JPS5827773B2 - Cancer metastasis inhibitor - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７−ジエチルアミノ−５−メチル−Ｓトリアゾ
ロ−〔１・５−ａ〕−ピリミジンを含有することを特徴
とする癌転移相捕１」剤は関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a cancer metastasis phase trapping agent 1 characterized in that it contains 7-diethylamino-5-methyl-S triazolo-[1,5-a]-pyrimidine. .

癌の治療には主として外科療法、放射線療法および化学
療法が試みられているが、癌の再発および延命効果の点
で満足すべき治療効果を挙げていない。Surgical therapy, radiotherapy, and chemotherapy have been mainly attempted for the treatment of cancer, but none of these treatments have shown satisfactory therapeutic effects in terms of cancer recurrence and survival prolongation.

この原因の一つは、これらの治療法で癌の原発巣を縮少
あるいは除去し得ても、癌が原発巣とは別の部位、特に
脳、肺あるいは肝臓などの主要臓器に移転増殖し、致命
的な結果を招くからである。One of the reasons for this is that even though these treatments can reduce or remove the primary cancer tumor, the cancer can spread to other parts of the body, especially major organs such as the brain, lungs, or liver. This is because it will lead to fatal consequences.

したがって、癌原発巣の縮少を計るか、癌を外科的に切
除する療法に加えて、癌の転移を防止することが癌の根
治を計る上で極めて重要である。Therefore, in addition to treatments that reduce the size of the primary cancer tumor or surgically remove the cancer, it is extremely important to prevent cancer metastasis in order to completely cure cancer.

このような観点から、本発明者らは多数の化学物質につ
いて研究を重ねた結果、７−ジエチルアミノ−５−メチ
ル−８−トリアゾロ−〔１・５ａ〕−ピリミジン（一般
名トラピジル）が癌の転移を強力に抑制することを見出
し、本発明を家族した。From this point of view, the present inventors conducted research on numerous chemical substances and found that 7-diethylamino-5-methyl-8-triazolo-[1,5a]-pyrimidine (generic name: trapidil) has been shown to be effective in cancer metastasis. The present invention has been developed based on the discovery that it strongly suppresses

トラピジルは次式（Ｉ）： で表わされる構造を有する既知の化合物で、水および有
機溶媒に溶は易く、苦味を有する白色乃令微黄色の結晶
性粉末であり、冠拡張作用を有する（橋本虎六他、応用
薬理、８．３３〜４３（１９７４））。Trapidil is a known compound having the structure represented by the following formula (I): It is easily soluble in water and organic solvents, is a white to pale yellow crystalline powder with a bitter taste, and has a crown dilating effect (Hashimoto Toroku et al., Applied Pharmacology, 8.33-43 (1974)).

次（トラピジルの癌転移抑制作用および毒性を実、部側
によって説明する。Next, the cancer metastasis suppressing effect and toxicity of trapidil will be explained in detail.

実験例 １ Ｌ １２１０白血病の肺臓転移に列するトラピジルの効
果 天羽らによる癌細胞の血行転移モデル実験〔「癌と化学
療法」第１巻、第１号、第９７頁〜１０６頁（昭和４９
年）〕に準じて行なった。Experimental Example 1 Effects of Trapidil on L 1210 Leukemia Lung Metastasis Model experiment of cancer cell blood circulation metastasis by Amaba et al.
(2013)].

１群６匹のＢＤＦ、マウスにＩ、 １．２１０白血病細
胞Ｉ Ｘ １０４個を静脈内移植し、７日後に肺臓を摘
出、ファン固定し、転移結節数を測定した。104 I, 1.210 leukemia cells were intravenously transplanted into 6 BDF mice per group, and 7 days later, the lungs were removed, fixed with a fan, and the number of metastatic nodules was measured.

トラピジルは癌細胞移植当日を含め１日２回、７日間経
ロ投与した。Trapidil was orally administered twice a day for 7 days, including the day of cancer cell transplantation.

結果を第１表に示した。The results are shown in Table 1.

トラピジル経口投与により肺転移は有意に抑制された。Lung metastasis was significantly suppressed by oral administration of trapidil.

実験例 ２ ルイス肺癌の肺転移に対するＩ・ラピジルの効果１群６
匹のＢＤＦ１マウスの左後肢足跳皮下にルイス肺癌細胞
ｌＸｌ０６個を移植した。Experimental example 2 Effect of I.rapidil on lung metastasis of Lewis lung cancer Group 1 6
1X106 Lewis lung cancer cells were implanted subcutaneously in the left hind limb of two BDF1 mice.

移植９日後に原発巣を含む下腿部を切断し、２０日後に
肺を摘出して転移結節数を測定した。Nine days after transplantation, the lower leg containing the primary tumor was amputated, and 20 days later, the lungs were removed and the number of metastatic nodes was measured.

トラピジルは癌細胞移植翌日より１日２回、］９日間経
口投与した。Trapidil was orally administered twice a day for 9 days starting the day after cancer cell transplantation.

結果を第２表に示した。The results are shown in Table 2.

トラピジル投与により肺転移は明らかに抑制された。Lung metastasis was clearly inhibited by trapidil administration.

実験例 ３ 急性毒性 １群１０匹のｄｄＹ系マウスまたはウィスター系ラット
にトラピジルを経口、皮下および静脈内投与し、急性毒
性を調べた。Experimental Example 3 Acute Toxicity Trapidil was administered orally, subcutaneously and intravenously to 10 ddY mice or Wistar rats per group, and acute toxicity was investigated.

ＬＤ５ｏ値の算出は、経口投与の場合は投写後７日間の
死亡率から、皮下および静脈内投与の場合は投与後３日
間の死亡率から、それぞれウィルコツクソンーリッチフ
ィールド（Ｗ ｉ ｌ ｃｏｘｏｎＬｉｔｃｈｆｉｅｉ
ｄ ）法によって求めた。The LD5o value was calculated from the mortality rate 7 days after administration in the case of oral administration, and from the mortality rate 3 days after administration in the case of subcutaneous and intravenous administration, respectively.
d) Determined by law.

結果を第３表に示した。The results are shown in Table 3.

以上の実験例に示したように、トラピジルは皮下および
静脈内に移植した腫瘍細胞の肺あるいは肺臓への転移を
著明に抑制し、しかもこれらの薬理作用を発現する用量
はＬＤ５ｏ値の５０分の１以下であり、極めて安全性の
高い薬剤である。As shown in the above experimental examples, trapidil markedly suppresses the metastasis of subcutaneously and intravenously transplanted tumor cells to the lungs, and the dose that produces these pharmacological effects is 50 minutes below the LD5o value. 1 or less, making it an extremely safe drug.

一般に癌の化学療法剤として用いられる薬剤は副作用あ
るいは毒性が強く、癌の増殖は抑えても患者の肉体的、
精神的な衰弱を招くため安心して使用することができな
い。Generally, drugs used as chemotherapy agents for cancer have strong side effects or toxicity, and even if they suppress cancer growth, they may cause physical damage to the patient.
It cannot be used safely because it causes mental breakdown.

一方、トラピジルの動物における急性毒性毒性は、実験
例に示した通り低く、また、トラピジルを動物に長期間
毎日投与した場合の毒性も充分低いことが確認されてい
る（伊藤千尋他、医薬品研究、７（２）、１７０１７８
（１９７６）、伊藤千尋他、医薬品研究、７（２）、１
７９−１８６（１９７６））さらに妊娠ウサギの器管形
成期に１４目間毎ロトラピジルを投与しても胎児に異常
は認められない（伊藤千尋他、医薬品研究、７（２）、
１９５−１９９（１９７６））したがって、トラピジル
は長期連用においても安全性の高い理想的な癌転移抑制
剤として期待される。On the other hand, the acute toxicity of trapidil in animals is low as shown in the experimental example, and it has been confirmed that the toxicity is sufficiently low when trapidil is administered daily to animals for a long period of time (Chihiro Ito et al., Pharmaceutical Research, 7(2), 170178
(1976), Chihiro Ito et al., Pharmaceutical Research, 7(2), 1
79-186 (1976)) Furthermore, no abnormalities were observed in the fetuses even if lotrapidil was administered every 14 days during the organ formation period of pregnant rabbits (Chihiro Ito et al., Pharmaceutical Research, 7(2),
195-199 (1976)) Therefore, trapidil is expected to be an ideal cancer metastasis inhibitor that is highly safe even in long-term use.

トラピジルを人体に投与する場合は、通常、１日量１０
０〜！５００ｍｙを経口的に服用するが病状等に応じて
適宜増減してさしつかえない。When Trapidil is administered to humans, the daily dose is usually 10
0~! The dose is 500my administered orally, but the dose may be increased or decreased as appropriate depending on the medical condition.

剤形としては常法に従い、錠剤又はカプセル剤とするの
が有利である。The dosage form is preferably tablets or capsules according to conventional methods.

即ち、乳糖、澱粉、マンニラＩ・等の賦形剤、カルボキ
シメチルセルロース、馬鈴薯澱粉等の崩壊剤、馬鈴薯澱
粉、アラビアゴム等の結合剤、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、シリカ等の滑沢剤を用いて錠剤またはカプ
セル剤を製造することができる。That is, using excipients such as lactose, starch, manilla I, etc., disintegrants such as carboxymethylcellulose and potato starch, binders such as potato starch and gum arabic, and lubricants such as magnesium stearate, talc, and silica. Tablets or capsules can be manufactured.

又、錠剤には必要に応じて糖衣を施してもよい。Furthermore, the tablets may be coated with sugar if necessary.

以下に製剤を実施例として示すが、 のみに限定されるものではない。The formulations are shown below as examples, It is not limited to only.

実施例 １ 錠剤 製剤はこれ （１）トラピジル ５０グ（１１）乳
糖 適量 （Ｉｌｌ） 結晶セルロース ６０グ
０Ｖ） 墨鈴薯澱粉 ５４Ｐ（Ｖ
） ステアリン酸マグネシウム ２１上記のう
ち、（１）〜６Ｖ）を混合し、予め別けておいた（ｉＶ
）の一部を１０％の糊として添加して顆粒を製造し、乾
燥する。Example 1 The tablet formulation is as follows: (1) Trapidil 50g (11) Lactose appropriate amount (Ill) Crystalline cellulose 60g 0V) Japanese yam starch 54P (V)
) Magnesium stearate 21 Among the above, (1) to 6V) were mixed and separated in advance (iV
) is added as 10% glue to make granules and dried.

次いで、これに（ｖ）を添加して混合して、１錠２００
ｍσの錠剤とする。Next, add (v) to this and mix to make 200 tablets per tablet.
Let it be a tablet of mσ.

前記錠剤は必要に応じて常法により糖衣を施してもよい
。The tablets may be coated with sugar by a conventional method, if necessary.

実施例 ２ カプセル剤 （１）トラピジル ５０グ（Ｉｉ）
リン酸水素カルシウム ５０Ｐ（１１１）
ケイ酸アルミニウム 適 量（ｉＶ）
結晶セルロース ６０Ｌ？（Ｖ） ステ
アリン酸マグネシウム ２グ上記の（Ｉ）〜（■
）を混合し、更にふるいを通してよく混合した後、常法
に従い１力プセル２００ｍ９のカプセル剤とする。Example 2 Capsule (1) Trapidil 50g (Ii)
Calcium hydrogen phosphate 50P (111)
Aluminum silicate appropriate amount (iV)
Crystalline cellulose 60L? (V) Magnesium stearate 2g (I) - (■
), and after passing through a sieve and mixing thoroughly, capsules with a size of 200 m9 per unit are made according to a conventional method.

実施例 ３ 注射剤 ＴＲの結晶１００Ｐをとり、これを２４の注射用蒸留水
に溶解した後、常法によって１アンプル当り１００７ｙ
ｒｙ／ ２ ｍｌの注射剤とする。Example 3 100P of crystals of injection TR were dissolved in 24 grams of distilled water for injection, and then 1007 grams per ampoule was prepared using a conventional method.
ry/2 ml injection.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] １７−ジエチルアミノ−５−メチル−８−トリアゾロ−
Ｃ１・５−ａ〕−ピ１ノミジンを含有することを特徴と
する癌転移抑制剤。17-diethylamino-5-methyl-8-triazolo-
A cancer metastasis inhibitor characterized by containing C1.5-a]-pi1 nomidine.