JPS5852292A - 抗生物質と医薬剤 - Google Patents
抗生物質と医薬剤Info
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- JPS5852292A JPS5852292A JP56149870A JP14987081A JPS5852292A JP S5852292 A JPS5852292 A JP S5852292A JP 56149870 A JP56149870 A JP 56149870A JP 14987081 A JP14987081 A JP 14987081A JP S5852292 A JPS5852292 A JP S5852292A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ペニシリン系又はセファロスポリン系抗生物
質及びその薬剤に係る。
質及びその薬剤に係る。
詳しくは、ペニシリン系又はセファロスポリン系抗生物
質に化学修飾を施すことKより抗菌活性を失なうが、生
体内圧吸収されると再度抗―活性を回復することを特徴
とする抗生物質及びペニンリン様又は、セファロスポリ
ン様活性を有する薬剤に係る。
質に化学修飾を施すことKより抗菌活性を失なうが、生
体内圧吸収されると再度抗―活性を回復することを特徴
とする抗生物質及びペニンリン様又は、セファロスポリ
ン様活性を有する薬剤に係る。
ペニシリン系又は、セファロスポリン系抗生物質は現在
j広く用いられており、その細菌に対する選択毒性のた
めにすぐれた薬剤である。然しなから、生体内に常在す
る有用菌叢に対しても等しく抗菌作用を有するため、生
体内、轡に腸内の菌叢を乱すという重大な欠点がある。
j広く用いられており、その細菌に対する選択毒性のた
めにすぐれた薬剤である。然しなから、生体内に常在す
る有用菌叢に対しても等しく抗菌作用を有するため、生
体内、轡に腸内の菌叢を乱すという重大な欠点がある。
この欠点は抗生物質を経口摂取した場合に著しい。その
結果、菌交代症等の病を引きおこし、場合によっては大
腸炎、下痢吟にもなる。
結果、菌交代症等の病を引きおこし、場合によっては大
腸炎、下痢吟にもなる。
本発明者らは、この欠点のないペニシリン様又はセファ
ロスポリン様活性を有する抗生物質を鋭意検討した結果
、一般式(1)で示されるペニシリン系又はセファロス
ポリン系I4体か有効であることを見い出°シ、本発明
に至った。
ロスポリン様活性を有する抗生物質を鋭意検討した結果
、一般式(1)で示されるペニシリン系又はセファロス
ポリン系I4体か有効であることを見い出°シ、本発明
に至った。
従って、本発明の目的は、セファロスポリン系又はペニ
シリン系又は抗菌剤の有効成分として有用であるセファ
ロスポリン又はペニシリン誘導体を提供することにある
。
シリン系又は抗菌剤の有効成分として有用であるセファ
ロスポリン又はペニシリン誘導体を提供することにある
。
以下本発明の詳細な説明する。
本発明の特徴は、一般式(■):
(式中、nはO又はlt−示す)を示し、Yは0RI
−NH−CH@C00Ri (式中、R4はH+CI乃
至C4のC0CHs CH,OH。
至C4のC0CHs CH,OH。
一0R4(式中、R4は前記と同義を示す)。
1
るものを示す)を示す〕
で示されるセファロスポリン又はペニシリン誘導体にあ
る。また、本発明の特徴は上部一般式(1)で示される
セファロスポリン又はペニシリン誘導体を有効成分とす
る抗1i11i1Jにある。
る。また、本発明の特徴は上部一般式(1)で示される
セファロスポリン又はペニシリン誘導体を有効成分とす
る抗1i11i1Jにある。
上記一般式(1)で示される化合物〔以下一本物質と称
する〕は、セファロスポリン系又はペニシリン系抗生物
質に化学修飾t−施こすことによって、得たものである
が、薬剤投与時に生体内常在菌叢に影#を与えずに吸収
され、血中に入って始めて抗菌活性を有するようKなる
全く新しいタイプの抗生物質であり、又その急性毒性も
低い極めて安全な物質である。
する〕は、セファロスポリン系又はペニシリン系抗生物
質に化学修飾t−施こすことによって、得たものである
が、薬剤投与時に生体内常在菌叢に影#を与えずに吸収
され、血中に入って始めて抗菌活性を有するようKなる
全く新しいタイプの抗生物質であり、又その急性毒性も
低い極めて安全な物質である。
本物質は次のようにして製造される。
(1) 一般式(I):
を示す〕
で示される化合物又はその塩を溶媒例えばアセトン、D
MF、ベンゼン、クロロホルムe fト’)ヒドロ7ラ
ン、塩化メチレン、ピリジン、トリエチルアミン、塩化
メチレン、水、ジオキサン。
MF、ベンゼン、クロロホルムe fト’)ヒドロ7ラ
ン、塩化メチレン、ピリジン、トリエチルアミン、塩化
メチレン、水、ジオキサン。
ジシク四ヘキシルアZン等に加える。この系に活性化剤
としてカルボンシイはドウクロル炭酸エチル、オキザリ
ルクロライド等を加えると好ましい。
としてカルボンシイはドウクロル炭酸エチル、オキザリ
ルクロライド等を加えると好ましい。
この系に 一般式@:
X−Rs
Ov〔式中、XFi−NHl、
Br、CL、BH又は−OHを示し、R,は−CHCO
OR4(式中、R4は前CH(CH畠 )1 × 山山 (式中、R4は前記と同義を示す)又はで示される化合
物を加え一30℃乃至50℃で0.5時間乃至48時間
反応させる。反応終了後、骸反応系よシ目的物を溶媒洗
浄、溶媒抽出、再結晶等の手段により採取す゛る。
Ov〔式中、XFi−NHl、
Br、CL、BH又は−OHを示し、R,は−CHCO
OR4(式中、R4は前CH(CH畠 )1 × 山山 (式中、R4は前記と同義を示す)又はで示される化合
物を加え一30℃乃至50℃で0.5時間乃至48時間
反応させる。反応終了後、骸反応系よシ目的物を溶媒洗
浄、溶媒抽出、再結晶等の手段により採取す゛る。
(2) 一般式I/):
(式中s R1は前記と同義を示す)
で示される7−(α−p−フェニルクリシン)ペニシラ
ン酸又は七の鋳導体を、 (式中、nは0又は1を示す) で示される化合物及びカルボンジイミドを含むTHF
@液に滴下しながら加える。反応は0.5乃至48時間
、−30℃乃至50℃で行なう。
ン酸又は七の鋳導体を、 (式中、nは0又は1を示す) で示される化合物及びカルボンジイミドを含むTHF
@液に滴下しながら加える。反応は0.5乃至48時間
、−30℃乃至50℃で行なう。
反応後、該反応糸より目的物を溶媒抽出、溶媒洗浄、再
結晶化により採取する。
結晶化により採取する。
淘、Rsが一〇Hの場合、以上の反応を行なってから上
記(1)の反応を行なうこともできる。
記(1)の反応を行なうこともできる。
(3) 一般式(ロ):
で示される7−アミノセファ霞スボラン鹸を、水とアセ
トンの混合溶媒系中、アルカリ土属存化物のアセトン溶
液に滴下し、−30℃乃至40℃で05乃至48時間反
応させる。反応終了後、核反応系より目的物を溶媒洗浄
、溶媒油田、再紀晶嬶の手段により採取する。
トンの混合溶媒系中、アルカリ土属存化物のアセトン溶
液に滴下し、−30℃乃至40℃で05乃至48時間反
応させる。反応終了後、核反応系より目的物を溶媒洗浄
、溶媒油田、再紀晶嬶の手段により採取する。
、 又、王妃(1)〜(3)で得られた生成物を2Nの
塩酸水溶液とジオキサンの混合溶媒中で、0.5乃至4
8時間、−30℃乃至50℃で処理するとラクトンの形
能の本物質が得られる。
塩酸水溶液とジオキサンの混合溶媒中で、0.5乃至4
8時間、−30℃乃至50℃で処理するとラクトンの形
能の本物質が得られる。
(以1゛余白)
本物質の薬理学的効果は次のようにして調べた。
<8) 急性毒性
l0R−JOL系マウスを用いy腹腔内及び強制を注射
筒を九は冑ゾンデを用いて所定の量に調整して与えた。
筒を九は冑ゾンデを用いて所定の量に調整して与えた。
投与後中毒症状の観察を−け、7日目までの経時的死亡
率からLD、値を求めた。生存例、死亡例とも解剖して
所見を得た。 LD、。値はリッチフィールド・ウィル
コクソン(L口chfield −Wil−COXOB
)図計算法にょ〕求め是。結果はいずれも腹腔内、経
口を問わすLD、、値は]Ot/Q以上であった。
率からLD、値を求めた。生存例、死亡例とも解剖して
所見を得た。 LD、。値はリッチフィールド・ウィル
コクソン(L口chfield −Wil−COXOB
)図計算法にょ〕求め是。結果はいずれも腹腔内、経
口を問わすLD、、値は]Ot/Q以上であった。
(b) 腸内菌に対する影譬
本物質をマウスに18尚DsO(lv/に4を2日間軽
口投与して投与前と投与後1日目にマウス糞便を採取し
た。この一部を各穐培地で25℃又は37℃にてl乃至
5日間培養して大腸−1縁纏−、漣鎖球−1乳酸劇、ビ
フイダスー及びバクテリイダス餉について調べえ。
口投与して投与前と投与後1日目にマウス糞便を採取し
た。この一部を各穐培地で25℃又は37℃にてl乃至
5日間培養して大腸−1縁纏−、漣鎖球−1乳酸劇、ビ
フイダスー及びバクテリイダス餉について調べえ。
本物質の投与前と投与後において上記各1の画数はほと
んど変らなかった。したがって ii内1m11に実質
的に影響しないことが判明した。
んど変らなかった。したがって ii内1m11に実質
的に影響しないことが判明した。
(C) 抗−活性
日本化学療法学会標準法に準拠して−ぺた。
供試−とじて
Bsbeylcbli call IFO127
348tapbylococcus aureu@IA
M 1011を柑い最小発育阻止811(MIo)を求
めた。
348tapbylococcus aureu@IA
M 1011を柑い最小発育阻止811(MIo)を求
めた。
本t#l駕は1ifsbeyicb直a col+に対
してにMIOは100≧でIり#)* 8taphlo
coccui aureua IIC対してはMIOは
12..5≧であった。
してにMIOは100≧でIり#)* 8taphlo
coccui aureua IIC対してはMIOは
12..5≧であった。
(d) 感染症に対する効果
生体内で活性化されることを確かめるために本物質を用
いて感染症に対する治療実験を行なつ九。各群20匹の
1ウス腹腔内K15h・yicbiacoll IFO
を接徳して感染させ九゛後、各々の本物質を感染直後及
び感染から4時4間後に600岬/−経口投与し7日目
の感染死の有無で判定しえ。
いて感染症に対する治療実験を行なつ九。各群20匹の
1ウス腹腔内K15h・yicbiacoll IFO
を接徳して感染させ九゛後、各々の本物質を感染直後及
び感染から4時4間後に600岬/−経口投与し7日目
の感染死の有無で判定しえ。
無処理群は2日目に金側死亡し九のに対し1本物質のい
ずれにおいても35%以上の生存率を示すので、経口抗
感染症剤として本物質は効果のあることが判明し喪。
ずれにおいても35%以上の生存率を示すので、経口抗
感染症剤として本物質は効果のあることが判明し喪。
以上述べたように本物質は安全であり、腸内―筆に対し
ても影響かなく、生体内に入って活性型になる新しいセ
ファロスポリン系又祉ペニシリン系抗生1質であるとい
える0本愉質紘生体内でセファロスポリン系又はペニシ
リン系抗生物質に変換されるので、用途としてはセファ
ロスポリン系又はペニシリン系抗生物質とまつ九〈同じ
分野の抗菌剤として用いることが出来る。
ても影響かなく、生体内に入って活性型になる新しいセ
ファロスポリン系又祉ペニシリン系抗生1質であるとい
える0本愉質紘生体内でセファロスポリン系又はペニシ
リン系抗生物質に変換されるので、用途としてはセファ
ロスポリン系又はペニシリン系抗生物質とまつ九〈同じ
分野の抗菌剤として用いることが出来る。
本物質は一般式0)で示されるセファロスポリン又はペ
ニシリンの少なくとも1種と医薬として許容されうる担
体、希釈剤又は助剤を含有する医薬組成物として又は単
位投与形態として用い得る。
ニシリンの少なくとも1種と医薬として許容されうる担
体、希釈剤又は助剤を含有する医薬組成物として又は単
位投与形態として用い得る。
これら祉経ロ、注射または直腸投与による方法で投与出
来る。経口投与は錠剤、カプセル、粉末。
来る。経口投与は錠剤、カプセル、粉末。
顆粒、散剤、丸剤、アンプル剤等の形態で実施し得る。
これらは充填剤、伸展剤、結合剤、湿潤剤。
崩壊剤、溶解遅効剤、再吸収促進剤、吸着担体。
詞渭剤等を包含する。具体的には、殿粉、マニトール、
ケイ酸、セルロース防導体、七ラテン、アルキン酸塩、
グリセリン、寒天、炭酸カルシウム。
ケイ酸、セルロース防導体、七ラテン、アルキン酸塩、
グリセリン、寒天、炭酸カルシウム。
重脚緻ナトリウム、パラフィン、第四アンモニウム化合
物、グリセリンモノステアレート、カオリン、ベントナ
イト、メルク、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリエチレングリコールなどがあげられる
。又医薬として計容されるエマルジョン溶液、懸濁液状
であって吃よい。
物、グリセリンモノステアレート、カオリン、ベントナ
イト、メルク、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリエチレングリコールなどがあげられる
。又医薬として計容されるエマルジョン溶液、懸濁液状
であって吃よい。
生薬の形態では、ポリエチレングリコール及び脂肪酸又
はそのエステ、ルを含み得る。シラツノ、エリキシール
の形態では、水t+はパラフィンのような不活性希釈剤
を含有し、経口投与に適尚な液体組成物として使用し得
る。これらはffl潤剤、甘味剤、風味剤のような助剤
を含有してもよい。
はそのエステ、ルを含み得る。シラツノ、エリキシール
の形態では、水t+はパラフィンのような不活性希釈剤
を含有し、経口投与に適尚な液体組成物として使用し得
る。これらはffl潤剤、甘味剤、風味剤のような助剤
を含有してもよい。
注射投与に用しる組成物は無菌で、水性または非水性の
溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよく1例え
ばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オ
リーブ油等を含むことが出来る。
溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよく1例え
ばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オ
リーブ油等を含むことが出来る。
本物質は組成物として用いる場合活性成分として0.O
l乃至99.5 X通常0.1乃至90%含有し得る。
l乃至99.5 X通常0.1乃至90%含有し得る。
本物質はセファロスポリン系又はペニシリン系抗生物質
と同様の用途に用いられ、細曹山来の感染の治療に有用
である。集画は感染の度合、患者の状態によってその投
与量は異なるが、一般的に成人患者1人に1日0.1〜
101を数回に分けて投与する。
と同様の用途に用いられ、細曹山来の感染の治療に有用
である。集画は感染の度合、患者の状態によってその投
与量は異なるが、一般的に成人患者1人に1日0.1〜
101を数回に分けて投与する。
以下1本発明を実施例にそってよシ具体的に説明する。
しかし乍ら1本発明は下記実施例のみに限定されるもの
ではない。
ではない。
実施例1
7−(チオフェン−2−ア七ドアミド)セファロスポラ
ン鍍ナトリウム塩2092qを10sl’のア七トンに
懸濁させてた。ピリジン3滴を一下して優に、543−
のクロル炭酸エチルを加えて30分攪拌し九。次に、
8381119のバリン・メチルエステル塩酸塩と50
5岬のトリエチルアミンを加えて1晩攪拌した。反応終
了後、溶媒を減圧下でエバボレートシた。そこに1鴬の
NaHOOs水浴液20−を加えた後、酢酸エチルにて
抽、出した(30smXa回)。
ン鍍ナトリウム塩2092qを10sl’のア七トンに
懸濁させてた。ピリジン3滴を一下して優に、543−
のクロル炭酸エチルを加えて30分攪拌し九。次に、
8381119のバリン・メチルエステル塩酸塩と50
5岬のトリエチルアミンを加えて1晩攪拌した。反応終
了後、溶媒を減圧下でエバボレートシた。そこに1鴬の
NaHOOs水浴液20−を加えた後、酢酸エチルにて
抽、出した(30smXa回)。
抽出液を0.0IN HO/水溶液(30ぎ)で洸っ
た稜、さらに水(30+d)で洗つ九。酢酸エチル層t
Na、80.で乾燥後、3紙を使用してろ過し、減圧・
転動して祖先放物を得た。酢飯エチルーn−ヘキサン↓
p再結晶して840■の生成物を得た。収率は33%で
あり、融点社203〜204であった。各切性値を下記
に示す。
た稜、さらに水(30+d)で洗つ九。酢酸エチル層t
Na、80.で乾燥後、3紙を使用してろ過し、減圧・
転動して祖先放物を得た。酢飯エチルーn−ヘキサン↓
p再結晶して840■の生成物を得た。収率は33%で
あり、融点社203〜204であった。各切性値を下記
に示す。
0(%) H(X) N(X)
(a) 元素分析値 理論値 51,85 6.34
8.24夾#1& 51.8 5,3 8.8
(b) 赤外吸収スペクトル 1793 ;’ 1755 ;’ 1668(C)
#外吸収スペクトル 246 ; 266 実施例2 7−(チオフェン−2−アセトアミド)セファロスポラ
ンに792”tを10gItのDMFに溶解させた。
8.24夾#1& 51.8 5,3 8.8
(b) 赤外吸収スペクトル 1793 ;’ 1755 ;’ 1668(C)
#外吸収スペクトル 246 ; 266 実施例2 7−(チオフェン−2−アセトアミド)セファロスポラ
ンに792”tを10gItのDMFに溶解させた。
362■のジシクロへキジルアインを加えた。約5分し
てからテトラアセチルブロモグルコース22岬を加えて
l晩攪拌した0反応液を100−の水の中にあけて酢酸
エチル80mで2回抽出した。抽出した酢酸エチル層を
1%NaHOO,水溶液50mgで洗った。さらに水5
o―にして洗った。酢酸エチル層を分離し、 Mt80
.を入れて乾燥後、溶媒をエバボレートすると結晶が得
られた。酢酸エチル−o−ヘキサンにより栴結晶して8
・00■を得た。
てからテトラアセチルブロモグルコース22岬を加えて
l晩攪拌した0反応液を100−の水の中にあけて酢酸
エチル80mで2回抽出した。抽出した酢酸エチル層を
1%NaHOO,水溶液50mgで洗った。さらに水5
o―にして洗った。酢酸エチル層を分離し、 Mt80
.を入れて乾燥後、溶媒をエバボレートすると結晶が得
られた。酢酸エチル−o−ヘキサンにより栴結晶して8
・00■を得た。
(収率55X)。融点は145〜150であった。各物
性値を下記に示す。
性値を下記に示す。
理論値 49,58 4.72 3.85測定値 49
,6 4.6 3.7(b) 赤外線吸収スペク
トル νmax (3一つ1780 ; 1750 ;
1690実施例3 7−(チオフェン−2−アセトアミド)セファo スポ
ラy 酸7921q ヲ20−のベンゼンに?スペント
させた。l−のDMFを加えた後に1508wgのオキ
ザリルクロライドをゆつくり論下した。ゆっくり攪拌し
ながら7〜lO℃にて45分間反応させた。
,6 4.6 3.7(b) 赤外線吸収スペク
トル νmax (3一つ1780 ; 1750 ;
1690実施例3 7−(チオフェン−2−アセトアミド)セファo スポ
ラy 酸7921q ヲ20−のベンゼンに?スペント
させた。l−のDMFを加えた後に1508wgのオキ
ザリルクロライドをゆつくり論下した。ゆっくり攪拌し
ながら7〜lO℃にて45分間反応させた。
反応終了饋、減圧下にてベンゼンを留去し九、得られた
酸部化物を10−の塩化メチレンに溶し、36611I
Iのイソプロピリデンリポフラノシルアミントルエンス
ルホン酸塩と20211vのトリエチルア建ンを加えて
0〜4℃で1晩攪拌した。反応終了後、塩化メチレン2
0−をさらに加えて塩化メチレン層をp)(sのHOj
水溶液10mgでi倫0次に1%のNaHOO,水溶液
10−で洗った。次に水10−にて洗浄後、塩化メチレ
ン層をMf80.にて乾燥した。
酸部化物を10−の塩化メチレンに溶し、36611I
Iのイソプロピリデンリポフラノシルアミントルエンス
ルホン酸塩と20211vのトリエチルア建ンを加えて
0〜4℃で1晩攪拌した。反応終了後、塩化メチレン2
0−をさらに加えて塩化メチレン層をp)(sのHOj
水溶液10mgでi倫0次に1%のNaHOO,水溶液
10−で洗った。次に水10−にて洗浄後、塩化メチレ
ン層をMf80.にて乾燥した。
減圧・幽縮後粗生成物430Tqを得た。塩化メチレン
−n−へキサ/より再結晶して280〜の生成物を得九
(収率25%)。融点は131〜137℃であった。各
物性値を下記に示す。
−n−へキサ/より再結晶して280〜の生成物を得九
(収率25%)。融点は131〜137℃であった。各
物性値を下記に示す。
(1) 元素分析値 0(ん)′H(九)
NG4)計算値 50.79 5.Is 7,40
測定値 50,3 5,1 7.3(b) 赤外
1III&収スペクトルymmx (m一つ1790
; 1645 爽施例4 4−ニトロフェニル−7−(チ、tフェンー2−アセト
アミド)チオセファロスポラネートを下記方法で合成し
た。
NG4)計算値 50.79 5.Is 7,40
測定値 50,3 5,1 7.3(b) 赤外
1III&収スペクトルymmx (m一つ1790
; 1645 爽施例4 4−ニトロフェニル−7−(チ、tフェンー2−アセト
アミド)チオセファロスポラネートを下記方法で合成し
た。
7−(チオフエ/−2−アセトアミド)セファロスポラ
ンM2.Ofe 4−ニトロチオフェノール0.78
9およびNνN’−ジシクロへキシルカルボジイミド1
,059をテトラヒドロンラン100−にsX。
ンM2.Ofe 4−ニトロチオフェノール0.78
9およびNνN’−ジシクロへキシルカルボジイミド1
,059をテトラヒドロンラン100−にsX。
その液を寥温で24時間攪拌し丸。生成し% N tN
′−ジシクロヘ−キシルウレアを除去し友後、濾液の溶
媒を留去し、残留物をクロロホルム10G−に溶かした
。得られ友クロロホルム溶液を8jX塩酸水および水で
洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去稜、残留−を酢酸エチルーn−ヘキサンで再結晶して
1.St(収率56%)の結晶を侍た。融点は168〜
171℃であった。元素分析値を下記に示す。
′−ジシクロヘ−キシルウレアを除去し友後、濾液の溶
媒を留去し、残留物をクロロホルム10G−に溶かした
。得られ友クロロホルム溶液を8jX塩酸水および水で
洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去稜、残留−を酢酸エチルーn−ヘキサンで再結晶して
1.St(収率56%)の結晶を侍た。融点は168〜
171℃であった。元素分析値を下記に示す。
元素分析値(0,、H,、O,N、8.として)計算値
0. 49.51 H,3,56N、 7.88
夾側値 0. 49,46 H,3,54N、 7
.79実施例5 7−(アダマンタン−1−アセトアミド)セファロスポ
ラン酸を下記方法で合成した。
0. 49.51 H,3,56N、 7.88
夾側値 0. 49,46 H,3,54N、 7
.79実施例5 7−(アダマンタン−1−アセトアミド)セファロスポ
ラン酸を下記方法で合成した。
7−アミツセフアロスボラン酸2.72 を及び炭酸水
素ナトリウム1,682を水30−およびアセトン20
wtの混合溶媒に溶かした液に1−7ダマンタンアセチ
ルクロリド2.131’のアセトン溶液(sWIt)を
0℃で攪拌しながら滴下した。反応混合智を0℃でI#
f間さらに室温で1時間攪拌した。1晩室温で放置後、
反応液を1規5E*mでpH4に飼節し。
素ナトリウム1,682を水30−およびアセトン20
wtの混合溶媒に溶かした液に1−7ダマンタンアセチ
ルクロリド2.131’のアセトン溶液(sWIt)を
0℃で攪拌しながら滴下した。反応混合智を0℃でI#
f間さらに室温で1時間攪拌した。1晩室温で放置後、
反応液を1規5E*mでpH4に飼節し。
生成した結晶を酢酸エチル200−で抽出し良。
抽出液を2回水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、酢酸エチルを留去した。残留物をm −ヘキサン−
酢敏エチルの混合溶媒で再結晶してz、y7r(収率6
2%)の白色粉末を得た。融点は201〜204℃であ
った。元素分析値を下記に示す。
後、酢酸エチルを留去した。残留物をm −ヘキサン−
酢敏エチルの混合溶媒で再結晶してz、y7r(収率6
2%)の白色粉末を得た。融点は201〜204℃であ
った。元素分析値を下記に示す。
元素分析値(OztHuOsNtSとして)0(%)
H(%) N(%) 計算値 59.19 ?、28 6.28夾醐値 5
9,11 6,29 6.18実施例6 7−(アクマンタン−1−アセドア電ド)セファロスボ
ラノラクト/を下記方法で合成し友。
H(%) N(%) 計算値 59.19 ?、28 6.28夾醐値 5
9,11 6,29 6.18実施例6 7−(アクマンタン−1−アセドア電ド)セファロスボ
ラノラクト/を下記方法で合成し友。
7−(アダマンチル−1−アセトアミド)セファロスポ
ラン酸3.88 fを2規定塩酸水溶液5〇−およびジ
オキサン50−の混合溶媒に溶かした液を室温で16時
間攪拌した。生成した結晶を濾取し、水で2回洗つ友後
、アセトニトリル−ジメチルホルムアミド(5:1体積
比)で再結晶して無色の針状結晶1,18t(収率6’
l九)を得た。1点は214〜215℃でめった0元素
分析値を下記に示す。
ラン酸3.88 fを2規定塩酸水溶液5〇−およびジ
オキサン50−の混合溶媒に溶かした液を室温で16時
間攪拌した。生成した結晶を濾取し、水で2回洗つ友後
、アセトニトリル−ジメチルホルムアミド(5:1体積
比)で再結晶して無色の針状結晶1,18t(収率6’
l九)を得た。1点は214〜215℃でめった0元素
分析値を下記に示す。
元素分析値(0,。H**0aN18として)0(%)
H(九) N(%) 計算値 61,86 6.19 7.22夾測値 61
,73 6.1! 7.21実施例7 (4−カルボエトキシ)フェニル 7−Cfオフエン−
2−アセトアミド)セファロスポラネートを下記方法で
合成した。
H(九) N(%) 計算値 61,86 6.19 7.22夾測値 61
,73 6.1! 7.21実施例7 (4−カルボエトキシ)フェニル 7−Cfオフエン−
2−アセトアミド)セファロスポラネートを下記方法で
合成した。
7−(チオフェン−2−ア七ドアきド)七7アロスボラ
ン@2.Of、4−カルボエトキシフェノール0.83
f、およびNsN’−ジシクロへキシルカルボシイミ
ド1.05tをテトラヒドロ7 j / 100mgに
溶かし、その液を室温で24時間攪拌した。生成したN
νN’−ジシクロへキシルウレアヲ除去した後1液の溶
媒を留去し、残留物をクロロホルム100−に溶かした
。そのクロロホルム溶液を5%塩散水、5X縦鹸水素す
) IJウム水溶液、そして水で洗った後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を酢酸エ
チル−n−へキサンで再結晶して1.49(収率51j
%)の結晶を得九。融点は151〜152℃であった0
元素分析値を下記に示す。
ン@2.Of、4−カルボエトキシフェノール0.83
f、およびNsN’−ジシクロへキシルカルボシイミ
ド1.05tをテトラヒドロ7 j / 100mgに
溶かし、その液を室温で24時間攪拌した。生成したN
νN’−ジシクロへキシルウレアヲ除去した後1液の溶
媒を留去し、残留物をクロロホルム100−に溶かした
。そのクロロホルム溶液を5%塩散水、5X縦鹸水素す
) IJウム水溶液、そして水で洗った後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を酢酸エ
チル−n−へキサンで再結晶して1.49(収率51j
%)の結晶を得九。融点は151〜152℃であった0
元素分析値を下記に示す。
元素分析値(0*iHtaOaNt8mとして)0(%
) H(駕) N(X) 計算値 55.1り 4,41 5.15夾創値 5
5.11 4,43 5.08灸施例8 ?−(N−(p−アセチ、ルアミノ安息香敵アン)”)
−D−フェニルグリシンアミド〕ペニシラン酸を下記方
法で合成した。
) H(駕) N(X) 計算値 55.1り 4,41 5.15夾創値 5
5.11 4,43 5.08灸施例8 ?−(N−(p−アセチ、ルアミノ安息香敵アン)”)
−D−フェニルグリシンアミド〕ペニシラン酸を下記方
法で合成した。
N−アセチル−p−アミノ安息香酸0,9(lおよびジ
シクロへキシルカルボジイミド1.05Fをテトラヒト
占フラン100mgK溶かした溶液に7−(a−D−フ
ェニルプリジン)ベニ゛シラン酸ナト9 ’)ム1,8
6fの水溶液(約40−)を攪拌しながら滴下し、得ら
れ要理合物を室温で24時攪拌しえ。
シクロへキシルカルボジイミド1.05Fをテトラヒト
占フラン100mgK溶かした溶液に7−(a−D−フ
ェニルプリジン)ベニ゛シラン酸ナト9 ’)ム1,8
6fの水溶液(約40−)を攪拌しながら滴下し、得ら
れ要理合物を室温で24時攪拌しえ。
反応混合物中・ONνN’−ジシクロへキシルウレアを
除去したのち、ろ液中の有機溶媒を留去し−た。
除去したのち、ろ液中の有機溶媒を留去し−た。
残留物に水100mを加え、5%塩酸水溶液でpH2に
調節した。生成した固形物を酢酸エチル200−で抽出
し、水で3回洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルおよびn−ヘキサ
ンの混合11&で豊結晶して0.5.9F(収率21%
)の白色粉末状結晶を得た。融点は186〜188℃で
あう九。各物性値を下記に示す。
調節した。生成した固形物を酢酸エチル200−で抽出
し、水で3回洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルおよびn−ヘキサ
ンの混合11&で豊結晶して0.5.9F(収率21%
)の白色粉末状結晶を得た。融点は186〜188℃で
あう九。各物性値を下記に示す。
(虐) 赤外吸収スペクトル ymax (4−リ(
KBr)3320 ; 1780 ; 1673 ;
1527 ; 13159 .9
?(b) #外吸収スペクトル λmax (
am) (OHION)236 ; 277 (C) 元素分析値(0□H,、Q、N、8として)
計算値(至) 0.58.82 H,5,01N、
10jli1分析値(至) 0.58.7 H,5,
2N、 10.9実施例9 7−(N−(p−アセチルアミノ馬尿瞭アンド)−〇−
フェニルグリシ/アミド〕ベニシラI@0す) IJウ
ム塩を下記方法で合成した。
KBr)3320 ; 1780 ; 1673 ;
1527 ; 13159 .9
?(b) #外吸収スペクトル λmax (
am) (OHION)236 ; 277 (C) 元素分析値(0□H,、Q、N、8として)
計算値(至) 0.58.82 H,5,01N、
10jli1分析値(至) 0.58.7 H,5,
2N、 10.9実施例9 7−(N−(p−アセチルアミノ馬尿瞭アンド)−〇−
フェニルグリシ/アミド〕ベニシラI@0す) IJウ
ム塩を下記方法で合成した。
N−アセテルーp−アミ1ノ馬尿@1.181およびジ
シクロへキシルカルポジインド1.01)tをテトラヒ
ドロフラン100−に溶かした溶液に7−(<1−D−
フェニルグリシン)ペニシラン緻ナトリウム1.86f
の水溶液(約40−)を撹拌しながら―下し。
シクロへキシルカルポジインド1.01)tをテトラヒ
ドロフラン100−に溶かした溶液に7−(<1−D−
フェニルグリシン)ペニシラン緻ナトリウム1.86f
の水溶液(約40−)を撹拌しながら―下し。
得られた混合物を室温で24時攪拌した。反応混合管中
のNgN’−ジシクロへキシルウレアを除去したのち、
ろ液中の有機溶媒を留去した。残留物に水100−を加
え、5%塩酸水溶液でpH2に調節した。生成した向型
物を酢酸エチル200III1gで抽出し、水て3回洗
浄後無水愼敵マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後残
貿物を酢飯エチルおよびローヘキサンの混合溶媒で再結
晶して0.81f(収率28X)の白色粉末状結晶を得
た。融点は176〜178℃であった。、各物性値を下
記に示す。
のNgN’−ジシクロへキシルウレアを除去したのち、
ろ液中の有機溶媒を留去した。残留物に水100−を加
え、5%塩酸水溶液でpH2に調節した。生成した向型
物を酢酸エチル200III1gで抽出し、水て3回洗
浄後無水愼敵マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後残
貿物を酢飯エチルおよびローヘキサンの混合溶媒で再結
晶して0.81f(収率28X)の白色粉末状結晶を得
た。融点は176〜178℃であった。、各物性値を下
記に示す。
(虐)赤外吸収スヘクトA、 ymax(c+g+−
リ(KBr)a 325;1778;1660;152
5;1,505;1,313ヌ ラ
59(b) 紫外吸収スペクトル
λmax (nm) (OH,0N)237 ; 27
9 (C) 元素分析値(OtyHt。0.N、8として
)計算値(至) 0.57,14 H,5,11N、
12J!!分析値(至) 0.57.I H,5,
2N、 12.4実施例1O N−(4−(β−4−ヒドロキシフェニル)エチルフェ
ニル〕セ7アロスボ2ン赦アミドを下記方法で合成した
。
リ(KBr)a 325;1778;1660;152
5;1,505;1,313ヌ ラ
59(b) 紫外吸収スペクトル
λmax (nm) (OH,0N)237 ; 27
9 (C) 元素分析値(OtyHt。0.N、8として
)計算値(至) 0.57,14 H,5,11N、
12J!!分析値(至) 0.57.I H,5,
2N、 12.4実施例1O N−(4−(β−4−ヒドロキシフェニル)エチルフェ
ニル〕セ7アロスボ2ン赦アミドを下記方法で合成した
。
7−(チオ7エンー2−7セトアミド)セファロスポラ
ン酸2.Of%メランン0.7OfおよびNtN’−ジ
シクヮへキシルカルボジイミド1.05fをテトラヒド
ロ7ラン50−に溶かし、その溶液を宸温で24時間攪
拌し友。混合物中の結晶をろ取し、熱エタノール30m
で数回洗浄し喪。残留智をエタノールで再結晶してo、
9zr(収率37X)の粉末状結晶を得た。融点は16
6〜167℃(分解)であった。各物性値を下iじに示
す。
ン酸2.Of%メランン0.7OfおよびNtN’−ジ
シクヮへキシルカルボジイミド1.05fをテトラヒド
ロ7ラン50−に溶かし、その溶液を宸温で24時間攪
拌し友。混合物中の結晶をろ取し、熱エタノール30m
で数回洗浄し喪。残留智をエタノールで再結晶してo、
9zr(収率37X)の粉末状結晶を得た。融点は16
6〜167℃(分解)であった。各物性値を下iじに示
す。
(a) 赤外吸収スペクトA/ y ma’x (
cy++−’) (KBr)3.430 ; 1,76
9 ; 1,729 ; 1,658 ; 1,523
;1,25G−(b) 室外吸収スヘクトル λma
w (nm) (OHmON)237 ; 274 (C)′元素分析値C014H1’JO@NRとして)
計算値〜O55,92; H4,85; N 8.16
実欄値%O55,8; H4,8; N 8.2夷M例
11 腸内Iil!i兼−に対する影響: 上記の各薬剤をIORORウマウス週令)5匹を1群と
するものに1日当t) 5o Omy/111を2日間
経口投与した。
cy++−’) (KBr)3.430 ; 1,76
9 ; 1,729 ; 1,658 ; 1,523
;1,25G−(b) 室外吸収スヘクトル λma
w (nm) (OHmON)237 ; 274 (C)′元素分析値C014H1’JO@NRとして)
計算値〜O55,92; H4,85; N 8.16
実欄値%O55,8; H4,8; N 8.2夷M例
11 腸内Iil!i兼−に対する影響: 上記の各薬剤をIORORウマウス週令)5匹を1群と
するものに1日当t) 5o Omy/111を2日間
経口投与した。
投与前ならびに投与後18目に各マウスの糞便を採取し
て、100倍量の嫌気性稀釈液(リン酸緩衝液)で希釈
し摩砕し、その0.1−を下記第1表に示す各被副定鉋
の培地に塗布し、37℃又は25℃でl〜5日間好気培
養ならびに嫌気培養(嫌気性グローブボックス法)を行
なって大mbm。
て、100倍量の嫌気性稀釈液(リン酸緩衝液)で希釈
し摩砕し、その0.1−を下記第1表に示す各被副定鉋
の培地に塗布し、37℃又は25℃でl〜5日間好気培
養ならびに嫌気培養(嫌気性グローブボックス法)を行
なって大mbm。
緑膿−2連鎖球菌、乳**、 ビフイダスーおよびバ
クテロイデス劇の各画の1数を測定した。
クテロイデス劇の各画の1数を測定した。
第 1 表
測定菌の使用培地及び培養条件
ノ曹i 名 培 地 培養条件大ktl
A DHL agar 37℃
好気1日録膿1i N’AOagar
37℃好気1日連鎖球wATATROagar
37℃好気1日乳酸鉋LB8 agar
37℃嫌気5日ビフイダス― B8 agar
37℃嫌気5日バクテロイデス NBG
T agmr 37℃嫌気器日結果を第2表に
示す。
A DHL agar 37℃
好気1日録膿1i N’AOagar
37℃好気1日連鎖球wATATROagar
37℃好気1日乳酸鉋LB8 agar
37℃嫌気5日ビフイダス― B8 agar
37℃嫌気5日バクテロイデス NBG
T agmr 37℃嫌気器日結果を第2表に
示す。
第2表よシ明らかのようにセファロチン投与群では大腸
餉の増1大がみられるが、本物質のそれぞれは投与前と
めま゛り変らない、又セファロチンは乳at―が減少す
るのに対して本物質のそれぞれは投与前の乳酸−と費ら
ない。
餉の増1大がみられるが、本物質のそれぞれは投与前と
めま゛り変らない、又セファロチンは乳at―が減少す
るのに対して本物質のそれぞれは投与前の乳酸−と費ら
ない。
実施例12 ゛
抗自活性を日本化学療法学会II準法に準拠して寒天平
板希釈法により測定した。
板希釈法により測定した。
試験方法:
供試―
E@befムchja colI IFO12734S
taphylococcus 5ureus I A
M 1011上記菌株をMuellar−H1nton
培地に1&穏し37℃で18〜48時間培養し丸後、1
o”/1Kl11整したものを供試−液とした。
。
taphylococcus 5ureus I A
M 1011上記菌株をMuellar−H1nton
培地に1&穏し37℃で18〜48時間培養し丸後、1
o”/1Kl11整したものを供試−液とした。
。
各所定の温度の検体液を薬剤感受性測定用培地としてM
ue山r−Hゑnto@培地にそれぞれ1/9量加え、
寒天平板を作製し、上記供試糖液を各平板に白金。
ue山r−Hゑnto@培地にそれぞれ1/9量加え、
寒天平板を作製し、上記供試糖液を各平板に白金。
耳にて約23 iii @塗抹し死後、37℃、18時
間〜24時間培養を行い、完全に鉋の発育が阻止された
襄1をもって最小発育阻止1j[とした。結果第3表に
示す。
間〜24時間培養を行い、完全に鉋の発育が阻止された
襄1をもって最小発育阻止1j[とした。結果第3表に
示す。
実施例13
マウス実験的感染症に対する効果:
d′;IY系8PFマウス各群20匹にBab@rlc
bla collIFO127341,4X10’をそ
れぞれ腹腔内接徳して感染させ、感染直後並びに4時間
後の2回1本物質を500〜/縁経口投与し、7日間感
染死の有無を観察したところ、無処置対照群では感染2
日目に全数死亡したが、不智質投与群のいずれにおいて
も感染7日目でもなお35鴬以上の生存がみられた。
bla collIFO127341,4X10’をそ
れぞれ腹腔内接徳して感染させ、感染直後並びに4時間
後の2回1本物質を500〜/縁経口投与し、7日間感
染死の有無を観察したところ、無処置対照群では感染2
日目に全数死亡したが、不智質投与群のいずれにおいて
も感染7日目でもなお35鴬以上の生存がみられた。
実施例14
〔1〕 錠剤
実施例1で得られた本物質 17519乳糖
1811F でん粉 5岬 ハイドロキシプロヒルセルロース 3.0〜ス
テアリン酸マクネシウム 1.OwIg
20011%’/錠 本物質、乳糖を混合し、・・イドロキシグロビルセルロ
ー、ス水溶液を加え練合してから乾燥。
1811F でん粉 5岬 ハイドロキシプロヒルセルロース 3.0〜ス
テアリン酸マクネシウム 1.OwIg
20011%’/錠 本物質、乳糖を混合し、・・イドロキシグロビルセルロ
ー、ス水溶液を加え練合してから乾燥。
粉砕した。この粉砕物にあらかじめでん粉に分散したス
テアリン酸マグネシウムを添加混合し。
テアリン酸マグネシウムを添加混合し。
通常の方法で打錠を行い錠剤とした。
〔2〕 軸粒剤
実施例2で得られた本91% 176〜乳糖
161v でん粉 4wgハイドロキシプ
ロヒルセルロース 4111111杢智質1、
でん粉、乳糖を混合しておき、ノ・イドロキシグロビル
セルロースー水溶液を加え、混合、乾燥、粉砕した。1
2乃至48メツシユの範囲で齢別するどとによシ靭粒剤
を得た。
161v でん粉 4wgハイドロキシプ
ロヒルセルロース 4111111杢智質1、
でん粉、乳糖を混合しておき、ノ・イドロキシグロビル
セルロースー水溶液を加え、混合、乾燥、粉砕した。1
2乃至48メツシユの範囲で齢別するどとによシ靭粒剤
を得た。
代凰人 川 口 義 雄
第1頁の続き
0発 明 者 菅野昭彦
東京都世田谷区松原5−31−1
0発 明 者 古荘孝雄
町田市旭町1−6−13
0発 明 者 吉汲親雄
国立車乗2−19−46
手 続 補 正 書
昭和56年10月7メ日
特許庁長官 島 1)春 樹 殿
2、発明の名称 抗生物質と医薬剤
3、補正をする者
事件との関係 特許出願人
名称 (11,0)呉羽化学工業株式会社6、補正の対
象 明 細 書 α 補正の内容 (1) f!細書中第17頁第13行乃至第15行目
を削除する。
象 明 細 書 α 補正の内容 (1) f!細書中第17頁第13行乃至第15行目
を削除する。
(2)明細書中鎖22頁第5行目「203〜204」と
あるを、「203〜204℃」と補正する。
あるを、「203〜204℃」と補正する。
(3)明細書中第22頁第10行目「赤外吸収スペクト
ル」とあるを、「赤外吸収スペクトルνmx (”−’
) (KB r)Jと補正する。
ル」とあるを、「赤外吸収スペクトルνmx (”−’
) (KB r)Jと補正する。
(4)明細書中筒22頁第12行目[紫外吸収スペクト
ル]とあるを、「館外吸収スペクトルλmx(nm)
(CHsCN )Jと補正する。
ル]とあるを、「館外吸収スペクトルλmx(nm)
(CHsCN )Jと補正する。
(5)明細書中第23頁第12行目「145〜150」
とあるを、「145〜150℃」と補正する。
とあるを、「145〜150℃」と補正する。
(6)明細書中第28頁下から第4行目「7−(アダマ
ンチル−1−7セトアオド)」とあるを、[7−(アダ
マンタン−1−アセトアミド月と補正する。
ンチル−1−7セトアオド)」とあるを、[7−(アダ
マンタン−1−アセトアミド月と補正する。
(7)明細書中第31頁乃至第33頁を別紙のとお1補
正する。
正する。
(8)明細書中絶34頁最下行[メラミン0.70#J
とあるな、「チラ建ン0.70#Jと補正する。
とあるな、「チラ建ン0.70#Jと補正する。
実施例8
?−(N−(P−アセチルアミノ安息香酸ア建)’)−
D−フェニルグリシンアミド〕ヘニン9ン酸を下記方法
で合成した。
D−フェニルグリシンアミド〕ヘニン9ン酸を下記方法
で合成した。
N−アセチル−p−アミノ安息香酸0.90gおよびジ
シクロへキシルカルボジイミド1.05Nをテトラヒド
ロフラン1001LIIIK:*かした溶液に7−(α
−D−フェニルプリジン)ペニシラン酸ナトリウム1.
86 IIの水溶液(約40aJ)を攪拌しながら滴下
し、得られ要理合物を室温で24時攪拌した。
シクロへキシルカルボジイミド1.05Nをテトラヒド
ロフラン1001LIIIK:*かした溶液に7−(α
−D−フェニルプリジン)ペニシラン酸ナトリウム1.
86 IIの水溶液(約40aJ)を攪拌しながら滴下
し、得られ要理合物を室温で24時攪拌した。
反応混合物中ON、N’−ジシクロへキシルウレアを除
去したのち、ろ液中の有機溶媒を留去した。
去したのち、ろ液中の有機溶媒を留去した。
残留物に水IQQdを加え、5%塩酸水溶液でpH2に
調節した。生成した固形物を酢酸エチル200−で抽出
し、水で3回洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルおよびn−ヘキサ
ンの混合溶媒で再結晶して0.59Ii(収率21−)
の白色粉末状結晶を得た。
調節した。生成した固形物を酢酸エチル200−で抽出
し、水で3回洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルおよびn−ヘキサ
ンの混合溶媒で再結晶して0.59Ii(収率21−)
の白色粉末状結晶を得た。
融点はII!6〜188℃であった。各物性値を下記に
示す。
示す。
(a) 赤外吸収スペクト/” ゆ(am−”)(K
Br)3.320 ; 1,780 ; 1.
873 : 1,527 ; 1.$15(b)
紫外吸収スペクトル 2..m(nm)(CHao
N)236 ; 277 (c)元素分析値(Cps H*5OsN*8として)
計算値(%)C,58,82H,5,01N、10.9
8分析値(@C,58,7H,5,2N、10.9実施
例9 7−[N−(P−アセチルアミノ馬尿酸アきドーO−フ
ェニルグリシンアミド〕ペニシラン酸ヲ下記方法で合成
した。
Br)3.320 ; 1,780 ; 1.
873 : 1,527 ; 1.$15(b)
紫外吸収スペクトル 2..m(nm)(CHao
N)236 ; 277 (c)元素分析値(Cps H*5OsN*8として)
計算値(%)C,58,82H,5,01N、10.9
8分析値(@C,58,7H,5,2N、10.9実施
例9 7−[N−(P−アセチルアミノ馬尿酸アきドーO−フ
ェニルグリシンアミド〕ペニシラン酸ヲ下記方法で合成
した。
N−アセチル−p−アミノ馬尿酸1.18jlおよびジ
シクロへキシルカルボジイミド1.05Nをテトラヒド
ロフラン100WjKIかした溶液に7−(α−り一フ
ェニルグリシン)ペニシラン酸ナトリウム1.86 N
の水溶液(約401)を攪拌しながら滴下し、得られた
混合物を定温で24時攪拌した。反応s合物中のN、N
’−ジシクロへキシルウレアを除去したのち、ろ液中の
有機溶媒を留去した。残留物に水10011+7を加え
、5−塩酸水溶液でpH2に調節した。生成した固戴物
を酢酸エチル200*jで抽出し、水で3回洗浄後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒な留去後残留物を酢
酸エチルおよびn−ヘキサンの混合溶媒で再結晶してo
、5iy(収率281りの白色粉末状結晶を得た。融点
は176〜178℃であった。各物性値を下記に示す。
シクロへキシルカルボジイミド1.05Nをテトラヒド
ロフラン100WjKIかした溶液に7−(α−り一フ
ェニルグリシン)ペニシラン酸ナトリウム1.86 N
の水溶液(約401)を攪拌しながら滴下し、得られた
混合物を定温で24時攪拌した。反応s合物中のN、N
’−ジシクロへキシルウレアを除去したのち、ろ液中の
有機溶媒を留去した。残留物に水10011+7を加え
、5−塩酸水溶液でpH2に調節した。生成した固戴物
を酢酸エチル200*jで抽出し、水で3回洗浄後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒な留去後残留物を酢
酸エチルおよびn−ヘキサンの混合溶媒で再結晶してo
、5iy(収率281りの白色粉末状結晶を得た。融点
は176〜178℃であった。各物性値を下記に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ” CORm −N1(−CHCOOR4 CH(CH,)。 (式中sR4はH,CI乃至C4のアルキル基又は塩を
示す)。 × CH,CH。 (式中、R4は前記と同I!iを示す)。 11 ももを示す)を示す〕 で表わされるペニシリン系又はセファ四スポリン系抗生
物質誘導体。 (2) 一般式(1): (式中、nは0又はlを示す)を示し、YはCOR。 −NH−CHCOOR4 1゛ CH(CH婁 )l (式中s R4u H# Cs乃至C4のアルキル基又
は塩を示す)。 (式中s R4は前記と同義を示す几 I なるものを示す)を示す〕 で表わされるペニシリン系又はセファロスポリン系抗生
物質誘導体を主成分とする抗菌剤。
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56149870A JPS5852292A (ja) | 1981-09-22 | 1981-09-22 | 抗生物質と医薬剤 |
DE8282304896T DE3271892D1 (en) | 1981-09-18 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivatives |
AU88468/82A AU546117B2 (en) | 1981-09-18 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivatives |
US06/418,762 US4496561A (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivative |
DE8282304895T DE3272020D1 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivatives |
EP19820304896 EP0075452B1 (en) | 1981-09-18 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivatives |
EP19820304895 EP0075451B1 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivatives |
US06/418,760 US4540689A (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivative |
AU88472/82A AU559689B2 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivative |
AU88471/82A AU552746B2 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivative |
EP82304892A EP0076066B1 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivatives |
DE8282304892T DE3274453D1 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56149870A JPS5852292A (ja) | 1981-09-22 | 1981-09-22 | 抗生物質と医薬剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5852292A true JPS5852292A (ja) | 1983-03-28 |
JPH0222077B2 JPH0222077B2 (ja) | 1990-05-17 |
Family
ID=15484448
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56149870A Granted JPS5852292A (ja) | 1981-09-18 | 1981-09-22 | 抗生物質と医薬剤 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4496561A (ja) |
JP (1) | JPS5852292A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6142049U (ja) * | 1985-07-27 | 1986-03-18 | 三菱電機株式会社 | ヒユ−ズ |
US6623034B2 (en) | 1996-05-28 | 2003-09-23 | Takata-Petri Ag | Airbag having chaotic folds and airbag module with the same |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3379404D1 (en) * | 1982-12-29 | 1989-04-20 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Cephalosporin derivatives |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4961194A (ja) * | 1972-06-19 | 1974-06-13 | ||
JPS53101388A (en) * | 1977-02-10 | 1978-09-04 | Nippon Kayaku Co Ltd | Novel cephalosporanic acid derivatives and process for their preparation |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3252973A (en) * | 1962-10-08 | 1966-05-24 | Lilly Co Eli | Acylation via carbodimides for penicillin and cephalosporin preparation |
US3167550A (en) * | 1962-11-13 | 1965-01-26 | Smith Kline French Lab | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid |
US3923798A (en) * | 1971-02-26 | 1975-12-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Process for recovering cephalosporin C from aqueous solutions thereof |
-
1981
- 1981-09-22 JP JP56149870A patent/JPS5852292A/ja active Granted
-
1982
- 1982-09-16 US US06/418,762 patent/US4496561A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4961194A (ja) * | 1972-06-19 | 1974-06-13 | ||
JPS53101388A (en) * | 1977-02-10 | 1978-09-04 | Nippon Kayaku Co Ltd | Novel cephalosporanic acid derivatives and process for their preparation |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6142049U (ja) * | 1985-07-27 | 1986-03-18 | 三菱電機株式会社 | ヒユ−ズ |
JPS6228040Y2 (ja) * | 1985-07-27 | 1987-07-18 | ||
US6623034B2 (en) | 1996-05-28 | 2003-09-23 | Takata-Petri Ag | Airbag having chaotic folds and airbag module with the same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4496561A (en) | 1985-01-29 |
JPH0222077B2 (ja) | 1990-05-17 |
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