JPS5852292A - 抗生物質と医薬剤 - Google Patents
抗生物質と医薬剤Info
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- JPS5852292A JPS5852292A JP56149870A JP14987081A JPS5852292A JP S5852292 A JPS5852292 A JP S5852292A JP 56149870 A JP56149870 A JP 56149870A JP 14987081 A JP14987081 A JP 14987081A JP S5852292 A JPS5852292 A JP S5852292A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ペニシリン系又はセファロスポリン系抗生物
質及びその薬剤に係る。
質及びその薬剤に係る。
詳しくは、ペニシリン系又はセファロスポリン系抗生物
質に化学修飾を施すことＫより抗菌活性を失なうが、生
体内圧吸収されると再度抗―活性を回復することを特徴
とする抗生物質及びペニンリン様又は、セファロスポリ
ン様活性を有する薬剤に係る。
質に化学修飾を施すことＫより抗菌活性を失なうが、生
体内圧吸収されると再度抗―活性を回復することを特徴
とする抗生物質及びペニンリン様又は、セファロスポリ
ン様活性を有する薬剤に係る。
ペニシリン系又は、セファロスポリン系抗生物質は現在
ｊ広く用いられており、その細菌に対する選択毒性のた
めにすぐれた薬剤である。然しなから、生体内に常在す
る有用菌叢に対しても等しく抗菌作用を有するため、生
体内、轡に腸内の菌叢を乱すという重大な欠点がある。
ｊ広く用いられており、その細菌に対する選択毒性のた
めにすぐれた薬剤である。然しなから、生体内に常在す
る有用菌叢に対しても等しく抗菌作用を有するため、生
体内、轡に腸内の菌叢を乱すという重大な欠点がある。
この欠点は抗生物質を経口摂取した場合に著しい。その
結果、菌交代症等の病を引きおこし、場合によっては大
腸炎、下痢吟にもなる。
結果、菌交代症等の病を引きおこし、場合によっては大
腸炎、下痢吟にもなる。
本発明者らは、この欠点のないペニシリン様又はセファ
ロスポリン様活性を有する抗生物質を鋭意検討した結果
、一般式（１）で示されるペニシリン系又はセファロス
ポリン系Ｉ４体か有効であることを見い出°シ、本発明
に至った。
ロスポリン様活性を有する抗生物質を鋭意検討した結果
、一般式（１）で示されるペニシリン系又はセファロス
ポリン系Ｉ４体か有効であることを見い出°シ、本発明
に至った。
従って、本発明の目的は、セファロスポリン系又はペニ
シリン系又は抗菌剤の有効成分として有用であるセファ
ロスポリン又はペニシリン誘導体を提供することにある
。
シリン系又は抗菌剤の有効成分として有用であるセファ
ロスポリン又はペニシリン誘導体を提供することにある
。
以下本発明の詳細な説明する。
本発明の特徴は、一般式（■）：
（式中、ｎはＯ又はｌｔ−示す）を示し、Ｙは０ＲＩ
−ＮＨ−ＣＨ＠Ｃ００Ｒｉ （式中、Ｒ４はＨ＋ＣＩ乃
至Ｃ４のＣ０ＣＨｓ ＣＨ，ＯＨ。
至Ｃ４のＣ０ＣＨｓ ＣＨ，ＯＨ。
一０Ｒ４（式中、Ｒ４は前記と同義を示す）。
１
るものを示す）を示す〕
で示されるセファロスポリン又はペニシリン誘導体にあ
る。また、本発明の特徴は上部一般式（１）で示される
セファロスポリン又はペニシリン誘導体を有効成分とす
る抗１ｉ１１ｉ１Ｊにある。
る。また、本発明の特徴は上部一般式（１）で示される
セファロスポリン又はペニシリン誘導体を有効成分とす
る抗１ｉ１１ｉ１Ｊにある。
上記一般式（１）で示される化合物〔以下一本物質と称
する〕は、セファロスポリン系又はペニシリン系抗生物
質に化学修飾ｔ−施こすことによって、得たものである
が、薬剤投与時に生体内常在菌叢に影＃を与えずに吸収
され、血中に入って始めて抗菌活性を有するようＫなる
全く新しいタイプの抗生物質であり、又その急性毒性も
低い極めて安全な物質である。
する〕は、セファロスポリン系又はペニシリン系抗生物
質に化学修飾ｔ−施こすことによって、得たものである
が、薬剤投与時に生体内常在菌叢に影＃を与えずに吸収
され、血中に入って始めて抗菌活性を有するようＫなる
全く新しいタイプの抗生物質であり、又その急性毒性も
低い極めて安全な物質である。
本物質は次のようにして製造される。
（１） 一般式（Ｉ）：
を示す〕
で示される化合物又はその塩を溶媒例えばアセトン、Ｄ
ＭＦ、ベンゼン、クロロホルムｅ ｆト’）ヒドロ７ラ
ン、塩化メチレン、ピリジン、トリエチルアミン、塩化
メチレン、水、ジオキサン。
ＭＦ、ベンゼン、クロロホルムｅ ｆト’）ヒドロ７ラ
ン、塩化メチレン、ピリジン、トリエチルアミン、塩化
メチレン、水、ジオキサン。
ジシク四ヘキシルアＺン等に加える。この系に活性化剤
としてカルボンシイはドウクロル炭酸エチル、オキザリ
ルクロライド等を加えると好ましい。
としてカルボンシイはドウクロル炭酸エチル、オキザリ
ルクロライド等を加えると好ましい。
この系に 一般式＠：
Ｘ−Ｒｓ
Ｏｖ〔式中、ＸＦｉ−ＮＨｌ、
Ｂｒ、ＣＬ、ＢＨ又は−ＯＨを示し、Ｒ，は−ＣＨＣＯ
ＯＲ４（式中、Ｒ４は前ＣＨ（ＣＨ畠 ）１ × 山山 （式中、Ｒ４は前記と同義を示す）又はで示される化合
物を加え一３０℃乃至５０℃で０．５時間乃至４８時間
反応させる。反応終了後、骸反応系よシ目的物を溶媒洗
浄、溶媒抽出、再結晶等の手段により採取す゛る。
Ｏｖ〔式中、ＸＦｉ−ＮＨｌ、
Ｂｒ、ＣＬ、ＢＨ又は−ＯＨを示し、Ｒ，は−ＣＨＣＯ
ＯＲ４（式中、Ｒ４は前ＣＨ（ＣＨ畠 ）１ × 山山 （式中、Ｒ４は前記と同義を示す）又はで示される化合
物を加え一３０℃乃至５０℃で０．５時間乃至４８時間
反応させる。反応終了後、骸反応系よシ目的物を溶媒洗
浄、溶媒抽出、再結晶等の手段により採取す゛る。
（２） 一般式Ｉ／）：
（式中ｓ Ｒ１は前記と同義を示す）
で示される７−（α−ｐ−フェニルクリシン）ペニシラ
ン酸又は七の鋳導体を、 （式中、ｎは０又は１を示す） で示される化合物及びカルボンジイミドを含むＴＨＦ
＠液に滴下しながら加える。反応は０．５乃至４８時間
、−３０℃乃至５０℃で行なう。
ン酸又は七の鋳導体を、 （式中、ｎは０又は１を示す） で示される化合物及びカルボンジイミドを含むＴＨＦ
＠液に滴下しながら加える。反応は０．５乃至４８時間
、−３０℃乃至５０℃で行なう。
反応後、該反応糸より目的物を溶媒抽出、溶媒洗浄、再
結晶化により採取する。
結晶化により採取する。
淘、Ｒｓが一〇Ｈの場合、以上の反応を行なってから上
記（１）の反応を行なうこともできる。
記（１）の反応を行なうこともできる。
（３） 一般式（ロ）：
で示される７−アミノセファ霞スボラン鹸を、水とアセ
トンの混合溶媒系中、アルカリ土属存化物のアセトン溶
液に滴下し、−３０℃乃至４０℃で０５乃至４８時間反
応させる。反応終了後、核反応系より目的物を溶媒洗浄
、溶媒油田、再紀晶嬶の手段により採取する。
トンの混合溶媒系中、アルカリ土属存化物のアセトン溶
液に滴下し、−３０℃乃至４０℃で０５乃至４８時間反
応させる。反応終了後、核反応系より目的物を溶媒洗浄
、溶媒油田、再紀晶嬶の手段により採取する。
、 又、王妃（１）〜（３）で得られた生成物を２Ｎの
塩酸水溶液とジオキサンの混合溶媒中で、０．５乃至４
８時間、−３０℃乃至５０℃で処理するとラクトンの形
能の本物質が得られる。
塩酸水溶液とジオキサンの混合溶媒中で、０．５乃至４
８時間、−３０℃乃至５０℃で処理するとラクトンの形
能の本物質が得られる。
（以１゛余白）
本物質の薬理学的効果は次のようにして調べた。
＜８） 急性毒性
ｌ０Ｒ−ＪＯＬ系マウスを用いｙ腹腔内及び強制を注射
筒を九は冑ゾンデを用いて所定の量に調整して与えた。
筒を九は冑ゾンデを用いて所定の量に調整して与えた。
投与後中毒症状の観察を−け、７日目までの経時的死亡
率からＬＤ、値を求めた。生存例、死亡例とも解剖して
所見を得た。 ＬＤ、。値はリッチフィールド・ウィル
コクソン（Ｌ口ｃｈｆｉｅｌｄ −Ｗｉｌ−ＣＯＸＯＢ
）図計算法にょ〕求め是。結果はいずれも腹腔内、経
口を問わすＬＤ、、値は］Ｏｔ／Ｑ以上であった。
率からＬＤ、値を求めた。生存例、死亡例とも解剖して
所見を得た。 ＬＤ、。値はリッチフィールド・ウィル
コクソン（Ｌ口ｃｈｆｉｅｌｄ −Ｗｉｌ−ＣＯＸＯＢ
）図計算法にょ〕求め是。結果はいずれも腹腔内、経
口を問わすＬＤ、、値は］Ｏｔ／Ｑ以上であった。
（ｂ） 腸内菌に対する影譬
本物質をマウスに１８尚ＤｓＯ（ｌｖ／に４を２日間軽
口投与して投与前と投与後１日目にマウス糞便を採取し
た。この一部を各穐培地で２５℃又は３７℃にてｌ乃至
５日間培養して大腸−１縁纏−、漣鎖球−１乳酸劇、ビ
フイダスー及びバクテリイダス餉について調べえ。
口投与して投与前と投与後１日目にマウス糞便を採取し
た。この一部を各穐培地で２５℃又は３７℃にてｌ乃至
５日間培養して大腸−１縁纏−、漣鎖球−１乳酸劇、ビ
フイダスー及びバクテリイダス餉について調べえ。
本物質の投与前と投与後において上記各１の画数はほと
んど変らなかった。したがって ｉｉ内１ｍ１１に実質
的に影響しないことが判明した。
んど変らなかった。したがって ｉｉ内１ｍ１１に実質
的に影響しないことが判明した。
（Ｃ） 抗−活性
日本化学療法学会標準法に準拠して−ぺた。
供試−とじて
Ｂｓｂｅｙｌｃｂｌｉ ｃａｌｌ ＩＦＯ１２７
３４８ｔａｐｂｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕ＠ＩＡ
Ｍ １０１１を柑い最小発育阻止８１１（ＭＩｏ）を求
めた。
３４８ｔａｐｂｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕ＠ＩＡ
Ｍ １０１１を柑い最小発育阻止８１１（ＭＩｏ）を求
めた。
本ｔ＃ｌ駕は１ｉｆｓｂｅｙｉｃｂ直ａ ｃｏｌ＋に対
してにＭＩＯは１００≧でＩり＃）＊ ８ｔａｐｈｌｏ
ｃｏｃｃｕｉ ａｕｒｅｕａ ＩＩＣ対してはＭＩＯは
１２．．５≧であった。
してにＭＩＯは１００≧でＩり＃）＊ ８ｔａｐｈｌｏ
ｃｏｃｃｕｉ ａｕｒｅｕａ ＩＩＣ対してはＭＩＯは
１２．．５≧であった。
（ｄ） 感染症に対する効果
生体内で活性化されることを確かめるために本物質を用
いて感染症に対する治療実験を行なつ九。各群２０匹の
１ウス腹腔内Ｋ１５ｈ・ｙｉｃｂｉａｃｏｌｌ ＩＦＯ
を接徳して感染させ九゛後、各々の本物質を感染直後及
び感染から４時４間後に６００岬／−経口投与し７日目
の感染死の有無で判定しえ。
いて感染症に対する治療実験を行なつ九。各群２０匹の
１ウス腹腔内Ｋ１５ｈ・ｙｉｃｂｉａｃｏｌｌ ＩＦＯ
を接徳して感染させ九゛後、各々の本物質を感染直後及
び感染から４時４間後に６００岬／−経口投与し７日目
の感染死の有無で判定しえ。
無処理群は２日目に金側死亡し九のに対し１本物質のい
ずれにおいても３５％以上の生存率を示すので、経口抗
感染症剤として本物質は効果のあることが判明し喪。
ずれにおいても３５％以上の生存率を示すので、経口抗
感染症剤として本物質は効果のあることが判明し喪。
以上述べたように本物質は安全であり、腸内―筆に対し
ても影響かなく、生体内に入って活性型になる新しいセ
ファロスポリン系又祉ペニシリン系抗生１質であるとい
える０本愉質紘生体内でセファロスポリン系又はペニシ
リン系抗生物質に変換されるので、用途としてはセファ
ロスポリン系又はペニシリン系抗生物質とまつ九〈同じ
分野の抗菌剤として用いることが出来る。
ても影響かなく、生体内に入って活性型になる新しいセ
ファロスポリン系又祉ペニシリン系抗生１質であるとい
える０本愉質紘生体内でセファロスポリン系又はペニシ
リン系抗生物質に変換されるので、用途としてはセファ
ロスポリン系又はペニシリン系抗生物質とまつ九〈同じ
分野の抗菌剤として用いることが出来る。
本物質は一般式０）で示されるセファロスポリン又はペ
ニシリンの少なくとも１種と医薬として許容されうる担
体、希釈剤又は助剤を含有する医薬組成物として又は単
位投与形態として用い得る。
ニシリンの少なくとも１種と医薬として許容されうる担
体、希釈剤又は助剤を含有する医薬組成物として又は単
位投与形態として用い得る。
これら祉経ロ、注射または直腸投与による方法で投与出
来る。経口投与は錠剤、カプセル、粉末。
来る。経口投与は錠剤、カプセル、粉末。
顆粒、散剤、丸剤、アンプル剤等の形態で実施し得る。
これらは充填剤、伸展剤、結合剤、湿潤剤。
崩壊剤、溶解遅効剤、再吸収促進剤、吸着担体。
詞渭剤等を包含する。具体的には、殿粉、マニトール、
ケイ酸、セルロース防導体、七ラテン、アルキン酸塩、
グリセリン、寒天、炭酸カルシウム。
ケイ酸、セルロース防導体、七ラテン、アルキン酸塩、
グリセリン、寒天、炭酸カルシウム。
重脚緻ナトリウム、パラフィン、第四アンモニウム化合
物、グリセリンモノステアレート、カオリン、ベントナ
イト、メルク、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリエチレングリコールなどがあげられる
。又医薬として計容されるエマルジョン溶液、懸濁液状
であって吃よい。
物、グリセリンモノステアレート、カオリン、ベントナ
イト、メルク、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マ
グネシウム、ポリエチレングリコールなどがあげられる
。又医薬として計容されるエマルジョン溶液、懸濁液状
であって吃よい。
生薬の形態では、ポリエチレングリコール及び脂肪酸又
はそのエステ、ルを含み得る。シラツノ、エリキシール
の形態では、水ｔ＋はパラフィンのような不活性希釈剤
を含有し、経口投与に適尚な液体組成物として使用し得
る。これらはｆｆｌ潤剤、甘味剤、風味剤のような助剤
を含有してもよい。
はそのエステ、ルを含み得る。シラツノ、エリキシール
の形態では、水ｔ＋はパラフィンのような不活性希釈剤
を含有し、経口投与に適尚な液体組成物として使用し得
る。これらはｆｆｌ潤剤、甘味剤、風味剤のような助剤
を含有してもよい。
注射投与に用しる組成物は無菌で、水性または非水性の
溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよく１例え
ばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オ
リーブ油等を含むことが出来る。
溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよく１例え
ばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オ
リーブ油等を含むことが出来る。
本物質は組成物として用いる場合活性成分として０．Ｏ
ｌ乃至９９．５ Ｘ通常０．１乃至９０％含有し得る。
ｌ乃至９９．５ Ｘ通常０．１乃至９０％含有し得る。
本物質はセファロスポリン系又はペニシリン系抗生物質
と同様の用途に用いられ、細曹山来の感染の治療に有用
である。集画は感染の度合、患者の状態によってその投
与量は異なるが、一般的に成人患者１人に１日０．１〜
１０１を数回に分けて投与する。
と同様の用途に用いられ、細曹山来の感染の治療に有用
である。集画は感染の度合、患者の状態によってその投
与量は異なるが、一般的に成人患者１人に１日０．１〜
１０１を数回に分けて投与する。
以下１本発明を実施例にそってよシ具体的に説明する。
しかし乍ら１本発明は下記実施例のみに限定されるもの
ではない。
ではない。
実施例１
７−（チオフェン−２−ア七ドアミド）セファロスポラ
ン鍍ナトリウム塩２０９２ｑを１０ｓｌ’のア七トンに
懸濁させてた。ピリジン３滴を一下して優に、５４３−
のクロル炭酸エチルを加えて３０分攪拌し九。次に、
８３８１１１９のバリン・メチルエステル塩酸塩と５０
５岬のトリエチルアミンを加えて１晩攪拌した。反応終
了後、溶媒を減圧下でエバボレートシた。そこに１鴬の
ＮａＨＯＯｓ水浴液２０−を加えた後、酢酸エチルにて
抽、出した（３０ｓｍＸａ回）。
ン鍍ナトリウム塩２０９２ｑを１０ｓｌ’のア七トンに
懸濁させてた。ピリジン３滴を一下して優に、５４３−
のクロル炭酸エチルを加えて３０分攪拌し九。次に、
８３８１１１９のバリン・メチルエステル塩酸塩と５０
５岬のトリエチルアミンを加えて１晩攪拌した。反応終
了後、溶媒を減圧下でエバボレートシた。そこに１鴬の
ＮａＨＯＯｓ水浴液２０−を加えた後、酢酸エチルにて
抽、出した（３０ｓｍＸａ回）。
抽出液を０．０ＩＮ ＨＯ／水溶液（３０ぎ）で洸っ
た稜、さらに水（３０＋ｄ）で洗つ九。酢酸エチル層ｔ
Ｎａ、８０．で乾燥後、３紙を使用してろ過し、減圧・
転動して祖先放物を得た。酢飯エチルーｎ−ヘキサン↓
ｐ再結晶して８４０■の生成物を得た。収率は３３％で
あり、融点社２０３〜２０４であった。各切性値を下記
に示す。
た稜、さらに水（３０＋ｄ）で洗つ九。酢酸エチル層ｔ
Ｎａ、８０．で乾燥後、３紙を使用してろ過し、減圧・
転動して祖先放物を得た。酢飯エチルーｎ−ヘキサン↓
ｐ再結晶して８４０■の生成物を得た。収率は３３％で
あり、融点社２０３〜２０４であった。各切性値を下記
に示す。
０（％） Ｈ（Ｘ） Ｎ（Ｘ）
（ａ） 元素分析値 理論値 ５１，８５ ６．３４
８．２４夾＃１＆ ５１．８ ５，３ ８．８
（ｂ） 赤外吸収スペクトル １７９３ ；’ １７５５ ；’ １６６８（Ｃ）
＃外吸収スペクトル ２４６ ； ２６６ 実施例２ ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスポラ
ンに７９２”ｔを１０ｇＩｔのＤＭＦに溶解させた。
８．２４夾＃１＆ ５１．８ ５，３ ８．８
（ｂ） 赤外吸収スペクトル １７９３ ；’ １７５５ ；’ １６６８（Ｃ）
＃外吸収スペクトル ２４６ ； ２６６ 実施例２ ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスポラ
ンに７９２”ｔを１０ｇＩｔのＤＭＦに溶解させた。
３６２■のジシクロへキジルアインを加えた。約５分し
てからテトラアセチルブロモグルコース２２岬を加えて
ｌ晩攪拌した０反応液を１００−の水の中にあけて酢酸
エチル８０ｍで２回抽出した。抽出した酢酸エチル層を
１％ＮａＨＯＯ，水溶液５０ｍｇで洗った。さらに水５
ｏ―にして洗った。酢酸エチル層を分離し、 Ｍｔ８０
．を入れて乾燥後、溶媒をエバボレートすると結晶が得
られた。酢酸エチル−ｏ−ヘキサンにより栴結晶して８
・００■を得た。
てからテトラアセチルブロモグルコース２２岬を加えて
ｌ晩攪拌した０反応液を１００−の水の中にあけて酢酸
エチル８０ｍで２回抽出した。抽出した酢酸エチル層を
１％ＮａＨＯＯ，水溶液５０ｍｇで洗った。さらに水５
ｏ―にして洗った。酢酸エチル層を分離し、 Ｍｔ８０
．を入れて乾燥後、溶媒をエバボレートすると結晶が得
られた。酢酸エチル−ｏ−ヘキサンにより栴結晶して８
・００■を得た。
（収率５５Ｘ）。融点は１４５〜１５０であった。各物
性値を下記に示す。
性値を下記に示す。
理論値 ４９，５８ ４．７２ ３．８５測定値 ４９
，６ ４．６ ３．７（ｂ） 赤外線吸収スペク
トル νｍａｘ （３一つ１７８０ ； １７５０ ；
１６９０実施例３ ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファｏ スポ
ラｙ 酸７９２１ｑ ヲ２０−のベンゼンに？スペント
させた。ｌ−のＤＭＦを加えた後に１５０８ｗｇのオキ
ザリルクロライドをゆつくり論下した。ゆっくり攪拌し
ながら７〜ｌＯ℃にて４５分間反応させた。
，６ ４．６ ３．７（ｂ） 赤外線吸収スペク
トル νｍａｘ （３一つ１７８０ ； １７５０ ；
１６９０実施例３ ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファｏ スポ
ラｙ 酸７９２１ｑ ヲ２０−のベンゼンに？スペント
させた。ｌ−のＤＭＦを加えた後に１５０８ｗｇのオキ
ザリルクロライドをゆつくり論下した。ゆっくり攪拌し
ながら７〜ｌＯ℃にて４５分間反応させた。
反応終了饋、減圧下にてベンゼンを留去し九、得られた
酸部化物を１０−の塩化メチレンに溶し、３６６１１Ｉ
Ｉのイソプロピリデンリポフラノシルアミントルエンス
ルホン酸塩と２０２１１ｖのトリエチルア建ンを加えて
０〜４℃で１晩攪拌した。反応終了後、塩化メチレン２
０−をさらに加えて塩化メチレン層をｐ）（ｓのＨＯｊ
水溶液１０ｍｇでｉ倫０次に１％のＮａＨＯＯ，水溶液
１０−で洗った。次に水１０−にて洗浄後、塩化メチレ
ン層をＭｆ８０．にて乾燥した。
酸部化物を１０−の塩化メチレンに溶し、３６６１１Ｉ
Ｉのイソプロピリデンリポフラノシルアミントルエンス
ルホン酸塩と２０２１１ｖのトリエチルア建ンを加えて
０〜４℃で１晩攪拌した。反応終了後、塩化メチレン２
０−をさらに加えて塩化メチレン層をｐ）（ｓのＨＯｊ
水溶液１０ｍｇでｉ倫０次に１％のＮａＨＯＯ，水溶液
１０−で洗った。次に水１０−にて洗浄後、塩化メチレ
ン層をＭｆ８０．にて乾燥した。
減圧・幽縮後粗生成物４３０Ｔｑを得た。塩化メチレン
−ｎ−へキサ／より再結晶して２８０〜の生成物を得九
（収率２５％）。融点は１３１〜１３７℃であった。各
物性値を下記に示す。
−ｎ−へキサ／より再結晶して２８０〜の生成物を得九
（収率２５％）。融点は１３１〜１３７℃であった。各
物性値を下記に示す。
（１） 元素分析値 ０（ん）′Ｈ（九）
ＮＧ４）計算値 ５０．７９ ５．Ｉｓ ７，４０
測定値 ５０，３ ５，１ ７．３（ｂ） 赤外
１ＩＩＩ＆収スペクトルｙｍｍｘ （ｍ一つ１７９０
； １６４５ 爽施例４ ４−ニトロフェニル−７−（チ、ｔフェンー２−アセト
アミド）チオセファロスポラネートを下記方法で合成し
た。
ＮＧ４）計算値 ５０．７９ ５．Ｉｓ ７，４０
測定値 ５０，３ ５，１ ７．３（ｂ） 赤外
１ＩＩＩ＆収スペクトルｙｍｍｘ （ｍ一つ１７９０
； １６４５ 爽施例４ ４−ニトロフェニル−７−（チ、ｔフェンー２−アセト
アミド）チオセファロスポラネートを下記方法で合成し
た。
７−（チオフエ／−２−アセトアミド）セファロスポラ
ンＭ２．Ｏｆｅ ４−ニトロチオフェノール０．７８
９およびＮνＮ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１
，０５９をテトラヒドロンラン１００−にｓＸ。
ンＭ２．Ｏｆｅ ４−ニトロチオフェノール０．７８
９およびＮνＮ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１
，０５９をテトラヒドロンラン１００−にｓＸ。
その液を寥温で２４時間攪拌し丸。生成し％ Ｎ ｔＮ
′−ジシクロヘ−キシルウレアを除去し友後、濾液の溶
媒を留去し、残留物をクロロホルム１０Ｇ−に溶かした
。得られ友クロロホルム溶液を８ｊＸ塩酸水および水で
洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去稜、残留−を酢酸エチルーｎ−ヘキサンで再結晶して
１．Ｓｔ（収率５６％）の結晶を侍た。融点は１６８〜
１７１℃であった。元素分析値を下記に示す。
′−ジシクロヘ−キシルウレアを除去し友後、濾液の溶
媒を留去し、残留物をクロロホルム１０Ｇ−に溶かした
。得られ友クロロホルム溶液を８ｊＸ塩酸水および水で
洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去稜、残留−を酢酸エチルーｎ−ヘキサンで再結晶して
１．Ｓｔ（収率５６％）の結晶を侍た。融点は１６８〜
１７１℃であった。元素分析値を下記に示す。
元素分析値（０，、Ｈ，、Ｏ，Ｎ、８．として）計算値
０． ４９．５１ Ｈ，３，５６Ｎ、 ７．８８
夾側値 ０． ４９，４６ Ｈ，３，５４Ｎ、 ７
．７９実施例５ ７−（アダマンタン−１−アセトアミド）セファロスポ
ラン酸を下記方法で合成した。
０． ４９．５１ Ｈ，３，５６Ｎ、 ７．８８
夾側値 ０． ４９，４６ Ｈ，３，５４Ｎ、 ７
．７９実施例５ ７−（アダマンタン−１−アセトアミド）セファロスポ
ラン酸を下記方法で合成した。
７−アミツセフアロスボラン酸２．７２ を及び炭酸水
素ナトリウム１，６８２を水３０−およびアセトン２０
ｗｔの混合溶媒に溶かした液に１−７ダマンタンアセチ
ルクロリド２．１３１’のアセトン溶液（ｓＷＩｔ）を
０℃で攪拌しながら滴下した。反応混合智を０℃でＩ＃
ｆ間さらに室温で１時間攪拌した。１晩室温で放置後、
反応液を１規５Ｅ＊ｍでｐＨ４に飼節し。
素ナトリウム１，６８２を水３０−およびアセトン２０
ｗｔの混合溶媒に溶かした液に１−７ダマンタンアセチ
ルクロリド２．１３１’のアセトン溶液（ｓＷＩｔ）を
０℃で攪拌しながら滴下した。反応混合智を０℃でＩ＃
ｆ間さらに室温で１時間攪拌した。１晩室温で放置後、
反応液を１規５Ｅ＊ｍでｐＨ４に飼節し。
生成した結晶を酢酸エチル２００−で抽出し良。
抽出液を２回水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、酢酸エチルを留去した。残留物をｍ −ヘキサン−
酢敏エチルの混合溶媒で再結晶してｚ、ｙ７ｒ（収率６
２％）の白色粉末を得た。融点は２０１〜２０４℃であ
った。元素分析値を下記に示す。
後、酢酸エチルを留去した。残留物をｍ −ヘキサン−
酢敏エチルの混合溶媒で再結晶してｚ、ｙ７ｒ（収率６
２％）の白色粉末を得た。融点は２０１〜２０４℃であ
った。元素分析値を下記に示す。
元素分析値（ＯｚｔＨｕＯｓＮｔＳとして）０（％）
Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５９．１９ ？、２８ ６．２８夾醐値 ５
９，１１ ６，２９ ６．１８実施例６ ７−（アクマンタン−１−アセドア電ド）セファロスボ
ラノラクト／を下記方法で合成し友。
Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ５９．１９ ？、２８ ６．２８夾醐値 ５
９，１１ ６，２９ ６．１８実施例６ ７−（アクマンタン−１−アセドア電ド）セファロスボ
ラノラクト／を下記方法で合成し友。
７−（アダマンチル−１−アセトアミド）セファロスポ
ラン酸３．８８ ｆを２規定塩酸水溶液５〇−およびジ
オキサン５０−の混合溶媒に溶かした液を室温で１６時
間攪拌した。生成した結晶を濾取し、水で２回洗つ友後
、アセトニトリル−ジメチルホルムアミド（５：１体積
比）で再結晶して無色の針状結晶１，１８ｔ（収率６’
ｌ九）を得た。１点は２１４〜２１５℃でめった０元素
分析値を下記に示す。
ラン酸３．８８ ｆを２規定塩酸水溶液５〇−およびジ
オキサン５０−の混合溶媒に溶かした液を室温で１６時
間攪拌した。生成した結晶を濾取し、水で２回洗つ友後
、アセトニトリル−ジメチルホルムアミド（５：１体積
比）で再結晶して無色の針状結晶１，１８ｔ（収率６’
ｌ九）を得た。１点は２１４〜２１５℃でめった０元素
分析値を下記に示す。
元素分析値（０，。Ｈ＊＊０ａＮ１８として）０（％）
Ｈ（九） Ｎ（％） 計算値 ６１，８６ ６．１９ ７．２２夾測値 ６１
，７３ ６．１！ ７．２１実施例７ （４−カルボエトキシ）フェニル ７−Ｃｆオフエン−
２−アセトアミド）セファロスポラネートを下記方法で
合成した。
Ｈ（九） Ｎ（％） 計算値 ６１，８６ ６．１９ ７．２２夾測値 ６１
，７３ ６．１！ ７．２１実施例７ （４−カルボエトキシ）フェニル ７−Ｃｆオフエン−
２−アセトアミド）セファロスポラネートを下記方法で
合成した。
７−（チオフェン−２−ア七ドアきド）七７アロスボラ
ン＠２．Ｏｆ、４−カルボエトキシフェノール０．８３
ｆ、およびＮｓＮ’−ジシクロへキシルカルボシイミ
ド１．０５ｔをテトラヒドロ７ ｊ ／ １００ｍｇに
溶かし、その液を室温で２４時間攪拌した。生成したＮ
νＮ’−ジシクロへキシルウレアヲ除去した後１液の溶
媒を留去し、残留物をクロロホルム１００−に溶かした
。そのクロロホルム溶液を５％塩散水、５Ｘ縦鹸水素す
） ＩＪウム水溶液、そして水で洗った後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を酢酸エ
チル−ｎ−へキサンで再結晶して１．４９（収率５１ｊ
％）の結晶を得九。融点は１５１〜１５２℃であった０
元素分析値を下記に示す。
ン＠２．Ｏｆ、４−カルボエトキシフェノール０．８３
ｆ、およびＮｓＮ’−ジシクロへキシルカルボシイミ
ド１．０５ｔをテトラヒドロ７ ｊ ／ １００ｍｇに
溶かし、その液を室温で２４時間攪拌した。生成したＮ
νＮ’−ジシクロへキシルウレアヲ除去した後１液の溶
媒を留去し、残留物をクロロホルム１００−に溶かした
。そのクロロホルム溶液を５％塩散水、５Ｘ縦鹸水素す
） ＩＪウム水溶液、そして水で洗った後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物を酢酸エ
チル−ｎ−へキサンで再結晶して１．４９（収率５１ｊ
％）の結晶を得九。融点は１５１〜１５２℃であった０
元素分析値を下記に示す。
元素分析値（０＊ｉＨｔａＯａＮｔ８ｍとして）０（％
） Ｈ（駕） Ｎ（Ｘ） 計算値 ５５．１り ４，４１ ５．１５夾創値 ５
５．１１ ４，４３ ５．０８灸施例８ ？−（Ｎ−（ｐ−アセチ、ルアミノ安息香敵アン）”）
−Ｄ−フェニルグリシンアミド〕ペニシラン酸を下記方
法で合成した。
） Ｈ（駕） Ｎ（Ｘ） 計算値 ５５．１り ４，４１ ５．１５夾創値 ５
５．１１ ４，４３ ５．０８灸施例８ ？−（Ｎ−（ｐ−アセチ、ルアミノ安息香敵アン）”）
−Ｄ−フェニルグリシンアミド〕ペニシラン酸を下記方
法で合成した。
Ｎ−アセチル−ｐ−アミノ安息香酸０，９（ｌおよびジ
シクロへキシルカルボジイミド１．０５Ｆをテトラヒト
占フラン１００ｍｇＫ溶かした溶液に７−（ａ−Ｄ−フ
ェニルプリジン）ベニ゛シラン酸ナト９ ’）ム１，８
６ｆの水溶液（約４０−）を攪拌しながら滴下し、得ら
れ要理合物を室温で２４時攪拌しえ。
シクロへキシルカルボジイミド１．０５Ｆをテトラヒト
占フラン１００ｍｇＫ溶かした溶液に７−（ａ−Ｄ−フ
ェニルプリジン）ベニ゛シラン酸ナト９ ’）ム１，８
６ｆの水溶液（約４０−）を攪拌しながら滴下し、得ら
れ要理合物を室温で２４時攪拌しえ。
反応混合物中・ＯＮνＮ’−ジシクロへキシルウレアを
除去したのち、ろ液中の有機溶媒を留去し−た。
除去したのち、ろ液中の有機溶媒を留去し−た。
残留物に水１００ｍを加え、５％塩酸水溶液でｐＨ２に
調節した。生成した固形物を酢酸エチル２００−で抽出
し、水で３回洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサ
ンの混合１１＆で豊結晶して０．５．９Ｆ（収率２１％
）の白色粉末状結晶を得た。融点は１８６〜１８８℃で
あう九。各物性値を下記に示す。
調節した。生成した固形物を酢酸エチル２００−で抽出
し、水で３回洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサ
ンの混合１１＆で豊結晶して０．５．９Ｆ（収率２１％
）の白色粉末状結晶を得た。融点は１８６〜１８８℃で
あう九。各物性値を下記に示す。
（虐） 赤外吸収スペクトル ｙｍａｘ （４−リ（
ＫＢｒ）３３２０ ； １７８０ ； １６７３ ；
１５２７ ； １３１５９ ．９
？（ｂ） ＃外吸収スペクトル λｍａｘ （
ａｍ） （ＯＨＩＯＮ）２３６ ； ２７７ （Ｃ） 元素分析値（０□Ｈ，、Ｑ、Ｎ、８として）
計算値（至） ０．５８．８２ Ｈ，５，０１Ｎ、
１０ｊｌｉ１分析値（至） ０．５８．７ Ｈ，５，
２Ｎ、 １０．９実施例９ ７−（Ｎ−（ｐ−アセチルアミノ馬尿瞭アンド）−〇−
フェニルグリシ／アミド〕ベニシラＩ＠０す） ＩＪウ
ム塩を下記方法で合成した。
ＫＢｒ）３３２０ ； １７８０ ； １６７３ ；
１５２７ ； １３１５９ ．９
？（ｂ） ＃外吸収スペクトル λｍａｘ （
ａｍ） （ＯＨＩＯＮ）２３６ ； ２７７ （Ｃ） 元素分析値（０□Ｈ，、Ｑ、Ｎ、８として）
計算値（至） ０．５８．８２ Ｈ，５，０１Ｎ、
１０ｊｌｉ１分析値（至） ０．５８．７ Ｈ，５，
２Ｎ、 １０．９実施例９ ７−（Ｎ−（ｐ−アセチルアミノ馬尿瞭アンド）−〇−
フェニルグリシ／アミド〕ベニシラＩ＠０す） ＩＪウ
ム塩を下記方法で合成した。
Ｎ−アセテルーｐ−アミ１ノ馬尿＠１．１８１およびジ
シクロへキシルカルポジインド１．０１）ｔをテトラヒ
ドロフラン１００−に溶かした溶液に７−（＜１−Ｄ−
フェニルグリシン）ペニシラン緻ナトリウム１．８６ｆ
の水溶液（約４０−）を撹拌しながら―下し。
シクロへキシルカルポジインド１．０１）ｔをテトラヒ
ドロフラン１００−に溶かした溶液に７−（＜１−Ｄ−
フェニルグリシン）ペニシラン緻ナトリウム１．８６ｆ
の水溶液（約４０−）を撹拌しながら―下し。
得られた混合物を室温で２４時攪拌した。反応混合管中
のＮｇＮ’−ジシクロへキシルウレアを除去したのち、
ろ液中の有機溶媒を留去した。残留物に水１００−を加
え、５％塩酸水溶液でｐＨ２に調節した。生成した向型
物を酢酸エチル２００ＩＩＩ１ｇで抽出し、水て３回洗
浄後無水愼敵マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後残
貿物を酢飯エチルおよびローヘキサンの混合溶媒で再結
晶して０．８１ｆ（収率２８Ｘ）の白色粉末状結晶を得
た。融点は１７６〜１７８℃であった。、各物性値を下
記に示す。
のＮｇＮ’−ジシクロへキシルウレアを除去したのち、
ろ液中の有機溶媒を留去した。残留物に水１００−を加
え、５％塩酸水溶液でｐＨ２に調節した。生成した向型
物を酢酸エチル２００ＩＩＩ１ｇで抽出し、水て３回洗
浄後無水愼敵マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後残
貿物を酢飯エチルおよびローヘキサンの混合溶媒で再結
晶して０．８１ｆ（収率２８Ｘ）の白色粉末状結晶を得
た。融点は１７６〜１７８℃であった。、各物性値を下
記に示す。
（虐）赤外吸収スヘクトＡ、 ｙｍａｘ（ｃ＋ｇ＋−
リ（ＫＢｒ）ａ ３２５；１７７８；１６６０；１５２
５；１，５０５；１，３１３ヌ ラ
５９（ｂ） 紫外吸収スペクトル
λｍａｘ （ｎｍ） （ＯＨ，０Ｎ）２３７ ； ２７
９ （Ｃ） 元素分析値（ＯｔｙＨｔ。０．Ｎ、８として
）計算値（至） ０．５７，１４ Ｈ，５，１１Ｎ、
１２Ｊ！！分析値（至） ０．５７．Ｉ Ｈ，５，
２Ｎ、 １２．４実施例１Ｏ Ｎ−（４−（β−４−ヒドロキシフェニル）エチルフェ
ニル〕セ７アロスボ２ン赦アミドを下記方法で合成した
。
リ（ＫＢｒ）ａ ３２５；１７７８；１６６０；１５２
５；１，５０５；１，３１３ヌ ラ
５９（ｂ） 紫外吸収スペクトル
λｍａｘ （ｎｍ） （ＯＨ，０Ｎ）２３７ ； ２７
９ （Ｃ） 元素分析値（ＯｔｙＨｔ。０．Ｎ、８として
）計算値（至） ０．５７，１４ Ｈ，５，１１Ｎ、
１２Ｊ！！分析値（至） ０．５７．Ｉ Ｈ，５，
２Ｎ、 １２．４実施例１Ｏ Ｎ−（４−（β−４−ヒドロキシフェニル）エチルフェ
ニル〕セ７アロスボ２ン赦アミドを下記方法で合成した
。
７−（チオ７エンー２−７セトアミド）セファロスポラ
ン酸２．Ｏｆ％メランン０．７ＯｆおよびＮｔＮ’−ジ
シクヮへキシルカルボジイミド１．０５ｆをテトラヒド
ロ７ラン５０−に溶かし、その溶液を宸温で２４時間攪
拌し友。混合物中の結晶をろ取し、熱エタノール３０ｍ
で数回洗浄し喪。残留智をエタノールで再結晶してｏ、
９ｚｒ（収率３７Ｘ）の粉末状結晶を得た。融点は１６
６〜１６７℃（分解）であった。各物性値を下ｉじに示
す。
ン酸２．Ｏｆ％メランン０．７ＯｆおよびＮｔＮ’−ジ
シクヮへキシルカルボジイミド１．０５ｆをテトラヒド
ロ７ラン５０−に溶かし、その溶液を宸温で２４時間攪
拌し友。混合物中の結晶をろ取し、熱エタノール３０ｍ
で数回洗浄し喪。残留智をエタノールで再結晶してｏ、
９ｚｒ（収率３７Ｘ）の粉末状結晶を得た。融点は１６
６〜１６７℃（分解）であった。各物性値を下ｉじに示
す。
（ａ） 赤外吸収スペクトＡ／ ｙ ｍａ’ｘ （
ｃｙ＋＋−’） （ＫＢｒ）３．４３０ ； １，７６
９ ； １，７２９ ； １，６５８ ； １，５２３
；１，２５Ｇ−（ｂ） 室外吸収スヘクトル λｍａ
ｗ （ｎｍ） （ＯＨｍＯＮ）２３７ ； ２７４ （Ｃ）′元素分析値Ｃ０１４Ｈ１’ＪＯ＠ＮＲとして）
計算値〜Ｏ５５，９２； Ｈ４，８５； Ｎ ８．１６
実欄値％Ｏ５５，８； Ｈ４，８； Ｎ ８．２夷Ｍ例
１１ 腸内Ｉｉｌ！ｉ兼−に対する影響： 上記の各薬剤をＩＯＲＯＲウマウス週令）５匹を１群と
するものに１日当ｔ） ５ｏ Ｏｍｙ／１１１を２日間
経口投与した。
ｃｙ＋＋−’） （ＫＢｒ）３．４３０ ； １，７６
９ ； １，７２９ ； １，６５８ ； １，５２３
；１，２５Ｇ−（ｂ） 室外吸収スヘクトル λｍａ
ｗ （ｎｍ） （ＯＨｍＯＮ）２３７ ； ２７４ （Ｃ）′元素分析値Ｃ０１４Ｈ１’ＪＯ＠ＮＲとして）
計算値〜Ｏ５５，９２； Ｈ４，８５； Ｎ ８．１６
実欄値％Ｏ５５，８； Ｈ４，８； Ｎ ８．２夷Ｍ例
１１ 腸内Ｉｉｌ！ｉ兼−に対する影響： 上記の各薬剤をＩＯＲＯＲウマウス週令）５匹を１群と
するものに１日当ｔ） ５ｏ Ｏｍｙ／１１１を２日間
経口投与した。
投与前ならびに投与後１８目に各マウスの糞便を採取し
て、１００倍量の嫌気性稀釈液（リン酸緩衝液）で希釈
し摩砕し、その０．１−を下記第１表に示す各被副定鉋
の培地に塗布し、３７℃又は２５℃でｌ〜５日間好気培
養ならびに嫌気培養（嫌気性グローブボックス法）を行
なって大ｍｂｍ。
て、１００倍量の嫌気性稀釈液（リン酸緩衝液）で希釈
し摩砕し、その０．１−を下記第１表に示す各被副定鉋
の培地に塗布し、３７℃又は２５℃でｌ〜５日間好気培
養ならびに嫌気培養（嫌気性グローブボックス法）を行
なって大ｍｂｍ。
緑膿−２連鎖球菌、乳＊＊、 ビフイダスーおよびバ
クテロイデス劇の各画の１数を測定した。
クテロイデス劇の各画の１数を測定した。
第 １ 表
測定菌の使用培地及び培養条件
ノ曹ｉ 名 培 地 培養条件大ｋｔｌ
Ａ ＤＨＬ ａｇａｒ ３７℃
好気１日録膿１ｉ Ｎ’ＡＯａｇａｒ
３７℃好気１日連鎖球ｗＡＴＡＴＲＯａｇａｒ
３７℃好気１日乳酸鉋ＬＢ８ ａｇａｒ
３７℃嫌気５日ビフイダス― Ｂ８ ａｇａｒ
３７℃嫌気５日バクテロイデス ＮＢＧ
Ｔ ａｇｍｒ ３７℃嫌気器日結果を第２表に
示す。
Ａ ＤＨＬ ａｇａｒ ３７℃
好気１日録膿１ｉ Ｎ’ＡＯａｇａｒ
３７℃好気１日連鎖球ｗＡＴＡＴＲＯａｇａｒ
３７℃好気１日乳酸鉋ＬＢ８ ａｇａｒ
３７℃嫌気５日ビフイダス― Ｂ８ ａｇａｒ
３７℃嫌気５日バクテロイデス ＮＢＧ
Ｔ ａｇｍｒ ３７℃嫌気器日結果を第２表に
示す。
第２表よシ明らかのようにセファロチン投与群では大腸
餉の増１大がみられるが、本物質のそれぞれは投与前と
めま゛り変らない、又セファロチンは乳ａｔ―が減少す
るのに対して本物質のそれぞれは投与前の乳酸−と費ら
ない。
餉の増１大がみられるが、本物質のそれぞれは投与前と
めま゛り変らない、又セファロチンは乳ａｔ―が減少す
るのに対して本物質のそれぞれは投与前の乳酸−と費ら
ない。
実施例１２ ゛
抗自活性を日本化学療法学会ＩＩ準法に準拠して寒天平
板希釈法により測定した。
板希釈法により測定した。
試験方法：
供試―
Ｅ＠ｂｅｆムｃｈｊａ ｃｏｌＩ ＩＦＯ１２７３４Ｓ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ５ｕｒｅｕｓ Ｉ Ａ
Ｍ １０１１上記菌株をＭｕｅｌｌａｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ
培地に１＆穏し３７℃で１８〜４８時間培養し丸後、１
ｏ”／１Ｋｌ１１整したものを供試−液とした。
。
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ５ｕｒｅｕｓ Ｉ Ａ
Ｍ １０１１上記菌株をＭｕｅｌｌａｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ
培地に１＆穏し３７℃で１８〜４８時間培養し丸後、１
ｏ”／１Ｋｌ１１整したものを供試−液とした。
。
各所定の温度の検体液を薬剤感受性測定用培地としてＭ
ｕｅ山ｒ−Ｈゑｎｔｏ＠培地にそれぞれ１／９量加え、
寒天平板を作製し、上記供試糖液を各平板に白金。
ｕｅ山ｒ−Ｈゑｎｔｏ＠培地にそれぞれ１／９量加え、
寒天平板を作製し、上記供試糖液を各平板に白金。
耳にて約２３ ｉｉｉ ＠塗抹し死後、３７℃、１８時
間〜２４時間培養を行い、完全に鉋の発育が阻止された
襄１をもって最小発育阻止１ｊ［とした。結果第３表に
示す。
間〜２４時間培養を行い、完全に鉋の発育が阻止された
襄１をもって最小発育阻止１ｊ［とした。結果第３表に
示す。
実施例１３
マウス実験的感染症に対する効果：
ｄ′；ＩＹ系８ＰＦマウス各群２０匹にＢａｂ＠ｒｌｃ
ｂｌａ ｃｏｌｌＩＦＯ１２７３４１，４Ｘ１０’をそ
れぞれ腹腔内接徳して感染させ、感染直後並びに４時間
後の２回１本物質を５００〜／縁経口投与し、７日間感
染死の有無を観察したところ、無処置対照群では感染２
日目に全数死亡したが、不智質投与群のいずれにおいて
も感染７日目でもなお３５鴬以上の生存がみられた。
ｂｌａ ｃｏｌｌＩＦＯ１２７３４１，４Ｘ１０’をそ
れぞれ腹腔内接徳して感染させ、感染直後並びに４時間
後の２回１本物質を５００〜／縁経口投与し、７日間感
染死の有無を観察したところ、無処置対照群では感染２
日目に全数死亡したが、不智質投与群のいずれにおいて
も感染７日目でもなお３５鴬以上の生存がみられた。
実施例１４
〔１〕 錠剤
実施例１で得られた本物質 １７５１９乳糖
１８１１Ｆ でん粉 ５岬 ハイドロキシプロヒルセルロース ３．０〜ス
テアリン酸マクネシウム １．ＯｗＩｇ
２００１１％’／錠 本物質、乳糖を混合し、・・イドロキシグロビルセルロ
ー、ス水溶液を加え練合してから乾燥。
１８１１Ｆ でん粉 ５岬 ハイドロキシプロヒルセルロース ３．０〜ス
テアリン酸マクネシウム １．ＯｗＩｇ
２００１１％’／錠 本物質、乳糖を混合し、・・イドロキシグロビルセルロ
ー、ス水溶液を加え練合してから乾燥。
粉砕した。この粉砕物にあらかじめでん粉に分散したス
テアリン酸マグネシウムを添加混合し。
テアリン酸マグネシウムを添加混合し。
通常の方法で打錠を行い錠剤とした。
〔２〕 軸粒剤
実施例２で得られた本９１％ １７６〜乳糖
１６１ｖ でん粉 ４ｗｇハイドロキシプ
ロヒルセルロース ４１１１１１１杢智質１、
でん粉、乳糖を混合しておき、ノ・イドロキシグロビル
セルロースー水溶液を加え、混合、乾燥、粉砕した。１
２乃至４８メツシユの範囲で齢別するどとによシ靭粒剤
を得た。
１６１ｖ でん粉 ４ｗｇハイドロキシプ
ロヒルセルロース ４１１１１１１杢智質１、
でん粉、乳糖を混合しておき、ノ・イドロキシグロビル
セルロースー水溶液を加え、混合、乾燥、粉砕した。１
２乃至４８メツシユの範囲で齢別するどとによシ靭粒剤
を得た。
代凰人 川 口 義 雄
第１頁の続き
０発 明 者 菅野昭彦
東京都世田谷区松原５−３１−１
０発 明 者 古荘孝雄
町田市旭町１−６−１３
０発 明 者 吉汲親雄
国立車乗２−１９−４６
手 続 補 正 書
昭和５６年１０月７メ日
特許庁長官 島 １）春 樹 殿
２、発明の名称 抗生物質と医薬剤
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
名称 （１１，０）呉羽化学工業株式会社６、補正の対
象 明 細 書 α 補正の内容 （１） ｆ！細書中第１７頁第１３行乃至第１５行目
を削除する。
象 明 細 書 α 補正の内容 （１） ｆ！細書中第１７頁第１３行乃至第１５行目
を削除する。
（２）明細書中鎖２２頁第５行目「２０３〜２０４」と
あるを、「２０３〜２０４℃」と補正する。
あるを、「２０３〜２０４℃」と補正する。
（３）明細書中第２２頁第１０行目「赤外吸収スペクト
ル」とあるを、「赤外吸収スペクトルνｍｘ （”−’
） （ＫＢ ｒ）Ｊと補正する。
ル」とあるを、「赤外吸収スペクトルνｍｘ （”−’
） （ＫＢ ｒ）Ｊと補正する。
（４）明細書中筒２２頁第１２行目［紫外吸収スペクト
ル］とあるを、「館外吸収スペクトルλｍｘ（ｎｍ）
（ＣＨｓＣＮ ）Ｊと補正する。
ル］とあるを、「館外吸収スペクトルλｍｘ（ｎｍ）
（ＣＨｓＣＮ ）Ｊと補正する。
（５）明細書中第２３頁第１２行目「１４５〜１５０」
とあるを、「１４５〜１５０℃」と補正する。
とあるを、「１４５〜１５０℃」と補正する。
（６）明細書中第２８頁下から第４行目「７−（アダマ
ンチル−１−７セトアオド）」とあるを、［７−（アダ
マンタン−１−アセトアミド月と補正する。
ンチル−１−７セトアオド）」とあるを、［７−（アダ
マンタン−１−アセトアミド月と補正する。
（７）明細書中第３１頁乃至第３３頁を別紙のとお１補
正する。
正する。
（８）明細書中絶３４頁最下行［メラミン０．７０＃Ｊ
とあるな、「チラ建ン０．７０＃Ｊと補正する。
とあるな、「チラ建ン０．７０＃Ｊと補正する。
実施例８
？−（Ｎ−（Ｐ−アセチルアミノ安息香酸ア建）’）−
Ｄ−フェニルグリシンアミド〕ヘニン９ン酸を下記方法
で合成した。
Ｄ−フェニルグリシンアミド〕ヘニン９ン酸を下記方法
で合成した。
Ｎ−アセチル−ｐ−アミノ安息香酸０．９０ｇおよびジ
シクロへキシルカルボジイミド１．０５Ｎをテトラヒド
ロフラン１００１ＬＩＩＩＫ：＊かした溶液に７−（α
−Ｄ−フェニルプリジン）ペニシラン酸ナトリウム１．
８６ ＩＩの水溶液（約４０ａＪ）を攪拌しながら滴下
し、得られ要理合物を室温で２４時攪拌した。
シクロへキシルカルボジイミド１．０５Ｎをテトラヒド
ロフラン１００１ＬＩＩＩＫ：＊かした溶液に７−（α
−Ｄ−フェニルプリジン）ペニシラン酸ナトリウム１．
８６ ＩＩの水溶液（約４０ａＪ）を攪拌しながら滴下
し、得られ要理合物を室温で２４時攪拌した。
反応混合物中ＯＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルウレアを除
去したのち、ろ液中の有機溶媒を留去した。
去したのち、ろ液中の有機溶媒を留去した。
残留物に水ＩＱＱｄを加え、５％塩酸水溶液でｐＨ２に
調節した。生成した固形物を酢酸エチル２００−で抽出
し、水で３回洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサ
ンの混合溶媒で再結晶して０．５９Ｉｉ（収率２１−）
の白色粉末状結晶を得た。
調節した。生成した固形物を酢酸エチル２００−で抽出
し、水で３回洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサ
ンの混合溶媒で再結晶して０．５９Ｉｉ（収率２１−）
の白色粉末状結晶を得た。
融点はＩＩ！６〜１８８℃であった。各物性値を下記に
示す。
示す。
（ａ） 赤外吸収スペクト／” ゆ（ａｍ−”）（Ｋ
Ｂｒ）３．３２０ ； １，７８０ ； １．
８７３ ： １，５２７ ； １．＄１５（ｂ）
紫外吸収スペクトル ２．．ｍ（ｎｍ）（ＣＨａｏ
Ｎ）２３６ ； ２７７ （ｃ）元素分析値（Ｃｐｓ Ｈ＊５ＯｓＮ＊８として）
計算値（％）Ｃ，５８，８２Ｈ，５，０１Ｎ、１０．９
８分析値（＠Ｃ，５８，７Ｈ，５，２Ｎ、１０．９実施
例９ ７−［Ｎ−（Ｐ−アセチルアミノ馬尿酸アきドーＯ−フ
ェニルグリシンアミド〕ペニシラン酸ヲ下記方法で合成
した。
Ｂｒ）３．３２０ ； １，７８０ ； １．
８７３ ： １，５２７ ； １．＄１５（ｂ）
紫外吸収スペクトル ２．．ｍ（ｎｍ）（ＣＨａｏ
Ｎ）２３６ ； ２７７ （ｃ）元素分析値（Ｃｐｓ Ｈ＊５ＯｓＮ＊８として）
計算値（％）Ｃ，５８，８２Ｈ，５，０１Ｎ、１０．９
８分析値（＠Ｃ，５８，７Ｈ，５，２Ｎ、１０．９実施
例９ ７−［Ｎ−（Ｐ−アセチルアミノ馬尿酸アきドーＯ−フ
ェニルグリシンアミド〕ペニシラン酸ヲ下記方法で合成
した。
Ｎ−アセチル−ｐ−アミノ馬尿酸１．１８ｊｌおよびジ
シクロへキシルカルボジイミド１．０５Ｎをテトラヒド
ロフラン１００ＷｊＫＩかした溶液に７−（α−り一フ
ェニルグリシン）ペニシラン酸ナトリウム１．８６ Ｎ
の水溶液（約４０１）を攪拌しながら滴下し、得られた
混合物を定温で２４時攪拌した。反応ｓ合物中のＮ、Ｎ
’−ジシクロへキシルウレアを除去したのち、ろ液中の
有機溶媒を留去した。残留物に水１００１１＋７を加え
、５−塩酸水溶液でｐＨ２に調節した。生成した固戴物
を酢酸エチル２００＊ｊで抽出し、水で３回洗浄後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒な留去後残留物を酢
酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶してｏ
、５ｉｙ（収率２８１りの白色粉末状結晶を得た。融点
は１７６〜１７８℃であった。各物性値を下記に示す。
シクロへキシルカルボジイミド１．０５Ｎをテトラヒド
ロフラン１００ＷｊＫＩかした溶液に７−（α−り一フ
ェニルグリシン）ペニシラン酸ナトリウム１．８６ Ｎ
の水溶液（約４０１）を攪拌しながら滴下し、得られた
混合物を定温で２４時攪拌した。反応ｓ合物中のＮ、Ｎ
’−ジシクロへキシルウレアを除去したのち、ろ液中の
有機溶媒を留去した。残留物に水１００１１＋７を加え
、５−塩酸水溶液でｐＨ２に調節した。生成した固戴物
を酢酸エチル２００＊ｊで抽出し、水で３回洗浄後無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒な留去後残留物を酢
酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶してｏ
、５ｉｙ（収率２８１りの白色粉末状結晶を得た。融点
は１７６〜１７８℃であった。各物性値を下記に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ” ＣＯＲｍ −Ｎ１（−ＣＨＣＯＯＲ４ ＣＨ（ＣＨ，）。 （式中ｓＲ４はＨ，ＣＩ乃至Ｃ４のアルキル基又は塩を
示す）。 × ＣＨ，ＣＨ。 （式中、Ｒ４は前記と同Ｉ！ｉを示す）。 １１ ももを示す）を示す〕 で表わされるペニシリン系又はセファ四スポリン系抗生
物質誘導体。 （２） 一般式（１）： （式中、ｎは０又はｌを示す）を示し、ＹはＣＯＲ。 −ＮＨ−ＣＨＣＯＯＲ４ １゛ ＣＨ（ＣＨ婁 ）ｌ （式中ｓ Ｒ４ｕ Ｈ＃ Ｃｓ乃至Ｃ４のアルキル基又
は塩を示す）。 （式中ｓ Ｒ４は前記と同義を示す几 Ｉ なるものを示す）を示す〕 で表わされるペニシリン系又はセファロスポリン系抗生
物質誘導体を主成分とする抗菌剤。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56149870A JPS5852292A (ja) | 1981-09-22 | 1981-09-22 | 抗生物質と医薬剤 |
| DE8282304896T DE3271892D1 (en) | 1981-09-18 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivatives |
| AU88468/82A AU546117B2 (en) | 1981-09-18 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivatives |
| US06/418,762 US4496561A (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivative |
| DE8282304895T DE3272020D1 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivatives |
| EP19820304896 EP0075452B1 (en) | 1981-09-18 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivatives |
| EP19820304895 EP0075451B1 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivatives |
| US06/418,760 US4540689A (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivative |
| AU88472/82A AU559689B2 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivative |
| AU88471/82A AU552746B2 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Cephalosporin derivative |
| EP82304892A EP0076066B1 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivatives |
| DE8282304892T DE3274453D1 (en) | 1981-09-22 | 1982-09-16 | Penicillin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56149870A JPS5852292A (ja) | 1981-09-22 | 1981-09-22 | 抗生物質と医薬剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5852292A true JPS5852292A (ja) | 1983-03-28 |
| JPH0222077B2 JPH0222077B2 (ja) | 1990-05-17 |
Family
ID=15484448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56149870A Granted JPS5852292A (ja) | 1981-09-18 | 1981-09-22 | 抗生物質と医薬剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4496561A (ja) |
| JP (1) | JPS5852292A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6142049U (ja) * | 1985-07-27 | 1986-03-18 | 三菱電機株式会社 | ヒユ−ズ |
| US6623034B2 (en) | 1996-05-28 | 2003-09-23 | Takata-Petri Ag | Airbag having chaotic folds and airbag module with the same |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3379404D1 (en) * | 1982-12-29 | 1989-04-20 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Cephalosporin derivatives |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4961194A (ja) * | 1972-06-19 | 1974-06-13 | ||
| JPS53101388A (en) * | 1977-02-10 | 1978-09-04 | Nippon Kayaku Co Ltd | Novel cephalosporanic acid derivatives and process for their preparation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3252973A (en) * | 1962-10-08 | 1966-05-24 | Lilly Co Eli | Acylation via carbodimides for penicillin and cephalosporin preparation |
| US3167550A (en) * | 1962-11-13 | 1965-01-26 | Smith Kline French Lab | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid |
| US3923798A (en) * | 1971-02-26 | 1975-12-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Process for recovering cephalosporin C from aqueous solutions thereof |
-
1981
- 1981-09-22 JP JP56149870A patent/JPS5852292A/ja active Granted
-
1982
- 1982-09-16 US US06/418,762 patent/US4496561A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4961194A (ja) * | 1972-06-19 | 1974-06-13 | ||
| JPS53101388A (en) * | 1977-02-10 | 1978-09-04 | Nippon Kayaku Co Ltd | Novel cephalosporanic acid derivatives and process for their preparation |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6142049U (ja) * | 1985-07-27 | 1986-03-18 | 三菱電機株式会社 | ヒユ−ズ |
| JPS6228040Y2 (ja) * | 1985-07-27 | 1987-07-18 | ||
| US6623034B2 (en) | 1996-05-28 | 2003-09-23 | Takata-Petri Ag | Airbag having chaotic folds and airbag module with the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4496561A (en) | 1985-01-29 |
| JPH0222077B2 (ja) | 1990-05-17 |
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