6−カルボ/#I; (6B )−6−foiルー(5R)−2−エトキシカ
ルボニル−2−ペネム−6−カルざン酸; (6B)−6−メチル−(5R)−2−メトキシカルボ
ニル−2−ペネム−6−カルボ/酸; (6B)−6−ニチルー(5R)−2−メトギシカルざ
ニル−2−ペネム−ローカルメン酸; (6日)−6−ゾロぎルー(5R)−2−メトキシカル
ビニル−2−ペネム−6−カルボ/酸; (6B)−6−メチル−(5R)−2−プロポキシカル
ボニル−2−ペネム−6−カルボン酸; (6s)−6−ニチルー(5R)−2−プロポキシカル
ボニル−2−ペネム−3−カルボン酸; (6B)−6−プロピル−(5R)−2−プロポキシカ
ルざニル−2−ペネム−3−カルボン酸、; メチル(6B)−6−ニチルー(5R)−2−エトキシ
カルボニル−2−ペネム−6−カルボキシレート; メチル(6B)−6−メチル−(5R)−2−エトキシ
カルざニル−2−ペネム−5−カルボキシレート; メチル(6B)−6−ゾロビル−(5R)−2−エトキ
シカルボニル−2−ペネム−3−カルボキシレート; メチル(68)−6−メチル−(5R)−2−メトキシ
カルボニル−2−ぺ$ムー3−カルボキシレート; メチル(68)−6−ニチルー(5R)−2−メトキシ
カルボニル−2−ペネム−6−カルボキシレート; メチル(68)−6−プロピル−(5R)−2−メトキ
シカルボニル−2−ペネム−6−カルボキシレート; メチル(,5B)−/、−メチル−(5R)−2−プロ
ポキシカルボニル−2−ペネム−3−カルボキシレート
;、 メチル(6s)−6−ニチルー(5R)−2−プロボキ
シカルメニルー2−ペネム−6−カルポキシレート: メチル(6B’)−6−プロピル−(5R)−2−プロ
ホキシカルざニル−2−ペネム−3−カルざキシレート
;及び遊離酸の製薬上又は獣医薬上認容性塩からなる群
から選ばれた(ヒ合物である特許請求の範囲第1項記載
の式(I)の光学活性トランス−6−置換−5(至))
−2−ペネム−6−カルボン酸銹導体。 86、Rは01〜C6アルキルであり、′R1はチェニ
ルメチル基であり、R2は水s、cl〜06アルキル、
場合によりニトロ置換のベンジル基又は製薬上又は獣医
薬上認容性陽イオンである特許請求の範囲第1項記載の
式(1)のトラフX−6(8)−5(R)−2−ペネム
−3−カルボン酸誘導体。 87、 Rはメチル、エチル又はプロピルであり、I
Llは2−チェニルメチルである特許請求の範囲第86
項記載の化合物。 88、p−ニトロベンジルC6B)−6−ニチルー(5
R)−2−チェニー2′−イル−メチル−2−ペネム−
3−カルボキシレート;p−ニトロベンジル(68)−
6−メチル−(5R)−2−チェニー2′−イル−メチ
ル−2−ペネム−3−カルボキシレート;p−ニトロベ
ンジル(68)−6−デpビル−(5R)−2−チェニ
ー2′−イル−メチル−2−ペネム−6−カルボキシレ
ート;(613)−6−ニチルー(5R)−2−チェニ
ー21−イル−メチル−2−ペネム−6−−カルボン酸
; (6B)−6−メチル−(5R)−2−チェニー2′−
イル−メチル−2−ペネム−3−カルボン酸; (6B )−6−プロピル−(5R)−2−チェニー2
’−1ルーメチル−2−ペネム−3−カルボン酸; メチル(6B”)−6−ニチルー(5R)−2−チェニ
ー2’ −イル−メチル−2−ペネム−6−カルボキシ
レート; メチル(6B)−6−メチル−(5R)−2−チェニー
2′−イル−メチル−2−ペネム−3−カルボキシレー
ト; メチル(6B)−6−プロピル−(5R)−2−チェニ
ー2′−イル−メチル−2−ペネム−3−カルボキシレ
ート;及び遊離酸の製薬上又は獣医薬上認容性塩からな
る群から選ばれた化合物である特許請求の範囲第86項
記載の式(1)の光学活性トランス−6−置換−5(R
)−2−ペネム−3−カルボン醗酵導体。 89 特許請求の範囲第77〜80項のいづれかに記載
の化合物を製造する特許請求の範囲第1項記載の方法。 90、%許請求の範囲第77〜80項のいづれかに記載
の化合物及び製薬上又は獣医薬上認容性担持剤及び/又
は希釈剤を含有する製薬又は獣医薬組成物。 91、前述のように特定された特許請求の範吻第1項記
載の式(I)の化合物又は塩。 92、前記特許請求の範囲のいづれか1項に記載されか
つ前述のように特定された式1.I、■、V、 Vl、
W、■、■、豆、XV、 XI、XX、XXIA、XX
I、XXVI 、 xxw、頂又は扉の化合物又は塩
。 93、特許請求の範囲第1又は2項記載の式(1)の化
合物又は塩の製造法。 94 %許請求の範囲第6.14.21.26.60、
34.67、42.46.44.45.47.49.5
1.56.54.56.58.59.66又は72項の
いづれかに記載の化合物又は塩の製造法。 95、特許請求の範囲第90項記載の組成物。 96、人体又は動物を外科で治療又は人体又は動物で診
断する方法に使用する特許請求の範囲第77〜88項の
いづれかに記載の化合物又は塩。[Claims] 1. Formula (■): [In the formula, R and R1 represent the same or different organic groups,
R11 represents hydrogen, a cation or a carboxy anchoring group] A method for producing an optically active trans-6-substituted-5(R)-2-penem-3-carboxylic acid derivative of (
IL) Formula (I[): [In the formula, R represents the above 4, and R3 independently represents hydrogen or 01 to 06 alkyl] Optical activity 4(R)-7
The zetidin-2-one derivative is reacted with a thiol or a salt thereof of the formula: Then, the optical activity 4(
R)-thio-derivative is obtained (11) 4 of formula (1)
(R) Compound 411Ft Formula: OHO-GOOR. Glyoxyl +1 of [in the formula, R2 represents the above]
React with vIj conductor to form formula (■) 2000R. 4 (R
)-derivative is obtained, (C) 4(R)-carbinol of formula (IV) is converted to Herod/
to obtain a 4(R)-derivative of the formula (■): 00R2 [wherein R, M and R2 are represented by the above 1, and X represents a halogen atom 'Ik], and (d) a 4(R)-derivative of the formula (V ) is reacted with a phosphine of the formula: PφS [in the formula, the group φ independently represents an aromatic, heterocyclic, or alkyl group] to form a compound of the formula (■): 00Rg [in the formula, R, 4, Rs and φ represent the above.
(R)-phosphorane is obtained (e) 4(R) of formula (Vl)
)-phosphorane is reacted with a solution of a heavy metal salt of the formula: Mn" ++ yn- [in the formula, y, n+ represent the cation of the n-valent heavy metal M, and yn- represents the anionic group of the salt]. , formula (button: [in the formula R, R2, φ and Mn
4(R)-mercapto salt of the formula (vM) is obtained, wherein 10 and n represent the above-mentioned 4(R)-mercapto salt of the formula: , ψ represents oxygen or sulfur] or a reactive derivative of a thio acid of the formula (■): 00R11 [wherein R%R1%R1, ψ and φ represent the above] A (R)-derivative is obtained, and the 4(R)-compound of formula (■) is cyclically dissolved, and if necessary, the obtained compound of formula (I) (R, represents hydrogen) is converted into a salt (? and/or optionally esterify a compound of the formula (D (R1 represents hydrogen or a cation)) and/or optionally esterify a compound of the formula (D (R1 represents hydrogen or a cation) with A compound of formula (I) is obtained and/or optionally a compound of formula (1) is obtained and/or optionally a compound of formula (I)
) into another compound. 2. Mercapto salt with formula (■) vV, formula: [wherein R1
and ψ represent the above-mentioned acid or thioic acid, and the resulting compound having the formula (■)'%: is cyclized, according to claim 1. Optically active trans-6-substituted-5(R) having formula (I)v of
-Production of 2-penem-6-carzanoic acid derivative tert-
Butyl-silyl, trityl, α-methoxy-ethyl, tetrahydropyranyl-2-yl, 4-methoxy-tetrahydropyranyl-4-yl, 2-oxa-bicyclo(3,3
,0) octany 6-yl and 2-oxa-bicyclo(3,3,0)offchy6. 3. The method according to claim 1 or 2, wherein the group is a group selected from F-22-6-yl, and the cation is a heavy metal cation selected from Ou and Pb. 5. Formula (■): 0001g [In the formula, R and R1 represent the same or different organic groups,
R2 represents hydrogen, a cation or a carboxy group,
[psi] represents V bulk or sulfur, and [phi] independently represents an aromatic, heterocyclic or alkyl group] 4(R)-compound having V 64 Formula (■): 000R. [In the formula, R and R1 represent the same or different organic groups,
R11I represents hydrogen, a cation or a carboxyl protecting group, ψ represents oxygen or sulfur vk, φ is solely aromatic,
Heterocyclic or alkyl group] In the method for producing a 4(R)-compound of the formula (■); represents the cation of Mj)'k
Vj')4 (R)-mercapto salt t, formula: [in the formula R1
4(R)- of formula (■) consisting of reacting with a reactive fat conductor of an acid or thio acid of
(Method for producing a mercapto compound. Z 4(R)-mercapto231 of formula (vl)!'!
Ag. 7. The method of claim 6, wherein the blind metal field is selected from Hg, Mud, Ou, and P). 8. Formula (title): [In the formula, R represents an organic group, an R2kt hydrate, a cation, or a carboxycarboxylic group, and φ is independently an aromatic group, a multi-X ring, or an alkyl group! 4(
R)-mercapto salt. 9 Formula (■mu): [In the formula, R 1, φ, M and n represent the above, R
〈〉 represents a residue of an acyl group, and the carbon atom having the hydroxy group) lf- is in the R-configuration]V! [
Item 118 1K) 4(R)-mercapto salt. 10, Formula (Duck B): [In the formula, R2, φ, M and n represent the above, RX
represents the residue 1 of an acyl group, and the carbon atom supporting the hydroxyl group is in the B-configuration]. 4(R)-mercapto salt according to claim 8. 11. The 4(R)-compound according to claim 9 or 10, wherein RX is c1-C6 alkyl or phenyl. 12. Claim 9 or 1 in which RX is methyl
4(R)-compound according to item 0. The compound according to any one of claims 8 to 12, wherein 16.1 is a salt of a heavy metal selected from Ag, Hg, MuU, ○U, and Pt+. 14, Formula (■); [In the formula, R represents an organic group, R2 represents hydrogen, a cation or a carboxy protecting group, φ independently represents an aromatic, atom cyclic or atomyl group V, Mn+ is In the method for producing the 4(R)-mercapto salt of nJi (representing the cation of the predetermined heavy metal M), the formula (■): 00Rs [wherein R is an organic group and M is a soluble metal salt or a halogen S- is unstable to the heterolyte ink reaction of
4(R)-phosphorane, which represents a group forming a direct bond, Rs represents hydrogen, a cation or a carboxy protecting group, and φ independently represents an aromatic, heterocyclic or alkyl group; Formula; Mn+ -yn- (in the formula, Mn + represents the above and yn- represents the anionic group of the salt)
(Vl[
) 4(R)-Mercapto salt manufacturing method. 15, Formula (■): [In the formula, R represents an organic group, and the group is a soluble metal or
\ Represents a group that forms a direct bond that is unstable against the hetero I3 tick reaction of Rodene, R11 represents a water moiety, a cation or i carboxy protecting group, φ is independently aromatic,
Heterocyclic or alkyl group] shoulder, b4 (R
) - Compound. 16, formula (■mu); n'to00R2 [in the formula, R1, mu and φ! The first range of patent tf4 has the above expression, R represents the residue of an acyl group, and the carbon atom representing the hydroxyl group is in the R-configuration.
4(R)-compound according to item 5. 17 Formula (VIB): 001s [In the formula, R2, Mu and φ represent the above, R represents the residue of an acyl group, and the carbon atom in the hydroxyl group 1 is in the S-configuration] 4(R)-compound according to claim 15. 18. The 4(R)-compound according to claim 16 or 177, wherein Rx is C1-w06 alkyl or phenyl. 19. The 4(R)-compound according to claim 1j416 or 17, wherein R is methyl. 20, A is zomethyl-tert-butylsilyl, tolyl, α-methoxy-7-ethyl, tetrahydrobyran-2-2-
yl, 4-methoxy-tetrahydrobyranyl-4-yl,
2-oxa-bicyclo(3,,3,0)octany6-
6. A 4(R)-compound of formula (VI) according to any one of claims 15 to 19, wherein the group φ is phenyl. 21, Formula (■): 000R. [In the formula, R represents an organic group, A represents a group that forms a soluble range [or a group that forms an S-A bond that is unstable against the heterolytic reaction of halogen, and R2 represents an aqueous, cationic, or carboxy anchoring group] and φ represents a mono-Inc aromatic, heterocyclic or alkyl group], the method for producing a 4(R)-compound v of formula (■): 000R. [In the formula, R, M and R represent the above-mentioned ones, and X represents a halogen atom]. !!Process for producing a 4(R)-compound of formula (Vl), which comprises reacting with a phosphine derivative of cyclic or alkyl group.22.The phosphine derivative is triphenylphosphine. The method according to claim 21. 23. The method according to claim 21, wherein 710 den of the compound of formula (V) is chlorine. 00R8 [wherein R represents an organic group and M represents a soluble metal salt. Or - Al is unstable to heterolytic reactions of halogens.
4(R)-compounds in which R2 represents hydrogen, a cation or a carboxy-linked group V, and X represents a ).logen atom 1]V. 25. (5,3,0
) 4(R)-compounds of octany-3-yl and 2-oxabicuclo [6°. 26, Formula (V): 00R2 [In the formula, R represents an organic group, M represents a group Y that forms an 8-A bond that is unstable against heterolytic reactions of soluble metal salts or halogens R2 is water , a cation, a cation or a carboxy protecting group, and X represents a ).rodene atom]. A process for producing a 4(R)-compound of the formula (V), which comprises rhodanizing 4(R)-carbinol. 27 The carbinol group of formula (IV) is zomethyl-t
ert-butylsilyl, tolyl, α-methΦcyethyl, tetrahydropyranyl-2-yl, 4-methoxytetrahydrovyranyl-4-yl, 2-oxa-bicyclo(
S, 3.0) octany-6-yl and 2-oxa-bicyclo(3,3,0)offchy6. 27. The method of claim 26, wherein the group is selected from hooniny-6-yl. 28, Formula (■): [In the formula, R represents an organic group, M represents a group forming an 8-, direct bond that is unstable to the heterolytic reaction of a soluble metal salt or a halogen, and R2 represents hydrogen. , representing a cation or a carboxy protecting group]. 29 The group is dimethyl-tert-butyl-silyl, tolyl, α-methoxy-ethyl, tetrahydrogyrany 2
-yl, 4-methoxytetrahydrolaniy4-yl, 2-oxa-bicyclo[663,0]octany6-yl
6. A 4(R)-compound of formula (IV) according to claim 28, which is a group selected from f-uni-6-yl. 30, Formula (■): 000R Snow [In the formula, R represents an organic group, M is a group 1ks that forms an S-direct bond that is unstable against heterolytic reactions of soluble metal salts or halogens, and R2 is 4(R)-compounds of the formula (I): wherein M and R are as defined above;
)-compound of the formula: 0)IC-00OR. 4(R)- of formula (mV), which consists of reacting with a glyoxylic acid derivative in which Rs represents the above-mentioned
Method of manufacturing compounds. ! 119 The base of the compound of formula (1) is dimethyl-tart.
-butyl-silyl, tolyl, α-meth, fucy-ethyltetrahyropyrany-2-yl, 4-methoxy-tetrahydrobyranyl-4-yl, 2-oxa-bicyclo(3,3
,0) octany-3-yl and 2-oxa-bicyclo[
60. The method according to claim 60, wherein the group is selected from 6°3.0]oct-6,7-uni-3-yl. 32, Formula (Seal): 4( R)-Compound. 35m is dimethyl-tart-butyl-silyl, tolyl, α-methoxy-ethyl, tetrahydrobyranyl-2-yl, 4-methoxytetrahyrrovyl-4-yl, 2
-oxa-bicyclo(3,3,0)octany-6-yl and 2-oxa-bicyclo(3,3,0)ofchy6.
A 4(R)-compound of formula (III) according to claim 52, which is a group selected from 7-uni-3-yl. 34, Formula (I): [In the formula, R represents an organic group 1. 4(R)-compound V represents a group forming an 8-direct bond which is unstable to a soluble metal salt or a heterolytic reaction of a halogen. R represents the above-mentioned Y: and R3 is independently hydrogen or CelC6 alkyl"?representsf)'eV4(R)
- reacting the compound with a thiol of the formula A-8HC, wherein the compound is as defined above.
(R)-Production method of compound. 65, thiol A〉-111-, the group A is dimethyl-t
ert-butyl-silyl, tolyl, α-methoxy-ethyl, tetrahydropyranyl-2-yl, 4-methoxy-tetrahydrobyranyl-4-yl, 2-oxa-bicycloC
65. The method of claim 64, wherein the group is selected from 5,3°0]octany-3-yl and 2-oxa-bicycloC5,6, DJ ocd-6,7-enyl-6-yl. 66, Formula (I): [In the formula, R represents an organic group, and RIS is independently hydrogen or 0
l-06 alkyl t! ! The 4(R)-compound found in ゎf)'. 37 Formula (I): [In the formula, R represents an organic group, B and H are independently hydrogen or 0
1-06 alkyl], a method for producing a 4(R)-compound of the formula (X
ff): [In the formula, R and R3 represent the above-mentioned compounds], (bl
) : [In the formula, R and R3 represent the above-mentioned compounds] is obtained, and (C1 from the compound of formula (XV) N, 0fflNongki'
A method for producing a 4(R)-compound of formula (1), which comprises removing T'. 38. A compound having the formula (XV) according to claim 67. 39. A method for producing a compound of formula (XV) according to claim Ii!l, claim 68, in which the compound qlJ having formula (XIV) is treated with an acid (Claim Ii!l). 40. )′
%: Compound with. 41, Formula (XI) 'i according to claim 37
'Shoulder compound. 42, (a) Curtius degradation is applied to the compound of formula (XVT): oon to obtain the aldehyde of formula (): (1)) The aldehyde of formula (Xi[) is converted to formula (XX)
Formula (Xn[m):43, (a
) A compound having the formula (XVI) described in claim 42 is converted into a compound of the formula (XX[[A):0015 [wherein R6 and R6 independently represent an ax-as alkyl group]] , fbl The 1-substitution of the compound of formula (Door A) is removed by oxidation to yield a compound of formula (XX[[[) where R6 represents the above book], (cl formula (XXIII) +7) Compound 11mkR With element L, a compound of 2〇〇〇V): is obtained, and the compound of formula (XXIV) is acetonized. [B)
: A method for producing a compound. 44, (a) A 2-oxo-azetidine derivative of the formula (XXV): [wherein represents a nucleophilic leaving group V] is converted into a 2-oxo-azetidine derivative of the formula: [wherein R3 represents hydrogen or 01-06 alkyl] When reacted with a glycolic acid derivative, the formula (xXvI
R) and he (XXvIS): (xxvIR) (XxvIs
) A mixture of enantiomeric compounds of the formula (XXVI) is obtained, in which R3 represents the above-mentioned compound;
IR) The cQ enantiomers are separated by resolution to give a compound of formula (XXVIR) of the formula: R,
When esterified with alcohol of OR (in the formula, R6 is 01-06 alkyl t1!), a compound of the formula (da): 1 [in the formula, R3 and R6 represent the above-mentioned tl7)tl-] is obtained, and (( 11 Compound V reduction of formula (XXW) A compound of formula 1 (X): [In the formula, R5 represents the above] is obtained, (8) Ace)y conversion of the compound of formula (Xm) Process for producing a compound of formula (XI) as described in claim 41. 45. Formula (XXVI) as described in claim 44
! Claim 3 in which the compound t having the compound t is acetonized
A method for producing a compound of formula (Xlll) described in item 7. 46, a 4(R)-compound having the formula (XXi) according to claim 44. 47. Formula (XXVI) according to claim 44
A method for producing a compound of formula (■) according to claim 46, which comprises reducing a compound having V. 48, Formula (XX) “k” described in claim 42
4(R)-metallic compound having. 49 Formula CX according to claim 48, which reduces the compound having the formula (rei) according to claim 42
Method for producing the compound of X'). 50, #Claim 20C)"ik
4(R)-compound having 1. 51. A method for producing a compound of formula (XI[) according to claim 50g1, which comprises subjecting a compound having formula (XVI)v according to claim 42 to Curtius degradation. 52, a 4(n)-compound having the formula (XXI) according to claim 46 or the formula (XXVI) t- according to claim 44. 56, Formula (XXIIm) according to claim 43
53. A process for producing a compound of formula (XXI) according to claim 52, wherein the compound having the formula (XXI) is removed by 1-displacement vWl conversion. 54, *Claim No. 44 1c (7) Formula (XX
VIR) to the compound 'IE' having the formula: Ra1n
(In the formula, 16 represents the above) The formula according to claim 52 is esterified with alcohol <x false)
manufacturing method for chemical compounds. 55, formula (Xllm)V according to claim 43
4(R)-compound with 56, Formula (XX[I): [In the formula, R6 and R6 represent an 01-C6 alkyl group]
Compound qI! Jt isomerization patent claim ah No. 5
A method for producing a compound of formula (XXiA) according to item 5. 57. Formula (xXII) according to claim 56
! A compound with 58, Formula (XXI): [In the formula, Re represents an 01-C6 alkyl group] Compound is reacted with a compound of the formula: N20B-000R6 (Ra represents an oz-c6 alkyl group) Claims: A method for producing a compound of formula (XXII) according to claim 57. 59 Formula (XXiA): 00R5 A method for producing a compound of formula (extended l) according to claim 55. Box No. 44 Current SCO Ceremony (XXVI
)! ! 4(R)-compound. 61, Formula (X[Vm): Ma [wherein R3 represents hydrogen or a 01-C6 alkyl group,
7(R)-8(8
)-9-oxo-6-oxa-6-thia-1-pudebicyclo(5,2,01.7) nonane derivative. 62, Formula (XIVB): R on, 5 [In the formula, R3 represents hydrogen or 01-06 alkyl, R
7(R)-8(8) with x represents the residue of an acyl group, and the carbon atom representing the hydroxyl group is in the S-configuration]
68. The compound of formula (defined) according to claim 67, which is a -9-oxo-6-oxa-6-thia-1-azo-bicyclo(5,2,01.7)nonane derivative. 66. The compound according to claim 28, item 61 or 62, wherein Rx is 01-C6 alkyl or phenyl. 64. The compound according to claim 61 or 62, wherein Rx is methyl. 65,! Claims 61-- ts is methyl
Formula (XIVm) or (Xff
B) Compound. 66 Formula (XXX) [In the formula, R represents hydrogen or 01-o6 alkyl, R
7(R)-8<a>-s-acyl-9-oxo-3-oxo-6-?x represents an acyl residue, 01-o6 alkyl or phenyl] 7-1-7r -Wtyl
ac5.2.0'') nonane derivative is stereoselectively reduced at room temperature in a weak solvent using a complex hydride χ of a weakly polar cation.Formula CXIVA) according to claim 61
A method for producing the compound. 6Z The complex hydride is a complex metal of potassium, sodium or ammonium. Claim 66
The method described in section. 68. The method according to claim 67, wherein the complex hydride is a potassium complex hydride. 69 Potassium complex hydride is K-seleatr
69. The method according to claim 68, which is ide■. 70. The method according to any one of claims 66 to 69, wherein the reaction temperature is +20 to +40°C. 71. The method according to any one of claims 66 to 70, wherein the weak solvent is diethyl ether. 72, %iFF Formula (XXX) described in claim 66
63. A process for producing a compound of formula (XIV B ) according to claim 62, which comprises stereoselectively reducing a compound having v with a complex hydride of a strongly polar cation in a strong solvent at a low temperature. 76. The method according to claim 72, wherein the complex hydride is a lithium complex hydride. 74, lithium complex hydride is Li-a・1・ctr
77. The method of claim 76, wherein idls■. 75. Claim that the reaction temperature is -80 to -60°C! The method according to any one of Items 72 to 74. 76. Claims 72 to 7, wherein the strong bath agent is a solvent selected from tetrahydrofuran and dimethoxyethane.
The method described in any of Section 5. 77, R and R1 are 01-o, alkyl, and R
Formula (I)t according to claim 12ill 1, wherein s is hydrogen, 01-C6 alkyl, optionally a linitro-substituted benzyl group, or a pharmaceutically or veterinarily acceptable cation.
'trans-6(Ei)-5(R)-2-penem-6-carboxylic acid derivative. 78. The compound according to item 77, wherein R and R1 are methyl, ethyl or probyl. 79 Methyl(6B)-6-nityl(5R)-2-
Methyl-2-penem-6-carzoxylate; Methyl(6B)-6-nityl(5R)-2-ethyl-
2-penem-3-carboxylate; Methyl (68)-6-nityl-(5R)-2-propyl-2-penem-6-carboxylate; Methyl (6B)-6-methyl-(5R)-2-methyl −
2-penem-3-carboxylate; Methyl (6S)-6-methyl-(5R)-2-ethyl-
2-Pe$mu6-carboxylate; Methyl(6B)-6-methyl-(5R)-2-propyl-2-penem-6-carboxylate; MethylC6B>-6-propyl-(5R)-2- Methyl-2-penem-3-carboxylate; Methyl (6B)-6-7'lobi-(5R)-2-ethyl-2-penem-3-carzoxylate; Methyl (6B)-6-propyl-(5R )-2-progyl-2-penem-6-carzoxylate; p-nitrobenzyl (6B)-6-nityl-(5R)-
2-Methyl-2-penem-3-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B)-6-nityl (5R)
-2-Ethyl-2-penem-3-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B)-6-nityru (5R)-
2-Propyl-2-penem-3-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B)-6-methyl-(5R)-
2-Methyl-2-penem-6-carboxylate: p-nitrobenzyl(6B)-6-methyl-(5R)-
2-ethyl-2-penem-6-carzoxylate; p-nitrobenzyl (+5B)-6-methyl-(5R)
-2-propyl-2-penem-6-carzoxylate; p-nitrobenzyl (6B) -6-propyl- (5R)
-2-Methyl-2-penem-3-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B)-6-propyl-(5R
)-2-ethyl-2-penem-6-carpxylate; p-nitrobenzyl (6B)-6-propyl-(5R)
-2-Propyl-2-penem-6-carboxylate; (6B)-6-Nithyl(5R)-2-methyl-2-penem-6-carboxylate; (68)-6-Nithyl(5R' )-2-ethyl-2-
Penem-6-carboxylic acid; (68)-6-nityl-(5R)-2-propyl-2-
Penem-3-carboxylic acid; (6B)-6-methyl-(5
R)-2-Methyl-2-penem-6-carzanoic acid; (68)-6-methyl-(5R)-2-ethyl-2-penem-localmenic acid; (68)-6-methyl- (5R)-2-propyl-2-
Penem-6-carbo/acid; (6B)-6-f robi-(
5R)-2-methyl-2-penem-6-carzanoic acid; (
68)-6-propyl-(5R)-2-ethyl-2-penem-3-carzanoic acid; (6B)-6-probyl-C5
B”)-2-zorobyl-2-penem-3-carmenic acid;
and optically active trans-6-substituted-5(R) of formula (1) of claim 1, which is a compound selected from the group consisting of pharmaceutically or veterinarily acceptable salts of free acids. -2-
Penem-6-carvone g1! Fermented conductor. 80, R is 01-w05ak * There is Rute, R1 is o
x-<6 alkanoyloxymethyl, "l is hydrogen, O1'=C6 alkanoylmethyl, and the optionally nitro-substituted benzyl group is a pharmaceutically or veterinary poultry-acceptable cation. Equation (1)-) 5y
x-6CB)-5(R)-2-penem-3-carboxylic acid cast conductor. 81. The compound of claim 80, wherein R is methyl, ethyl or zolyl, and R1 is acetoxymethyl or propionyloxymethyl. 82, p-nitrobenzyl(6B)-6-nithylu(
5R)-2-acetoxy-methyl-2-penem-3-carxylate; p-nitrobenzyl(6B)-6-methyl-(5R)-
2-acetoxy-methyl-2-penem-3-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B)-6-propyl-(5R)
-2-acetoxy-methyl-2-penem-3-carboxylate; 1-nitrobenzyl (6B)-6-methyl-(5R)-
2-f robionyloxy-methip-nitrobenzyl (6
B) -6-Nityru (5R)-2-propionyloxy-methyl-2-penem-6-carzoxylate; p-
Nitrobenzyl (68)-6-propyl-(5R)-2
-propionyloxy-methyl-twopenem-6-carboxylate; acetonyl(6B)-6-nityl(5
R)-2-acetoxy-methyl-2-penem-3-carboxylate; acetonyl (68)-6-methyl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2-penem-3-carboxylate; acetonyl (6B) -6-propyl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2-penem-6-carboxylate; acetonyl(6B)-6-methyl-(5R)-2-propionyloxy-methyl-2-penem-6- Carboxylate; Acetonyl (6B)-6-nityl-(5R)-2-propionyloxy-methyl-2-penem-6-carpoyacylate; Acetonyl (6B)-6-propyl-(5R)-2-propionyloxy-methyl -2-penem-6-carboxylate; (6B)-6-nityl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2-penem-6-carboxylic acid; (6B)-6-methyl-(5R)-2- Acetoxy-methyl-2-penem-6-carboxylic acid; (613')-6-propyl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2-penem-6-carzanoic acid; (6s)-6-methyl -(5R)-2-propionyloxy-methyl-2-penem-6-carboxylic acid; (6s)-6-nityl-(5R)-2-propionyloxy-methyl-2-penem-6-carboxylic acid; (6B '1-6-Propyl-(5R)-2-de 0%!Nionyloxy-methyl-2-penem-3-carmenic acid; Methyl(6B)-6-nityl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2- Penem-6-cardoxylate; Methyl (6B)-6-methyl-(5R)-2-acetoxy-methyl-2-penem-6-carboxylate; Methyl (68)-6-probyl-(5R)-2- Aryutoxymethyl-2-penem-3-carboxylate; Methyl(6B)-6-methyl-(SR)-2-propionyloxy-methyl-2-4nemu-3-carboxylate; Methyl(6B)-6-nityl( 5R)-2-propionyloxy-methyl-2-/J!nemu 3-carboxylate; Methyl (6B)-6-propyl-(5R)-2-propionyloxy-methyl-2-penemu 6-carboxylate; and Optically active trans-6-substituted-5(R) of formula (1) according to claim H, which is a compound selected from the group consisting of pharmaceutically or veterinarily acceptable salts of free acids.
-2-penem-3-carboxylic acid derivative. 86, R is 01-C6 alkyl, R1 is 01-C
Trans-6(S)-5(R)-2-penem-6-carboxylic acid of formula (1) according to claim 1pJ1, which is 6 alkoxycarmenyl and %R2 is a water cation. 84. The compound of claim 86, wherein R is methyl, ethyl or propyl, and R1 is ethoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or propoxycarbonyl. 85, p-nitrobenzyl(68)-6-nithylu(5
R)-2-ethoxycarbonyl-2-penem-6-carboxylate; p-nitrobenzyl(68)-6-methyl-(5R)-
2-ethoxycarzanyl-2-penem-6-carboxylate; p-nitrobenzyl (6g)-6-zorobyl (5R)
-2-Ethoxycarbonyl-2-penem-6-carmexylate; p-nitrobe/zyl(68)-6-methyl-(5R')
-2-methoxycarbonyl-2-penem-6-carboxylate; p-nitrobenzyl (6B)-6-nityl (5R)-
2-methoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylate; p-nitrobenzyl (6 days)-6-zolopyl-(5R)
-2-methoxycarbonyl-2-penem-6-carboxylate; p-nitrobenzyl(68')-6-methyl-(5R)
-2-1"lopoxycarbonyl-2-penem-6-carboxylate; p-nitrobenzyl (68)-6-nithil (5R)-
2-propyl-2-penem-6-carboxylate; p-nitrobenzyl (6 days)-6-propyl-(5R'
)-2-f roboxycarbonyl-2-penem-3-carboxylate; (6B)-6-nityl-(5R)-2-ethoxycarzanyl-2-penem-localmenic acid; (6B)-6-methyl -(5R)-2-ethoxycarbonyl-2-penem-6-carbo/#I; (6B)-6-foi-(5R)-2-ethoxycarbonyl-2-penem-6-carzanoic acid; ( 6B)-6-methyl-(5R)-2-methoxycarbonyl-2-penem-6-carbo/acid; (6B)-6-nityl-(5R)-2-methoxycarzanyl-2-penem-localmenic acid (6th day) -6-zorogyru(5R)-2-methoxycarvinyl-2-penem-6-carbo/acid; (6B)-6-methyl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2- Penem-6-carboxylic acid; (6s)-6-nityl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylic acid; (6B)-6-propyl-(5R)-2-propoxycarzanyl -2-penem-3-carboxylic acid; Methyl (6B)-6-nityl-(5R)-2-ethoxycarbonyl-2-penem-6-carboxylate; Methyl (6B)-6-methyl-(5R)- 2-Ethoxycarzanyl-2-penem-5-carboxylate; Methyl (6B)-6-zorobyl-(5R)-2-ethoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylate; Methyl (68)-6-methyl -(5R)-2-methoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylate; Methyl (68)-6-nityl-(5R)-2-methoxycarbonyl-2-penem-6-carboxylate; Methyl (68) -6-propyl-(5R)-2-methoxycarbonyl-2-penem-6-carboxylate; Methyl (,5B)-/, -methyl-(5R)-2-propoxycarbonyl-2-penem-3-carboxylate Methyl (6s)-6-nityl-(5R)-2-proboxycarmenyl-2-penem-6-carpoxylate: Methyl (6B')-6-propyl-(5R)-2-proxycarzanyl -2-penem-3-carzoxylate; optically active trans-6-substituted-5(to))
-2-penem-6-carboxylic acid rust conductor. 86, R is 01-C6 alkyl, 'R1 is thenylmethyl group, R2 is water s, cl-06 alkyl,
Trough X-6(8)-5(R)-2-penem of formula (1) according to claim 1, optionally a nitro-substituted benzyl group or a pharmaceutically or veterinarily acceptable cation -3-carboxylic acid derivative. 87, R is methyl, ethyl or propyl, I
Claim 86, wherein Ll is 2-thenylmethyl
Compounds described in Section. 88, p-nitrobenzylC6B)-6-nithylu(5
R)-2-cheny2'-yl-methyl-2-penem-
3-carboxylate; p-nitrobenzyl (68)-
6-Methyl-(5R)-2-cheny2'-yl-methyl-2-penem-3-carboxylate;p-nitrobenzyl(68)-6-depvir-(5R)-2-cheny2'-yl-methyl-2-penem-6-carboxylate; (613)-6-nityl-(5R)-2-cheny21-yl-methyl-2-penem-6-carboxylic acid; (6B)-6- Methyl-(5R)-2-Cheney2'-
yl-methyl-2-penem-3-carboxylic acid; (6B)-6-propyl-(5R)-2-Cheney 2
'-1-Methyl-2-penem-3-carboxylic acid; Methyl (6B'')-6-Nity-2-2-cheny2'-yl-methyl-2-penem-6-carboxylate; Methyl (6B) -6-Methyl-(5R)-2-cheny2'-yl-methyl-2-penem-3-carboxylate;Methyl(6B)-6-propyl-(5R)-2-cheny2'-yl-methyl-2-penem-3-carboxylate; and a pharmaceutically or veterinarily acceptable salt of the free acid. -6-substituted-5(R
)-2-penem-3-carvone fermentation conductor. 89. The method according to claim 1 for producing the compound according to any one of claims 77 to 80. A pharmaceutical or veterinary composition comprising a compound according to any one of claims 77 to 80 and a pharmaceutically or veterinarily acceptable carrier and/or diluent. 91, a compound or salt of formula (I) according to claim 1 as specified above. 92, formula 1. as recited in any one of the preceding claims and as specified above. I, ■, V, Vl,
W, ■, ■, Bean, XV, XI, XX, XXIA, XX
I, XXVI, xxw, top or door compounds or salts. 93, a method for producing a compound or salt of formula (1) according to claim 1 or 2. 94% Claim No. 6.14.21.26.60,
34.67, 42.46.44.45.47.49.5
1.56.54.56.58.59.66 or a method for producing the compound or salt according to any of 72. 95, the composition according to claim 90. 96. The compound or salt according to any one of claims 77 to 88, which is used in a method for surgically treating a human body or an animal or diagnosing a human body or an animal.
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