JPS5852261A - ２−ベンゾイルアミノ置換ベンジルアミン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ゾイルアミノ置換ペンジルアミン誘導体、およびその薬
理学的に許容しつる酸付加塩、並びにその製造方法に関
するものである。

更に詳しく言えば、本発明は式（１） で示される新規なコーベシゾイルアミノ置換べ〉ジルア
ミン詳導体、およびその薬理学的に許容しつる酸付加塩
、並びにその製造方法に関するものである。

従来去痰作用を有する化合物として、次式（１）で示さ
れる一般名プロムヘキシシがよく知られており、広く臨
床に供されている。近年、ブロムへ中シシのアシル誘導
体が合成きれ（特開昭５ｔ−１６６４１０号）、その中
の化合物から、次式（厘）で示される一般名プロパネキ
シ〉に去痰作用が認められている。

本願発明者らは、より優れた去痰作用を有する化合物を
見い出すべく鋭意研究した結果、前記式（１）で示され
る本願発明化合物に、極めて毒性が弱く且つ強い去痰作
用があることを見い出し、本発明や完成、ｒ６．工、壺
。

前記式（１）で示される化合物の薬理学的に許容しつる
酸付加塩としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の鉱ＩＩ壊、あるいは酢
酸、マレイ＞ＩＩＩ　７マール＃。

クエン酸、シーウ酸、Ｗｓ石酸等の有Ｉｌｌ酸＃１等が
挙げられる。

本発明の方法によれば、本発明の前記式（１）で示され
る新規なコーベシゾイルアミノ置換ぺ〉ジルアミン誘導
体は、以下の様にして製造される。

即ち、一般式（ｆＶ） （式中、Ｒは低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表
わす。） で示されるエステル化合物を、水性媒質中で加水分解す
ることにより製造することができる。

本発明の方法の特に好ましい実施様態は、前記一般式（
ＩＶ）で示されるエステル化合物を、水酸化ナトリウム
あるいは水酸化カリウムを含有する水性媒質中で加水分
解することにより実施することである。この際使用され
る水性媒質としては、水、あるいは水とメタノールか水
とエタノールの混合物が挙げられ、特に好ましくは水と
メタノールの混合物である。又、反応は室温から加熱下
において実施されるが、特に好ましくは室温下において
実施することである。

尚、本発明の製造方法において、前記一般式（ｆＶ）で
示される出発原料中、Ｒが低級アルコキシ基である次の
一般式（Ｖ） （式中、Ｒｏは低級アルキル基を表わす。）で示される
化合物は、新規な物質であり、その製造については実施
例に記載した。又、前記一般式（ＩＶ）中、Ｒが低級ア
ルキル基である化合物は、たとえば特開昭ｊ／−／６６
４４０号に既に開示されている公知の物質である。

この様にして製造される前記式（１）で示される新規な
一一ベシゾイルアミノ置換べ〉ジルアミ〉誘導体、およ
びその薬理学的に許容しつる酸付加塩は、優れた去痰作
用を有しており医薬として極めて有用である。

以下、本発明の前記式（１）で示される化合物の優れた
去痰作用について、表１および！！２に例示する。去痰
作用としては、気管腺細胞に対する分泌促進作用並びに
気管瞭腺房における酸性ムコ多糖分解作用について調べ
た。

又、対照薬物としては、本願発明の化合物と構造が類似
する一種類の化合物を用いた。

〔試験化合物〕

Ａ：本願発明化合物 一一（４ｔ−ヒト°ロキシー３−メトキシベシゾイルア
ミノ）−３，！−ジブロモーＨ−シクロへキシル−ｙ−
メチルベシジルアミ〉・塩＃壊 ０Ｈ３ −一（４ｔ−アセトキシ−３ニメトキシベン１ シイルアミノ）−３，３−ジブロモ−Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ−メチルベシジルアミ〉・＃１ｆｌ！塩 Ｏ：対照薬物Ｊｌ　　（＊ｉｌ！ブロムヘキシシ）コー
アミノー３．５−ジブロモ−Ｎ−シクロへ平シルーＮ−
メチルベシジルアＲシー塩酸塩 〔試験方法〕 柳浦らの方法（日薬理誌、７７．３３り〜５６ｇ（／　
’ＰＫ　／）　）　ｌｃ従う７行ツ７Ｔｈ。

体重１０〜／コ帥の雄性雑犬をペン）／＜ルビタールナ
トリウム（ＪＯｑ／＃、静注）麻酔下で、長さ約１０ｅ
１Ｍの気管を摘出し、直ちにＨＪＩｎｋＩ液（りｊ　％
　ＯＢ　−ｊ　％　００２．ｊ　７　＋　／　０）　　
ｔｊｐ　”Ｑ、問罪の結合組織をはく離して約２１の気
管片に細切した。その気管片をＨ龜ｄ液中で３０分間ブ
レインキ番ベートした後、被検薬物を添加し、更に３０
分間イシ午具ベートした。その後気管片を１０％等張ホ
ルマリンで固定後、アルコール系列脱水し、常法に従い
バッツイシ包埋し、薄 ユ〉グ型ミクロトームを用いてりμの美切切片薄 を作成した。７−２切切片は一１ｅｉｍｎ　ｂｌｕ＠　
　（ｐＨＪ、ｊ）−ｐｓｒｌｏｄｉａ　　＊ｏｉｄ　８
ｏｈｉｆｆ（Ａ　Ｂ　（ｐＨＪ、ｊ　）　／　ＰＡＳ　
）染色を施し、ｌ！ｉ＃１により、気管腺ｌｉ胞に対す
る分泌促進作用および気管朦朦房における酸性ムコ多着
分解作用を調べた。

ｌ気管腺細胞に対する分泌促進作用 基底膜から軟骨層までの厚さく固定層の厚さｖｎ＋ｌｌ
　：　Ｗ　）および気管朦朦房の内径（１”　）を測定
し、気管腺腺房の気管組織に占める■合（ＡＸ　ＷＲ）
　　で表わした。尚、Ａｘｖｎ値が大きい程気管腺腺房
に多量の分泌が存在することとなり、気道分泌促進作用
があることになる。

表１　気管膝細胞に対する分泌促進作用Ｉ Ａ工ＷＲ＝−コントロールとの有意差 ※　ｐ〈ｏ、ｏｓ ※※　ｐ＜ｏ、ｏｔ 本願発明化合物は／Ｘ＃７−７Ｍという低濃度において
もＡＩＷＲ値の増加を示し、強い気道分泌促進作用を有
することが明らかとなった◇この作用の強さは、用量的
に対照薬物ｌおよび２の約７０倍の強さである。

−気管腺腺房における酸性ムフ多糖分解作用気道粘液分
解作用として気管ｍａｒｓの酸性ムコ多着分解作用を検
討した。

ＡＢ（ｐＨユｊ）／ｐＡｓの二重染色では、酸性ムコ多
糖を多く含む気管腺腺房はＡＢと反応して青色を呈する
が、ｆ！！性ムコ多糖が分解されて酸性基が失われると
、ＡＢ染色陽性は弱まりＰｊｌ染色陽性となり、その結
果、気管腺腺房の色調は青から赤へと変化する。酸性ム
コ多糖分解作用は、全気管腺腺房数に対する青色を示す
気管腺腺房数の比を求め、この比の減少から判定した◇ コントロールとの有意差 ※※　ｐ＜ｏ、ｏｉ 本願発明化合物は、気道粘液の粘張性成分の１つと考え
られる酸性ムコ多糖を着しく分解することより、強い去
痰作用を示すことが判った。この作用の強さは用量的に
対照薬物ｌおよび２の１０倍以上の強さである。

〔急性毒性試験〕

体重−０Ｓ−コ５ｇのｄ４Ｙ系雄性マウスを用し１て行
った。経口および腹腔内のコ投与経路とし、それぞれ／
群ｌＯ匹として実験に供いｔｏＬＤ５０Ｌｉｔｏｈｆｉ
ｅ１４− 値は゛投与後７日間の斃死数より、 ＷｉｌＣＯＸＯ！１法により算出した。

表３　マウスにおける急性毒性 以下、本発明を実施例によって説明する。

実施例１ ．２−（４ｔ−ヒｒロキンー３−メトキシベシゾイルア
ミノ）−３，！；−１ブロモーＮ−シクロヘキシル−Ｎ
−メチルベ〉ジルアミ〉 、２−（Ｑ−アセトキシ−３−メトキシベシゾイルアミ
ノ）−３，３−ジブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メ
チルベンジルアミシ・塩ｆｌｌ塩ｔｔ　ｏｇのメタノー
ル３０ｍ１懸濁液に、−〇ｚ水酸化ナトリウム水溶液／
乙Ｏｄを加え、室温にてダ時間攪拌する。反応後メタノ
ールを減圧留去し、得られた残渣にクロロホルム４ｔど
Ｏｌを加える。次いで２０％塩酸水溶液にて弱酸性とな
し、更に、２０％炭酸カリウムにて弱アルカリ性となし
、クロロホルム抽出する。クロロホルム層は水洗、脱水
する。溶媒を留失し、得られた残渣をメタノールから再
結晶して、融点／９９〜−００°の無色プリズム基／　
、２Ｋｇを得る。

元素分析値　　０２２Ｈ２６Ｂｒ２Ｎ２０３理論値　　
ａ、ｔｏ、コ／、Ｈ，り、り、ｒ’Ｉ　Ｎ、　！、３コ
実験値　　ｏ、ｓｏ、ｏざ蓚Ｈ，ベタリ１．ｊ、コ３常
法に従い塩酸塩とする。エタノールより再結晶して、融
点コｌコ〜コ４ｔＪ°（分解）の無色針状晶を得る。

元素分析値　　ａ２２１１２６Ｂｒ２ｖ２ｏ３　＠　Ｍ
ｏｌ理論値　　　ｏ、ｓｇ、り６１Ｈ，Ｊ、ざ４１１１
，４ｔ、りに実験値　　０，４を乙、７り、Ｈ，４ｔ、
７り答Ｗ、　４ｔ、７４を実施例λ ２−（クーエトキシカルボ二にオキシ−３−メトキシベ
シゾイルアミノ）−３，３−ジブロモ−１−シクロヘキ
シル−Ｎ−メチルベ〉ジルアミシー−アミノ−３１Ｓ−
ジブロモ−Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルベシジルア
ミン６．４１０ｇのクロロホルム３０−溶液に、クーエ
トキシカルボニルオキシ−３−メトキシベシゾイルクロ
リト’（４ｔ−エトキシ力ルポニルオキシ−３−メトキ
シ安息香酸佐ｌＯｇおよび塩化チオニルｊ−より常法に
従イ製造）のクロロホルム１０ｍ１＠＠を加熱還流下に
滴下する。滴下後、７時間加熱還流する。今後、炭酸カ
リウム水溶液にてアルカ１ノ性となし、クロａ示ルム抽
田する。りａロホルム層（ま水洗、脱水。溶媒を留去し
、得られた残渣をエタノールから再結晶して、融点／４
ｔｌｒ〜／！θ°の無色針状晶ざ、ざ７ｇを得る。

元素分析値　　０２ｓＨ３ｏＢｒｔｚＭ２０ｓ理論値　
　ａ、　ＳＱ、／Ｙ＋Ｈ，３，０！；％ｗ、　４ＩＡＩ
実験値　　０．　ｊＯ，／４　＋　Ｈ，４１，乞ｒ＋Ｍ
、夕、り３実施例３ ２−（４ｔ−ヒＶロキシー３−メトキシベシゾイルアミ
ノ）−、、？、、５−ジブロモー■−シクロヘキシル−
に−メチルベ〉ジルアミ〉・塩酸塩実施例コで得られた
コー（４を一エトキシカルボニルオキシー３−メトキシ
ベ〉シイルアミノ）−３，５−ジブロモ−Ｎ−シクロへ
キシル−■−メチルベ〉ジルアミン３．００ｇのメタノ
ール３０ｍ１懸濁液に、２０％水酸化す）　ＩＪウム水
溶液３．Ｏｄを加え、室温にて／ｖｆ間攪拌する。反応
液を冷却下濃塩酸にて中和後、溶媒を留去する。得られ
た残渣にクロロホルム／３−を加え、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にて弱アルカリ性となし、クロロホルム抽出す
る。クロロホルム層は水洗、脱水。溶媒を留去し、得ら
れた残渣に１０％塩酸水溶液を加え、析出結晶を戸数す
る。析用物はエタノールから再結晶して、融点２４ｔ２
〜２４１３°　（分解）の無色針状晶４１．？　ｌｒ　
ｇを得る。

水晶は実施例／で得られた物質と工Ｒにより同定された
。

特許出願人　　北Ｉ！＠薬株式会吐 手続補正書（自発） 昭和５６年１０月。１−日 特許庁長官　島　１）春　４！１　　殿１　事件の表示
　　昭和５６年　特許願第１４７７４６号２　発明の名
称　　２−ベンゾイルアミノ置換ベンジルアミン誘導体
およびその製造方法 ３　補正をする者 事件との関係　特　許　出　願　人 任　　所　　福井県勝山市宜用町１丁目６−１４４　補
正命令の日付　　　　自　　発 ５　補正により増加する発明の数　　　　す　　シロｗ
Ｉ正の対象 明細書中の「特許請求の範囲」の橢 ７１１１正の内容　　　　別紙の通り 特許請求の範囲 で示される２−ベンゾイルアミノ置換ベンジルアミン誘
導体、およびその薬理学的に許容しつる酸付加塩。

２式 で示される２−ベンゾイルアミノ置換ベンジルアミン誘
導体、およびその薬理学的に許容しつる酸付加塩の製造
方法において、次の−（式中、Ｒは低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を表わす。） で示されるエステル化合物を、水性媒質中で加水分解す
ることを特徴とする特許 手続捕正書（自発） 昭和５７年ｌ弓し２日 特許庁長官　島　１）春　樹　殿 １　事件の表示　　昭和５６年　特許願第１４７７４６
号３　補正をする者 事件との関係　特　許　１）願　人 任　　所　　隔井県勝山市豆用町１丁目３−１４４１１
１正命令の日付　　　自　　発 ５　補正により増加する発明の数　　　　す　　シロＩ
ｌ正の対象 明細書中「発明の詳細な説明」の橢 ７１１正の内容 （１）　　　明細１１５頁下１５行目と同餉５頁丁第４
行目との間に、以下σ〕文章を挿入する。

「　本発明の前記式（１）で示される新規な２−ベンゾ
イルアミノ置換ベンジルアミン誘導体は又、以下の様に
して製造される。

即ち、前記式（１１）で示される２−アミノ置換ベンジ
ルアミン誘導体と、次の式（） で示されるバニリン酸とを、縮合剤の存在下で反応させ
ることにより製造できる。

反応は有機溶媒中で行われ、有機溶媒としては、アセト
ン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン等が使用される。

縮合剤としては、Ｎ、Ｍ’−ジシクロへキＶルカルメジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ”−モルホリノエチル
カルＣジイミド。

Ｎ−Ｖクロヘキシル−ｒ−（４−ジエチルアミノンクロ
ヘキシル）カルメジイミド等が使用される。Ｊ （２）　　　明細１１５頁１：第７行目と出願人名との
間に次の実施例４を加入する。

［実施例４ ２−（４−ヒドロキＶ　３−メトキクベンゾイルアミノ
）−３，５−ジブロモ−Ｎ−ククロヘキクルーＮ−メチ
ルベンジルアミン・塩酸塩 ２−アミノ−３，５−ジブロモ−Ｍ−Ｖクロヘキシル−
Ｎ−メチルベンジルアミン０．７５ｇおよびバニリン！
０．５０ｇのクロロホルム１０ｇ／１％！！ＩＨＩ！に
、ジククロへキシルカルｌジイミド０．４９ｇを加え、
室ｍにて２０分間攪拌する。反応後、析出物を炉去する
。Ｆ液は、炭酸水素ナトリウムで洗浄後、減圧下濃縮す
る。残液に希塩酸を加えて削性となし、析出物をＦ取Ｔ
る。１取物ヲエタノールから再結晶して、融点２４２〜
２４３°　（分解）の無色針状晶０．３７ｇを得る。

本島は実施例１で得られた物質と工Ｒにより同定された
。　」

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ７式 で示される新規な−〜べ〉ゾイルアセノ置換べ〉ジルア
   ミ〉Ｉｔ導体、およびその薬理学的に許容しつる酸付加
   塩。 ２式 で示される新規なコーベシゾイルアミノ置換べ〉ジルア
   ミン詳導体、およびその薬理学的に許容しうる酸付加塩
   の製造方法において、次の一般式 （式中、Ｂは低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表
   わす。） で示されるエステル化合物を、水性媒質中で加水分解す
   ることを特徴とする方法。