JPS588015A - Cardiotonic drug - Google Patents

Abstract

PURPOSE:A cardiotonic drug capable of exhibiting powerful cardiac action by its small amount, comprising a specific pyridazinone derivarive or its salt as an active ingredient. CONSTITUTION:The titled drug comprisinga pyridazinone derivative shown by the formulaIor formula II (X and Y are H, halogen, alkoxy, cyano, etc.) or its salt as an active ingredient. It is pharmaceutically manufactured into an oral drug such as dust, tablet, etc. or a parenteral agent such as suppository, injection, etc., and used as a cardiotonic drug. For example, in the case of oral medication a daily dose is about 0.1-10mg per kg wt. The compound shown by the formula Ior II, for example, is obtained by reacting a compound shown by the formula III with maleic anhydride or succinic anhydride, followed by reacting it with hydrazine.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強心剤に関し、さらに詳しくはビリダジノン誘
導体又はその塩類を含む強心剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a cardiotonic agent, and more particularly to a cardiotonic agent containing a pyridazinone derivative or a salt thereof.

強心剤は心１１１に直接作用してその収縮力を強める作
用を有し、従来、種々の薬剤が心不全の治療に利用され
ている。Cardiotropes have the effect of directly acting on the heart 111 to strengthen its contractile force, and various drugs have been used to treat heart failure.

しかしながら、これらの強心剤は、厳密な管理下に投与
されても、最期間投与し九場合には胃腸障害、肝機能障
害、不整脈の発現勢の間作用が生じゃすく表ることもあ
る。However, even if these inotropic agents are administered under strict control, they may cause serious side effects such as gastrointestinal disorders, liver dysfunction, and arrhythmia after the final period of administration.

本発明者らは、強心剤として活性が高く、したがって、
少ない投与量で強心作用が発揮できるような化合物の探
索を行ない、本発明に到達し九。The inventors believe that it is highly active as a cardiotonic agent and therefore
The present invention was achieved through a search for a compound that can exert cardiotonic effects with a small dose.

すなわち本発明は、一般式（１）又紘■（Ｉ）　　　　
　　　　ＯＤ （式中、Ｘ、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ
基、シアノ基、アミノ基、アシルアミノ基、ニトロ基、
トリフルオロメチル基、カルボアミド基又は炭素数／−
４０低級アルキル基な表わす、 で示されるビリダジノン誘導体又はその塩類を含む強心
剤にある。That is, the present invention provides general formula (1) or Hiro (I)
OD (wherein X and Y are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group, a cyano group, an amino group, an acylamino group, a nitro group,
Trifluoromethyl group, carboxamide group or number of carbon atoms/-
A cardiotonic agent containing a pyridazinone derivative or a salt thereof, represented by a 40 lower alkyl group.

以下本発明の詳細な説明する。The present invention will be explained in detail below.

本発明におけるピリダジノン誘導体は、従来。The pyridazinone derivative in the present invention is a conventional pyridazinone derivative.

知られている一般的な合成法で容品に合成できる。It can be synthesized into a container using known general synthesis methods.

本発明におけるビリダジノン誘導体を例示すると次の化
合物が挙けられる。Examples of the pyridazinone derivatives in the present invention include the following compounds.

６−（弘−クロロフェニル）−，７−（コＨ）−ビリダ
ジノン ６−（３−クロロフェニル）−ｊ−（コＨ）６−（コー
クロロフェニル）−Ｊ−（ＪＨ）−ピリダジノ／ ６−（デーフルオロフェニル）−，７−（ＪＨ）−ピリ
ダジノ／ ４−（ｌＩ−ブロモフェニル）−３−（コＨ）−ビリダ
ジノン ６−（デーニトロフェニル）−Ｊ−（ＪＨ）−ビリダジ
ノン ６−（デーアミノフェニル）−，７−（コＨ）−ピリダ
ジノン ６−（参−シアノフェニル）−３−（コＨ）−ビリダジ
ノン ｂ−（参−１７フルオロメチルフエニル）−３−（コ■
）−ビリダジノン Ａ−（、？−ト’Ｊフルオロメチルフェニル）−３−（
コＨ）−ビリダジノン ６−（コートリフルオロメチルフェニ＃　）　−Ｊ−（
コＨ）−ビリダジノン Ａ　−（ｌＩ−７セチルアミノフエニル）−ｙ−（，２
Ｈ）−ビリダジノン ６−（デーメチルフェニル）−Ｊ−（コＨ）−ビリダジ
ノン ６−（３−メチルフェニル）−、？−（コＨ）−ピリダ
ジノン ６−（２−メチルフェニル）−，７−（コＨ）−ビリダ
ジノン ６−（デーメトキシフェニル）−、？−（コＨ）−ビリ
ダジノン ４−（ＩＩ−チオメトキシフェニル）−３−（２Ｈ）−
ビリダジノン ６−（コーメチルーヂーメトキシフェニル）−３−（コ
Ｈ）−ビリダジノン ４−（Ｊ−メチルーダ−ニトロフェニル）−３−（コ■
）−ビリダジノン Ａ−（２−メチル−タートリフルオロメチルフェニル）
−、？−（２ｍ）−ビリダジノンＡ−（Ｊ−メチルーダ
−シアノフェニル）−Ｊ−（２′Ｆｌ）−ビリダジノン ６−（コーメチルー亭−アセチルアミノフェニル）−、
？−（２ａ）−ビリダジノン６−（コ、ゲージクロロフ
ェニル）−ｙ−（２Ｈ）−ビリダジノン ！−（Ｊ−メチルーダ−フルオロフェニル）−３−（コ
Ｈ）−ビリダジノン ｑ、　ｚ　−ジヒドロ−Ｘ−（＃−クロロフェニル）−
３−（コＨ）−ビリダジノン ｑ、ｚ−ジヒドロ−４−（Ｊ−クロロフェニル）−３−
（コＥ）−ビリダジノン 事、２−ジヒドロ−６−（コークロロフェニル）−３−
（コＨ）−ビリダジノン ダ、ｔ−ジヒドロ−６−（参−フルオロフェニル）−Ｊ
−（コ■）−ビリダジノン 参、ｓ−ジヒドロ−６−（参−ブロモフェニル）−，７
−（，２ｕ）−ピリダジノン ｑ、ｚ−ジヒドロ−！−（＄−二トロフェニル）−３−
（−■）−ビリダジノン チ、！−ジヒドロ−１，−（＋−アミノフェニル）−，
７−（２ａ）−ビリダジノン ダ、！−ジヒドロ−６−（デーシアノフェニル）−３−
（コ■）−ビリダジノン ダ、ｊ−ジヒドロ−４−（＋−トリフェニルフェニル）
−Ｊ−（２ｉ）−ビリダジノンダウ３−ジヒドロ−４−
（ｊ−）リフェニルフェニル）−３−（コｕ）−ピリダ
ジノン亭、ｊ−ジヒドロ−６−（コートリフェニルフェ
ニル）−ｓ−（ａｍ）−ビリダジノン亭、５−ジヒドロ
−４−（ｑ−アセチルアミノフェニル）−ｊ−（ＪＨ）
−ピリダジノンａ、Ｓ−ジヒドロ−！−（４１−メチル
フェニル）−３−（コＨ）−ビリダジノン ダ、！−ジヒドロ−！−（３−メチルフェニル）−Ｊ−
（コＲ）−ビリダジノン ＊、ｊ　−ジヒドロ−４−（コーメチルフェニル）−３
−（−■）−ビリダジノン ａ、ｚ−ジヒドロ−４−（ｆ−メトキシフェニル）−，
７−（−Ｈ）−ビリダジノン ダ、！−ジヒドロ−ａ　−（ｑ−チオメトキシフェニル
）−ｓ−（ＪＨ）−ビリダジノンダ、！−ジヒドロ−６
−（コーメチルー亭−メトキシフェニル）−Ｊ−（コＴ
１）−ビリダジノン ダ、！−ジヒドロ−６−（コーメチルー亭−二トロフェ
ニル）−ｓ−（ＪＨ）−ビリ１ジ／ンダ、！−レジヒド
ロ−６−コーメチルー亭−トリフルオーメチルフェニル
）−ｓ−（ａＨ）−ビリダジノン 参、よ−ジヒドロ−４−（コーメチルーダーシアノフェ
ニル）−、？−（コＨ）−ピリダジノンダ、！−ジヒド
ロ−６−（コーメチ、ルーダ−アセチルアミノフェニル
）−，７−（コＨ）−ビリダジノン ４１、ｔ−１２！）’ロー６−（コ、亭−ジクロ謬７エ
二ル＞−ｓ−＜コＨ）−ビリダジノン ダ、ｊ−ジヒドロ−６−（Ｊ−メチルーダ−フルオロフ
ェニル＞−ｙ−＜コＩＩ）−ビリダジノン 得られるピリダジノン譚導体は、必要に応じ常法により
、薬学的に許容し得る塩類、九とえば塩酸塩、乳酸塩、
シェフ酸塩とすることができる。6-(Hiro-chlorophenyl)-,7-(coH)-pyridazinone6-(3-chlorophenyl)-j-(coH)6-(cochlorophenyl)-J-(JH)-pyridazinone/6-(D fluorophenyl)-,7-(JH)-pyridazino/4-(lI-bromophenyl)-3-(coH)-pyridazinone 6-(denitrophenyl)-J-(JH)-pyridazinone 6-(deamino phenyl)-,7-(coH)-pyridazinone 6-(3-cyanophenyl)-3-(coH)-pyridazinone b-(7-17fluoromethylphenyl)-3-(co■
)-pyridazinone A-(,?-t'J fluoromethylphenyl)-3-(
CoH)-pyridazinone 6-(Co-trifluoromethylphenylphenyl)-J-(
CoH)-pyridazinone A-(lI-7cetylaminophenyl)-y-(,2
H)-pyridazinone 6-(demethylphenyl)-J-(coH)-pyridazinone 6-(3-methylphenyl)-,? -(CoH)-pyridazinone 6-(2-methylphenyl)-, 7-(coH)-pyridazinone 6-(demethoxyphenyl)-, ? -(coH)-pyridazinone 4-(II-thiomethoxyphenyl)-3-(2H)-
pyridazinone 6-(comethyl-dimethoxyphenyl)-3-(coH)-pyridazinone 4-(J-methyl-d-nitrophenyl)-3-(co■
)-pyridazinone A-(2-methyl-tertrifluoromethylphenyl)
-,? -(2m)-pyridazinone A-(J-methyluda-cyanophenyl)-J-(2'Fl)-pyridazinone 6-(komethyl-tei-acetylaminophenyl)-,
? -(2a)-Viridazinone 6-(co, gauge chlorophenyl)-y-(2H)-Viridazinone! -(J-methyluda-fluorophenyl)-3-(coH)-pyridazinone q, z -dihydro-X-(#-chlorophenyl)-
3-(coH)-pyridazinone q,z-dihydro-4-(J-chlorophenyl)-3-
(coE)-pyridazinone, 2-dihydro-6-(cochlorophenyl)-3-
(H)-pyridazinonda, t-dihydro-6-(fluorophenyl)-J
-(CO)-pyridazinone, s-dihydro-6-(bromophenyl)-,7
-(,2u)-pyridazinone q,z-dihydro-! -($-nitrophenyl)-3-
(-■)-Viridazinonchi,! -dihydro-1,-(+-aminophenyl)-,
7-(2a)-Viridazinonda,! -dihydro-6-(decyanophenyl)-3-
(■)-Biridazinonda, j-dihydro-4-(+-triphenylphenyl)
-J-(2i)-pyridazinone dau-3-dihydro-4-
(j-)liphenylphenyl)-3-(cou)-pyridazinone, j-dihydro-6-(cotriphenylphenyl)-s-(am)-pyridazinone, 5-dihydro-4-(q- acetylaminophenyl)-j-(JH)
-pyridazinone a, S-dihydro-! -(41-methylphenyl)-3-(coH)-pyridazinonda,! -dihydro-! -(3-methylphenyl)-J-
(coR)-pyridazinone*, j-dihydro-4-(comethylphenyl)-3
-(-■)-pyridazinone a,z-dihydro-4-(f-methoxyphenyl)-,
7-(-H)-Viridazinonda,! -dihydro-a-(q-thiomethoxyphenyl)-s-(JH)-pyridazinonda,! -dihydro-6
-(Komethyl-tei-methoxyphenyl)-J-(KoT
1)-Viridazinonda,! -dihydro-6-(komethyl-tei-nitrophenyl)-s-(JH)-bili1di/nda,! -Redihydro-6-comethyl-tei-trifluoromethylphenyl)-s-(aH)-pyridazinone, yo-dihydro-4-(comethyl-dercyanophenyl)-,? -(koH)-pyridazinonda! -dihydro-6-(comethyl,ruder-acetylaminophenyl)-,7-(coH)-pyridazinone 41, t-12! )'Rho 6-(Co, Tei-dichloroenyl>-s-<CoH)-pyridazinonda, j-dihydro-6-(J-methyluda-fluorophenyl>-y-<CoII)-pyridazinone The obtained pyridazinone tan conductor may be treated with pharmaceutically acceptable salts, such as hydrochloride, lactate,
It can be a chef's acid salt.

本発明に係る強心剤は、経口、非鰻口の適蟲な投与方法
によシ投与することができる。The cardiotonic agent according to the present invention can be administered by any suitable administration method, such as oral or non-oral administration.

本発明医薬が提供される形態としては、経口投与用には
例えば散剤、躯粒、錠剤、糖衣錠、ビル、カプセル、液
−剤等、非経口投与用Ｋｉｔ例えば廃剤、懸濁液、箪剤
、乳剤、アンプルおよび注射液岬が挙けられる。勿論こ
れらを組み合よることができる。The pharmaceutical of the present invention may be provided in a form for oral administration, such as powders, granules, tablets, sugar-coated tablets, tablets, capsules, liquid preparations, etc., and for parenteral administration, such as waste, suspension, and tablets. , emulsions, ampoules and injection capes. Of course, these can be combined.

本発明の強心薬の投与量は、年令、性別、体重、感受性
差、投与方法、投与の時期・間隔、病状の１１度、体調
、医薬製剤の性質・調剤・種類、有効成分の種類などを
考慮して、医師により決定される。The dosage of the cardiotonic drug of the present invention is determined by factors such as age, sex, body weight, sensitivity difference, administration method, administration timing/interval, degree of illness, physical condition, nature/preparation/type of pharmaceutical preparation, type of active ingredient, etc. determined by the doctor, taking into account

例えば、経口投与の場合、体重ｔＫｔｉ日條シ、０、　
／　＝　／　ＯＩｇ／　’１１１度の投与量が選ばれる
が、もちろんこれに制限されまい。For example, in the case of oral administration, body weight tKti, 0,
/ = / OIg / '111 degrees is chosen, but of course it is not limited to this.

以下、実施例によシ本発明をさらに詳＃に説明する。Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples.

参考例１ ６−フェニル−３−（コＨ）−ビリダジノンの合成１ベ
ンゼン１０ｏｙｍに無水マレイン酸ｌ！？と塩化アルミ
ニウム！二ｉを加えて７０℃７時間フリーデルタラック
反応を行なった。ついで水ｔｏｏｗｌさらに／１％塩酸
水溶ｉ［コ４ｄを加えた後酢酸エチルで抽出した。抽出
物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し約１６６ｍｊで濃縮し
てからノルマルへブタン約ａｚｏｄ添加すると結晶が析
出した。ｒ取した徒乾燥し粗ＩＩ／−ベンゾイルアクリ
ル酸／ｌ、、２　）を得た。このβ−ベンゾイルアクリ
ル酸／、？４ｙ−にメタノール１０−を加えチオニルク
ロライドｏ、ｔｔｙｓｔヲさらに加え室温下でエステル
化を行なった。濃縮を打力い水ｔｅｐｗＪとヒドラジン
水和物／、Ｊｊ）を加えて／、ｊ時間還流した。ついで
室温まで冷却しアンモニア水で中和を行ない結晶をｆ取
し乾燥し／、コ９ｆの６−フェニル−３−（コｍ）−ビ
リダジノンを得た。Reference Example 1 Synthesis of 6-phenyl-3-(coH)-pyridazinone 1 10 oym of benzene and 1 maleic anhydride! ? and aluminum chloride! A Friedel-Track reaction was carried out at 70° C. for 7 hours. Then, too much water and 4d of 1% aqueous hydrochloric acid were added, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated to about 166 mJ, and about azod of butane was added to normal to precipitate crystals. The crude II/-benzoyl acrylic acid/l, 2) was obtained by drying. This β-benzoyl acrylic acid/? Methanol 10- was added to 4y-, and thionyl chloride o and ttyst were further added to carry out esterification at room temperature. After concentration, water (tepwJ) and hydrazine hydrate (Jj) were added, and the mixture was refluxed for J hours. The mixture was then cooled to room temperature, neutralized with aqueous ammonia, and the crystals were collected and dried to obtain 6-phenyl-3-(com)-pyridazinone (9f).

参考例コ 水マレイン酸コ、ｊ？と塩化アルミニウムｔ、！ｒ　）
を加えて７０℃／時間フリーデルクラフッ叉応を行なっ
た。ついで水１７−と濃塩酸＋、ｓ　ｘｌを添加しａＯ
分攪拌した後酢酸エチルで抽出した。Reference example ko water maleic acid ko, j? and aluminum chloride,! r)
was added and Friedel-Craft reaction was carried out at 70°C/hour. Next, water 17- and concentrated hydrochloric acid +, sxl were added and aO
After stirring for several minutes, the mixture was extracted with ethyl acetate.

抽出物を無水硫酸す）　Ｑラムで乾燥し約ｓｏｄに壕で
濃縮しそこに１００ｙｄのノルマルへブタンを加え結晶
を析出させ析出した結晶をＰ取乾燥しｌＩ製のβ−（ダ
ークロロペンゾイル）アクリル酸３，４！　）を得た。The extract was dried with anhydrous sulfuric acid) and concentrated in a trench to about sod, and 100 yd of n-butane was added thereto to precipitate crystals. Acrylic acid 3,4! ) was obtained.

　　　−−この β−（亭−クロロベンゾイル）アクリル酸１．０４ＰＫ
メタノール！−を添加し、チオニルク冒うイドＯ，ダＪ
−をさらに加えて室温下でエステル化を行なった。濃縮
の抜水ｔ、ｚｗｌとヒドラジン水和物０，４３ｆを加え
て／、３時間還流しえ、ついで室温まで冷却しアンモニ
ア水で中和を行ない結晶なｒ取乾燥し０．ｔダ参ＰＯＡ
−（ダークロロフェニル＞−Ｓ−＜−Ｈ）−ビリダジノ
ンを得た。--This β-(tei-chlorobenzoyl)acrylic acid 1.04PK
methanol! -, which affects thionylcoid O, daJ
- was further added to carry out esterification at room temperature. Add the concentrated water, zwl, and 0.43f of hydrazine hydrate, reflux for 3 hours, cool to room temperature, neutralize with aqueous ammonia, remove crystals, and dry. tdasan POA
-(Darkchlorophenyl>-S-<-H)-pyridazinone was obtained.

参考例３ ６−（ダーアセチルアミノフェニル）−Ｓ−（，２Ｈ）
−ビリダジノンの合成ニジメチルフォルムアミドｔｗｌ
に塩化アルミニウム約ｊダ？を添加し４０”〜７００に
加熱し！、ダ／ｌのアセチルアミノベンゼンを加え九後
、Ｊ、ｆ３ｆの無水マレイン酸を加えてフリーデルクラ
フッ反応を７θ℃／時間行なった。Reference example 3 6-(deracetylaminophenyl)-S-(,2H)
-Synthesis of pyridazinone dimethylformamide twl
About aluminum chloride? was added and heated to 40'' to 700℃, and after addition of acetylaminobenzene of da/l, maleic anhydride of J, f3f was added and a Friedel-Crauff reaction was carried out at 7θ°C/hour.

この反応を氷水ｓ　ｏ　ｏｗｌに注ぎ更に濃塩酸！ｒｊ
ｍを加えてよく攪拌し九發結晶なＰ取し乾燥してり、コ
Ｊｌｌｆの粗製のβ−（亭−アセチアミノベンゾイル）
アクリル酸を得た。この粗製０β−（亭−アセチルアミ
ノベンゾイル）アタリル酸コ、ｔ　ｆにメタノールｌｏ
〜／コー添加し、チオニルクｐライドｏ、？コー加えて
エステル化を行ない濃縮した。そこにエタノール７−と
水グーを加え更にヒドラジン水和物１．ダを添加してｉ
、ｓ時間還流した。その抜水Ｊσ〜ＪＯ１１ｄを添加し
／亭哄のアンモニア水で中和の後析出した結晶をｆ取し
乾燥し／、ｌ！Ｉｆの６−（ダーアセチルアミノフェニ
ル）−、？−（コａ）−ビリダジノンを得た。Pour this reaction into ice water and add concentrated hydrochloric acid! rj
Add m and stir well, remove crystalline P, dry, and prepare crude β-(tei-acetyaminobenzoyl).
Acrylic acid was obtained. This crude 0β-(tei-acetylaminobenzoyl)atalylic acid was added to tf in methanol.
~/co addition, thionylchloride o, ? The mixture was esterified and concentrated. Add ethanol 7- and water goo to it, and then add hydrazine hydrate 1. Add da
, refluxed for s hours. After adding the drained water Jσ~JO11d and neutralizing with aqueous ammonia, the precipitated crystals were taken out and dried/, l! If 6-(dacetylaminophenyl)-,? -(Coa)-pyridazinone was obtained.

参考例ゲ Ａ−（２−メチル−参−メチルフェニル）−３−（コＨ
）−ビリダジノンの合成３３−メチル−アニソール、２
ｊ−に無水マレイン酸７．ｓｌを加え塩化アルミニウム
一コ、ｊ５１加えフリーゾルタラフッ反応を室温下３０
分間行なう。Reference example GeA-(2-methyl-methylphenyl)-3-(koH
)-Synthesis of pyridazinone 33-methyl-anisole, 2
j- Maleic anhydride 7. Add sl, add one aluminum chloride, add j51, and carry out the free-solat fluff reaction at room temperature for 30 minutes.
Do this for minutes.

ついで反応物を氷水、？　ｏ　ｏｄに注ぎさらに濃塩酸
３ｏＷＬｌを添加し攪拌し丸。ノルマルへブタン／　ｚ
　ｏｗｌを添加し析出している結晶をｒ取し乾燥して粗
製のβ−（コーメチルーダーメトキシーベンゾイル）ア
クリルＩＩ／デ、をンを得た。Then add the reactants to ice water. Add 3oWLl of concentrated hydrochloric acid and stir. Normal hebutane/z
Owl was added, and the precipitated crystals were collected and dried to obtain crude β-(co-methyl-dermethoxybenzoyl)acrylic II/de-2.

参考例！ ≠、よ−ジヒドロ−！−（４１−フルオロフェニル）−
、？−（！Ｈ）−ビリダジノンの合成ニジメチルフォル
ムアミド１０８１に塩化アルミニウム６３？を加えてか
らり０℃に加熱しフルオロベンゾイル、１　）を加えた
後無水コハク酸に、ｌ　ｆを添加してフリーデルクラフ
ッ反応を７０′ＣＩ時間行なった。反応物を氷水ｊｆＱ
ＯｗｌＫ注ぎさらに濃塩酸６０ｙＪを加えて撹拌を行な
い結晶を析出させた。析出した結晶をｒ取して乾燥しダ
、ｑ４　）のβ−（４Ｉ−フルオロベンゾイル）プロピ
：ｒｙｌｌｔ得だ。とのβ−（ｌＩ−フルオロペンソイ
ル）プロピオン酸ｏ、ｑｔ　ｆＫ＊１０ｄとエタノール
、７　ｍｌを加えヒドラジン水和物ｔ）、２！　ｆｆを
加えて６時間還流した。冷却の抜水３０ｍ１を添加し析
出した結晶をｒ取して０．ｔｌｌｔ　ｆのり、！−レジ
ヒドロ−６−＋−フルオロフェニル）−３−（−Ｈ）−
ビリダジノンを得た。Reference example! ≠, Yo-dihydro-! -(41-fluorophenyl)-
,? -(!H)-Synthesis of pyridazinone Nidimethylformamide 1081 and aluminum chloride 63? After heating to 0° C. and adding fluorobenzoyl (1), lf was added to the succinic anhydride and a Friedel-Crauff reaction was carried out for 70 CI hours. Pour the reactant into ice water
After pouring OwlK, 60 yJ of concentrated hydrochloric acid was added and stirred to precipitate crystals. The precipitated crystals were collected and dried to obtain β-(4I-fluorobenzoyl)propylene (q4). Add β-(lI-fluoropensoyl)propionic acid o, qt fK*10d and 7 ml of ethanol to prepare hydrazine hydrate t), 2! ff was added and the mixture was refluxed for 6 hours. Add 30 ml of drained water for cooling, collect the precipitated crystals, and collect 30 ml of water. tllt f-nori! -rehydro-6-+-fluorophenyl)-3-(-H)-
Obtained viridazinone.

参考例ｔ ゲ、ｊ−ジヒドロ−ｂ−（＊−メチルフェニル）−３−
（コｌ−ビリタ゛ジノンの合成：トルエン３０ｘｌｌｆ
Ｃ無水コハク酸！、／？を加え、塩化アルミニウム／　
４７１添加してフリーデルクラフッ反応を７θ℃３０分
間行なう。反応物を氷水３ｏ　ｏｗｌに注ぎ濃塩酸コｏ
１を加え攪拌し析出した白色結晶をｒ取しデ、ｊ）の粗
製の／−（参−メチルベンゾイル）プロピオン酸を得た
。つぎＫこのβ−（デーメチルベンゾイル）プロピオン
酸に水り―とエタノールＪ−を加え更にヒドラジンＯ，
コｊ）を加えて６時間還流し、後室温まで冷却し結晶を
Ｆ摩し乾燥の後０．Ｉｔ　ｆ。Reference example t Ge,j-dihydro-b-(*-methylphenyl)-3-
(Synthesis of Colli-Biritadinone: Toluene 30xllf
C Succinic anhydride! ,/? Add aluminum chloride/
471 was added and a Friedel-Craft reaction was carried out at 7θ°C for 30 minutes. Pour the reaction mixture into 3 owl of ice water and add concentrated hydrochloric acid.
1 was added and stirred, and the precipitated white crystals were collected to obtain crude /-(methylbenzoyl)propionic acid (d). Next, add water and ethanol to this β-(demethylbenzoyl)propionic acid, and then add hydrazine O,
After adding Coj) and refluxing for 6 hours, it was cooled to room temperature, and the crystals were rubbed with F and dried. It f.

参、！−ジヒドロー４−（参−メチルフェニル）−、β
−（ＪＨ）−ピリダジノンを得た。three,! -dihydro 4-(methylphenyl)-, β
-(JH)-pyridazinone was obtained.

参考例７ ダ、ｊ−ジヒドロ−ｂ−（＋−アセチルアミノフェニル
）−Ｊ−（−ｇ）−ピリダジノンの合成：ＤＭＦｌｏ−
に塩化アルミニウム４．７）を添加しさらに４Ｅ−アセ
チルアミノベンゼンＡ、ｔ？と無水コハク酸ｓ、ｏｉ　
ｙを添加し７０℃１時間でフリーデルタラック反応を行
なった。反応物を氷水りθσｄに注ぎさらに濃虐酸６θ
―を加えて攪拌の後析出している結晶をＰ取乾燥してデ
、ｑざｔのβ−（デーアセチルアミノベンゾイル）プロ
ピオン酸を得た。このβ−（４１−アセチルアミノベン
ゾイル）プロピオン酸コ、３３ｔのゲ、！−ジヒドロ−
１−（デーアセチルアミノフェニル）−ｊ−（−ｎ）−
ピリダジノンヲ得る強心剤としての有用性を標準の薬理
学試験方法で、例えば犬の摘出乳贋筋及びモルモットの
摘出左心　筋の収縮力の有意な増加を起ζし、まだ麻酔
した犬の心臓収縮力の有意な増加を起こす点における有
効性によシ示す、薬理試験方法につき以下に述べる。Reference Example 7 Synthesis of da,j-dihydro-b-(+-acetylaminophenyl)-J-(-g)-pyridazinone: DMFlo-
Aluminum chloride 4.7) was added to 4E-acetylaminobenzene A, t? and succinic anhydride s, oi
y was added and Friedel-Track reaction was carried out at 70°C for 1 hour. Pour the reaction mixture into ice water θσd and add concentrated acid 6θ
- was added, and after stirring, the precipitated crystals were removed and dried to obtain β-(deacetylaminobenzoyl)propionic acid. This β-(41-acetylaminobenzoyl) propionic acid co, 33t,! -dihydro-
1-(deacetylaminophenyl)-j-(-n)-
Pyridazinone's usefulness as a cardiotonic agent has been demonstrated using standard pharmacological testing methods, e.g., producing significant increases in the contractile force of isolated mammary muscle in dogs and isolated left heart muscle in guinea pigs, and in cardiac contractility in still anesthetized dogs. Pharmacological testing methods are described below that demonstrate their effectiveness in producing a significant increase in

大摘出乳頭筋交叉環流標本を用いる方法。A method using a large excised papillary muscle chiasm perfusion specimen.

大摘出乳頭筋交叉環流標本は連勝と橋本の方法〔アメリ
カン　ジャーナル　オブ　フイジオロジ−（Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ　Ｊ、Ｐｈｙ＠ｉａｌ、　）コｌｔ寺、ｌ参よデ
ーｌｌＩ４３頁、１９１０年、アメリカ参照〕を記録し
丸、結果を第−表に示す。Large isolated papillary muscle chiasm perfusion specimens were prepared using the consecutive and Hashimoto methods [American Journal of Physiology (Ameri).
The results are shown in Table 1.

第１表 ほか４名゛Table 1 4 others

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）一般式（Ｉ）又は■ （１）　　　　　　　　［） （式中！、Ｙは水素原子、）為ロゲン原子、アルコキシ
基、シアノ基、アミノ基、アジルアミノ基、ニトロ基、
トリフルオロメチル基、カルボアミド基又は炭素数／〜
基の低級アルキル基を表わす。） で示されるビリダジノン誘導体又はその塩類を含む強心
剤。(1) General formula (I) or ■ (1) [) (In the formula!, Y is a hydrogen atom,) a halogen atom, an alkoxy group, a cyano group, an amino group, an azilamino group, a nitro group,
Trifluoromethyl group, carboxamide group or number of carbon atoms/~
represents a lower alkyl group. ) A cardiotonic agent containing a pyridazinone derivative or a salt thereof.