JPS5839672A - Uracil derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A uracil derivative of formulaI[R1 is H, alkyl, cycloalkyl, formula II (n is 0, 1; R4-R6 are H, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxyl); R2 is H, alkyl; R3 is H, acyl, phenylsulfonyl, alkylsulfonyl; X is alkyl, halogen]. EXAMPLE:1-(2-Hydroxyethoxy)methyl-5-fluorouracil. USE:Antitumor agent. PREPARATION:The reaction of an acetal of formula III with a uracil derivative of formula IV or between their trialkylsilyl ether derivatives is conducted in the presence of a Lewis acid catalyst, then, if R3 is acyl in formulaI, acylation is effected, to give the compound of formulaI.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はすぐれた制ガン作用を有する新規化合物に関す
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel compound having excellent anticancer activity.

ダン原子。水酸基または＝　トａ基を意味し、Ｒ４゜Ｒ
ｉｌ・のうち２個が一体となってアルキレンジオキシ基
を形成してもよい＊　）＠　Ｒ１は水素原子ま念はアル
キル基を意味し、絢は水素原子、アシル基。Dan atom. means a hydroxyl group or a group, R4゜R
Two of il. may be combined to form an alkylenedioxy group* ) @ R1 is a hydrogen atom, ``main'' means an alkyl group, and AYA is a hydrogen atom, an acyl group.

（フル＋装置’１ｋまたは非置換フェニルスルフォニル
基）またはアルキルスルフォニル基を、Ｘは永素原子、
ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基または
ハロゲン原子を意味する。〕で表わされるつ２シル誘導
体に関する。(full + device '1k or unsubstituted phenylsulfonyl group) or alkylsulfonyl group, X is an atom atom,
It means an alkyl group or a halogen atom which may be substituted with a halogen atom. ].

一般式（１）　において記号Ｒ１が意味するところの１
アル中ル基”は炭素数が１ないし１４個の直鎖マ九は分
岐した基であ）、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル。In general formula (1), symbol R1 means 1
Alkyl group is a linear group having 1 to 14 carbon atoms (branched group), methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl,
Hexyl, isohexyl.

オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル９．ドデシル、
テトラデシル途挙げられる。′シクｄアルキル基１は炭
素数が３な−し８個の基であり、シフ四プ四ピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチルなどである。Octyl, nonyl, decyl, undecyl9. dodecyl,
Examples include tetradecyl. The cycloalkyl group 1 is a group having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like.

記号Ｒ４＠　Ｒｇ　Ｉ　ｎ・の意味するとζろの１アル
キル基”は炭素数が１ないし５個の直鎖または分岐し九
低級アルキル基でＴｏ夛、メチル、エチルジプロピル、
イノプロピル、ブチル、イノブチル、ペンチル、インペ
ンチルが挙げられる。The symbol R4＠Rg I n· means ``1 alkyl group'' is a linear or branched lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, including methyl, ethyldipropyl,
Examples include inopropyl, butyl, inobutyl, pentyl, and inpentyl.

１アルツキシ基”としてはメトキシ、エトキシ。1 "Altoxy group" includes methoxy and ethoxy.

プロポキシ、イソプ四ボキシ、ブトキシ、イソブトキシ
、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの炭素数１ない
し６個までの直鎖または分岐し九低　１級アルコキシが
挙げられる。Examples include linear or branched nine-lower primary alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as propoxy, isobutoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, and hexyloxy.

１アシルオキシ基ｍけ炭素数が２ないし４個のアセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなどの脂
肪族アシルオキシが挙げられる。Examples include aliphatic acyloxy such as acetyloxy, propionyloxy, and butyryloxy, each having one acyloxy group and 2 to 4 carbon atoms.

”ハロゲン原子”け７ツ素原子、塩素原子、臭素原子、
９つ素原子である。"Halogen atom" 7 atoms, chlorine atom, bromine atom,
It has nine elementary atoms.

Ｒ４、Ｒｉ　＃　Ｒｇのうち２個が一体となって１アル
キレンジオキシ基“を形成している場合、メチレンジオ
キシが好ましい。When two of R4, Ri #Rg are combined to form a 1-alkylenedioxy group, methylenedioxy is preferred.

記号Ｒ１Ｏ意味するところの１アルキル基”は炭素数が
１ないし５個の直鎖を九は分岐した低級アルキル基であ
夛、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ペンチル、イソペンチルが挙げられる。The symbol R1O refers to a straight chain lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, including methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, and isopentyl. It will be done.

記号Ｒｊの意味するとζろの１７シル基”は炭素数が１
ないし５個の直鎖または分岐し九低級アルカノイル基で
あり、ホルンルウアセチル、プロビオニル。ブチリル、
インブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルな
どが挙げられる。＠アルキル置換ｔたＨ非置換フェニル
スルフォニル基“Ｉｄ　ｐ　−）ルエンスルフォニル、
ｐ−エチルベンゼンスルフォニル、ベンゼンスルフォニ
ル等でアル。The symbol Rj means ``17 sil group of ζ'' has 1 carbon number.
to 5 linear or branched lower alkanoyl groups, hornluacetyl, probionyl. butyryl,
Examples include imbutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, and the like. @Alkyl-substituted H unsubstituted phenylsulfonyl group "Id p -) luenesulfonyl,
p-ethylbenzenesulfonyl, benzenesulfonyl, etc.;

１アルキルスルフオニル基＃ケメチルスル７オニル、エ
チルスルフォニル、フロビルスルフォニル等の低級アル
中ルスル７オニルが挙げられる。1 Alkylsulfonyl group Examples include lower alkylsulfonyl groups such as #kemethylsulfonyl, ethylsulfonyl, and flobylsulfonyl.

記号Ｘの意味するとζろの１アルキル基”は炭素数が１
ないし４個の直鎖または分岐したメチル。The symbol X means ``1 alkyl group'' has 1 carbon number.
to 4 straight or branched methyls.

エチル、プロピル、イソプレピル、ブチル、イソブチル
などの低級アルキルであ）、トリフルオロメチルのごと
く置換されていてもよい、′ハロゲン原子”はフッ素原
子、塩素厘子、臭素原子１Ｍり素原子である。A ``halogen atom'' is a lower alkyl such as ethyl, propyl, isoprepyl, butyl, isobutyl, etc.) and may be substituted, such as trifluoromethyl, and a ``halogen atom'' is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or a 1M phosphorus atom.

本発明の目的化合物には不斉炭素原子を一個有する化合
物４含まれてか〕、通常ラセミ体として得られる。ラセ
ミ体を公知の分割方法で分割することＫよｊｌＬ−およ
びＤ一体を得ることもできる。The target compounds of the present invention include a compound 4 having one asymmetric carbon atom, which is usually obtained as a racemate. K, jlL- and D can also be obtained by dividing the racemate using a known resolution method.

これらは何れも本発明の目的化合物Ｋｔすれる。All of these are target compounds Kt of the present invention.

本発明の目的化合物（１）は次の方法で製造される。す
なわち、一般式（１） （式中Ｒ１ａ　Ｒ４は前記と同一の意味を有する。）で
示されるアセタール類と一般式（１）（式中Ｘけ前記と
同一の意味を有する。）で示されるウラシル誘導体又は
それらのトリアルキルシリルエーテル誘導体とをルイス
酸触媒の存在下に反応させ、次いで前記一般式（１）　
においてＲ８がアシル基の場合はアシル化反応を行なわ
せることを特徴とする製法である。The object compound (1) of the present invention is produced by the following method. That is, acetals represented by the general formula (1) (wherein R1a and R4 have the same meanings as above) and general formulas (1) (wherein X has the same meanings as above) A uracil derivative or a trialkylsilyl ether derivative thereof is reacted in the presence of a Lewis acid catalyst, and then the above general formula (1)
In this method, when R8 is an acyl group, an acylation reaction is carried out.

上記製法の出発原料である一般式（１）（式中Ｒ１，Ｒ
１は前記と同一の意味を有する。）で示されるアセター
ル類はＲ１０Ｍ０で示されるアルデヒド類と置換エチレ
ングリコールとを峻触媒存存下脱水縮合させる仁とＫよ
り容易に得ることがＲ雪 （式中Ｒ１、Ｒ１は前記と同一の意味を有する。）使用
される触媒はｐ−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸、又はアンバーラ
イトＩＲ−１２０（Ｅｌ−人アンドハース社１１）、ア
ンバーリスト１５（ロームアンドへ−ス社Ｉｌ）等の強
酸性イオン交換樹脂が好ましい。General formula (1) (in the formula R1, R
1 has the same meaning as above. ) can be easily obtained by dehydration condensation of aldehydes represented by R10M0 and substituted ethylene glycol in the presence of a strong catalyst. ) The catalysts used are p-) organic acids such as luenesulfonic acid and methanesulfonic acid, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, or Amberlyte IR-120 (El-Human & Haas Co., Ltd. 11), Amberlyst Strongly acidic ion exchange resins such as No. 15 (Rohm & Heath Il) are preferred.

上記製法Ｏもう一方の原料である一般式（厘）（式中Ｘ
は前記と同一の意味を有する。）で示されるウラシル誘
導体は公知化合物であ）既知方法で容易Ｋｌｌ造するこ
とができる。The other raw material of the above manufacturing method O is the general formula (X) (in the formula
has the same meaning as above. The uracil derivative represented by ) is a known compound and can be easily prepared by a known method.

一般式（曹）で示されるウラシル誘導体としては、ウラ
シル、５−フルオロウラシル、５−ブロムウラシル、５
−ヨードウラシル、５−メチルウラシル、５−エチルウ
ラシル、５−トリフルオロメチルウラシル、及びそれら
のビストリメチルシリルエーテル誘導体が挙げられる。Examples of uracil derivatives represented by the general formula (sulfuric acid) include uracil, 5-fluorouracil, 5-bromouracil, 5-bromouracil, and 5-fluorouracil.
-iodouracil, 5-methyluracil, 5-ethyluracil, 5-trifluoromethyluracil, and their bistrimethylsilyl ether derivatives.

使用される溶媒は、一般式（「）で示されるアセタール
類、一般式（厘）で示されるウラシル誘導体及びそれら
のビストリメチルシリルエーテル誘導体、ルイス酸触媒
を分解することなく溶解させるものであることが必要で
あシ、ジクロルメタン。The solvent used should be one that can dissolve the acetals represented by the general formula (), the uracil derivatives represented by the general formula (厘) and their bistrimethylsilyl ether derivatives, and the Lewis acid catalyst without decomposing them. You will need dichloromethane.

クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセド
ア建ド等が好ましい例である。Preferred examples include chloroform, dimethylformamide, and dimethylacetate.

触媒としてのルイス酸は無水基化第二スズ、＆！ｇ塩化
チタン、トリフルオロホウ素、塩化亜鉛、塩化アルンニ
ウム、塩化エチルアル建ニウム等が好ましい、触媒の使
用量はウラシル類に対して約００１〜１０倍モル、好ま
しぐはａｌ〜ＬＯ轟量で使用することが望ましい。Lewis acid as a catalyst is anhydride-based stannic, &! gTitanium chloride, trifluoroboron, zinc chloride, alunium chloride, ethylalkenium chloride, etc. are preferred, and the amount of catalyst used is about 0.01 to 10 times the mole of uracils, preferably in an amount of al to LO. It is desirable to do so.

反応温度は−１０−１００℃、よ〕好ましくは２０〜５
０℃の範囲で行なうことができる。The reaction temperature is -10-100℃, preferably 20-5
It can be carried out at a temperature of 0°C.

反応時間はα５〜５０時間、好ましくは１〜１２時間で
あるが、触媒量によ）適宜選択する仁とが可能であり、
たとえば触媒量が１０倍モル比のとき室温下約１時間で
反応は終了する。The reaction time is α5 to 50 hours, preferably 1 to 12 hours, but can be appropriately selected (depending on the amount of catalyst).
For example, when the amount of catalyst is 10 times the molar ratio, the reaction is completed in about 1 hour at room temperature.

本発明の目的化合物（１）のうちＢＳがアシル基である
化合物は、一般式（１）　においてＲ３が水素原子であ
るヒト四キシ体を通常のアシル化剤を使用してアシル化
することｋよシ得ることができる。Among the target compounds (1) of the present invention, the compound in which BS is an acyl group can be obtained by acylating a human tetraxyl compound in which R3 is a hydrogen atom in the general formula (1) using a conventional acylating agent. You can get better.

アシル化剤としては無水酢酸、無水プロピオン酸、無水
酪酸のととを酸無水物、酢酸クロライド。As the acylating agent, acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, and acetic acid chloride are used.

プレりオン酸クロライド、ベンゾイルクロライドＯごと
き酸り詣ライド等が好ましい、これらのアシル化剤は単
独でも使用され得るが、酸受容体としてピリジン、トリ
エチルアｉン、ジメチルアニリン等の第３級ア建ン類と
共に使用す曇ことが望ましい。Acid acylating agents such as preionic acid chloride and benzoyl chloride O are preferred. These acylating agents can be used alone, but tertiary acylating agents such as pyridine, triethylamine, dimethylaniline, etc. can be used as acid acceptors. It is preferable to use it with other lenses.

アシル化反応の溶媒としては前記ヒドロキシ体を溶解し
、アシル化を妨げないものがよく、好ましくはピリジン
、シタ四ルメタン、クロロホルム。The solvent for the acylation reaction is preferably one that dissolves the hydroxyl compound and does not interfere with the acylation, preferably pyridine, sitaquarmethane, or chloroform.

テトラヒドロ７ラン等である。Tetrahydro7ran etc.

反応温度は水冷下から室温までの範囲で適宜選択でき、
ピリジンを用いた場合は室温下約３時間で反応が終了す
る０反応混合物からの目的物の単離および精製は常法を
適用して容易に行なうことができる。The reaction temperature can be selected as appropriate from water cooling to room temperature.
When pyridine is used, the reaction is completed in about 3 hours at room temperature.Isolation and purification of the target product from the reaction mixture can be easily carried out by applying conventional methods.

例えば反応混合物からシリル基を脱離するためメタノー
ルで処理し丸後、溶媒を留去し、残留物をり四ロホルム
、ジクロルメタン、酢酸エチル等の有機溶媒に溶解させ
、触媒を除いた後、飽和食塩水で洗滌する０次いで硫酸
ナトリウ＾、硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥し溶媒
を留去して組成物を得る。また反応混合物にアルコール
類、例えば、メタノールと無機塩基、例えば、重炭酸ナ
トリウム、炭酸ナトリウムを加えて触媒を沈澱物として
除去し、溶媒を留去して組成物を得ることもできる。組
成物からの目的物の精製はシリカゲルまたはアルきすを
使用し九カラムり四！トゲラフイーによる通常の手段に
よって行なわれる。For example, the reaction mixture is treated with methanol to remove the silyl group, the solvent is distilled off, the residue is dissolved in an organic solvent such as dichloroform, dichloromethane, ethyl acetate, etc., the catalyst is removed, and the saturated The mixture is washed with saline, dried with a desiccant such as sodium sulfate or magnesium sulfate, and the solvent is distilled off to obtain a composition. Alternatively, an alcohol, such as methanol, and an inorganic base, such as sodium bicarbonate or sodium carbonate, may be added to the reaction mixture, the catalyst may be removed as a precipitate, and the solvent may be distilled off to obtain a composition. Purification of the target product from the composition requires nine columns using silica gel or alkali! This is done by conventional means with a thornfish.

本発明の目的化合物（１）は強い抗１［４１作用を有し
、抗喧瘍剤として有用である。The object compound (1) of the present invention has a strong anti-1[41] action and is useful as an anti-inflammatory agent.

本発明の化合物は、上記医薬として用いる場合、患者に
経口的・非経口的に投与される０錠剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤とする場合には、医薬担体としては、乳糖、
でんぷん、デ中ストリン、白糖、結晶セル四−ス、カオ
リン、炭酸カルシウム。When the compound of the present invention is used as the above-mentioned medicine, it can be administered to patients orally or parenterally in tablets, granules, powders, etc.
When preparing capsules, pharmaceutical carriers include lactose,
Starch, desutratin, white sugar, crystalline cellulose, kaolin, calcium carbonate.

タルク、ステアリン酸マグネクウム等が好ましい。Talc, magnesium stearate and the like are preferred.

注射剤とする場合には、蒸留水かあるいは塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム等の塩溶液に溶解するのが好ましい。When preparing an injection, it is preferably dissolved in distilled water or a salt solution such as sodium chloride or potassium chloride.

投与量は、５０〜Ｚ　ＯＯＧｍ１Ｐ／ｄａｙ　、好まし
くはＩ　ＯＯＮｌ　５００１９／ｄａｙで所望の量を１
〜数１ｉＫ投与される。The dosage is 50-ZOOGm1P/day, preferably IOONl 50019/day.
~1 iK is administered.

次に１本発明をよ）詳細に説明する丸めに実験例、実施
例を示すが、本発明はこれらによって限定されるもので
はない。Next, experimental examples and examples will be shown to explain the present invention in detail, but the present invention is not limited thereto.

実検例Ｌ １群６匹の０ＤＦｌ系マウス（ｓ、６週令）の腹腔内Ｋ
Ｐ３８８白血病細胞をｌＸｌ０”個／マウスに移植し、
２４時間後より１日１回１本発明で得られ九化合物の各
量を生理的食塩液、ま九け０，５％カルゲΦジメチルセ
ルｐ−ス溶液Ｋｌｌ濁または溶解させ５日間連続して腹
腔内（ｔ、　ｐ、　）または経口（Ｐ、Ｏ，）投与する
。Actual test example L Intraperitoneal K of 6 0DFl mice (s, 6 weeks old) in 1 group
P388 leukemia cells were transplanted into 1×10”/mouse,
After 24 hours, each amount of the nine compounds obtained according to the present invention was added once a day to a physiological saline solution, and then dissolved in a 0.5% Kalge Φ dimethyl cellulose solution for 5 consecutive days. Administer intraperitoneally (t, p, ) or orally (p, o,).

抗踵瘍活性は生存日数延長率（ＩＬ８％）をもって判定
される。Anti-heel tumor activity is determined by survival prolongation rate (IL8%).

表１．Ｐ３８８白血病細胞に対する本発明実験例λ 実験例１と同様の方法により本願化合物の抗腫瘍活性を
求め、表２の結果を得た。Table 1. Experimental Example λ of the Present Invention against P388 Leukemia Cells The antitumor activity of the compound of the present invention was determined by the same method as in Experimental Example 1, and the results shown in Table 2 were obtained.

表２．Ｐ３ＢＢ白血病細胞に対する抗、１１１４１活性
実験例１ １−角の腫瘍片を移植針を用いて各々の被験マウスの脇
腹皮下に移植し、３日後に腫瘍片の着床が確認されたマ
ウスを１群６〜８匹に分けた。薬物は所定量を′０．２
５％０Ｍ０Ｋ！ｌ濁あるい１ｉ溶解させ（Ｌｉｍ／１０
ｆ体重を、膚瘍移植後３日目よ）１日１回、５日間連続
して経口投与し喪、城瘍移植後、２１日０κ腫瘍を摘出
しその湿重量を測定し、増殖阻止率（ｇｒｏｗｔｈ　１
ｓｚｈｉｂｉｔｌｏａ　ｒａｔｊｏ　：　Ｇ　ＩＲＸ）
として表３に示した。Table 2. Anti-11141 activity against P3BB leukemia cells Experimental Example 1 A 1-square tumor piece was subcutaneously transplanted into the flank of each test mouse using a transplant needle, and 3 days later, one group of mice was confirmed to have implantation of the tumor piece. Divide into 6-8 groups. The prescribed amount of drug is '0.2
5%0M0K! 1 turbid or 1i dissolved (Lim/10
After the skin tumor was transplanted, the 0κ tumor was excised on the 21st day after the skin tumor was transplanted, and its wet weight was measured to determine the growth inhibition rate. (growth 1
szhibitloa ratjo: G IRX)
It is shown in Table 3 as follows.

なお、０・１ｏ■２６に対する宿主マウスとしては０Ｄ
ＦＩ　ｃｒｌ　、　１８　ｅ　６〜７周金管、ルイスｌ
Ｉ［（Ｌ・ｗｌｓ　ＩＩＩＱＩζａｒｃｉｎｏｍｓ　）
　Ｋ対する宿主マウスとしてはＢＤＷＩ　ｃｒｊ　＃雄
、６〜７金管を各々使用し友。In addition, the host mouse for 0.1o■26 is 0D.
FI crl, 18 e 6-7 brass, Lewis l
I[(L・wls IIIQIζarcinoms)
As host mice for K, BDWI crj #male and 6-7 brass mice were used.

０１１％は次式によって算出した。011% was calculated using the following formula.

Ｇ　Ｉ　ＩＬＸ＝　０−Ｔ１０　Ｘ　１０Ｇテ：薬物投
与群の平均腫瘍重量 ０！対照群の平均腫瘍重量 表３．固型Ｉｌ瘍００鳳＠！ｌ　２６およびルイス肺癌
（Ｌ＠ｗｌｉｌｕｎｇ　　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　）Ｋ対
する抗糎瘍活性本発明化合物の製造法を具体的に説明す
るため以下に実施例を挙げる。G I ILX = 0-T10 x 10Gte: Average tumor weight of drug administration group 0! Average tumor weight of control group Table 3. Solid Il tumor 00 Otori @! Examples are given below to specifically explain the method for producing the compound of the present invention.

実施例Ｌ ５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）１０２をヘキサメチ
ルジシラザン４Ｏｉｄ中で５時間還流させ、過剰のへキ
サメチルジシラザンを留去して得られる５−フルオロウ
ラシルビストリメチルシリルエーテルを乾燥クロロホル
ムに溶解させ、ｌ、３−ジオキソラン１０ｍを加える０
次に無水塩化第二スズａ２ｓｇｊを含むクロロホルム１
５ｄの溶液を室温下１時間で滴下する１滴下後３０分間
室温で反応させ、反応混合物を重炭酸ナトリウム３０ｆ
を加え九メタノール２００ｄ中（加え、１時間攪拌する
。析出した水酸化第二スズをＦ去し、Ｆ液を濃縮乾固す
る。濃縮物を少量のメタノールで処理して１−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）メチル−５−フルオロウラシルの結
晶３ｔを得る。Example L 5-Fluorouracil (5-FU) 102 is refluxed in hexamethyldisilazane 4Oid for 5 hours, and excess hexamethyldisilazane is distilled off. 5-Fluorouracil bistrimethylsilyl ether obtained is dissolved in dry chloroform. and add 10 m of l,3-dioxolane.
Next, chloroform 1 containing anhydrous stannic chloride a2sgj
A solution of 5d was added dropwise at room temperature for 1 hour. After 1 drop, the reaction was allowed to proceed at room temperature for 30 minutes, and the reaction mixture was diluted with 30f sodium bicarbonate.
The precipitated stannic hydroxide is removed by F, and the F solution is concentrated to dryness. The concentrate is treated with a small amount of methanol to form 1-(2-hydroxy Crystals 3t of ethoxy)methyl-5-fluorouracil are obtained.

ｒｘｘｐ　　　１５１５〜１５５Ｃ（メタノールから再
結晶）Ｎ　Ｍ　ｌ　（ＤＭ８０−ａｓ３　ａ　ｓ　７．
９ｇ（ＩＨ，ｄ　、Ｈ−６）　。rxxp 1515-155C (recrystallized from methanol) N M l (DM80-as3 a s 7.
9g (IH, d, H-6).

０ ４９ｇ（２）（，８，ＯＯ珈、Ｎ）、！４７（４Ｍ。0 49g(2)(,8,OO珈,N),! 47 (4M.

ｂｓ、ＨＯＯ旦ｘＯＪｉ＊ｏ−）。bs, HOOdanxOJi*o-).

実施例２ 実施例１で得られた１−（２−ヒドロキシエトキシ）メ
チル−５−フルオロウラシルｌｆｔ無水酢酸５ｍとピリ
ジン５ｄの混合液に溶解させ３時間室温で攪拌する０反
応液を氷水中に注ぎ、析出した油分をクロロホルム３０
ｄで抽出する。抽出液を塩酸１重曹水、水の順で洗滌し
、−硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧でクロロホルムを
留去する。Example 2 1-(2-hydroxyethoxy)methyl-5-fluorouracil lft obtained in Example 1 was dissolved in a mixture of 5 m of acetic anhydride and 5 d of pyridine and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into ice water. , the precipitated oil was dissolved in chloroform 30
Extract with d. The extract was washed with hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate, and water in this order, dried over magnesium sulfate, and then chloroform was distilled off under reduced pressure.

残留物をメタノールで処理して１−（２−アセトキシエ
トキシ）メチル−５−フルオロウラシルα９ｔを得る。Treatment of the residue with methanol yields 1-(2-acetoxyethoxy)methyl-5-fluorouracil α9t.

ｍｐ　　　１４５〜１４＆５℃（メタノールよシ再結晶
）ＮＭＲ（ＯＤＯ羞３＋ＤＭ８０−ｄ＠）Ｊ　　！　　
７．７７ＣＩＨ，ｄ。mp 145~14&5℃ (recrystallized in methanol) NMR (ODO photo3 + DM80-d@) J!
7.77 CIH, d.

０ Ｈ−６）　、　Ｌｌ　１　（２Ｈ，８、Ｏｊｉ、Ｎ）　
ａ　４１０〜４０４（２Ｈ，ｍ、０Ｈ１００００ｊｉ！
０Ｈ１０）−１９２〜１６４（２Ｈ，ｆｉｌ、０ＨｓＯ
ＯＯＯＨ！０Ｈ）０）、１０２（３Ｈ，８，０旦１ｏｏ
ｏ）。0 H-6), Ll 1 (2H, 8, Oji, N)
a 410-404 (2H, m, 0H10000ji!
0H10)-192~164(2H, fil, 0HsO
OOOH! 0H) 0), 102 (3H, 8, 0dan 1oo
o).

実施例ユ 実施例１で得られた１−（２−ヒドロキシエトキシ）メ
チル−５−フルオロウラシルｌｆｆピリジン５１１Ｌｌ
に溶解させ、水冷下９−）ルエンスルホニルクロライド
Ｌ１２ｆを加え、室温で１−５時間攪拌する０反応終了
後反応液を氷水中に注ぎ、析出した油分をクロロホルム
３０ｄで抽出する。り四ロホルム層を塩酸水、水の順で
洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥して１−（２−ｐ−）
ルエンスルホニルオキシエトキシ）メチル−５−フルオ
ロウラシル１２ｆを得る。Example U 1-(2-hydroxyethoxy)methyl-5-fluorouracil obtained in Example 1 lff pyridine 511 Ll
Add 9-) luenesulfonyl chloride L12f under water cooling and stir at room temperature for 1-5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution is poured into ice water and the precipitated oil is extracted with chloroform 30d. The tetraroform layer was washed with hydrochloric acid and water in that order, and dried with magnesium sulfate to obtain 1-(2-p-).
luenesulfonyloxyethoxy)methyl-5-fluorouracil 12f is obtained.

ｍｐ　　１４１〜１４！Ｓ’Ｃ ＴｓＯ−ＯＨＩＯＨＩＯ−）、１８０〜１５５（２Ｈ，
ｍ。mp 141~14! S'C TsO-OHIOHIO-), 180-155 (2H,
m.

Ｔｗｏ　０８１０ＲＢ　Ｏ−）−λ４１（３Ｈ，８，０
旦３つ）。Two 0810RB O-)-λ41(3H,8,0
3).

実施倒毛 ５−フルオロウラシルｌＯｆをへ午サメチルジシラザン
中で還流させ過剰のへキサメチルジシラザンを留去して
得られ九５−フルオロウラシルービストリメチルシリル
エーテルをクロ胃ホルム５０１１ＩＫ溶解させ、２−メ
チル−１，３−ジオキソラン１６ｔｈを加える。室温下
で攪拌しつつ塩化第二スズ６ｄをクロロホルム１５−に
溶解させた液ｔ−１時間で滴下する。３０分間攪拌し九
後反応液を５０Ｘ含水メタノ一ル１００ｍに重曹２４ｆ
ｔ−加えた溶液に激しく攪拌しながら加える。析出した
沈浸をＦ去しＰ液を減圧下濃縮し、析出した塩化ナトリ
ウムをｐ去し九後アンバーライトＸＡＤ−４（ロームア
ンドハース社製）のカラムクロマトグラフィーで精製し
て１−（１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−５
−フルオロウラシル５ｆを得る。5-Fluorouracil bistrimethylsilyl ether obtained by refluxing 5-fluorouracil in hexamethyldisilazane and distilling off excess hexamethyldisilazane was dissolved in chloroform 5011IK, and 2-fluorouracil was dissolved in bistrimethylsilyl ether. Add methyl-1,3-dioxolane 16th. A solution of stannic chloride (6d) dissolved in chloroform (15) was added dropwise in t-1 hour while stirring at room temperature. After stirring for 30 minutes, the reaction solution was mixed with 100 m of 50X water-containing methanol and 24 f of baking soda.
Add to the added solution with vigorous stirring. The precipitated precipitate was removed by F, the P solution was concentrated under reduced pressure, the precipitated sodium chloride was removed by P, and then purified by column chromatography using Amberlite XAD-4 (manufactured by Rohm and Haas) to obtain 1-(1- (2-hydroxyethoxy)ethyl)-5
- Obtain fluorouracil 5f.

ｒａｐ　　１１Ｓ〜１２０℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（０Ｄ３０Ｄ）　Ｊ　＋　７．７８（ＩＨ，
ｄ　、Ｈ−６）　、４０〜＆６（ＩＨ，ｑ　、ＯＨ３０
Ｈ’）　、３．８〜＆４（４Ｈ−＼Ｎ ｍ、ＨＯＯＨ１０Ｈ！Ｏ−）、Ｌ４４（３Ｈ，ｄ、０Ｈ
ｓＯＨで仝）。rap 11S~120℃ NMR (0D30D) J + 7.78 (IH,
d, H-6), 40~&6 (IH, q, OH30
H'), 3.8~&4 (4H-\N m, HOOH10H!O-), L44 (3H, d, 0H
sOH).

実施例＆ 実施例４で得られた１−（１−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチル）−５−フルオロウラシル２ｆを実施例２と
同様に無水酢酸とピリジンで処理すると１−（１−（２
−アセトキシエトキシ）エチル〕−５−フルオｐウラシ
ルＬ５Ｆを得る。Examples & When 1-(1-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-5-fluorouracil 2f obtained in Example 4 was treated with acetic anhydride and pyridine in the same manner as in Example 2, 1-(1-(2
-acetoxyethoxy)ethyl]-5-fluoropuracil L5F is obtained.

ｆａＰ　　　１２１〜１２２℃（含水メタノールから再
結晶）Ｎ　Ｍ　Ｂ　（ＯＤＯｊｓ）　７１７．４４（Ｉ
Ｉ（、ｄ　、Ｈ−６）　、５．８８（ＩＨ、ｑ　、　０
Ｈ３０Ｈ”　）　Ｉ　４．１〜４４５　（２Ｈ、ｍ。faP 121-122°C (recrystallized from aqueous methanol) NMB (ODOjs) 717.44 (I
I(, d, H-6), 5.88 (IH, q, 0
H30H") I 4.1-445 (2H, m.

−＼Ｎ ｏＨ３ｏｏｏｏジ０）１１０−）、３．５８〜３．８５
（２Ｈ，ｒｍ、０Ｈ１００００Ｈ！０）ｊｌｏ−）、１
０７（３Ｈ。-\N oH3ooooji0)110-), 3.58-3.85
(2H, rm, 0H10000H!0)jlo-), 1
07 (3H.

８．０旦５０００−）、Ｌ４Ｇ（３Ｈ，ｄ、０Ｈ１０Ｈ
〆〇 −Ｎ）。8.0dan 5000-), L4G (3H, d, 0H10H
〆〇-N).

実施例＆ ５−フルオロウラシル１０ｆを実施例１と同様に処理し
て得られ友５−フルオロクラシルービストリメチルシリ
ルエーテルをクロロホルム２０ｄＫ溶解させ、プレピオ
ンアルデヒド２５ｄとエチレングリコール２５ｚｌより
製造された２−エチル−１，３−ジオキソラン１５ｄを
加える０次いで無水塩化第二スズ６−をクロロホル＾１
５ｗＬｌに溶解させ喪液を水冷下１時間で滴下する。１
時間室温で攪拌し死後、重曹３０ｔを加えたメタノール
１００ｄ中に反応液を注ぎ、析出した沈澱を戸去し、Ｆ
液を減圧濃縮する。残渣を水１０ｄＫ溶解シ、アンバー
９４）ＸＡＤ−４（ロームアンドハース社製）を使用し
たカラムクロマトグラライ−で精製して、ベンゼンで処
理すると１−（１−（２−ヒドロキシエトキシ）フロビ
ル）−５−フルオロウラシルの結晶＆７Ｆを得る。Example & 5-fluorouracil bistrimethylsilyl ether obtained by treating 5-fluorouracil 10f in the same manner as in Example 1 was dissolved in chloroform at 20 dK, and 2-ethyl- produced from prepionaldehyde 25 d and ethylene glycol 25 zl was dissolved. Add 1,3-dioxolane 15d. Next, add anhydrous stannic chloride 6- to chloroform^1
The solution was dissolved in 5wLl and added dropwise under water cooling for 1 hour. 1
After stirring at room temperature for an hour and dying, the reaction solution was poured into 100 d of methanol to which 30 t of sodium bicarbonate had been added, and the precipitate was removed.
Concentrate the liquid under reduced pressure. The residue was dissolved in water at 10 dK, purified by column chromatography using Amber 94) Crystals of 5-fluorouracil &7F are obtained.

ｍｐ　　１１１〜１１２℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０−ｄ＠）　Ｊ　！　７．７５（Ｉ
Ｈ，ｄ　、Ｈ−６）　。mp 111-112℃ NMR (DM80-d@) J! 7.75 (I
H, d, H-6).

〆０ ＆７５〜６．４５（ＩＨ，ｍ、０Ｈ１０Ｈ１０旦、Ｎ）
。〆0 &75~6.45 (IH, m, 0H10H10dan, N)
.

１８５〜＆４０（４Ｈ，ｍ、ＨＯＯＨ！０ＨＩＯ−）　
。185~&40 (4H, m, HOOH!0HIO-)
.

Ｌ７５（２Ｈ，ｑ、０ＨｓＯＨ１−）、０．９５（３Ｈ
。L75 (2H, q, 0HsOH1-), 0.95 (3H
.

亀、０伽ＯＨ，−）。Turtle, 0 伽OH, -).

実施例７゜ ５−フルオロウラシル１０ｆを実施例１と同様に処理し
て得られ九５−フルオロウラシルービストリメチルシリ
ルエーテルにブタン−１，２−ジオールとパラホルムか
ら製造され九４−エチル−１，３−ジオキソラン１０ａ
ｄを加える０次いで無水塩化第二スズ６−をクロロホル
ム１５ＭＩに杉解させた液を水冷下１時間で滴下する。Example 7 95-fluorouracil bistrimethylsilyl ether obtained by treating 5-fluorouracil 10f in the same manner as in Example 1 was prepared from butane-1,2-diol and paraform, and 94-ethyl-1,3- dioxolane 10a
Then, a solution prepared by dissolving anhydrous stannic chloride (6) in 15 MI of chloroform was added dropwise over 1 hour while cooling with water.

１時間室温で攪拌した後、重曹３０ｆｔ−加えたメタノ
ール１００１ｉｊ中に反応液を注ぎ１．析出した沈澱を
戸去し、−液を減圧濃縮する。残渣を水１０ｄに溶解し
、アンバーライトＸＡＤ−４（ロームアンドハース社製
）を使用し九カラムクロマトグラフィーで精製し、ベン
ゼンで処理すると１−（１−ヒドロキシメチルプ四ビル
オキシ）メチル−５−フルオロウラシルの結晶＆９ｆを
得る。After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was poured into 100 ml of methanol to which 30 ft of baking soda had been added. The precipitate that has separated out is removed, and the liquid is concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 10 d of water, purified by nine column chromatography using Amberlite XAD-4 (manufactured by Rohm and Haas), and treated with benzene to give 1-(1-hydroxymethylp-tetrabyloxy)methyl-5- Obtain fluorouracil crystal &9f.

ｍｐ　　７６〜７８℃ ＮＭ　Ｂ　（ＯＤｓＯＤ）Ｊ　ｉ　７．８５（ＩＨ，ｄ
　、Ｈ−６）　、５．２２′。”’）　ｅＬ５Ｇ（２Ｈ
，ｑ　、−０Ｈ１０Ｈ３！！ｌＯ旦〜。mp 76-78℃ NM B (ODsOD) J i 7.85 (IH, d
, H-6), 5.22'. ”') eL5G (2H
,q ,-0H10H3! ! lOdan~.

）、０．９（３Ｈ，ｔ、−ＯＨ，０Ｈｓ）。), 0.9 (3H, t, -OH, 0Hs).

実施例＆ ５−フルオロウラシル１０ｆを実施例１と同様に処理し
て得られた５−フルオロクラシル−ビストリメチルシリ
ルエーテルにベンズアルデヒドとエチレングリコールか
ら製造されたベンズアルデヒドエチレンアセタール１５
ｆを加える０次いで無水塩化第二スズ６−をりｑロホル
ム１５ｄＫＩ解させた液を水冷下１時間で種下する。１
時間室温で攪拌した後、重曹４０９を含むメタノール２
００ｄ中に注ぎ、室温下１時間攪拌する。析出物を炉去
し、Ｐ液を濃縮乾固する。残渣に無水酢酸２０ｄとピリ
ジン２０７を加え、室温で３時間放置する１反応物を氷
水中に注ぎ析出油分をクロロホルム１００ｄで抽出する
。クロロホルム層ヲ塩酸で洗滌し、次いで水で洗滌し死
後溶媒を減圧下で留去する。残渣をシリカゲルを用い九
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出
させてメタノールで処理すると１−（α−（２−アセト
キシエトキシ）ベンジル）−５−フルオロウラシルの結
晶６．３２を得る。Example & Benzaldehyde ethylene acetal 15 produced from benzaldehyde and ethylene glycol to 5-fluorocracyl-bistrimethylsilyl ether obtained by treating 5-fluorouracil 10f in the same manner as in Example 1.
Then, the solution in which anhydrous stannic chloride (6-) was dissolved in 15 dKI of chloroform was seeded under water cooling for 1 hour. 1
After stirring at room temperature for an hour, methanol containing 409% of baking soda
00d and stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate is removed from the oven, and the P solution is concentrated to dryness. 20 d of acetic anhydride and 20 d of pyridine are added to the residue and left to stand at room temperature for 3 hours.The reactant is poured into ice water and the precipitated oil is extracted with 100 d of chloroform. The chloroform layer was washed with hydrochloric acid and then with water, and after death the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to nine column chromatography using silica gel, eluted with chloroform, and treated with methanol to obtain 6.32 crystals of 1-(α-(2-acetoxyethoxy)benzyl)-5-fluorouracil.

４．４５〜４２０　（２Ｂ　、ｍ　、０Ｈ３００００Ｈ
１０Ｈ１０−）、４．１ＯＮ１８Ｇ（２Ｈ，ｍ、０Ｈ３
００００Ｈ２０Ｈ冨〇−）、λ０７（３Ｈ，８，０Ｈｓ
Ｏ００−）。4.45~420 (2B, m, 0H30000H
10H10-), 4.1ON18G (2H, m, 0H3
0000H20H Tomi〇-), λ07(3H,8,0Hs
O00-).

実施例張 ５−フルオロウラシル１０ｆを実施例１と同様に処理し
て得られ九５−フルオロウラシルービストリメチルシリ
ルエーテルに％ｐ−メトキシベンズアルデヒドとエチレ
ングリコールから製造され九−一メトキシベンズアルデ
ヒドエチレンア童タールを実施例８と同様に反応処理す
るとｌ−〔α−（２−ヒトａ−？シェド中シ）−４−メ
トキシベンジルコ−５−フルオロウツシルの結゛晶＆５
ｆを得る。Example 5-Fluorouracil bistrimethylsilyl ether obtained by treating 5-fluorouracil 10f in the same manner as in Example 1 was prepared from %p-methoxybenzaldehyde and ethylene glycol and converted to 9-1methoxybenzaldehyde ethylene adotal. When the reaction was carried out in the same manner as in Example 8, crystals of l-[α-(2-human a-?sh)-4-methoxybenzyl-5-fluorotucyl &5
get f.

ｗｎｐ　　１２７〜１３２℃ ０”％ Ｏ ６，７３（ＩＨ，ｄ、−０Ｈ１Ｎ）、１７ｇ（３Ｈ，８
，００Ｈ３）、１７１（４Ｈ，ｂｓ−，００Ｈ１０ｉ１
１０−）。wnp 127-132℃ 0”% O 6,73 (IH, d, -0H1N), 17g (3H, 8
,00H3), 171(4H,bs-,00H10i1
10-).

実施例１０゜ ５−フルオロウラシルｌＯｔを実施例１と同様に処理し
て得られた５−フルオロウラシル−ビストリメチルシリ
ルエーテルとビペロナールとエチレングリコールから製
造され九ビベロナールエチレンアセタール１＆１ｔをジ
クロルメタン５０ｍに溶解させ、これに無水環化第二ス
ズｌｄのジクロルメタン１０ｇｊ溶液を１時間かけて滴
下する。Example 10 5-fluorouracil-bistrimethylsilyl ether obtained by treating 5-fluorouracil lOt in the same manner as in Example 1, and 9-biveronal ethylene acetal 1&1t produced from biperonal and ethylene glycol were dissolved in 50 m of dichloromethane, A solution of 10 gj of anhydrous cyclized stannic ld in dichloromethane is added dropwise to this over 1 hour.

反応液を室温で一夜放蓋した後、重曹３０ｔを加えたメ
タノール２００ｄ中に加え、激しく１時間攪拌し友後、
析出した沈澱をＦ去する。Ｆ液を濃縮させ残渣にアセト
ン１００ｄを加え不溶物を一去する。Ｆ液を留去し、残
渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、２０％アセトン含有クロロホルムで溶出する。溶出
液を濃縮させ残渣をア七トンージイソグロビルエーテル
で処理すると１−（α−（２−ヒドロキシエト午シ）−
３，４−メチレンジオキシベンジルＦ５−フルオロウラ
シルの結晶＆３Ｆを得る。After the reaction solution was left overnight at room temperature, it was added to 200 d of methanol to which 30 t of baking soda had been added, and stirred vigorously for 1 hour.
The deposited precipitate is removed by F. Concentrate solution F and add 100 d of acetone to the residue to remove insoluble matter. Solution F was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel and eluted with chloroform containing 20% acetone. The eluate was concentrated and the residue was treated with 7-diisoglobyl ether to give 1-(α-(2-hydroxyethoxy)-
Crystals of 3,4-methylenedioxybenzyl F5-fluorouracil &3F are obtained.

ｍ９　　１２５〜１２９℃（アセトン−ジイソプロピル
エーテルで再結晶） ＮＭＲ（ＯＤＯＡ３＋０Ｄ３０Ｄ）Ｊ　：　７．３７（
ＩＨ，ｄ、Ｈ−６実施例ＩＬ 実施例１０で得られた１−（α−（２−ヒドロキシエト
中シ）−３，４−メチレンジオキシベンジつコ−５−フ
ルオ窒ウラシル管無水酢酸’２０ｔ＃。m9 125-129°C (recrystallized with acetone-diisopropyl ether) NMR (ODOA3+0D30D) J: 7.37 (
IH, d, H-6 Example IL 1-(α-(2-hydroxyethyl)-3,4-methylenedioxybenzico-5-fluoronitrogen uracil tube acetic anhydride obtained in Example 10 '20t#.

ピリジン２ｔＪｄＫ溶解させ、室温で３時間攪拌する０
反応液を氷水中に注ぎ、析出物をクロロホルム１００＋
ｌｊで抽出する。抽出液を塩酸水、水の願で洗滌し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で夕四−ホルムを留
去する。残留物をリグロイン−アセトンで処理すると１
−（α−（２−７セトキシエト中シ）３．４−メチレン
ジオキシベンジル）−５−フルオロウラシルの結晶４．
３２を得る。Dissolve 2tJdK in pyridine and stir at room temperature for 3 hours.
The reaction solution was poured into ice water, and the precipitate was dissolved in chloroform 100+.
Extract with lj. The extract was washed with aqueous hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate, and the Yushiform was distilled off under reduced pressure. When the residue is treated with ligroin-acetone, 1
Crystals of -(α-(2-7setoxyethyl)3,4-methylenedioxybenzyl)-5-fluorouracil 4.
Get 32.

ｎａｐ　　　１３１−１３２℃（メタノールで再結晶）
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＯＤＯＩ、＋ＤＭ８０−ｄ＠）δニア、２
４（ＩＨ，ｄ、Ｈ）、４０〜１７５（２Ｈ，ｍ、ＯＨ３
００００Ｈ１０Ｈ２０−）ｓｌｏｇ（３Ｈ−８−Ｏｊｉ
３０００−）一実施例１２ サリチルアルデヒド１０Ｆを無水酢酸３０ｍＪとピリジ
ン３０ｄに溶解させ、３時間室温で攪拌する０反応物を
氷水中に注ぎ、析出した沈澱物を戸数する。Ｐ取物をク
ロロホルム１００ｄＫ溶解させ、水洗・後、乾燥し、ク
ロロホルムを留去するとアセチルサリチルアルデヒドが
得られる。アセチルサリチルアルデヒド１３Ｆをベンゼ
ン８０ｄにＳ解さ−ｔ、エチレングリコール１Ｇ＋ｔＪ
、７ンパーリスト１５（ｃＩ−ムアンドハース社製）３
＃Ｉを加え５時間加熱還流する０反応中生じた水は共沸
混合物として除く０反応液を重曹水、水の順で洗滌し、
乾燥留去する。残留物を減圧蒸留し、１１５〜ｂ チルアルデヒドエチレンアセタール１０ｆを得る。nap 131-132℃ (recrystallized with methanol)
N M R (ODOI, +DM80-d@) δ near, 2
4 (IH, d, H), 40-175 (2H, m, OH3
0000H10H20-)slog(3H-8-Oji
3000-) Example 12 Salicylaldehyde 10F was dissolved in 30 mJ of acetic anhydride and 30 d of pyridine, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reactant was poured into ice water, and the precipitate was collected. The P residue is dissolved in chloroform at 100 dK, washed with water, dried, and the chloroform is distilled off to obtain acetylsalicylaldehyde. Acetyl salicylaldehyde 13F is dissolved in benzene 80d-t, ethylene glycol 1G+tJ
, 7-imperist 15 (cI-M&Haas) 3
Add #I and heat under reflux for 5 hours. Remove the water generated during the reaction as an azeotrope. Wash the reaction solution in the order of sodium bicarbonate solution and water.
Distill off by drying. The residue is distilled under reduced pressure to obtain 115-b tyraldehyde ethylene acetal 10f.

アセチルサリチルアルデヒドエチレンアセタール１９、
６　ｆをジクロルメタン５０１１ＩＫ溶解し、実施例１
と同様に５−フルオロウラシル１０９を処理して得られ
た５−フルオロウラシル−ビストリメチルシリルエーテ
ルを加えて実施例１ｏと同様に反応処理すると１−（α
−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−アセトキシベンジ
ルコ−５−フルオロウラシルの結晶４．２ｆを得る。Acetyl salicylaldehyde ethylene acetal 19,
Example 1
When 5-fluorouracil-bistrimethylsilyl ether obtained by treating 5-fluorouracil 109 in the same manner as above was added and the reaction was carried out in the same manner as in Example 1o, 1-(α
Crystals 4.2f of -(2-hydroxyethoxy)-2-acetoxybenzylco-5-fluorouracil are obtained.

ｍｌ）　　　１６５〜１６ａ５℃（イングロビルエーテ
ルージクロルメタンから再結晶） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＯＤＯｊｌ　＋ＯＤ、０Ｉ））　ａ　：　
７．９５〜Ｊ９ｓ　（５Ｈ。ml) 165-16a5°C (recrystallized from inglovir ether-dichloromethane) NMR (ODOjl +OD, 0I)) a:
7.95~J9s (5H.

−〇２ ＼Ｎ）　、３．７４（４Ｈ，８，ＨＯＯ町−ＯＨ冨〇−
）。-〇2 \N) , 3.74 (4H, 8, HOO town -OH Tomi〇-
).

λ２７（３Ｈ，８，０Ｈｓ０００−）。λ27 (3H, 8, 0Hs000-).

実施例１３゜ ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドを実施例１２と同様に
ピリジンと無水酢酸でアセチル化させ、ｐ−アセトキシ
ベンズアルデヒドを製造する０次いでエチレングリコー
ルと脱水縮合させてｐ−アセトキシベンズアルデヒドエ
チレンアセタールを製造する。ｐ−アセトキシベンズア
ルデヒドエチレンアセタール１３９をジクロルメタンに
溶解させ、実施例１と同様に５−フルオロウラシル１０
２から製造されたビストリメチルシリルエーテルを加え
、実施例１０と同様に反応を処理すると１−〔α−（２
−ヒドロキシエトキシ）−４−アセトキシベンジルコ−
５−フルオロウラシルの結晶４．５２を得る。Example 13 p-Hydroxybenzaldehyde is acetylated with pyridine and acetic anhydride in the same manner as in Example 12 to produce p-acetoxybenzaldehyde. Next, p-acetoxybenzaldehyde is subjected to dehydration condensation with ethylene glycol to produce p-acetoxybenzaldehyde ethylene acetal. p-acetoxybenzaldehyde ethylene acetal 139 was dissolved in dichloromethane, and 5-fluorouracil 10 was dissolved in the same manner as in Example 1.
Adding the bistrimethylsilyl ether prepared from 2 and treating the reaction as in Example 10 yields 1-[α-(2
-Hydroxyethoxy)-4-acetoxybenzylco-
4.52 crystals of 5-fluorouracil are obtained.

ｍｐ　　　１４４〜１４５．５ｔＸ（ソプロビルエーテ
ルーエタノールから再結晶） （３Ｈ、８、Ｏ）Ｉ＄　０００−　）。mp 144-145.5tX (recrystallized from soprovir ether-ethanol) (3H,8,O)I$000-).

実施例１４゜ ３．４．５−トリメトキシベンズアルデヒドとエチレン
グリコールから製造され７ｔ３，４．５−トリメトキシ
ベンズアルデヒドエチレンアセタール２０．３ｆをジク
ロルメタン５０ｄに溶解させ５−フルオロウｙシｈｘ　
ｏ　ｔかｃ：ｐＨ造された５−フルオロウラシル−ビス
トリメチルシリルエーテルを加え、実施例１０と同様に
反応処理すると１−（ａ−（ｚ−ヒドロキシエトキシ）
−３，４，５−）’Ｊ））キシベンジル）−５−フルオ
ロウラシルの結晶７．２２を得る。Example 14 7T3,4.5-trimethoxybenzaldehyde prepared from 3.4.5-trimethoxybenzaldehyde and ethylene glycol 20.3f of ethylene acetal was dissolved in 50d of dichloromethane to produce 5-fluorocarbon
ot or c: Add 5-fluorouracil-bistrimethylsilyl ether whose pH has been adjusted and react in the same manner as in Example 10 to obtain 1-(a-(z-hydroxyethoxy)
-3,4,5-)'J))xybenzyl)-5-fluorouracil crystals 7.22 are obtained.

ｍｓ　　　１３＆５〜１３８℃（イソプロピルニーチル
−アセトンから再結晶） Ｎ　Ｍ　Ｂ　（ＯＤＯｊ＄＋ＯＤ＄ＯＤ）　Ｊ　：　７
．４２　（ＩＨ，ｄ、Ｈ−００■ｓ）。ms 13&5~138℃ (recrystallized from isopropyl nityl-acetone) NMB (ODOj$+OD$OD) J: 7
．． 42 (IH, d, H-00■s).

実施例１５゜ バニリンを実施例１２と同様にアセチル化させ、次いで
アセタール化を行いアセチルパニリンエチｖ　ｙ　７−
ｋ　ｆｉ　−ｋ　’ｋ　１Ｍ　造する。ア七チルバニリ
ンエチレンアセタール２２９をジクロルメタン５０ｄＫ
溶解させ、５−フルオロウラシル１０９から製造され九
５−フルオロウラシルービストリメチルシリルエーテル
を加えて実施例１Ｇと同様に反応処理すると１−〔α−
（２−とド四キシエトキシ）−３−メトキシ−４−ア七
トキシベンジル〕−５−フルオロウラシルの結晶９．８
ｔを得る。Example 15 Vanillin was acetylated in the same manner as in Example 12, and then acetalized to give acetyl panillin ethyl 7-
k fi −k 'k 1M is constructed. Acetyl vanillin ethylene acetal 229 in dichloromethane 50dK
1-[α-
Crystals of (2- and do-4-oxyethoxy)-3-methoxy-4-a7-ethoxybenzyl]-5-fluorouracil 9.8
get t.

ｍｐ　　　１３０〜１３２５℃（イソプロピルエーテル
−ジクロルメタンから再結晶）′ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＯＤＯｊ３　＋ＤＭ８０−ｄ、）　ａ　！
　７．３０（ＩＨ，ｄ　。mp 130-1325°C (recrystallized from isopropyl ether-dichloromethane)' NMR (ODOj3 +DM80-d,) a!
7.30 (IH, d.

町ＯＨｚ　Ｏ−）　、　３．７２　（３Ｈ，８，０ＯＨ
ｓ）、１２６（３Ｈ，８，０Ｈ３００−）。Town OHz O-), 3.72 (3H, 8,0OH
s), 126 (3H,8,0H300-).

実施例１６゜ ウラシル１０ｆをへキサメチルジシラザン中で還流させ
、過剰のへキサメチルジシラザンを留去して得られるウ
ラシル−ビストリメチルシリルエーテルと２−メチル−
１，３−ジオキソラン１５ｆをジクロルメタン５０ｄｌ
ＩＣ溶解させ実施例４と同様に反応処理すると１−（２
−ヒドロキシエトキシ）エチルウラシルの結晶４．４２
を得る。Example 16 Uracil-bistrimethylsilyl ether and 2-methyl-obtained by refluxing uracil 10f in hexamethyldisilazane and distilling off excess hexamethyldisilazane.
1,3-dioxolane 15f in dichloromethane 50dl
When IC is dissolved and subjected to reaction treatment in the same manner as in Example 4, 1-(2
-Hydroxyethoxy)ethyluracil crystals 4.42
get.

ｍｐ　　１２４〜１２７℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０−ｄａ）　Ｊ　ｓ　７．５０　、
５．５８　（ｅａｃｈ　ＩＨ。mp 124-127°C NMR (DM80-da) Js 7.50,
5.58 (each IH.

−〇 ｄ　、Ｈ−５、Ｈ−６）　、１７（ＩＨ，Ｑ　、−０■
、Ｎ）。-〇d, H-5, H-6), 17(IH,Q, -0■
, N).

３．４３　（４Ｈ、ｂｓ　、−００Ｉｊ！Ｏ■１０）、
１．３９（０ ！ＩＨ、ｄ　、０Ｈ３Ｏ）１．Ｎ）。3.43 (4H, bs, -00Ij!O■10),
1.39 (0!IH,d,0H3O)1. N).

実施例１７〜ＳＯ。Example 17-SO.

実施例１Ｇと同様の方法によシ、表４および表ＳＯ化合
物を得る。In a similar manner to Example 1G, Table 4 and Table SO compounds are obtained.

実施例３Ｌ ５−フルオロクラシル１０ｔを実施例１と同様に処理し
て得られた５−フルオロウラシル−ビストリメチルシリ
ルエーテルと、ｌ−エトキシベンズアルデヒドとエチレ
ングリコールから製造されｆｔ１−エトキシベンズアル
デヒドエチレンアセタール１５Ｆをジクロルメタン５０
ｍ／に溶解させ、以下実施例１０と同様に反応処理し、
アセチル化すると、１−（α−（２−アセトキシエトキ
シ）−３，４−メチレンジオキシベンジルコ−５−フル
オロウラシルの結晶６．２２を得る。Example 3L 5-fluorouracil-bistrimethylsilyl ether obtained by treating 5-fluorocracyl 10t in the same manner as in Example 1, ft1-ethoxybenzaldehyde ethylene acetal 15F produced from l-ethoxybenzaldehyde and ethylene glycol, and dichloromethane. 50
m/, followed by reaction treatment in the same manner as in Example 10,
Upon acetylation, crystals 6.22 of 1-(α-(2-acetoxyethoxy)-3,4-methylenedioxybenzylco-5-fluorouracil are obtained.

ｍｐ　　　１６０〜１６５℃（エタノール泰ら再結晶）
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ８０−ｄ＠）　ａ　＝　７．７〜＆６
　（５Ｈ、ｍ　、Ｈ−６４２〜１４　（６Ｈ、ｒｘ＊　
、−００Ｈ２０Ｈ２０−，００１２０Ｈ３）、１．３１
（３Ｈ，ｔ、Ｏ旦１０Ｈ３−）。mp 160-165℃ (ethanol recrystallization)
NMR (DM80-d@) a = 7.7~&6
(5H, m, H-642~14 (6H, rx*
, -00H20H20-,00120H3), 1.31
(3H, t, Odan 10H3-).

実施例３２ 実施例１９で得られた１　−（１−（２−ヒドロキ’／
！）”？−／）−３−フェニル−２−プロペニル〕−５
−フルオロウラシル３ｆをピリジン１Ｏ−１無水酢酸１
Ｇ＋ｗＪ中で３時間室温で攪拌する０反応液を氷水中に
注ぎ、クロロホルム３０ｗ１で抽出する。クロロホルム
層を水洗、乾燥後、クロロホルムを留去する。残液を少
量のエタノールで処理すると１−（１−（２−アセトキ
シエトキシ）−３−フェニル−２−プロペニル）−５−
フルオロウラシルの結晶λ８ｔを得る。Example 32 1-(1-(2-hydroxy'/
! )"?-/)-3-phenyl-2-propenyl]-5
- Fluorouracil 3f to pyridine 1O-1 acetic anhydride 1
The reaction mixture is stirred in G+wJ for 3 hours at room temperature, poured into ice water, and extracted with 30w1 of chloroform. After washing the chloroform layer with water and drying, the chloroform is distilled off. When the residual liquid is treated with a small amount of ethanol, 1-(1-(2-acetoxyethoxy)-3-phenyl-2-propenyl)-5-
A crystal of fluorouracil λ8t is obtained.

ｍｐ　　　７８〜８１℃（エタノール−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ）、４４〜４１５（２Ｈ，ｍ、０Ｈ１００００Ｈ２０Ｈ
！０−）、３．８５−！７０（２Ｈ，ｍ、０Ｈ３０００
０Ｈ１０Ｈ，Ｏ−）、１０ｇ（３Ｈ，８，０ＨｓＯＯＯ
−）。mp 78-81°C (recrystallized from ethanol-isopropyl ether), 44-415 (2H, m, 0H10000H20H
! 0-), 3.85-! 70 (2H, m, 0H3000
0H10H,O-), 10g(3H,8,0HsOOOO
−).

実施例３１ 実施例３０で得られ九１−〔α−（２−ヒドロキシエト
キシ）−３，４−メチレンジオキシベンジルコ−ウラシ
ル３ｆをピリジンｌ　Ｏｄ　、無水酢酸１０ｗｊＫ加え
、室温で３時間攪拌させ死後、反応液を氷水中に注ぐ、
析出した油分をクロロホルム３（１＋ｊで抽出する。ク
ロロホルム層を水洗、乾燥後、クロロホルムを留去する
。残留物を少量のエタノールで処理すると１−〔α−（
２−アセトキシ）−３，４−メチレンジオキシベンジル
〕−ウツシルの結晶Ｚ、８ｆを得る。Example 31 91-[α-(2-hydroxyethoxy)-3,4-methylenedioxybenzylco-uracil 3f obtained in Example 30 was added with pyridine lOd and acetic anhydride 10wK, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After death, pour the reaction solution into ice water.
The precipitated oil is extracted with chloroform 3 (1+j). The chloroform layer is washed with water, dried, and the chloroform is distilled off. When the residue is treated with a small amount of ethanol, 1-[α-(
Crystals Z, 8f of 2-acetoxy)-3,4-methylenedioxybenzyl]-utsyl are obtained.

ｍｐ　　　１２６〜１２８℃（エタノールから再結晶）
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＯＤＯＡｇ＋ＤＭ８０−ｄ＠）　Ｊ　＠　
７．１４　、５．５８　（＠ａｄＩＩＨ，ｄ、Ｈ−５，
）Ｉ−６）、＆６３−４９５（４Ｈ。mp 126-128℃ (recrystallized from ethanol)
N M R (ODOAg+DM80-d@) J @
7.14, 5.58 (@adIIH, d, H-5,
) I-6), &63-495 (4H.

ｍ　、０Ｈ３００００Ｈ１０Ｈ１０−）　、２ｈ０１（
３Ｈ。m, 0H30000H10H10-), 2h01(
3H.

８　、０Ｈｓ０００−）。8,0Hs000-).

実施例３４゜ ５−フルオロウラシル１０ｔよシ製造された５−フルオ
ロウラシル−ビストリメチルシリルエーテルと、３．４
−ジアセトキシベンズアルデヒドとエチレングリコール
より製造され九３．４−ジアセトキシベンズアルデヒド
エチレンアセタール２８．６Ｆとを実施例１Ｏと同様に
反応処理して得られる生成物をアセチル化すると１−〔
α−（２−アセトキシエトキシ）−３，４−ジアセトキ
シベンジルコ−５−フルオロウラシルの結晶７．４ｆを
得る。Example 34 5-fluorouracil-bistrimethylsilyl ether produced from 10 tons of 5-fluorouracil, and 3.4
-Diacetoxybenzaldehyde and 93.4-Diacetoxybenzaldehyde ethylene acetal 28.6F produced from ethylene glycol are reacted in the same manner as in Example 1O, and the resulting product is acetylated to produce 1-[
Crystals 7.4f of α-(2-acetoxyethoxy)-3,4-diacetoxybenzylco-5-fluorouracil are obtained.

ｍｐ　　１５１５〜１８８℃ ４１５　（２Ｈ，１１１，０Ｈ３００００Ｈ１０Ｈ！Ｏ
−）　。mp 1515~188℃ 415 (2H,111,0H30000H10H!O
−).

表０〜１２６　（２Ｂ　、ｒａｎ　、　ＯＨ２０ＯＯＯ
Ｈ２ＯＨ！０３Ｈ，８，０１（１００００Ｈ鵞０Ｈｆｉ
−）。Tables 0 to 126 (2B, ran, OH20OOO
H2OH! 03H, 8, 01 (10000H Goose 0Hfi
-).

実施例３＆ ５−フルオロウラシル１Ｇ？より製造された５−フルオ
ロクラシル−ビストリメチルシリルエーテルと、２．６
−シクロロペンズアルデヒドとエチレングリコールより
製造され九２，６−シクロロペンズアルデヒドエチレン
アセタール３λａｔとを実施例１０と同様に反応する。Example 3 & 5-Fluorouracil 1G? 5-fluorocracyl-bistrimethylsilyl ether produced by 2.6
- Cyclopenzaldehyde and 92,6-cyclopenzaldehyde ethylene acetal 3λat prepared from ethylene glycol are reacted in the same manner as in Example 10.

反応液にクロロホルム１００ｊＥ／を加え冷飽和食塩水
で２回洗滌する。さらに重炭酸ナトリウム水溶液、つい
で水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す
、２０Ｘアセトン含有クロロホルムで溶出精製すると１
−（α−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，６−ジクロ
ルベンジル）−５−フルオロクツシルの結晶＆９Ｆを得
る。Add 100 jE/chloroform to the reaction mixture and wash twice with cold saturated saline. It is further washed with an aqueous sodium bicarbonate solution, then with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel chromatography, eluting with chloroform containing 20X acetone.
-(α-(2-hydroxyethoxy)-2,6-dichlorobenzyl)-5-fluoroctucil crystals &9F are obtained.

ｍｐ　　１６３〜１６８℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＯＤ０１Ｂ＋ＤＭ８０−ａｓ）　’　：　
＆１２　（ｌＨ、ｄ　、ＨＯ■意０−）。mp 163-168℃ NMR (OD01B+DM80-as)':
&12 (lH, d, HO ■ 0-).

実施例３６゜ ５−メチルウ２シル（チオン）５Ｆをへ中サメチルシラ
プン２０ｉｌ＃に懸濁し、トリメチルクロルシラン４ｄ
を加え、５時間加熱還流する。析出した塩化アンモニウ
ムをＰ去したのち、母液を留去して残渣として油状の５
−メチルウラシン−ビストリメチルシリルエーテルを得
る。これを乾燥ジクロルメタン１０ｄに溶解し、２−メ
チル−１゜３−ジオキソラン１５ｗＬｌを加え、塩化第
２スズ５−を滴下する。室温で一夜放置した後、反応液
を実施例１０と同様に処理して１−〔α−（２−ヒドロ
キシエトキシ）−エチル〕−５−メチルウラシル４．６
ｔを得る。融点１４９〜１５０℃（エタノールよ）再結
晶） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄａ−ＤＭ８０）　Ｊ　ｔ　７．４！Ｉ（
ＩＨ，ｄ）　、５．９４〜５．５５（ＩＨ，ｑ）　、３
．７５〜＆２５（４Ｈ，ｍ）　。Example 36 5-Methylsilane (thione) 5F was suspended in 20 il of samethylsilapone and 4 d of trimethylchlorosilane was added.
and heated under reflux for 5 hours. After removing the precipitated ammonium chloride, the mother liquor was distilled off and an oily 5
-Methyluracine-bistrimethylsilyl ether is obtained. This was dissolved in 10 d of dry dichloromethane, 15 wL of 2-methyl-1°3-dioxolane was added, and 5 liters of stannic chloride was added dropwise. After standing overnight at room temperature, the reaction solution was treated as in Example 10 to give 1-[α-(2-hydroxyethoxy)-ethyl]-5-methyluracil 4.6
get t. Melting point: 149-150°C (ethanol) Recrystallization) NMR (da-DM80) Jt 7.4! I(
IH, d), 5.94-5.55 (IH, q), 3
．． 75~&25 (4H, m).

Ｌ８０（３）Ｉ、８）　、Ｌ３９（３）（、ｄ）実施例
３１〜４１゜ 乙 実施例３５と同様の方法により１表Ｉの化合物を得九。L80(3)I,8), L39(3)(,d) Examples 31-41゜B Compounds in Table 1 were obtained in the same manner as in Example 35.

第１頁の続き ０発　明　者　部間ゆみ子 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　松永功 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　松野隆 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　高梨茂 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発　明　者　新藤実 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内Continuation of page 1 0 shots clear person Yumiko Bema 3-41-8 Takada, Toshima-ku, Tokyo Inside Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 0 shots: Isao Matsunaga 3-41-8 Takada, Toshima-ku, Tokyo Inside Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 0 shots clear person Takashi Matsuno 3-41-8 Takada, Toshima-ku, Tokyo Inside Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 0 shots Akira Shigeru Takanashi 3-41-8 Takada, Toshima-ku, Tokyo Inside Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 0 shots clear person Minoru Shindo 3-41-8 Takada, Toshima-ku, Tokyo Inside Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 互いに同−又は異なってもよく、水素頁子、アルキル基
、アルコキシ基、テルケニルオキシ幕、アクルオキシ基
、ハロゲン原子、水酸基またはニトロ基を意味しｓ　’
ａ４　ｅ　Ｒ１ｅ　Ｒ＠のうち２個が一体となりてアル
キレンジオキシ基を形成してもよい、）。 Ｒ１は水素原子まえはアルキル基を意味し、絢は水素原
子、アシル基、アルキル置換または非置換フェニルスル
フォニル基まえはアルキルスル７オ；ル基を、Ｘは水素
製子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基
またはハロゲン原子を意味する。〕で表わされるウラシ
ル鍔導体。[Claims] s' may be the same or different from each other, and means a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a terkenyloxy group, an acryloxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, or a nitro group.
Two of a4 e R1e R@ may be combined to form an alkylene dioxy group). R1 means an alkyl group before a hydrogen atom, Aya means an alkyl group before a hydrogen atom, an acyl group, an alkyl substituted or unsubstituted phenylsulfonyl group, and X means a hydrogen atom or an alkyl group substituted with a halogen atom. means an optionally alkyl group or halogen atom. ] Urasil tsuba conductor.