JPS5874673A - 三環式エ−テル化合物及びその製法並びに該化合物を有効成分とする製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アζノーアルキル鎖を有する新規三環式エー
テル、その製法及び該化合物を含有する製薬組成物に関
するものである。

詳記すれば本発明は１次式■： 〔式中、Ｘ及びＹは同−若しくは異なっており、各々水
素若しくはハ胃ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはトリフルオルメチル基を表わし。

Ａはメチレン基、イミノ−ＮＲ，−基（式中、Ｒ５は水
素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を表
わす。）または直接結合を表わし、Ｒ１及びＲ，は同−
若しくは異なっており、各々水素原子または低級アルキ
ル基、またはこれらが結合されている窒素原子と一緒に
なって形成したピペリジノ基、ピペリジノ基またはメチ
ル−４−ビペツジノ基を表わし、 ｎは１ないし５の全ての数を表わす。〕で表わされる化
合物に関する亀のである。

低級アルキル、アルコキシ若しくはアルカノイル基は、
炭素原子数１な−し４０基と理解される。

また本発明は、式■で表わされる化合物と治療上適合し
得る鉱酸若しくは有機酸との付加塩忙関するものである
。

式■で表わされる化合物は不斉炭素原子を有し、そのた
め該化合物の光学異性体忙分割することができる。異性
体も２セミ混合物と同様に本発明の一部を形成する。

表に記載の実施例の化合物の同定を容易とするため、下
記下位群の化合物に分類した。

ａ）　　６、、．１１−ジヒドロージペンｆ　（ｂ　、
　ｅ　）オキセピン＝（式Ｉ：Ａ冨メチレン） ｂ）５．１１−ジヒｐａ−ジペンゾ（ｂ、ｅ、）１゜４
−オキサゼピン：（式１：Ａ＝ＮＲ，）５ ｃ）６）１−ジペンｆ（ｂｏａ）ビラン：（式Ｉ：Ａ＝
直接結合） 合物に添加し得る酸としては１、例えば塩酸１．燐酸、
酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、修酸等が挙
けられる。

本発明はまた式Ｉで表わされる化合物の製法に関する。

該製法を、明細書の末尾に添付した第１〜第５フローシ
ートに基いて説明すると以下の如くである。

ａ）　　Ｘ％Ｙ及びＡが式Ｉで表わされる意味を表わす
第１２０−シートの式■で表わされるラクトンに、次式
ｆｌｓ Ａｒ５Ｐ”　ＣＭ−−ＣＯＯＲ４（ｆｆ）（式中、Ａｒ
はフェニル若しくは置換フェニル基を表わし、そしてＲ
４は置換若しくは非置換低級アルキル若しくはアラルキ
ル基を表わす。）で表わされるアルコキシカルボニルメ
チルホスホニウムのイリドな選択的に作用させ、第１フ
ローシートの式Ｖ（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＲ４は前記の
意味を表わす。）で表わされる相当する（アルコキシカ
ルがエル）メチリデン鱒導体を形成させ、ｂ）該式、■
で表わされる化合物に水素化剤を作用させて、第１７０
−シートの式■（式中、Ｘ、Ｙ。

Ｒ４及びＡは前記の意味を表わす。）で表わされる（ア
をコキシカルボニル）メチレン誘導体を形成させ、それ
から。

Ｃ）式■で表わされる化合物に□水素化剤１１ｉＫ混合
アルカリ金属水素化物を作用させて還元し、゛第１゛フ
ローシートの式■（式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を
表わす。）で表わされるアルコールを得、ｄ）咳アルコ
ールをハロゲン化水素酸またはスルホン酸忙よって第１
２四−シートの式ｍ（式中、Ｘ、Ｙ及びＡは＃紀の意味
を表わし、・２は塩素、臭素、Ｈｆ）素、アルキル−８
０３またはアリール−８０、特Ｋｐ−）ルエンスルホネ
ートを表わす。）で表わされる相当する＾ライド若しく
はスルホネ−）Ｋ変換させ、 ｅ）鎖式−で表わされる化合物忙、第２７ＣＩ−シー）
Ｋ示すように次式Ｗ： （式中、Ｒ１及びＲ１１は前記式、■で定義した意味を
表わす、）で表わされるアｉｙと反応させ、ｎが２を表
わす式Ｉで表わされるエチルアミン誘導体を得るか、 ｆ）或いは前記式■で表わされる化合物忙、アルカリ金
属シアン化物またはアルカリ土類金属シアン化物を作用
させて、第２７四−シートの式Ｘ（式中、Ｘ、Ｙ及びＡ
は前記の意味を表わす。）で表わされるニトリルを形成
させ、モしてｇ）該ニトリルを混合水素化物のような水
素化剤によって、または接触水素添加によって還元し、
ｎが６を表わし、Ｒ１＝　Ｒ，＝　Ｉｆを表わす式■で
表わされるプロピルアミン誘導体を形成させ、それから
°、所望によっては、 ｈ）次式：　ＲＩＺ及び／また４２　Ｒａｇ　（式中、
Ｒｏ及びＲ，は低級アルキル基を表わし、２は）１０ｒ
ン原子またはスルホニル基を表わす。）で表わされるア
ルキル化剤を作用させて、式Ｉに於てｎが５を表わし、
Ｒ１及び／またはＲ，が低級アルキル基な表わす相当す
る第二若しくは亀三アミンを形成させるか、 １）または前記ｂ）王権で得た式■で表わされる化合物
を、ヒドラジンと反応させ、第３７四−シートの式ＭＣ
式中、Ｘ％Ｙ及びＡは前記の意味を表わす。）で表わさ
れる相当するヒドラジドを得、ついで ｊ）　　１１１式１で表わされる化合物に亜硝酸アルカ
リを、酸性媒体中で反応させて第一５フローシートの式
ＩＮ（式中、Ｘ％Ｙ及びＡは前記の意味な表わｔ）で表
わされるアジドな一得、 ｋ）　該アジドを芳香族溶媒中で加熱し、゛クルチウス
転位によって、第３フローシートの式ＸＩ　（式中、Ｘ
、Ｙ及びＡは前記の意味を表わす。）で表わされる相当
するイソシアネートを得、それから１）該式Ｘ璽で表わ
されるインシアネートを、金属ハイドライドで還元し、
ｎが１を表わし、Ｒ１が水素原子を表わしそして−がメ
チル基を表わす式１で表わされるエチルアミン誘導体を
得るか、ｍ）　　或いは該式Ｘ璽で表わされるイソシア
ネートを、無水２タル酸と反応させ＃！５フ、ローシー
トに記載の相当するツタルイ々ドを得、該化合物を加水
分解して、ｎが１を表わし、Ｒ１＝Ｒ，＝Ｈを表わす式
■で表わされる第一アミンを得、それから所望によって
は該化合物を前記ｈ）工程で記載したよう忙してアルキ
ル化することを特徴とする。

本発明は更Ｋｎが２を表わす式■で表わされる化合物を
得る製法に関するものであり、該製法は、ｎ）第４７−
−シートの式■（式中、ｘ、ｙ及びＡは前記の゛式■で
定義した意味を表わす。）で表わされるラクトンに、次
式■′： Ａｒ　ｓｐ”−ａｌｌ−−ＣＮ　　　　　　（ＩＶ’　
）Ｃ式中、Ａｒは置換されて−てもよいフェニル基な表
わす。）で表わさ糺るシアノメチルホスホニウムのイリ
ドを作用させ、第４７０−シートの式Ｘｆｆ　（式中、
Ｘ％Ｙ及びＡは前記の意味を表ゎｔ）で表わされるシア
ノメチリデン誘導体を形成させ、０）　該誘導体を選択
的和水素化して、２若しくはＥ形の菖４ツ四−シートの
式ＸＶ　（式中、Ｘ％Ｙ亥びＡは前記の意味を表わす。

）で表わされる相当するア１、々ノエチリデン誘導体と
し、それからｐ）該化合物を、金属ハイドライｒのよう
な水素化剤によって或いは接触水素添加によって還元し
、Ｒ１及びＲ，が水素原子を表わし、ｎが２を表わす式
Ｉで表わされるエチルアミン誘導体を形成させ、そして
所望によっては皺化合物を前記（工程ｈ）のよう和し工
アルキル化し、Ｒユ及び／またはＲ。

が低級アルキル基を表わす相当する式■で表わされる化
合物を得ることを特徴とす東。更に本発明は、ｎが２を
表わす式Ｉで表わされ□る化合物を得る方法にあり、該
方法は、　　。

ｑ）　第５フｐ−シートの式Ｖ（式中、ｘ、ｙ及びＡは
前記の意味を表わす。）で表わされるアルコキシカルボ
ニルメチリデン化合物を、アルカリ性媒体中でケン化し
、第５フローシートの弐ＸＶＩ　（式中、Ｘ％Ｙ及び人
は前記の意味を表わす。）で表わされる２若しくはＥ形
の（ヒドロキシカルボニル）−メチリデン誘導体を形成
させ、 ｒ）　該化合物を前記式■で表わされるアミンと、カル
ボキシル基の官能基化剤（塩化シア翼ルまたはカルボシ
イミド）の存在下で縮合させ、第５フローシートの弐Ｘ
ＶＩ　（式中、Ｒｏ、Ｒ，、Ｘ％Ｙ及びＡは前記の意味
を表わす。）で表わされる相当するメチリデンアミドを
°形成させ、 ８）該化合物を還元して、ｎが２を表わす式Ｉで表わさ
れるエチルアミン誘導体とすることからなる。

上記方法によって得られた式■で表わされる化合物は、
キラル酸（ｔｈｉｒａｌ　ａｃｉｄ　）　Ｋよって、こ
れらの光学活性異性体に分割することができる。

該化合物は、鉱酸若しくは有機酸を添加する公知の方法
によって塩とすることができる。

式■で表わされる出発ラクトンは、一般に文献に記載さ
れているが、例えば次式■： （式中、Ｘ％Ｙ及びＡは式■で定義した意味を表わす。

）で表わされる相当する安息香酸誘導体を出発原料とし
、Ｗａ化合物に無水酢酸のような脱水剤を作用させるが
または塩化チオニルを作用させ。

そして第、三アンンによって積比して、弐曹で表わされ
るラクトンを形成させる公知の方法で得ることができる
。

安息香酸誘導体（１）並びに式■、Ｖ及び■で表わされ
る種々の化合物は文献から公知である。

次に実施例忙より本発明を説明する。第１〜第５フロー
ンートは１反応機構と製造した異なる化合物の構造を説
明する。単純化のため、中央複素環の水素環の水素化の
程度には言及しない。

実施例１：ｄ１６−Ｃ２−Ｎ−ジメチルアミノエチル）
−ジペンｆ（ｂ、ｅ）オキセピ ン及びその７マル酸塩 ａ）６−メドキシカルボニルーメチレンージベンｆ（ｂ
、ｅ）オキセピン（式ｙ　：　Ｒ，＝ＣＨ，）ダデリエ
　ペーカー他によって記載（Ｊ、Ｃ・８・１９５２年、
１４５２〜５７頁）のジペンｆ（ｂ。

・）オキセピン−６−オン５７．５１１（０，１７７モ
ル）、メトキシカルボニルメチレン　トリフェニルホス
ホラン１０６．４　ＪＦ及びキシレン５７５−を、還流
下に６０時間加熱した。減圧下にキシレンを除去した。

トリフェニルホスフィンオキシトを除去するために、＊
音物をエーテル（エチルオキシド）　２５０　ｃｒ’　
Ｋ溶解させた。エーテル相を乾固した。残留物（９１）
を次のようにして分けたニジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）　　　７６５１ｄ３規定硫酸　　　　　　　　　　
７６５−及びシフ四ヘキサン　　　　　　　４Ｘ９００
　ｍシクロヘキサン相を水で洗浄し、乾燥しそれから乾
固した。残留物（５７，５Ｎ　）をイソゾロピルエーテ
ルから結晶化させた。第一の異性体（融点１６４ないし
１６８°）　５．７　Ｎを回収した。

溶媒を留去した母液をシリカに注ぎ、ベンゼンで溶出さ
せた。第二の異性体２２．１　Ｎを回収した。

合計収率（Ｙｔ）　（異性体ｚ＋ｍ）±５９１ＮＭＲ：
　＠−の異性体：　５．９　ｐｐｍ１ｃ　Ｉ　Ｈのエチ
レンシグナル 第二の異性体：　５．５　ｐｐｍＫ：　Ｉ　Ｈのエチレ
ンシグナル 第二の異性体は、酸中でのケン化によって屯特徴ずけら
れる（融点１９０ないし１９２’）。

ＸＲ：　ＣＯ１７２０ｚ−１ｏａ　５１００〜２０００
ｃｍ−１ＨＭＲ：　８ＨＡｒ（ｍ）７．ｌｐｐｍ　Ｉ　
Ｈ（ａ）　５．４　ｐｐｍ　２Ｈ１ｓ）４　ｐｐｍ　　
ｏ　ＣＨＢ存在しナイ ｂ）　　６−メドキシカル？ニルメチルージペンゾ（ｂ
、ｅ）オキセピン（弐Ｖｌ　ｚ　Ｒ，＝（！Ｈａ　）前
記エチレンエステル（第二の異性体］２・７１１で、酸
化白金０．５　＃の存在下、 酢酸５０ＣＩＩ’中で水素化した。触媒を炉別し、溶媒
を減圧下に留去した。ヘキサンから結晶化後、生成物１
．２１を得た。融点５９〜６３′ｃ）６−（２−ヒドロ
キシエチル）−ジベンｆ（ｂ。

・）オキセピン（式■） 前記飽和エステル６．８１　（０，０２５モル）を、テ
トラヒト日７ラン（ＴＨＦ）中にリチウム　トリエチル
ボ四ハイドライドを溶かした溶液５２１Ｌｔ（０，０５
２モル）で還元した。通常の処理及び蒸留によって単離
した：１．６ＪＩ沸点＝１６４〜１６８１０．０１、融
点８０〜８１ ｄ）　前記アルコールのトシレート（式ｖ＊：ｚ””ｐ
−トルエンスルホエル〕 前記アルコール２．４．９　＆ピリジン中のｐ−１ルエ
ンスルホクロライド２１１によってトシレートに変換し
た。生成物１．５　Ｎを単離した。融点＝９８〜１０２
゜ ｅ）　　ａｄ　６−　（２−Ｎ−ジメチルアミノエチル
）−ジペンｆ　（ｂ　、　ｅ　）オキセピン帥記トシレ
ー）　５．５　ｊ　（０，００８５モル）を。

アセトニトリル５０耐中のジメチルアミノ２．２　ＩＩ
と封管中１０００で１５時間加熱した。酸−塩基処理後
に、生成物１．４　Ｎを単離し、それからこれをエタノ
ール中で酸フマレート忙変換した。

１．４ｊＦを得た。融点１０５〜１２５’（分解を伴う
） 実施例２ ａｌｌｌ−（２−Ｎ−ジメチルアミノエチル）−５−ア
セチル−ジペンゾ（ｂ、ｅ）１．４−オキすピン及びそ
の塩酸塩 出発物質の製造＝５−７セチルジペンゾ（ｂ。

ｅ　）　１　ｅ　４−オキサゼピン−（５Ｈ）オン（弐
曹）エッチ　グリエン他のＪ−Ｈｅｔｅｒ＊　ｃｈｅｗ
、　５　（４）５２７頁％１９６６年によって製造した
ジベンゾ（ｂ　ｅ　ｅ　）　１　＝　４−オキサゼビＶ
−Ｃ５Ｈ）オｙ２．１　Ｎ　（０，０１モル）を、無水
酢酸８．５−と２時間還流した＠減圧下圧揮発性物質を
留去した後、残留物を酢酸エチル４［５から再結晶した
。融点１２４〜１２８°の生成物１．２ｇを得た。

ＮＭＲ：　２．１５　ｐｐｍ　Ｋ　５　Ｈシングレット
、７．４〜８１）ｐｍＫ　８　Ｈ（Ａｒ）　？ルチプレ
ットＩｉ’ｌ：Ｃｏ（ラクト７）１７５０ｃｍ−”　　
（アセトアミ　　Ｐ）１６７０ｃｍ−” ａ）１１−メトキシカルボニルメチレン５−アセチルー
ジペンｆ（ｂ、ａ）１．４−オキサゼピン（２及びＥ形
）　式Ｖ：Ｒ，＝ＣＩ（。

前記アセチル誘導体５０　Ｎ　（０，１２モル）、メト
キシカルボニルメチレン−トリフェニルホスホラン６０
．２　＃　（０，１８モル）及び無水キシレン６００−
を２４時間還流させた。減圧下忙溶媒を留去した。粗製
残留物を７０〜２５０メツシユ（０，０６５ないし０．
２０ｍ）　（１）シ、１）　カ２４００１上でクロマト
グラフにかけ、シクロヘキサンと酢酸エチル５０１５０
の混合物によって溶出した。

５０．６　＃　ヲｌｌ？：。ｒｔ、＝７６．２ｆｂｍ点
１［１８〜１５０゜ ２種の異性体の各々の試料を、り四マドグラフィー中に
採取し、アセトニトリル（異性体２）及び酢酸エチル（
異性体Ｅ）から再結晶した。

ＮＭＲ：　　Ｚ　　ＩＨ（＝ＣＨ）　　５．９ｐｐｍ　
　融点＝１５２−５７゜Ｂ　　ＩＨ（＝ＣＨ）　　５．
５ｐｐｍ　　融点＝１６０−６２℃ｂ）ｄｌｌｌ−メト
キシカルボニルメチル５−アセチルジペンｆ（ｂ、ｅ）
１．４−オキサゼピン（式■：Ｒ４ｇ：ＣＨ！ｓ） 上記Ｚ＋Ｂ異性体混合物２０Ｊｌを、酸化白金５００ａ
ｇの存、在下、酢酸２００ａｊ中、常温及び常圧下で水
素化した。理論量の水素が吸収された後に、触媒を炉別
し、残留物をエチルエーテルに溶解し、５−炭酸、水素
ナトリウムで洗浄し、それから中性にした。溶媒を乾燥
しそして留去した。残留物を酢酸エチルから再結晶した
。

１１．６Ｎを得た。融点１４０〜１４４０再結晶後の融
点１４５５１４５０ ＩＲ：Ｃ９（エステル）　１７２５ｃｍ−”　、、ＣＯ
（アンド）１６６０ｍ−” ＮＭＲ：　８　Ｈ（Ａｒ）　（ｍ３６．７〜７．５　ｐ
ｐｍ、　　Ｉ　Ｈ（ｔ）６−１〜６−４　ｐｐｍ、　　
５　Ｈ（ｓ）　、５．８　ｐｐｍ、　　２　Ｈ（ｔ）　
５．４　ｐｐｍ　、　　５　Ｈ（ａ）　２．２　’ｐｐ
ｍｃ）ｃｌｊｌｌ−（２−ヒト四キシエチル）−５−ア
セチルジペンｆ（ｂ、ａ）１．４−オキサゼピン無水’
ｆ’ＨＩＦ５４０−に上記メチルエステル１７Ｎ（０，
０５４そル）溶かした溶液を、’ｌ’ＨＦ中の１規定リ
チウムトリエチルボロハイＶライド１ｏ８−（０，１０
８モル）と常温で３時間処理した・反応混合物を稀ＨＣ
ｌ水溶液で加水分解し、それから溶媒を減圧下虻留去し
た。ジクロロメタンで抽出し、種水酸化ナトリウムそれ
から水で洗浄し、溶媒を留去し、て、ガラス状物質１４
１１を得た。該物質は非常に少量の脱アセチル化アルコ
ールを含有する生成物（融点１０７〜１゛０９°、クロ
マトグツフィーによって単離し得る）Ｋよって構成され
ている。

得られたアルコールは、結晶化させることがてきなかっ
た。それ故粗製物を次工程忙使用した。

ＮＭＲ：　８　ＨＡｒ　（ｍ）　７１）ｐｍｓ　Ｉ　Ｈ
５−８ｐｐｍｂ、、２Ｈ５−Ｂ　Ｄｐｆｆｌ、　　Ｉ　
Ｈ交換し得る２−５ｐｐｍ　、　　２　Ｈ２，２ｐｐｍ
　、　　５　Ｈ（ｓ）　２　ｐｐｍｄ）ａ記アルコール
の１）−トルエンスルホネート上記粗製フル＊−／Ｉ／
２７．９１　（０，０９８４ル）を、ピリジン中のパラ
トルエンスルホクロライＰｆ９Ｊｌ（０，１モル）Ｋよ
って、パラトルエンスルホネートエステルに変換させた
。通常の処理の後に、非結晶性生成物５０．８　Ｎを得
た。Ｙｔ　＝　７２１ルＭＲ：　１２　ＨＡｒ　（ｍ）
　６．５〜８　ｐｐｍ、　　Ｉ　Ｈ５，５〜５．９　Ｄ
ｐｍ、　２　Ｈ４，２〜４−５　ｐｐｍ　、　６　Ｈ２
−５及び２−５　ｐｐｍ、２Ｈ２〜２．２ｐｐｍｅ）ｄ
Ｊｌｌ−（，２−Ｎ−ジ／？ルア　ｔ　／工ｆｋ）−５
−アセチルージベンｆ（ｂ、ｅ）１．４−オキサゼピン 前記のようにして得た粗製物１１１１（０，０２５モル
）を、アセトニトリル１１０ｄ中のジメチルアミン６．
６　Ｎ　（０，１５モル）と、オートクレープ中１００
°で１５時間処理した。塩基性留分を分離した後、油状
物６．７Ｉを得、これを無水エーテル中で塩酸塩に変換
した。塩酸塩６９を得、これをアセトニトリルから再結
晶した。融点２０５〜２２５°、 ｘｕ：ｃｏ（アミド）　１６７５ｃｍ−”　％ＮＨ”　
２４００〜２７　Ｑ　Ｑｃｍ−” 実施例５ ４１１１−（２−Ｎ−ジメチルアミノエチル）−ジペン
ゾ（ｂ、ｅ）１．４−オキサゼピン及びその塩酸塩 メタノール１ｃｍ３中の実施例２で製造した化合物０．
５　ｊｌを、２０　Ｔｏ　ＮａＯＨ０−５−で処理し、
２０時間還流させた。それから減圧下で溶媒を留去し、
残留物をエチルエーテルで抽出し、これを塩酸塩に変換
した。０．４Ｊｌの生成物を得、これを再結晶した。融
点２０８〜２１４゜ ＮＭＲ：　８　Ｈ（Ａｒ）　６．５〜７．２９’Ｅ）Ｉ
ｎ　　Ｉ　Ｈ交換し得る／）　ｐｐｍ　　Ｉ　Ｈ（ｔ）
　４．９〜５−２　ｐｐｍ　　１０　Ｈ（ＣＨ，）（Ｃ
Ｈ，）　１．９〜２．５　ｐｐｍ実施例４ ４１１１−（２−Ｎ−ジメチルアミノ−エチル）５−メ
チルジペンｆ（ｂ、・）１．４−オキサゼピン及びその
フマル酸塩 塩基形の実施例５で得た化合物５．２　Ｎ　（０，０１
２モル）を、氷浴中、ザ酸４２−中のＮａＢＨ４４−５
１（０，１２モル）で処理した。−夜後、これをアンそ
ニアでアルカリ性忙した水て稀釈した。生成物をジクｏ
ａメタンで抽出し、水洗しそれから乾燥した（　ＮＭＲ
：　３．−５　ｐｐｍ　Ｋ　Ｎ−０Ｍ３）。塩基を酸７
ｆｆレートに変換し、エタノールから再結晶して２．５
ｇ得た。融点１６０〜１７５゜ 実施例５ ｄ＃６−（２−Ｎ−ジメチルアミノエチル）ジベンｆ（
ｂ、ａ）ビラン及びその塩酸塩 ＆）６−メドキシカルポニルメチレン　ジペンゾ（ｂ、
ａ）ビラン ｏＲＹ　（Ｐｒ＠ｐ、　Ｐｒｏｃ、　２１８５　（１９
７０））Ｋより製造した２−カルボキシ２−ヒト四キシ
ビフェニルのラクトン１００　＃　（０，５１モル）と
メトキシカルポニルメチレント、リアエニルホスホラン
３４０１（１，０２モル）を、キシレン１１中で６４時
間還流させた。次の組成の反応混合物を得た： 出発ラクトン　　　　１６ｍ 第一の異性体Ｅ　　　　　８％ 第二の異性体２　　６４％ キシレンを減圧下忙留去した。残留物をエチルエーテル
５００ｉ１ｔＫ溶解し、トリフェニルホスフィンオキシ
トを炉別した。エーテル軸を一緒にして儂縮した。残留
物をシリカ２６００ＩＩのクロマトグラフィーにかけ、
ｃＨ２ｃｉｔ、／ヘキサン５０１５０混合物で溶出した
。もっばら出発ラクトンと異性体２との混合物１１５Ｉ
Ｉを得た。

出発ラクトンを、１規定水酸化ナトリウムで洗浄して除
去し、生成物をイソゾロビルエーテルから再結晶した。

４８ｇを得た。収率５Ｂ％、融点９０〜９２°、 ＩＲ：ＣＯ（エステル）１７００ｍ−１ＨＭＲｓ　８Ｈ
（Ａｒ）　７．１〜８．１　ｐｐｍ、　　Ｉ　Ｈ（ｓ）
　５．８ｐｐｍ、　５　Ｈ（ｓ）　３．８　ｐｐｍｂ）
ジペンｆ（ｂ、ａ）−６−ピラニルメチルア奄テート　
　　　　　　　　　　　。

上記で得た生成物４３１１を、酢酸５２０−中笈びｐｔ
ｏｓ　ｓ　ｏ　ｏ　＊の存在下、常温及び常圧で水素化
した。触媒をＦ側稜、溶媒を減圧下で留去し、重炭酸塩
で洗浄し、残留物を蒸留した。３７ＪＩを得た。

沸点；１４０〜１５００／　０．０１　　融点６２〜６
４゜ ＩＲ：Ｃ’Ｏ（１ステル）１７３０ｃＩｌ−１ＨＭＲ：
　８　Ｈ（Ａｒ）　６．９〜７．９　’ｐｉ）ｍ　　Ｉ
　Ｈ（ｍ）　５．６〜５．９　ｐｐｍ　　８　Ｈ（ａ）
　５．７　ｐｐｍ　　２　Ｈ２，７〜２．９ｐｍ このエステルなケン化するととｋよって得た相当する遊
離酸は、１１０〜１１２°で融解する。

ｃ）ｄ１６−（２−とドａキシエチル）ジペンゾ（ｂ、
ｔりビラン 上記エステル２．５１１（０，０１モル）を、ＴＨＦ中
の１規定リチウムトリエチルボ胃ハイドライド５０　ｍ
　（０，０５モル）によって、室温で還元した。

加水分解後通常の処理をして、油状物２．５ｊｌを得た
。

ＩＲ：０Ｈ５１００〜３７００α−１ ｄ）ＷｔＪ記アシアルコール−）ルエンスル＊＊−ト上
記粗製アルコール１６．８１　（０，０７４−ｓ−ル）
を出発原料とし、ｐ−トルエンスルホクロライド１４．
５１　（０，０７６％ル）　Ｊ−、ア−ｔ）＝ｉＪｋ中
、ピリジン１１　Ｎ　（０，１４モル）の存在下、通常
の方法で油状のｐ−）ルエンスルホネ−）　２０．５　
Ｎを得、これを次工程に使用した。

ｅ）　　ｔｌ１６−（２−Ｎ−ジメチルアミノエチル）
ジペンｆ　（ｂ　、　ａ　）−ラン 上記’Ｅ）−）ルヱンスルホネー）　２．４　Ｎ　（０
，００６３モル）を、アセトニトリル２０ｄ中、ジメチ
ルア＜　７１．７１　（０，０５７１ル）　ト、ｔ’ｌ
’ｌ中１００’で１５時間処理した。酸−塩基処理後、
塩酸塩をアセトニトリル中で再結晶して、生成物０．６
９を得た。融点１９５〜’２００Ｏ ＮＭＲ（塩４　）：　８　Ｈ（Ａｒ）（ｍ）　６−９〜
７−９　ｐｐｍ、１Ｈ５，２〜５．４　ｐｐｍ　ｓ　４
　ＨＣ５〜２．９ｐｐｍ・１１ｊｌｉｌＦ１６ （１１６−（５−アミノプロビル）ジペンｆ（ｂ、ａ）
ぜラン及びその塩酸塩 ｒ）ａＪ６−（２−シアノエチル）ジペンゾ（ｂ。

ｄ）ビラン 実施例５ａ）で得たｄ７１６−　（２−ヒト日中ジエチ
ル）ジペンｆ（ｂ、ａ）ビランのｐ−）ルエンスルホネ
ー）　１４．５１１（０，０８８モル）を、ジメｆ　ｋ
　スＪ／　＊　＄　シト１２〇−中のＮａＣＮ　２．８
１　（０−０５７そル）と１００℃で４時間処理した。

水で稀釈後、ジクロはメタンで抽出し、生成物を蒸留フ
ラスコ（Ｋｕｇａｌ　Ｒｏｈｒ　）中０．Ｏｎ１．１６
００で蒸留した。

油状物７．２　Ｎを得た。

ＩＲ：Ｃ−Ｎ　　２２４（Ｃ１ｌ−１ ＮＭＲ：　８　Ｈ（ｍ）　６．９〜７．９　ｐｐｍ、Ｉ
　Ｈ５，１〜５．４ｐｐｍ　、　４　ＨＣ９〜２ｅ７　
ｐｐｍｇ）ｄＪ６−（５−アミノプロビル）ジペンゾ（
ｂ。

ｄ）ビラン　　□ 上記で得たニトリル７．２１　（０，０５０６モル）を
、ＮａＢＨ４５−８１と無水ＴＨＰ　１００　Ｃ１ｌ”
　中ＣＦ３Ｃ０ＣＨ１７，５＃により室温で還元した。

水で稀釈後、ＴＨＦを留去し、エーテルで抽出し、酸／
塩基処理をして、アミノ１を得た。

ＩＲ：　ＮＨＩ　５１００〜５５００ｃＲ−”　、　ｃ
’ｓ不在ＮＭＲ：　８　ＨＡｒ　（ｍ）　６．８〜７．
９　ｐｐｍ　　Ｉ　Ｈ５，１ｐｐｍ２　Ｈ（ＣＨＩＮ）
　（ｍ）　２．６　ｐｐｍ　４　Ｈ１，４〜１．９１）
９ｍ２Ｈ（交換し得る）　１．！ｉ　ｐｐｍ無水エーテ
ル中のＨＣｌで塩酸塩を得た。融点１５５〜１８００（
僅かｌｃ水ＨＬ、、ｆ、ニー）。

実施例７ （１１６−アミノメチルジペンゾ（ｂ、ｄ）ビラン及び
その塩酸塩 ｉ）　　ｄＪジペンｆ（ｂ、ｄ）−６−ピラニルアセト
ヒドラジｒ 実施例５　ｂ）で得たジペンゾ（ｂ、ａ）−６−ピラニ
ルメチルアセテ−）　１０　Ｎ　（０，０５９モル）。

ヒＷ５９ン水化物２−及び無水工’ｆｉ　／　−ル４１
１４　ヲ８時間：ｔａさせた。混合物を冷却し、液相を
分離し、ニー、チルて洗浄した。８．９Ｉを得た。融点
１２４〜１２８°。これをイソプロパツール結晶した。

融点１５０〜１５１０　。

ＸＲ：　Ｎ！ｆ　５３０　Ｑｍ−”　　Ｃ０ＮＨＮＨ，
１６６０〜１６４０−１ ｊ）　　４１ジペンゾ（ｂ、ｄ）−６−ピラニルアセチ
ルアジド 上記ヒドラジド１０ｊｌをＮａＮ０．２．９　ｙ、水７
０−及び６規定塩酸６．６−によってアジドに変換した
。

アジドをＶ別し、水で洗浄しモしてＰ２Ｏ，上で冷乾燥
した。１０．２　Ｎを得た。融点７６〜８００（分解を
伴う） ＸＲ：　Ｃ０Ｎ３２１４０ｃｍ−”　　Ｃｏ　１７１０
０１１−１ｋ）及び１！ｌ）　ｄ１６−フタルイミＰメ
チルジベンゾ（ｂ、ｄ）ビラン 上記アジド１０．９　（０，０５７モル）を、ピリジン
６０１に無水フタル酸５．６１１　（０，０５８モル）
を溶かした溶液に加えた。これを１時間Ｒ流させ、それ
から溶媒を減圧下圧留去した。゛残留物を水とエチルエ
ーテルに分配させた。エーテル相を重炭酸塩で洗浄し、
乾燥しそして溶媒を留去した。残留物をメチルアルコー
ル２０１に溶解させ、同相及び液相を分離し、２．１を
得た。融点１６６〜７００ これをアセトニトリルから再結晶した。融点１′６６〜
１７０゜ ＩＲ：　１７１０〜１７７０Ｃｍ−”に７タルイミド加
水分解：ｌ＃６−７ミノメチルジペンｆ（ｂ、ｄ）−ラ
ン エタノール２５−中の上記フタルイｔｙ誘導体２＃に、
ヒげラジン水化物０．５５ｗＬｔを加え、全体を５０分
間還流させた。濃塩酸１ＭＩを加え、更に５分間還流さ
せた。酸／塩基処理後、油状物８００呼を単一した。

ＸＲ：　ＮＨｓ　５７００〜５０００ｍ″″”　１６５
　Ｑａａ−”ＮＭＲ：　Ｂ　ｉｒＡｒ（ｍ）　７〜８　
ｐｐｍ　　Ｉ　Ｈ５，５ｐｐｍ　　２Ｈ５ｐｐｍ２Ｈ（
交換し得る）　２　ｐｐｍ通常の方法で塩酸−塩を得、
エタノールから再結晶した。融点２５０〜２４５°（昇
華）前記実施例の化合物並びに同様にして製造した他の
化合物とを一緒に次表に掲げた。融点（℃）を記載し、
そして該当する場合には分解または昇華を示した。

化合物／Ｉ６２ないし４は、実施例１の方法により、化
合物層６及び７は実施例２の方法により、化合物／１６
１０は実施例４の方法により、化合物７％１２．１３．
１４．１６及び１７は実施例５の方法により、化合物４
１８は実施例６の方法によりそして化合物Ａ６１９は実
施例７の化合物のアルキル化によって製造した。

本発明による化合物を、薬理的研究に供した。

１．　攻撃力の抑制 この試験を、エル　　パルツエリ（Ｌ、　Ｖａｌｚｅｌ
ｌｉ）によるアメ、レツシデ　ビヘイビア（Ａｇｇｒ・
ａｓ１ｖ８ｂｅｈａｖｉｏｕｒ　）　１９６９　、７０
〜７６頁〔エクセルパ　メデカ　ファウンデーション（
Ｒｘｃ＠ｒｐａ　ＭａｄｉｃｓＦｏｕｎｌａｔｉｏｎ　
）−アムステルダム〕に記載の方法により、予じめ嗅神
経球を剥離し、隔離しておいたラットとハツカネヅミで
実施したＯ 水性溶媒中の溶液として、腹腔内の経路によって１０ａ
ＩｌＺゆ（）１ツカネｆさ）及び２０ａｐ／＃（ラット
）投与すると、攻撃的ノ・ツカネｆこの割合）ｔ、４０
〜１００チ減少し、他のラットを殺したラットの割合は
、１１〜５５ｍ減少した。動物の攻撃力の抑制作用は、
機能完遂またはうつ病の状態のようないかなる副作用も
伴わなかった０２、　テトラベナジンに対する拮抗作用
本発明による化合物を、１０匹のノ１゛ソカネヅさのパ
ッチに１０ｍ９７に９の投与量で腹腔内に注射した。テ
トラベナジンの注射によって引き起こされるまぶたのた
れは３０ないし１００％抑制された。

この試験に於ける本発明による化合物の活性は。

対照物質として測定したマイアンセリンよりもしばしば
大きかった。

３、体温異常降下に対する拮抗作用 レセルピン２．５ａＩｉ／に＃の皮下注射忙よって、ま
たはアポモルフイン１ｓ智、／に９の皮下注射によって
引き起こされた体温異常降下に拮抗するハッカネゾミに
、本発明忙よる化′合物を１０ＩＩｇ／１ｗの投与量で
腹腔内または皮下経路によって注射し７Ｃ６成る種の化
合物に於ては、１Ｑ／ｋｌ以下の投与量で既にこの活性
が現れる。

４、急性毒性の測定 本発明忙よる化合物を、約２０ｊ１の重さのスイス系統
の１０匹のハツカネｆ電のバッチに２０ないし２００９
／に９の増加した投与量で水溶液として腹腔内経路で投
与した。動物を８日間観察し、その後あった場合には死
亡数を確認した。

平均致死投与量ＬＤ５Ｇを、ティンター及びミラーの方
法により図で計鼻した。ＬＤ５ｏは、化合物により腹腔
内投与の場合は、８０ないし１５０ａＩＩ／−に１そし
て経口投与の場合は２５０ないし５５０ダ／ｋｌ？忙変
化する。

５、　神経学的研究 の化合物を、５９／に＃ないし毒性 投与量（５０〜１５ＣＩＦ／＃）の量でハツカネヅ、ア
ービン（Ｉｒｖｉｎ） の技術忙よりグループ内の動物の挙動を観察することか
らなる神経学的研究を行った。大部分の化忙於けるいか
なる変化 も−められなかった。２５ないし５０ａＦ／ｋｆの投与
量から初めると、緊張と反射の神経機能は著しく減少す
る。

本発明の化合物は、有用な薬□理学的性質を保持してい
る。これら化合物は、中枢神経系に抗抑制作用及びアン
キシオリティック（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）　作用を示
すサイコトルピック（ｐａｙｃｈｏ’ｔｒｏｐｉｃ　）
物質である。動物に対しては、これら化合物は攻撃力の
抑制を引き起こしそして抗体温異常降下作用を示す。

それ故これら化合物は、抗抑制剤及び／またはアンキシ
オリティック桑並びに片頭痛のような病的圧迫い状態の
処理として人体または動物の治療に使用することができ
る。小供に於ては、これら化合物は、うつ病を伴なう登
校拒否症の治療に使用される。

本発明はまた式■で表わされる化合物の少くと屯１種ま
たは該化合物と有機若しくは鉱酸年の付加塩の１種を有
効成分とし、１種若しくはそれ以上の製薬上許容される
賦形剤−しくは無毒性不活性賦形薬と共にまたは混合し
て含有する製薬組成物を主題としている・ 本発明による製薬組成物の中で、％に非経口的、経口ま
たは直腸路による投与に適する製薬特に錠剤（被覆、−
被覆、放出を遅らせたも・の）、カプセル、マイク″−
カプセル、丸剤、懸濁液、飲用溶液若しくはエマルシヨ
ン、点滴剤、アンプル中、多数回投与用−ン中または自
動注入注射器中和装入した溶液若しくは懸濁液；全県を
挙けることができる。

有益な適量は、年令及び病人の体重、投与方法及び治療
上の指示の性質によって変化する。

−穀圧は男性１人当り単位投与量は１Ｍ９ないし２５雫
であり、−日の投与量は５ないし１１００ＩＩである。

獣医薬忙於ては、適量は動物の重を忙よって調節される
。小供に於ては、適量は小供の重量に応じてかなり減少
する。

更忙成る種の化合物は、腹腔内径路により１ないし１５
Ｉ４ｇ／嘘の投与量でシエイズ（８ｈａｙａ　）ラット
製剤に現われる胃分泌物に対して有用な活性を有する。

この性質は、胃−十二脂腸潰瘍の病理学に使用すること
ができる。

１１１１フローシート ａ）　　　　↓ ■、。７−ＣＯＯＲ４ 繻 ｂ）　　　　　↓ 悶　　山　　　　　を 第５フａ−シート 第４７０−シート １ １（Ｒ１及び／またはＲ♀＝アルキル）第５７０−シー
ト ｑ）　　　　↓ （ｒ）　　　　↓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式■： 〔式中、Ｘ及びＹは同−若しくは異なっており、水素若
   しくはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコヤシ
   基またはトリフルオロメチル基を表わし、 Ａはメチレン基、直接結合またはイ建ノーＮＲ３−基（
   式中、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基または低級アル
   カノイル基を表わす。）を表わし、Ｒ１及びＲ諺は同−
   若しくは異なっており、各々水素原子ま、たけ低級アル
   キル基、またはこれらが結合されている窒素原子と一緒
   になって形成したピロリジノ基、ピペリジノ基またはメ
   チル−４−ピペラジノ基を表わし、 ｎは１ないし３の整数を表わす。〕で表わされる化合物
   、該化合物のラセミ体若しくは光学異性体並びに核化合
   物の治療上適合し得る鉱酸若しくは有機酸との付加塩。 （２）式■に於て、ｎが２を表わす特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 （３）式ｉＫ於て、Ａがメチレン基を表わす特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 （４）　　６−　（２−Ｎ−ジメチルアミノエチル）−
   ジペンｆ　（ｂ　＊　ｅ　）オキセビｙ及び該化合物の
   フマール酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 （５）　　１ｌ−（２−Ｎ−ジメチルアミノエチル）−
   ５−メチルージペンｆ（ｂ、ｅ）−１，４−オキサゼピ
   ン及びその塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 （６）　　次式Ｉ： 〔式中、Ｘ及び−Ｙは同−若しくは異なっており、水素
   若しくはハ胃ゲン原子、低級アルキル基、低級アル−キ
   シ基またはトリフルオロメチル基を表わし、 Ａはメチレン基、直接結合またはイミノ−ＮＲ５−基（
   式中、Ｒ，は水素原子、低級アルキル基または低級アル
   カノイル基を表わす。）を表わし。 Ｒ１及びＲ雪は同−若しくは異なっており、各々水素原
   子または低級アルキル基、またはこれらが結合されてい
   る窒素原子と一緒虻なって形成したピロリジノ基、ピペ
   リジノ基またはメチル−４−ピペラジノ基な表わし、 ｎは１ないし６の整数を表塾す。、〕て表わされる化合
   物、鉄化合物のラセミ体若しくは光学異性体並びに該化
   合物の治療上適合し得る鉱酸若しくは有機酸との付加塩
   の少くともいずれか１種を有効成分とし、無毒性の治療
   上許容される賦形剤若しくは不活性賦形薬と共忙若しく
   は混合して含有することを特徴とするＩＩＩＩ！組成物
   ＠（７）駁形剤若しくは賦形薬が非経口的若しくは経口
   路による使用忙適するものである特許請求の範囲第６項
   記載の製薬組成物。 （８）　　次式！＝ 〔式中、Ｘ及びＹは同−若しくは異なっており、水素若
   しくはハａｐｔ’ン原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基またはトリフルオロメチル基を表゛わし、 Ａはメチレン基、直接結合またはイずノーＮＲ５−基（
   式中、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基または低級アル
   カノイル基を表わす。）を表わし、Ｒ１及びＲｓは同−
   若しくは異なっており、各々水素原子または低級アルキ
   ル基、またはこれらが結合されている窒素原子と一緒に
   なって形成したぜロリジノ基、ピペリジノ基またはメチ
   ル−４−ピペラジノ基を表わし。 ｎは慣なｎし５の整数を表わす。〕で表わされる化合物
   、該化合物のラセミ体若しくは光学異性体並びに該化合
   物の治療上適合し得る鉱酸若しくは有機酸との付加塩の
   製造方法に於て、 ａ）次式璽： ｃ式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の式Ｉで定義した意味を表
   わす。）で表わされるラクトンに、次式■； ＡｒＨＰ”−ＣＨ−−ＣＯＯＲ４（Ｎ）（式中、Ａｒは
   ７エエル若しくは置換フェニル基を表わし、そしてＲ４
   は置換若しくは非置換低級アル中ル若しくはアラルキル
   基を表わす。）で表わ、されるアルコキシカルボニルメ
   チルホスホニウムのイリドと選択的に作用させ、次式Ｖ
   ：８＼ど０°°８“ 層 （式中％Ａ％Ｘ、Ｙ及びＲ４は前記の意味を表わす。）
   で表わされる相当するアルコキシカルボニル　メチリデ
   ン誘導体を形成させ、ｂ）＃式Ｖて表わされる化合物忙
   水素化剤を作用させて、次式ＶＩ： （式中、Ｘ、　Ｙ％Ｒ４及びＡは前記の意味を表わす。 ）で表わされる（アルコキシカルボニル）メチレン誘導
   体を形成させ、それから Ｃ）式■で表わされる化合物に水素化剤＠に混合アルカ
   リ金属水素化物な作用させて還元し、次式■： （式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の意味を表わす。）で表わ
   される・アルコールを得、 ｄ）該アルコールをハロゲン化水素酸またはスルホン酸
   によって次式■； （式中、Ｘ、ｙ及びＡは前記の意味を表わし、２は塩素
   、臭素、ロウ素、アルキル−８０８またはアリール−８
   ０，４１Ｋｐ−）ルエンスルホネートを表わす。）で表
   わされる相当するノ１ライド若しくはスルホネートに変
   換させ、 ｅ）　　０式−で表わされる化合物に、次式■：（式中
   １、Ｒ１及びＲ２は前記式■で定義した意味を表わす。 ）で表わされるアミンと反応させ、ｎが２を表わす式■
   で表わされるエチルアミン誘導体を得るか、 ｆ）或いは前記式■で表わされる化合物に、アルカリ金
   属シアン化物またはアルカリ土類金属シアン化物を作用
   させて、次式Ｘ： （式中、Ｘ％Ｙ及びＡは前記の意味を表わす０）で表わ
   されるニトリルを形成させ、そしてｇ）該ニトリルを混
   合水素化物のような水素化剤によって、または接触水素
   添加忙よって還元し、ｎが３を表わし、Ｒ０＝Ｒ，＝Ｈ
   を表わす式！で表わされるゾ■ピルアミン鰐導体を形成
   させ、それから、所望によっては。 ｈ）次式：　ＲＩＺ及び／またｉｔ　Ｒ，Ｚ　（式中、
   Ｒ１及びＲおけ低級アルキル革を表わし、２はハ■ゲン
   原子またはスルホニル基を表わす。）で表わされるアル
   ゛キル化剤を作用させて、式ＩＫ於いてｎが６を表わし
   、Ｒ１及び／またはＲａが低級アル中ル基を表わす相当
   する第二若しくは第三アミンを形成させるか。 １）または前記ｂ）１穆で得た式■で表わされる化合物
   を、ヒドラジンと反応させ、次式Ｍ：（式中、Ｘ、Ｙ及
   びＡは前記の意味を表わす。）で表わされる相当するヒ
   ドラジドを得、ついでｊ）鎖式１で表わされる化合物に
   亜硝酸アルカリを、酸性媒体中で反応させて次式ｌＩ：
   （式中、Ｘ％Ｙ及びＡは前記の意味を表わす。）で表わ
   されるアジドな得、 ｋ）該アジｒを芳香Ｓ＊媒中で加熱し、クルチウス転位
   によって、次式Ｘ璽： （式中、Ｘ％Ｙ及びＡは前記の意味を表わす。）で表わ
   される相当するイソシアネートを得、それから １）　皺式ＸＮで表わされるインシアネートを、金属ハ
   イＰライ「で還元し、ｎが１を表わし、Ｒ１が水素原子
   を表わしモしてＲ２がメチル基を表わす式■で表わされ
   るメチルアミン誘導体を得るか、 ｍ）或いは皺式ＸＩで表わされるイソシアネートな、無
   水フタル酸と反応させ、次式： （式中、Ｘ、Ｙ、Ａ及びＸは前記の意味を表わす。）で
   表わされる和尚するフタルイミドを得、該化合物を加水
   分解して、′ｎが１を表わしｓ”１＝　Ｒ，＝　Ｈを表
   わす式■で表わされる第一アミンを得、それから所望に
   よっては該化合物を前記ｈ）工程に記載したよう忙して
   アルキル化し、Ｒ１及び／またはＲ，がアルキル基を表
   わす式、！で表わされる化合物を得ることを特徴とする
   製造方法。 （９）次式Ｉ： 〔式中％Ｘ及びＹは同−若しくは異なってお〕、水素若
   しくはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基またはトリフルオレメチル基を表わし。 Ａはメチレン基、直接結合またはイ電ノーＮＲ，−基（
   式中、Ｒｓは水素原子、低級アルキル基または低級アル
   カノイル基を表わす。）を表わし、Ｒ１及びＲｓは同−
   若しくは異なって各々水素原子または低級アルキル基、
   またはこれらが結合されノ基％ピペリジノ基またはメチ
   ル−４−ぜペラジノ基を表わす。）″！！表わされる化
   合物、該化合物のラセき体若しくは光学異性体並びに該
   化合物の治療上適合し得る鉱酸若しくは有機酸との付加
   塩の製造方法に於て、 ｎ）次式■： （式中、Ｘ、Ｙ及びＡは前記の式■で定義した意味を表
   わす。）で表わされるラクトンに１次式■′： Ａｒ５Ｐ”−ＣＨ−−ＣＮ　　　　　　　（ＩＶ’）Ｃ
   式中、Ａｒは置換さりてぃてもよいフェニル基を表わす
   。）で表わされるシアノメチルホスホニウムのイリドな
   作用させ、次式■：（式中、Ｘ、Ｙ及びＡは励記の意味
   を表わす＠）で表わされるシアノメチリデン誘導体を形
   成させ、 Ｏ）該誘導体を選択的に水素化して、２若しくはＥ形の
   次式Ｘｖ： （式中、Ｘ％Ｙ及びＡは前記の意味を表わす・）で表わ
   される相当するアミノエチリデン誘導体とし、それから ｐ）該化合物を、金属ハイドライタのような水素化剤に
   よって或いは接触水素添加によって還元しｂ　Ｒ１及び
   Ｒ２が水素原子を表わし、ｎが２を表わすエチルアミン
   銹導体を形成させ、そして所望によっては該化合物にア
   ルキル化剤を作用させてアルキル化し、Ｒ４及び／また
   はＲ，が低級アルキル基を表わす相当する式■で表わさ
   れる化合物を祷ることを特徴とする製造方法。 ａ・　次式■：　　　　　　　′、 〔式中、Ｘ及びＹは同−若しくは異なっており、水素若
   しくはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基またはトリフルオレメチル基を表わし、 Ａはメチレン基、直接結合またはイぐノーＮＲ，−基（
   式中、Ｒ５・は水素原子、低級アルキル基または低級ア
   ルカノイル基な表わす。）を表わし、Ｒ１及びＲ１）言
   同−若しくは異なっており、各々水素原子または低級ア
   ルキル基、またはこれらが結合されている窒素原子と一
   緒になって形成したビ四すジノ基、ピペリジノ基または
   メチル−４−ピペラジノ基を表わす。）で表わされる化
   合物、該化合物のう七電体若しくは光学異性体並びに該
   化合物の治療上適合し得る鉱酸若しくは有機酸との付加
   塩の製造方法に於て、 ｑ）　次式Ｖ： （式中、Ｘ、Ｙ及びＡはＩＩＩＩｆ！の意味を表わす。 ）で表わされるアルコキシカルボニルメチリデン化合物
   を、アルカリ性媒体中でケン化し、次式： （式中、ｘ、ｙ及び人は前記の意味を表わす。）で表わ
   される２若しくはＥ形の（ヒドロキシカルボニル）−メ
   チリデン誘導体を形成させ、ｒ）該化合物を次式■； （式中、Ｒ１及びＲａは前記の意味を表わす。）で表わ
   されるアミンと、カルボキシル基の官能基化剤（塩化シ
   アスルまたはカルボシイさド）の存在下で縮合させ、次
   式ＸＷ　： （式中、Ｒ１、Ｒｓ、Ｘ％Ｙ及びＡは前記の意味を表わ
   す、）で表わされる相当するメチリデンアミドを形成さ
   せ、 ｓ）＃化合物を還元して、ｎが２を表わす式■で表わさ
   れる誘導体とすることを特徴とする製導方法。 Ｑｌ）　　次式Ｖ： 飄ど°°°８・ 〔式中、Ｘ及びＹは同−若しくは異なって水素若しくは
   ハｃ１ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基ま
   たはトリフルオルメチル基を表わし、Ａはメチ、レン基
   、直接結合またはイ電）−ＮＲ５−基１式中、Ｒ５は水
   素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を表
   わす。）を表わし、穐は置換若しくは非置換低級アルキ
   ル若しくはアラルキル基を表わす。〕で表わされ１式（
   １，）の化合物を製造する際の中間体として有用な化合
   物。