JPS5855138B2 - Houkozoku carbon sanamide - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬として有用な芳香族カルボン酷アミド誘
導体を製造するための改良方法に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to an improved process for producing aromatic carbonaceous amide derivatives useful as pharmaceuticals.

本発明者らは、先に経口投与により顕著な薬分全発揮す
る抗アレルギー剤として、一般式（式中のＲは水素原子
又は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子、水酸基、低級
アルキル基、低級アシルオキシ基又は低級アルコキシル
基、ｎは１〜３の整数であり、Ｘの中の２個が隣接した
低級アルコキシル基である場合両者は相互に連結して環
を形成することができる） で表わされるケイ皮酸アミド誘導体を開発し、その製法
として、ケイ皮酸の反応性官能的誘導体とアントラニル
酸とを反応させて前記一般式（１）の化合物を得る方法
を提案した（％公昭５６４０７１０触報）。The present inventors have previously developed an antiallergic agent that exhibits all of its remarkable potency through oral administration, using the general formula (wherein R is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and X is a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower acyloxy group or lower alkoxyl group, n is an integer of 1 to 3, and when two of X are adjacent lower alkoxyl groups, both can be interconnected to form a ring) developed a cinnamic acid amide derivative, and proposed a method for producing the compound by reacting a reactive functional derivative of cinnamic acid with anthranilic acid to obtain the compound of the general formula (1) (Reported in 1997, 5640710). ).

しかしながら、この方法は副生物を伴うため、製品の純
度に問題があった。However, since this method involves by-products, there is a problem with the purity of the product.

本発明者らは、さらに副生物の少ない方法を開発すべく
鋭意検討を重ねた結果、ベンゾオキサジノン誘導体と芳
香族アルデヒドとの縮合生成物を加水分解することによ
り、その目的を達成しうろことを見出し本発明をなすに
至った。As a result of intensive studies to develop a method with fewer by-products, the inventors of the present invention have found that they have achieved their goal by hydrolyzing a condensation product of a benzoxazinone derivative and an aromatic aldehyde. This discovery led to the present invention.

すなわち、本発明に従えば、一般式 （式中のＲは前記と同じ意味をもつ） で表わされるベンゾオキサジノン誘導体と、一般式 （式中のＸ及びｎは前記と同じ意味をもつ）で表わされ
る芳香族アルデヒドとを、脱水縮合剤の存在下に反応さ
せて一般式 （式中のＲ，Ｘ及びｎは前記と同じ意味をもつ）で表わ
される２−スチリルベンゾオキサジノン誘導体を形成さ
せ、次いでこれを加水分解処理して開環することにより
、容易にかつ収率よく、不純物の含量の少ない前記一般
式（Ｉ）の化合物を製造することができる。That is, according to the present invention, a benzoxazinone derivative represented by the general formula (R in the formula has the same meaning as above) and a benzoxazinone derivative represented by the general formula (X and n in the formula have the same meaning as above) A 2-styrylbenzoxazinone derivative represented by the general formula (in which R, X, and n have the same meanings as above) is formed by reacting the aromatic aldehyde represented by Then, by hydrolyzing this to open the ring, the compound of general formula (I) with a low content of impurities can be produced easily and in good yield.

本発明方法の出発原料である前記一般式（ＩＩ）のペン
ツオキサジノン誘導体は、公知の化合物であり、公知方
法に従って製造することができる。The pentzoxazinone derivative of general formula (II), which is the starting material for the method of the present invention, is a known compound and can be produced according to a known method.

この化合物の例としては、２−メチル−３・１ベンツオ
キサジン−４−オン、２−エチル−３・１−ベンゾオキ
サジン−４−オン、２−７”ロピル３・１−ベンゾオキ
サジン−４−オンなどをあげることができる。Examples of this compound include 2-methyl-3,1-benzoxazin-4-one, 2-ethyl-3,1-benzoxazin-4-one, 2-7''lopyl-3,1-benzoxazin-4-one, You can give things like on.

もう一方の出発原料である前記一般式（ｍ）の芳香族ア
ルデヒドの例としては、２−１３−又は４−メチルベン
ズアルデヒド、２−１３−又は４−エチルベンズアルデ
ヒド、２− ３−又は４プロピルベンズアルデヒド、２
−・３−又は４アセトキシベンズアルデヒド、２− ３
−又ハ４ヒト□キシベンズアルテヒド、２− ３−４ハ
４−メトキシベンズアルデヒド、２− ３−又ハ４−エ
トキシベンズアルデヒド、２− ３−又ハ４−プロポキ
シベンズアルデヒド、２・４−又は２・５−又は３・４
−ジメチルベンズアルデヒド、２・３−又は２・４−又
は２・５−又は２・６−又は３・４−又は３・５−ジェ
トキシベンズアルデヒド、２・３−又は２・４−又は２
・５−２・６−又は３・４〜又は３・５−ジアセトキシ
ベンズアルデヒド、２・３−又は２・４−又は２・５又
は２・６−又は３・４−又は３・５−ジヒドロキンベン
ズアルデヒド、２・４−又ハ２・５−又は２・６−又は
３・４−又は３・５−ジェトキシベンズアルデヒド、２
・３−又は２・４−又は３・４−ジェトキシベンズアル
デヒド、２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒ
ド、２−アセトキシ−３−メチルベンズアルデヒド、３
ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、３−アセ
トキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、４−アセトキ
シ−３−メトキシベンズアルデヒド、４−ヒドロキシ−
３−メトキシベンズアルデヒド、２−エトキシ−３−メ
トキシベンズアルデヒド、２−・３−又は４−フルオル
ベンズアルデヒド、２−・３−又ハ４−Ｉ’ロルベンズ
アルデヒト、２３−又ハ４−ブロムベンズアルデヒド、
２・４−又は２・６−又は３−４−ジクロルベンズアル
デヒド、２−イソプロポキシ−３−メトキシベンズアル
デヒド、３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアル
デヒド、４−イソプロポキシ−３メトキシベンズアルデ
ヒド、２−インブトキシ３−メトキシベンズアルデヒド
、３−イソブトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
４−イソブトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、３
二級ブトキシー４−メトキシベンズアルデヒド、４−二
級ブトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、２・３・
４−又は２・４・５−又は３・４・５−トリメトキシベ
ンズアルデヒドなどをあげることができる。Examples of the aromatic aldehyde of general formula (m) which is the other starting material include 2-13- or 4-methylbenzaldehyde, 2-13- or 4-ethylbenzaldehyde, 2-3- or 4-propylbenzaldehyde. ,2
-・3- or 4-acetoxybenzaldehyde, 2-3
- Also, 4-human xybenzaldehyde, 2- 3-4, 4-methoxybenzaldehyde, 2-, 3- or 4-ethoxybenzaldehyde, 2- 3-, or 4-propoxybenzaldehyde, 2,4- or 2・5- or 3/4
-dimethylbenzaldehyde, 2,3- or 2,4- or 2,5- or 2,6- or 3,4- or 3,5-jethoxybenzaldehyde, 2,3- or 2,4- or 2
・5-2,6- or 3,4- or 3,5-diacetoxybenzaldehyde, 2,3- or 2,4- or 2,5 or 2,6- or 3,4- or 3,5-dihydro Quinbenzaldehyde, 2,4-or ha2,5-or 2,6-or 3,4-or 3,5-jethoxybenzaldehyde, 2
・3- or 2.4- or 3.4-jethoxybenzaldehyde, 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde, 2-acetoxy-3-methylbenzaldehyde, 3
Hydroxy-4-methoxybenzaldehyde, 3-acetoxy-4-methoxybenzaldehyde, 4-acetoxy-3-methoxybenzaldehyde, 4-hydroxy-
3-methoxybenzaldehyde, 2-ethoxy-3-methoxybenzaldehyde, 2-.3- or 4-fluorobenzaldehyde, 2-.3-or 4-I'olbenzaldehyde, 23-or 4-bromobenzaldehyde,
2,4- or 2,6- or 3-4-dichlorobenzaldehyde, 2-isopropoxy-3-methoxybenzaldehyde, 3-isopropoxy-4-methoxybenzaldehyde, 4-isopropoxy-3methoxybenzaldehyde, 2-yne Butoxy 3-methoxybenzaldehyde, 3-isobutoxy-4-methoxybenzaldehyde,
4-isobutoxy-3-methoxybenzaldehyde, 3
2nd-butoxy-4-methoxybenzaldehyde, 4-2nd-butoxy-3-methoxybenzaldehyde, 2.3.
Examples include 4- or 2.4.5- or 3.4.5-trimethoxybenzaldehyde.

本発明方法の第一工程すなわち一般式（ｎ）のベンゾオ
キサジノン誘導体と一般式（ＩＩＩ）の芳香族アルデヒ
ドとの脱水縮合反応は、不活性有機溶媒中、脱水縮合剤
の存在下に３０分〜５時間加熱することにより行うこと
ができる。The first step of the method of the present invention, that is, the dehydration condensation reaction between the benzoxazinone derivative of general formula (n) and the aromatic aldehyde of general formula (III) is carried out in an inert organic solvent in the presence of a dehydration condensation agent for 30 minutes. This can be done by heating for ~5 hours.

この除用いる不活性有機溶媒としては、トルエン、キシ
レン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
をあげることができる。Examples of the inert organic solvent used for removal include toluene, xylene, benzene, dioxane, and tetrahydrofuran.

また、脱水縮合剤としてハ、バラトルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、硫酸、ポＩＪ ＩＪン酸、スルホ
ン酸樹脂などが用いられる。In addition, as a dehydration condensation agent, balatoluenesulfonic acid,
Benzene sulfonic acid, sulfuric acid, polyhydric acid, sulfonic acid resin, etc. are used.

次に本発明方法の第二工程すなわち、第一工程で得られ
る一般式（ＩＶ）で表わされる２−スチリルベンゾオキ
サジノン誘導体の加水分解反応は、水又は含水アルコー
ル中で、必要に応じ酸又はアルカリを加え、室温もしく
は加温のもとで反応させることにより行うことができる
。Next, the second step of the method of the present invention, that is, the hydrolysis reaction of the 2-styrylbenzoxazinone derivative represented by the general formula (IV) obtained in the first step is carried out in water or a hydrous alcohol, if necessary with an acid or This can be carried out by adding an alkali and reacting at room temperature or under heating.

この反応は、第一工程の反応生成物を特に単離精製する
ことなく、そのまま減圧下に濃縮して得られる残留分を
用いて行ってもよい。This reaction may be carried out using the residue obtained by concentrating the reaction product of the first step under reduced pressure without particularly isolating and purifying it.

なお、前記一般式（■）の２−スチリルベンゾオキサジ
ノη誘導体、は、文献未載の新規化合物である。Note that the 2-styrylbenzoxazino η derivative of the general formula (■) is a new compound that has not been published in any literature.

このようにして得られた前記一般式（Ｉ）の目的化合物
の遊離形のものは、所望に応じ塩に変換できるし、また
塩の形のものはそれを遊離形に変換することができる。The free form of the target compound of general formula (I) thus obtained can be converted into a salt as desired, and the salt form can be converted into a free form.

例えば第二工程の加水分解に際し、アルカリ金属やアル
カリ土類金属の水酸化物を用いればそれらの塩の形で得
られるが、これは塩酸、Ｍなどで中和することにより遊
離形に変換することができる。For example, in the second step of hydrolysis, if alkali metal or alkaline earth metal hydroxides are used, their salts can be obtained, but these can be converted to free forms by neutralizing with hydrochloric acid, M, etc. be able to.

本発明により得られる化合物は、強い抗アレルギー作用
を有し、ぜん息治療薬などの医薬として有用である。The compounds obtained according to the present invention have strong antiallergic effects and are useful as medicines such as asthma treatments.

次に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples.

各実施例中の化合物の融点はいずれも未補正である。All melting points of compounds in each example are uncorrected.

実施例 １ ３・４−ジメトキシベンズアルデヒド１６グ、アセチル
アントラニル１６ｆ１１パラトルエンスルホン酸０１１
をトルエン３０ｒｒｌｌに溶解し２時間還流する。Example 1 3,4-dimethoxybenzaldehyde 16g, acetylanthranyl 16f11 para-toluenesulfonic acid 011
was dissolved in 30rrll of toluene and refluxed for 2 hours.

反応液を濃縮し、残留分に冷アルコール５ｍｌを加え室
温中に放置すると結晶が析出する。The reaction solution is concentrated, 5 ml of cold alcohol is added to the residue, and when it is left at room temperature, crystals are precipitated.

析出した結晶をアルコールから再結晶すると２−（３′
・４’−ジメトキシスチリル）−３・１−ベンゾオキサ
ジン−４−オン２．１１が得られる。When the precipitated crystals are recrystallized from alcohol, 2-(3'
-4'-dimethoxystyryl)-3.1-benzoxazin-4-one 2.11 is obtained.

融点 １６０〜１６１℃ 赤外線吸収スペクトル ｖｃｏ ：１７５０ｃＩｒＬ ’ 元素分析値 Ｃｌ８Ｈ１５０４Ｎとして 次に前記のようにして得た２−（３’・４′−ジメトキ
シスチリル）−３・１−ベンゾオキサジン４−オン１．
６１をエチルアルコール３０ｍ１に懸濁し、これに１０
％カセイソーダ水溶液１５ｍ１を加え、室温中１０時間
かきまぜる。Melting point: 160-161°C Infrared absorption spectrum vco: 1750 cIrL' Elemental analysis value Cl8H1504N Next, 2-(3', 4'-dimethoxystyryl)-3, 1-benzoxazin 4-one 1.
61 was suspended in 30 ml of ethyl alcohol, and 10
Add 15 ml of % caustic soda aqueous solution and stir at room temperature for 10 hours.

この反応液を減圧下で濃縮し残留分を水より再結晶する
と、Ｎ−（３′・４′−ジメトキシシンナモイル）アン
トラニル酸のナトリウム塩１．３２が得られる。The reaction solution was concentrated under reduced pressure and the residue was recrystallized from water to obtain 1.32% of the sodium salt of N-(3',4'-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid.

このナトリウム塩を水に加温して溶解し塩酸で酸性にす
ると結晶が析出する。When this sodium salt is dissolved in water by heating and acidified with hydrochloric acid, crystals are precipitated.

析出して結晶をアルコールと水の混合物より再結晶する
と、Ｎ−（３’・４′−ジメトキシシンナモイル）アン
トラニル酸１．０１が元素分析値 Ｃｌ８Ｈ１７０５Ｎ として 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ 、 ｄａＤＭＳＯ
） δ３８２．３．８７（Ｓ、Ｓ、６Ｈ、メトキシ水素） ６．６５−８．８ （ｍ、 ９ Ｈ，オレフィン水素、
芳香環水素） １１．３０（Ｓ、ＩＨ，カルボン酸水素）実施例 ２ ３・４−ジメトキシベンズアルデヒド１．６Ｐ、アセチ
ルアントラニル１．６Ｚ、ポリリン酸５滴をジオキサン
３０１ｒＬｌ中に加え、８時間還流する。When the precipitated crystals were recrystallized from a mixture of alcohol and water, N-(3',4'-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid 1.01 was determined by nuclear magnetic resonance spectrum (90 MHz, daDMSO) with an elemental analysis value of Cl8H1705N.
) δ382.3.87 (S, S, 6H, methoxy hydrogen) 6.65-8.8 (m, 9H, olefinic hydrogen,
(aromatic ring hydrogen) 11.30 (S, IH, hydrogen carboxylic acid) Example 2 Add 1.6P of 3,4-dimethoxybenzaldehyde, 1.6Z of acetylanthranyl, and 5 drops of polyphosphoric acid to 301rL of dioxane and reflux for 8 hours. .

反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し残留分に冷アルコ
ール５ｍｌを加え放置すると結晶が析出する。After the reaction is completed, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and 5 ml of cold alcohol is added to the residue, which is then left to stand to precipitate crystals.

析出した結晶をろ取しこれを３０ｍ１のアルコールに懸
濁し１０％カセイソーダ水溶液を加え室温中ｉｏ時間放
置する。The precipitated crystals were collected by filtration, suspended in 30 ml of alcohol, added with a 10% caustic soda aqueous solution, and left at room temperature for io hours.

反応液を減圧下で濃縮し残留分を水に加温して溶解し塩
酸で酸性にすると結晶が析出する。The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in water by heating and acidified with hydrochloric acid to precipitate crystals.

析出した結晶を含水アルコールより再結晶するとＮ−（
３’・４′−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸
１，９りが得られる。When the precipitated crystals are recrystallized from hydroalcohol, N-(
3',4'-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid 1,9 is obtained.

融点 ２１１〜２１３℃ 赤外線吸収スペクトル １／ＣＯ：１６９５．１６５５ｃＩＩＬ−１元素分析値 Ｃｌ８Ｈ１０５Ｎとして 実施例 ３ ３・４−ジメトキシベンズアルデヒド０．８１、アセチ
ルアントラニル０．８１、スルホン酸樹脂（アンバーラ
イトｌＲ１２０Ｂ）０．５ｆ、トルエン３０ｍ１の混合
物を２０時間加熱還流する。Melting point 211-213°C Infrared absorption spectrum 1/CO: 1695.1655c IIL-1 elemental analysis value as Cl8H105N Example 3 3,4-dimethoxybenzaldehyde 0.81, acetylanthranyl 0.81, sulfonic acid resin (Amberlite 1R120B) 0 A mixture of .5f and 30ml of toluene is heated under reflux for 20 hours.

反応液を濃縮し、残留分にアルコールを加え温め、水溶
のスルホン酸樹脂を除き、アルコール溶液を冷却すると
結晶が析出する。The reaction solution is concentrated, alcohol is added to the residue and warmed, the water-soluble sulfonic acid resin is removed, and the alcohol solution is cooled to precipitate crystals.

析出した結晶をろ取し、以下実施例２と同様な操作で加
水分解するとＮ（３′・４′−ジメトキシシンナモイル
）アントラニル酸ｏ、ｓｙが得られる。The precipitated crystals are collected by filtration and hydrolyzed in the same manner as in Example 2 to obtain N(3',4'-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid o,sy.

融点 ２１１〜２１３°Ｃ 赤外線吸収スペクトル シｃＯ：１６９５．１６５５ＣｒＩＬ ’実施例 ４ ４−アセトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド１９グ
、アセチルアントラニル１６グ、パラトルエンスルホン
酸０．１？ヲトルエン３０ ｍｌＫ溶解し２時間還流す
る。Melting point 211-213°C Infrared absorption spectrum cO: 1695.1655CrIL' Example 4 19 g of 4-acetoxy-3-methoxybenzaldehyde, 16 g of acetylanthranil, 0.1? Dissolve the solution in 30 mlK of toluene and reflux for 2 hours.

冷却後析出した結晶をろ取しベンゼン−ジイソプロピル
エーテル混合液で再結晶すると、２−（４’−アセトキ
シ−３′−メトキシスチリル）−３・１−ベンゾオキサ
ジン−４−オン２・３グが得られる。After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from a benzene-diisopropyl ether mixture to yield 2-(4'-acetoxy-3'-methoxystyryl)-3,1-benzoxazin-4-one 2,3g. can get.

融点 １８５〜１８７℃ 赤外線吸収スペクトル νＣＯ： １７５０ＣｒＩｌ ’ 元素分析値 Ｃ１９ＨＩ５０５Ｎ として 前記のようにして得た２−（４’−アセトキシ３′〜メ
トキシスチリル）−３・１−ペンゾオキヅジンー４−オ
ン２．０？を５０％含水アルコール１００ｍ１に懸濁し
、これに濃塩酸数滴を加え２０分還流する。Melting point 185-187°C Infrared absorption spectrum νCO: 1750CrIl' Elemental analysis value C19HI505N 2-(4'-acetoxy3'-methoxystyryl)-3.1-penzokydudin-4-one obtained as above 2.0? was suspended in 100 ml of 50% aqueous alcohol, several drops of concentrated hydrochloric acid were added thereto, and the mixture was refluxed for 20 minutes.

冷却後析出する結晶をろ取し含水フルコールより再結晶
すると、Ｎ−（４’−アセト４シー３′−メトキシシン
ナモイル）アントラニル陣１．６Ｐが得られる。After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from hydrous fluorocarbon to obtain 1.6P of N-(4'-aceto4-3'-methoxycinnamoyl)anthranyl group.

融点 ２１３〜２１５°Ｃ 赤外線吸収スペクトル コ１９ Ｈ１７０ａ Ｎ として 前記のようにして得たＮ−（４’−アセトキシ３′−メ
トキシシンナモイル）アントラニル酸１．５１を５０ｍ
１のアルコールに懸濁し、１０％カセイソーダ水溶液を
加えて１時間６０〜７０℃で加温する。Melting point 213-215°C Infrared absorption spectrum Co19 H170a 50 m
1, suspended in alcohol, added with 10% caustic soda aqueous solution, and heated at 60 to 70°C for 1 hour.

反応液を減圧下で濃縮し残留物を水に加温して溶解し塩
酸で酸性にすると結晶が析出する。The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in water by heating and acidified with hydrochloric acid to precipitate crystals.

析ｊ」ルた結晶を含水アルコールより再結晶すると、Ｎ
−（４’−ヒドロキシ−３７−メドキシシンナモイル）
アントラニル酸１．０Ｐが得られる。When the separated crystals are recrystallized from aqueous alcohol, N
-(4'-hydroxy-37-medoxycinnamoyl)
1.0 P of anthranilic acid is obtained.

融点 ２３０〜２３２°Ｃ 赤外線吸収スペクトル シＣＯ：１６９５．１６６５ＣｒｒＬ ”元素分析値 Ｃ１７ＨＩ ５０５ Ｎ として Ｃ％ Ｎ％ Ｎ％ 埋ｉ縮直 ６５．１７ ４，８３ ４．４７実測
値 ６５，０９ ５．０５ ４．３９ｒ核磁気共鳴スペ
クトル（９０ＭＨｚ 、ｄ６ＤＭＳＯ） 第３．９０（Ｓ、３Ｈ、メトキシ水素） ６．５５〜８．８． （ｍ、 ９ Ｈ１オレフィン水素
、芳香環水素） ９．４９（ブロード、ＩＨ，フェノール水素）１１．２
６（Ｓ、ＩＨ，カルボン酸水素）実施例 ５ 実施例１と実質的に同様な方法により下記の化合物を製
造することができた。Melting point 230-232°C Infrared absorption spectrum CO: 1695.1665CrrL Elemental analysis value C17HI 505 N as C% N% N% Buried straightness 65.17 4,83 4.47 Actual value 65,09 5.05 4.39r nuclear magnetic resonance spectrum (90MHz, dDMSO) 3.90 (S, 3H, methoxy hydrogen) 6.55-8.8. (m, 9 H1 olefin hydrogen, aromatic ring hydrogen) 9.49 (broad, IH, phenol hydrogen) 11.2
6 (S, IH, hydrogen carboxylic acid) Example 5 The following compound could be produced by substantially the same method as in Example 1.

参考例 本発明方法により得られたＮ−（３’・４′−ジメトキ
シシンナモイル）アントラニル酸及び従来方法（％公明
５６〜４０７１０号公報）により得られたＮ−（３’・
４′−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸の粗結
晶品及び再結晶品について以下に示す液体クロマトグラ
フ法に従ＩＬ ｍ１度と主不純物との定量分析を行った
。Reference Examples N-(3'.4'-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid obtained by the method of the present invention and N-(3'.
Quantitative analysis of IL m1 degrees and main impurities was performed on the crude crystals and recrystallized products of 4'-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid according to the liquid chromatography method shown below.

Ｖ★ すなわち試料及び（試
料の）標準品約０．０５？ずつを精密に秤量し、メタノ
ール７０ｍ１を加えて２０分間よく振り混ぜて溶かし、
さらにメタノールを加えて正確に１００ｍ１とし、試料
溶液及び標準溶液とする。V★ That is, about 0.05 for the sample and the standard product (of the sample)? Weigh each portion accurately, add 70ml of methanol and mix well for 20 minutes to dissolve.
Furthermore, add methanol to make exactly 100 ml and use it as a sample solution and a standard solution.

試料溶液及び標準溶液５μｌずつを正確に、液体クロマ
トグラフに注入する。Accurately inject 5 μl each of the sample solution and standard solution into the liquid chromatograph.

ただし、溶液の調製はしや光した容器を用いて行う。However, the solution should be prepared in a well-lit container.

また、本発明方法における主不純物Ｎ−アセチルアント
ラニル酸及び従来方法における主不純物２−（３’・４
′−ジメトキシスチリル）３・１−ベンゾオキサジン−
４−オンについて、同じようにして標準品に対するピー
ク面積比を算出し、この値から含量を求めた。In addition, the main impurity N-acetylanthranilic acid in the method of the present invention and the main impurity 2-(3'・4
'-dimethoxystyryl)3,1-benzoxazine-
Regarding 4-one, the peak area ratio with respect to the standard product was calculated in the same manner, and the content was determined from this value.

なお、液体クロマトグラフ法の測定条件は次のとおりで
あった。The measurement conditions for liquid chromatography were as follows.

液体クロマトグラフ装置：島津製ＬＣ−３Ａ型検出器：
島津製５ＰＤ−２Ａ型 記録言１：島津製クロマトパック、Ｃ−Ｒ２Ａ（Ｘ：型 測定波長：２５０ｎｍ ”
を技カラム： ｐ −Ｂ ｏｎｄａｐａｋ ＣＨ３，４
ｍｍＸ３０ｃＴＬウオ一ターズ社製、８〜１０μ カラム温度：常温 移動相：１％酢酸・アセトニトリル混液（３：２流量：
毎分２．５ｍ１ 本発明方法で得たＮ−（２’−クロロシンナモイル）ア
ントラニル酸、Ｎ−（４’−メチルシンナモイル）アン
トラニル酸及び従来方法で得たＮ（２’−クロロシンナ
モイル）アントラニル酸、Ｎ（４／−メチルシンナモイ
ル）アントラニル酸についても同様の定量分析を行った
。Liquid chromatography device: Shimadzu LC-3A type detector:
Shimadzu 5PD-2A type Recording word 1: Shimadzu Chromatopack, C-R2A (X: type measurement wavelength: 250 nm)
Tech column: p-B ondapak CH3,4
mmX30cTL manufactured by Waters, 8-10μ Column temperature: room temperature Mobile phase: 1% acetic acid/acetonitrile mixture (3:2 flow rate:
2.5 ml per minute ) Anthranilic acid and N(4/-methylcinnamoyl)anthranilic acid were also subjected to similar quantitative analysis.

これらの結果をまとめて次表に示す。These results are summarized in the table below.

） この表から明らかなように、目的物の粗結晶品及び再結
晶品のいずれについても、本発明方法により得られたも
のは、従来方法により得られたものよりも純度が高くな
っている。) As is clear from this table, both the crude crystalline product and the recrystallized product of the target product obtained by the method of the present invention have higher purity than those obtained by the conventional method.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中のＲは水素原子又は低級アルキル基である：で表
わされるベンゾオキサジノン誘導体と、一般式 （式中のＸはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、
低級アシルオキシ基又は低級アルコキシル基、ｎは１〜
３の整数であり、Ｘの中の２個が隣接した低級アルコキ
シル基である場合両者は相互に連結して環を形成するこ
とができる） で表わされる芳香族アルデヒドとを、脱水縮合剤の存在
下に反応させて一般式 （式中のＲ，Ｘ及びｎは前記と同じ意味をもつ）で表わ
される２−スチリルベンゾオキサジノン誘導体を形成さ
せ、次いでこれを加水分解処理して開環することを特徴
とする一般式 （式中のＲ，Ｘ及びｎは前記と同じ意味をもつ）で表わ
される芳香族カルボン酸アミド誘導体又はそれらの塩の
製造方法。[Scope of Claims] 1 A benzoxazinone derivative represented by the general formula (wherein R is a hydrogen atom or a lower alkyl group) and a benzoxazinone derivative represented by the general formula (wherein X is a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group,
Lower acyloxy group or lower alkoxyl group, n is 1 to
3, and when two of X are adjacent lower alkoxyl groups, they can be interconnected to form a ring) and the aromatic aldehyde represented by The following reaction is performed to form a 2-styrylbenzoxazinone derivative represented by the general formula (R, X and n have the same meanings as above), which is then hydrolyzed to open the ring. A method for producing an aromatic carboxylic acid amide derivative or a salt thereof represented by the general formula (in which R, X and n have the same meanings as above), characterized by: