JPS5824584A - Ergoline derivative - Google Patents
Ergoline derivativeInfo
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- JPS5824584A JPS5824584A JP57124556A JP12455682A JPS5824584A JP S5824584 A JPS5824584 A JP S5824584A JP 57124556 A JP57124556 A JP 57124556A JP 12455682 A JP12455682 A JP 12455682A JP S5824584 A JPS5824584 A JP S5824584A
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- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はエルゴリン誘導体、それらの製造法、およびそ
れらを含有する薬学的組成物に関する・本発明により一
般式I
〔ただし式中、nは0.1または2であ夛、R1は水素
原子またはメチル基を表わしsR2は水素tえはへgt
ゲン原子まえはメチル基を表わし、13社水素原子また
社メトキシ基を表わし、 RJは1〜4個の炭素原子を
有する庚化水素基を表わし、そしてR5は式1.璽、W
、 V、 W、wt*tiw曹
鳳 pI
v璽
1畷 ■
■(えだし式中%−は
水素または塩素原子またはメトキシ基を表わし、そして
′E47、I’l・およびR。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to ergoline derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them. , R1 represents a hydrogen atom or a methyl group; sR2 represents hydrogen;
The gen atom represents a methyl group, the hydrogen atom or the methoxy group, RJ represents a fluorinated hydrogen group having 1 to 4 carbon atoms, and R5 represents the formula 1. Seal, W
, V, W, wt*tiw Cao
Otori pI
v Seal 1 Nawate ■
(2) (%- in the formula represents a hydrogen or chlorine atom or a methoxy group, and 'E47, I'l. and R.
はそれぞれ独立して水素原子まえは1〜5個の縦素原子
を有すゐアルキル基を表わすが、ただしR,が一般式璽
の残基を表わし且っR2、R7およびR8がすべて水素
原子を表わす場合には、′R4はメチル基を表わさない
か、オたはn /d Oでないか、またはC8の置換基
はβ−配置で存在しないものとし、シロは水素原子また
は1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、そ
してR11シよび112はそれぞれ独立して水素原子、
低級アルキル基またはフェニル基を表わすか、塘たはR
11および′R12はそれらが結合している窒素原子と
一緒になって複素31t−形成する)の残基である〕を
有するエルゴリン誘導体が提供され、さらKまえぞのよ
うなエルゴリン誘導体の薬学的に許容しうる塩が提供さ
れる。each independently represents an alkyl group having 1 to 5 vertical atoms before a hydrogen atom, provided that R represents a residue of the general formula and R2, R7 and R8 are all hydrogen atoms. , 'R4 does not represent a methyl group, or is not O or n /d O, or the substituent at C8 is not present in the β-configuration, and Shilo represents a hydrogen atom or 1 to 3 atoms. represents an alkyl group having carbon atoms, and R11 and R112 each independently represent a hydrogen atom,
Represents a lower alkyl group or phenyl group, or
11 and 'R12 are the residues of the nitrogen atom to which they are attached to form a complex An acceptable salt is provided.
上記の一般式において「ハロゲン」という用語は好IL
(は塩素および臭素原子を含むものと解釈されるが、そ
れKもかかわらず「ハロゲン」という用lIはまた弗素
原子をも含む。R4の定義において1〜4個の炭素原子
愛育する脚化水素基紘アルキル、シクロアルキルシよび
不飽和の(エチレン性およびアセチレン性)基を含むも
のとする。代表的慶基にはメチル、エチル、n−プロピ
ル、インプロピル、ブチル、第3級ブチル、イソブチル
、メチルシクロプロピル、アリルおよびプロパルギルが
含まれる。In the above general formula, the term "halogen" is
(is interpreted as containing chlorine and bromine atoms, although the term "halogen" also includes fluorine atoms. In the definition of R4, hydrogen containing 1 to 4 carbon atoms The radicals are meant to include alkyl, cycloalkyl, and unsaturated (ethylenic and acetylenic) radicals. Representative radicals include methyl, ethyl, n-propyl, impropyl, butyl, tertiary-butyl, isobutyl, methylcyclo, Includes propyl, allyl and propargyl.
窮11シよびR12がそれらが結合している窒素原子と
一緒Kfkつて豪素3j!管形成する場合には、こOl
lは好壕しくはピロリジン、ビRリジノ、モルホリノ、
ピラゾール、イミダゾールおよびビロールから成る群中
より選ばれる。Kfk and R12 together with the nitrogen atom to which they are bonded are 3j! In case of tube formation, this
l is preferably pyrrolidine, biR lysino, morpholino,
selected from the group consisting of pyrazole, imidazole and virol.
本発明によるエルゴリン誘導体は適当な8−カルボキシ
ーエルゴリンX
(ただし式中、n%R1,Rり、′R8およびR4は上
記の意味を有する)の比較的安定で且つ容易に入手しう
る混合酸無水物を使用する高収率の混合酸無水物法によ
り製造することができる。The ergoline derivative according to the present invention is a relatively stable and easily available mixed acid of suitable 8-carboxyergoline It can be produced by a high-yield mixed anhydride process using anhydrides.
混合エトキシ蟻酸無水物はエルゴリン誘導体媒たとえば
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアきドまたはジオ
キサン中トリエチルア建ンの存在下θ℃で5〜6時間エ
チルクロロホルメートと反応させることkよシ製造でき
る。そのようにして得られた混合酸無水物を室温で2〜
24時間アミンlll5−H(九だし式中、R5は上記
の意味を有する)と反応させることKよシ一般式Iのエ
ルゴリン誘導体に変換することができる。Mixed ethoxyformic anhydrides can be prepared by reaction with ethyl chloroformate in the presence of triethylamine in an ergoline derivative medium such as tetrahydrofuran, dimethylformamide or dioxane at .theta..degree. C. for 5 to 6 hours. The mixed acid anhydride thus obtained was prepared at room temperature for 2 to
K can be converted into ergoline derivatives of general formula I by reacting for 24 hours with the amine lll5-H in which R5 has the meaning given above.
そO粗生成物は結晶化、環生成に゛よるか、または中性
の酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーによ〕
精製することができる。エルゴリン−8−カルボン酸■
は既知化合物であるか、または確立され喪方法によシ製
造することができる。The crude product is then purified by crystallization, ring formation, or by column chromatography on neutral aluminum oxide.
Can be purified. Ergoline-8-carboxylic acid ■
are known compounds or can be prepared by established methods.
本発明によるエルゴリン誘導体およびそれらの薬学的に
許容しうる塩は有用な抗抑欝剤であり、そしてそれらは
また中程度ないし良好な抗プロラクチン活性を示し、そ
して中程度ないし良好な抗高血圧活性を示す。Ergoline derivatives and their pharmaceutically acceptable salts according to the invention are useful antidepressants, and they also exhibit moderate to good antiprolactin activity and moderate to good antihypertensive activity. show.
従ってまた本発明によシ薬学的に許容しうる希釈剤また
は担体と混合して一般式!を有するエルゴリン誘導体ま
たはその薬学的に許容しうる塩を含有する薬学的組成物
が提供される。Accordingly, it is also possible according to the invention to mix the general formula with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. A pharmaceutical composition containing an ergoline derivative having the following or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
本発明によるエルゴリン誘導体の抗抑欝活性はレセルピ
ンによシ誘発された眼瞼痙IIiおよび体温低下に対す
る拮抗作用によシ予測することができる。The antidepressant activity of the ergoline derivatives according to the invention can be predicted by the antagonism of blepharospasm IIi and hypothermia induced by reserpine.
Rルギー特許第841049号明細書に開示された化合
物は本発明者のと同様の構造式を有するので1本発明者
の試験によりそれがし竜ルピンによ〉誘発された眼瞼痙
撃および低体温症を阻止する(経口投与の場合のEDg
Q値は・7.および15wtr/1cfである)ことを
確認した。その化合物#il、6−シメチルー8−一(
2−チアゾリル−カル/(モイル)−エルゴリンであ〉
、本発明者は二環性の抗抑欝剤であるイ建プラミンに加
えてその化合物を本発明の化合物に対する標準薬剤とし
て使用した。Since the compound disclosed in R. Rugi Patent No. 841,049 has a similar structural formula to ours, our tests showed that it had no effect on blepharospasm and hypothermia induced by lupine. (EDg when administered orally)
The Q value is 7. and 15wtr/1cf). The compound #il, 6-cymethyl-8-1 (
2-thiazolyl-cal/(moyl)-ergoline
, the inventors used that compound in addition to the bicyclic antidepressant ikenpramine as a standard drug for the compounds of the present invention.
今や、本発明による生成物は以下の表に示されるように
レセルピンによ〕誘発された症状な阻止することにおい
て、上記の先行技術化合物と比較して意外に高い活性〔
経口的(p 、 00)ID811値はα2 we/]
cfから59/麺までの投与量範囲内にある〕′を有し
、しかも急性毒性が極めて低いことが見い出され九。The products according to the invention now have a surprisingly high activity compared to the above-mentioned prior art compounds in inhibiting the symptoms induced by reserpine, as shown in the table below.
Oral (p, 00) ID811 value is α2 we/]
cf to 59/noodles, and the acute toxicity was found to be extremely low.9.
7 a5 0.6 >!
5006 2.5 4.0
>3004 0.2 0.6
>50014 to 1
.7 >8005 五4
4.5 >600試験は19°±1℃の一定
温度で空気調節され九郁鳳で行なわれる。無作為化され
た雄性マウスの群をそれぞれベヒクル(メトセル0.5
1!%体重100tあたり1−)K懸濁された試験化合
物の適当なスクリーニング量(最高2511/Ifi九
はそれ以下)を用いてかまたはベヒクルのみ管用いて摂
食によ〕処理する。1時間後にそれらの動物にレセルピ
ン(t54/b、体重100tあ九111mg)を腹腔
内注射により投与し、そして1個の対照群には同容量の
ベヒクルのみ(ブランク対照)を投与する・
前処理の3時間後すなわちレセルピンまたはベヒクル処
II(02時間後に、へbin氏ら〔[J。7 a5 0.6 >!
5006 2.5 4.0
>3004 0.2 0.6
>50014 to 1
.. 7 >8005 54
4.5 >600 tests are carried out in an air conditioned Jiufeng at a constant temperature of 19° ± 1°C. Randomized groups of male mice were each treated with vehicle (Methocel 0.5
1! % body weight per 100 t of body weight with an appropriate screening amount of the test compound suspended (maximum 2511/Ifi9 or less) or by feeding with vehicle alone. One hour later, the animals receive reserpine (t54/b, body weight 100 tons, 111 mg) by intraperitoneal injection, and one control group receives the same volume of vehicle alone (blank control). Pretreatment After 3 hours of reserpine or vehicle treatment II (02 hours), Hebin et al. [[J.
pharmaaol J第120巻$1125頁(19
57年)〕により提唱された得点法により眼瞼痙ll!
に関して評価を行う。上記評価の2時間後にディジタル
体温計(IC1ab ])U−5) K i!絖された
適当な探針によりそれらの動物の直腸温度を記録する。pharmaaol J Volume 120 $1125 page (19
Blepharospasm according to the scoring method proposed by [1957]!
Evaluate the following. Two hours after the above evaluation, a digital thermometer (IC1ab ]) U-5) K i! The animals' rectal temperatures are recorded with a suitable probe inserted.
本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明する。EXAMPLES In order to further understand the present invention, examples will be given and explained below.
実施例 4
6−メチル−8−一(6−クロロ−3−ピリダジニル−
カルバモイル)−エルコリン(にI’hW絢=PPH%
R4==CH!I%R5=W、R6=ct >無水テト
ラヒVロフラン40〇−中6−メチルー8−一カルボキ
シーエルゴリン15.02Fおよびトリエチルア5ン7
−の混合物を50℃で1時間加温する。この冷却された
懸濁物にテトラヒドロフラン20−中のエチルクe11
:Iホルメ−)&34mを徐々に加え、モして0℃で6
時間攪拌を続行する。濾過後その透明壜溶液を3−アミ
ノ−6−クロロ−ピリダジン7、12 Fで処理し、そ
して室温で一夜放置する。その溶液を真空下で濃縮し、
クロロホルムに溶解し、そして炭酸カルシウム溶液、つ
いで水で洗浄する。Example 4 6-methyl-8-1(6-chloro-3-pyridazinyl-
Carbamoyl) - Ercoline (Ni'hW Aya = PPH%
R4==CH! I%R5=W, R6=ct>6-methyl-8-1carboxyergoline 15.02F and triethylane 5 in anhydrous tetrahydrofuran 400-
- Warm the mixture at 50°C for 1 hour. To this cooled suspension was added ethyl chloride in tetrahydrofuran.
: Iforme) & 34m gradually, stirred and heated at 0℃ for 6 hours.
Continue stirring for an hour. After filtration, the clear bottle solution is treated with 3-amino-6-chloro-pyridazine 7,12 F and left overnight at room temperature. Concentrate the solution under vacuum,
Dissolve in chloroform and wash with calcium carbonate solution and then water.
有機相の残留物を溶出溶媒としてクロロホルムを使用し
てアル電すの短カラムのクロマトグラフィーに付すと、
上記の表題化合物15 f (m、p。The residue of the organic phase was chromatographed on a short column of aluminum using chloroform as the eluent.
The title compound 15 f (m, p.
252〜254℃)が得られる。252-254°C) is obtained.
実施例 2〜3B
実施例1と同様に操作すると、つぎのエルゴリン誘導体
およびアミンから以下の表2の化合−エルゴリン
6−イソプロビル−8β−カルボ 8.15キシ−エ
ルゴリン
キシエチル)−エルゴリン 、 31.34.4o
および416−メチル−B、a−カルボキシ−
エルゴリン 21〜23ア電ン
5−アミノ−6−メドキシービリ 2.36.41ダ
ジン
5−チオノ−5−メチル−インチ 27.29.3゜
アゾール
3−ア之ノーインチアゾール 28,515−メ
チル−5−アミノ−1,2,432〜54−チアジアゾ
ール
3−7建ノピリダジン 35.4゜5−ア
ミノ−6−(1−ピロリジ 37二ル)−ピリダジン
3−アギノー6−(1−ピロリル)38−ピリダジン
実施例 生 成 物−
162,6−シメチルー8β−(2−(5−メチル−1
,5,4−チアジアゾリル)−カルバモイルツーエルゴ
リンOHHHal171 厘、Rgt’CHB
156〜158 470HHH1−05H冨、i
gr−cH,1194−196750Hca5 HC
Hg I、R9にcHB 258〜260
70IHHI(CH墨 1.Rygガ=H285−2
87702HHHCH5円、助=Rs=H246〜24
8 721 Hi(HC’H,N、R6<l 2
85〜287 682HHHCH,W、R6w=C12
80〜282 710HHHCH,履* Rg−CHH
29S〜5690 HHHCHHj、Ry=R1=H
253〜4 720HHHCH5W、R4=CI
gon 580 CHg HHn
−CHH7璽+Ry=Rs”H16B〜170 75
1 HHHCHI l、Re=CJ
300 482HHHCHs 璽、R9
1H,275〜277 710 HHHCHHV、
R16=CH1174〜175 420HHHCHs
M 138〜140 421 H
HHCHI V、RH)−C′H,138〜14
0 452 HHHCHg V+R10−cH
g191〜192 552HHI(CH,W
202〜204 440HHHCH,■+RBl=
CH1151〜182 681 HHHCHs
Vlw−1o<Flm 243〜245 402
HHHCH3■、R16−CHH145〜147 45
1 HHHCHs &、R6冨E! 2
50〜252 411 HHHCH5W、R6−,0
CH5258〜240 711 HHHcH5■、R1
1シよび 263〜5 67120
第1頁の続き
優先権主張 01982年3月31日■イギリス(GB
)■8209544
0発 明 者 ガブリエツラ・トラフアンディイタリア
国ミラノ・コルナテダ
ラダ・ヴイアヴエンテシ・モク
ウイントアプリレ29
1− 明 者 ロザンナ・エッチエルイタリア国ミラ
ノ・コルナテダ
ラダ・ヴイアヴエンテシ・モク
ウイントアプリレ29
0発 明 者 アレツサンドロ・ロッジイタリア国ミラ
ノ・ヴイアエル
レバルライ−二7
0発 明 者 パトリチア・サルヴアテイイタリア国ミ
ラノ・ヴイアエル
レバルツイー二7Examples 2-3B Working analogously to Example 1, the following ergoline derivatives and amines yield the following compounds in Table 2: 31.34.4o
and 416-methyl-B, a-carboxy-ergoline 21-23 adenene 5-amino-6-medoxybili 2.36.41 dazine 5-thiono-5-methyl-inch 27.29.3° azole 3-a Nointhiazole 28,515-Methyl-5-amino-1,2,432-54-thiadiazole 3-7-linked nopyridazine 35.4° 5-amino-6-(1-pyrrolidyl)-pyridazine 3-agino 6-(1-pyrrolyl)38-pyridazine Example Product- 162,6-dimethyl-8β-(2-(5-methyl-1
,5,4-Thiadiazolyl)-carbamoyltwoergolineOHHHal171 Rgt'CHB
156-158 470HHH1-05H Tomi, i
gr-cH, 1194-196750Hca5 HC
Hg I, cHB to R9 258-260
70IHHI (CH black 1. Rygga=H285-2
87702HHHCH5 yen, assistance=Rs=H246~24
8 721 Hi(HC'H,N, R6<l 2
85-287 682HHHCH, W, R6w=C12
80~282 710HHHCH, shoe* Rg-CHH
29S~5690 HHHCHHj, Ry=R1=H
253-4 720HHHCH5W, R4=CI
gon 580 CHg HHn
-CHH7 seal+Ry=Rs”H16B~170 75
1 HHHCHI l, Re=CJ
300 482HHHCHs Seal, R9
1H, 275-277 710 HHHCHHV,
R16=CH1174-175 420HHHCHs
M 138-140 421H
HHCHI V, RH)-C'H, 138-14
0 452 HHHCHg V+R10-cH
g191-192 552HHI (CH, W
202~204 440HHHCH,■+RBl=
CH1151-182 681 HHHCHs
Vlw-1o<Flm 243~245 402
HHHCH3■, R16-CHH145~147 45
1 HHHCHs &, R6 Tomi E! 2
50-252 411 HHHCH5W, R6-,0
CH5258~240 711 HHHcH5■, R1
1 and 263-5 67120 Continuation of page 1 Priority claim 0 March 31, 1982 ■ United Kingdom (GB
)■8209544 0 Inventor Gabrieltra Trafandi Milano Cornatedalada Viaventesi Mocwinto Aprile, Italy 29 1- Author Rosanna Etchell Milano Cornatedalada Viaventesi Mocwinto Aprile 29 0 Inventor Aretz Sandro Lodge, Milan, Italy 7 0 Inventor: Patricia Salvatei, Milan, Italy 7
Claims (1)
素原子型たはメチル基を表わし、R2は水素を九はハロ
ゲン原子またはメチル基を表わし、I’llは水素原子
またはメトキシ基を表わし、R4は1〜4個の炭素原子
を有する炭化水素基を表わし、そしてRlIは式■、厘
、■、■。 肩、W%を丸線■ ■ ■ ■ (ただし式中、R6は水素または塩素原子またはメトキ
シ基を表わし、モしてR7% RlIおよびRやはそれ
ぞれ独立して水素原子または1〜3個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わすが、ただしR5が一般式■の残基
を表わし且つR2、R7およびR8がすべて水素原子を
表わす場合には%R4はメチル基を表わさないか、また
はnは0でないか、′tえはCIの置換基はβ−配置で
存在しないものとし、RIDは水素原子または1〜3個
の炭素原子を有するアルキル基を表わし、そして′R1
1およびR13Fiそれぞれ独立して水素原子、低級ア
ルキル基またはフェニル基を表わすか、ま九はR11お
よびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
つて豪素環を形成する)の残基である〕を有するエルゴ
リン霞導体およびその薬学的に許容しうる塩。 2) Rzsおよび′R12が一緒に結合した場合に
形成する複素量がピロリジン、ビイリジン、モルホリノ
、ピラゾール、イZダゾールおよびピロールから成ゐ群
中より選ばれる特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3)6−メチル−8β−(6−クロ′o−3−ピリダジ
ニル−カルバモイル)−エルゴリンである特許請求の範
11m1項記載の化合物。 4)6−メチル−8β−(6−メドキシー5−ピリダジ
ニル−カルバモイル)−エルゴリンである特許請求の範
囲!1°項記載の化合物。 5) 1.6−シメチルー10−メFキシー8−一(
6−クロロ−3−ピリダジニル−カルバモイル)−エル
ゴリンである特許請求の範II@1項記載の化合物。 6) 2.6 ”メチル−8β−(6−クロロ−5
″″Y −ピリダジニルーカルバモイル)−エルゴリンである特
許請求の範囲第1項記載のイし金物。 7)6−アリル−8β−(6−クロロ−3−ビリタシエ
ルーカルパモイル)−エルゴリンテある特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 8)6−アリル−8β−(2−チアゾリル−カルバモイ
ル)−エルゴリンである特許請求の範!!l第1項記載
の化合物。 9)6−ブロビルー8−一(2−チアゾリル−カルバモ
イル)−エルゴリンである特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 10)6−イソプロビル−8−一(2−チアゾリル−カ
ルバモイル)−エルゴリンである特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 11) 2.6−シメチルー8β−(2−チアゾリル
−”カルバモイル)−エルゴリンである特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 12)6−メチル−8β−(2−(5−メチル−1,3
,4−チアジアゾリル)−カルバモイルツー二ルゴリン
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 13) 1.6−シメチルー10−メトキシ−8β−
(2−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾリル)−
カルバモイルツーエルゴリンである特許請求の範8第1
項記載の化合物。 14) 1.6−シメチルー8β−[2−(5−メチ
ル−1,3,4−チアジアゾリル)−カルバモイルツー
エルゴリンである特許請求の範S第1項記載の化合物。 15)6−ブロビルー8β−(2−(5−メチル−1,
!S、A−チアジアゾリル)−カルバモイルツー二ルゴ
リンである特許請求の範[111項記載の化合物。 16)6−アリル−8β−(2−(5−メチル−1,3
,4−チアジアゾリル)−力ルノ9モイル〕−エルゴリ
ンである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 17)6−イツゾロビルー8β−[2−(5−メチル−
1,3,4−チアジアゾリル)−カルノ2モイル〕−エ
ルゴリンである特許請求の範囲第1項記載の化合物 18) 2.6−シメチルー8β−〔2−(5−メチ
ル−1,3,4−チアジアゾリル)−力ルl(モイルツ
ーエルゴリンである特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 19)6−メチル−8β−(2−チアゾリル−カルバモ
イルメチル)−エルゴリンである製許請求ovi、m第
1項記載の化合物。 20)6−メチル−8−一(2−(2−チアゾリルーカ
ルバモイル)−エチル〕−エルツリンである特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 21)6−メチル−8β−(6−クロa−5−ピリダジ
ニル−カルバモイルメチル)−エルゴリンである特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 22)6−メチル−8β−C2−C6−クロロ−5−ピ
リダジニル−カルバモイル)−エチル〕−エルゴリンで
ある特許請求の範囲第1項記載の化合物。 23)6−メチル−8α−(2−(5−メチル−1,5
,4−(チアジアゾリル)カルバモイルツーエルゴリン
である特許請求の範[第1項記載の化合物。 24)6−メチル−8α−(2−チアゾリル−カルバモ
イル)エルゴリンである特許請求の範N第1項記載の化
合物。 25)6−メチル−8α−(6−クロロ−3−ピリダジ
ニル−カルバモイル)−エルゴリンである特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 26)1−メチル−6−ブロビルー8−一(2−チアゾ
リル−カルバモイル)−エルゴリンである特許請求の範
囲@1項記載の化合物。 27)6−メチル−8β−(2−(5−メチル−1,3
,4−チアジアゾリル)−カルバモイルメチルツー二ル
ゴリンである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 28)6−メチル−8β−(2−(2−(5−メチル−
1,3,4−チアジアゾリル)−カルバモイルツーエチ
ル)−エルゴリンである特許請求の範囲wE1項記−の
化合物。 29)6−メチル−8−一(3−メチル−5−インチア
ゾリル−カルバモイル)−エルゴリンである特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 30)6−メチル−8β−(3−イソチアゾリル−カル
バそイル)−エルゴリンである特許請求OIl!囲第1
項第1項記載物。 31)6−メチル−8β−(5−メチル−5−インチア
ゾリル−カルバモイルメチル)−エルゴリンである特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 32)6−メチル−8β−(2−(3−メチル−5−イ
ンチアゾリル−カルバモイル′)−エチル)−エルゴリ
ンである特許請求の範囲第1項記載の化合物6 33)6−メチル−8N−[2−(3−イソチアソリル
ーカルバモイル)−エチルツーエルゴリンである特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 34)6−メチル−8β−[5−(!S−メチルー1.
2.4−チアジアゾリル)−カルバモイル〕−エルゴリ
ンである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 35)6−メチル−8β−(5−(!S−メチルー1.
2.4−チアジアゾリル)−カルバモイルメチルツー二
ルゴリンである特許請求の範囲第1gi記載の化合物。 36)6−メチル−8−一(2−(5−(3−メチル−
1,2,4−チアジアゾリル)−カルバモイルツーエチ
ル)、−エルゴリンである特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 57)6−メチル−8−一(3−♂リダジニルーカルバ
モイルメチル)−エルゴリンである特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 3B)6−メチル−8fi−C6−メドキシー5−ピリ
ダジニル−カルバモイルメチル)−エルゴリンである特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 39)6−メチル−Bfi−<6−7、電ツメチル−5
−Vすメジニルーカルノ4そイルメチル)−エルゴリン
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 40)6−メチル−8β−〔6−(ピロリル)−3−ビ
リメジニル−カルバモイルメチルツーエルゴリンであゐ
特許請求の範H第1項記載O化合物。 41)6−メチル−Bfi−C5−ピリダジニル−カル
バモイル)−エルコリン、6−メチル−8−−(2−(
3−ピリダジニル−カルバモイル)エチルツーエルコリ
ン、6−メチル−84−(2−(4−メトキシ−3−ピ
リダジニルカルバモイル)エチルツーエルゴリン。 6−メチル−5p−<b−ア建ツメチルー5−ピリダジ
ニルカルバモイル)−エルゴリン、6−メチル−8β−
C2−C6−ア建ツメチル−3−ピリダジニルカルバモ
イル)−エチルツーエルコリン、4−/?シル−l−(
2−(4−(1−ピロリル)−3−ピリメジニルカルバ
モイル〕エチル)−エルコリン、シよび6−メチル−8
−一[6−(1−ピロリル)−3−ピリダジニルカルバ
モイルツーエルゴリンから成る群中より選ばれ大特許請
求の範囲@IXJ記載の化合物。 42)式■ (ただし式中、n、R1、R2、RsおよびR4は特許
請求の範IB第1項に定義され念とおシである)の化合
物をエチルクロロホルメートと非プロトン性溶媒中で反
応させ、得られた化合物を弐RH−H(ただし式中、
Rgは特許請求の範IN第1項に定義されたとシシであ
る)のアンンと縮合させることから成る特許請求の11
18第1項記載のエルゴリン誘導体の製造法。 43)上記の非プロトン性溶媒がテトラヒ)1) I8
Iフラン、ジメチルホルムアζドおよびジオキサンから
成る群中よシ選ばれJbIIIi許請求の範囲第42項
記載の方法。 44) 41許請求otittvs菖41項に記載され
た式KO化合物のエチルクロロホルメートとの反応が有
機塩基の存在下Oでの温度で5〜6時間行われる特許請
求の範囲第42および43項記載の方法。 45)上記の有機塩基がトリエチルアミンである特許請
求の範囲第44項記載の方法。 46)上記の縮合が室温で2〜24時間行われる特許請
求の範囲第42項記載の方法。 47)薬学的に許容しうる担体と混合して特許請求の範
囲第1〜40項記載の化合物の治療上有効な量を含有す
る、経口的にかまたは非経口的に投与するための薬学的
組成物。[Claims] 1) Formula I [where n is FiOll or 2], Aya represents a hydrogen atom type or a methyl group, R2 represents hydrogen, 9 represents a halogen atom or a methyl group, I 'll represents a hydrogen atom or a methoxy group, R4 represents a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, and RlI is of the formula ■, 厘, ■, ■. Shoulder, W% is a circle line ■ ■ ■ ■ (However, in the formula, R6 represents hydrogen, a chlorine atom, or a methoxy group, and RlI and R each independently represent a hydrogen atom or 1 to 3 methoxy groups. Represents an alkyl group having a carbon atom, provided that when R5 represents a residue of general formula (3) and R2, R7 and R8 all represent hydrogen atoms, %R4 does not represent a methyl group or n is 0 or 't, the substituents of CI shall not be present in the β-configuration, RID represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and 'R1
1 and R13Fi each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a phenyl group, or R11 and R12 form an australian ring together with the nitrogen atom to which they are bonded. and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2) A compound according to claim 1, wherein the complex formed when Rzs and 'R12 are bonded together is selected from the group consisting of pyrrolidine, biyridine, morpholino, pyrazole, idazole and pyrrole. 3) The compound according to claim 11m1, which is 6-methyl-8β-(6-chloro'o-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ergoline. 4) 6-Methyl-8β-(6-medoxy-5-pyridazinyl-carbamoyl)-ergoline! Compound described in Section 1. 5) 1,6-cymethyl-10-methoxy8-1 (
The compound according to claim II@paragraph 1 which is 6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ergoline. 6) 2.6” methyl-8β-(6-chloro-5
The insulator according to claim 1, which is ``''Y-pyridazinylcarbamoyl)-ergoline. 7) 6-allyl-8β-(6-chloro-3-bilitasierucarpamoyl)-ergolinte The compound according to claim 1. 8) 6-allyl-8β-(2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline! ! 1. The compound according to item 1. 9) The compound according to claim 1, which is 6-broby-8-1(2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline. 10) The compound according to claim 1, which is 6-isoprobyl-8-1(2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline. 11) The compound according to claim 1, which is 2.6-dimethyl-8β-(2-thiazolyl-"carbamoyl)-ergoline. 12) 6-Methyl-8β-(2-(5-methyl-1, 3
, 4-Thiadiazolyl)-carbamoyltudinirgoline. 13) 1,6-dimethyl-10-methoxy-8β-
(2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-
Claim 8 No. 1 which is carbamoyl two ergoline
Compounds described in Section. 14) The compound according to claim S, which is 1,6-dimethyl-8β-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyltwoergoline. 15) 6-broby-8β-(2-(5-methyl-1,
! The compound according to claim 111, which is S,A-thiadiazolyl)-carbamoylzunylgoline. 16) 6-allyl-8β-(2-(5-methyl-1,3
, 4-thiadiazolyl)-ergoline]-ergoline. 17) 6-Itzorobyl-8β-[2-(5-methyl-
Compound 18) according to claim 1, which is 1,3,4-thiadiazolyl)-carnodimoyl]-ergoline 2,6-dimethyl-8β-[2-(5-methyl-1,3,4- 19) The compound according to claim 1 which is thiadiazolyl)-ergoline. 19) The compound according to claim 1 which is 6-methyl-8β-(2-thiazolyl-carbamoylmethyl)-ergoline. A compound according to item 1. 20) The compound according to claim 1 which is 6-methyl-8-1(2-(2-thiazolyl-carbamoyl)-ethyl)-erturin. 21) 6-Methyl-8β-(6-chloro The compound according to claim 1, which is a-5-pyridazinyl-carbamoylmethyl)-ergoline. 22) The compound according to claim 1, which is 6-methyl-8β-C2-C6-chloro-5-pyridazinyl-carbamoyl)-ethyl]-ergoline. 23) 6-methyl-8α-(2-(5-methyl-1,5
, 4-(thiadiazolyl)carbamoyltwoergoline [the compound according to claim 1]. 24) The compound according to claim N, which is 6-methyl-8α-(2-thiazolyl-carbamoyl)ergoline. 25) The compound according to claim 1, which is 6-methyl-8α-(6-chloro-3-pyridazinyl-carbamoyl)-ergoline. 26) The compound according to claim 1, which is 1-methyl-6-broby-8-1(2-thiazolyl-carbamoyl)-ergoline. 27) 6-Methyl-8β-(2-(5-methyl-1,3
, 4-thiadiazolyl)-carbamoylmethyltsunylgoline. 28) 6-Methyl-8β-(2-(2-(5-methyl-
The compound according to claim wE1, which is 1,3,4-thiadiazolyl)-carbamoyltoethyl)-ergoline. 29) The compound according to claim 1, which is 6-methyl-8-1(3-methyl-5-inchazolyl-carbamoyl)-ergoline. 30) Claim OIl which is 6-methyl-8β-(3-isothiazolyl-carbazoyl)-ergoline! Enclosure 1
Items described in Section 1. 31) The compound according to claim 1, which is 6-methyl-8β-(5-methyl-5-inchazolyl-carbamoylmethyl)-ergoline. 32) Compound 6 of Claim 1 which is 6-methyl-8β-(2-(3-methyl-5-inchazolyl-carbamoyl')-ethyl)-ergoline 33) 6-Methyl-8N-[ The compound according to claim 1, which is 2-(3-isothiazolylcarbamoyl)-ethyltwoergoline. 34) 6-Methyl-8β-[5-(!S-methyl-1.
2. The compound according to claim 1, which is 4-thiadiazolyl)-carbamoyl]-ergoline. 35) 6-methyl-8β-(5-(!S-methyl-1.
The compound according to claim 1gi which is 2.4-thiadiazolyl)-carbamoylmethyltsundylgoline. 36) 6-methyl-8-1(2-(5-(3-methyl-
The compound according to claim 1, which is ergoline (1,2,4-thiadiazolyl)-carbamoyltoethyl). 57) Claim 1 which is 6-methyl-8-1(3-♂ridazinyl-carbamoylmethyl)-ergoline
Compounds described in Section. 3B) The compound according to claim 1, which is 6-methyl-8fi-C6-medoxy5-pyridazinyl-carbamoylmethyl)-ergoline. 39) 6-methyl-Bfi-<6-7, electric trimethyl-5
The compound according to claim 1, which is -V sumedinyl-carno-4-soylmethyl)-ergoline. 40) 6-Methyl-8β-[6-(pyrrolyl)-3-birimedinyl-carbamoylmethylsuergoline, the compound O described in Claim H, Item 1. 41) 6-Methyl-Bfi-C5-pyridazinyl-carbamoyl)-ercoline, 6-methyl-8-(2-(
3-pyridazinyl-carbamoyl)ethyl-to-ergoline, 6-methyl-84-(2-(4-methoxy-3-pyridazinylcarbamoyl)ethyl-to-ergoline. 6-methyl-5p-<b-a-set-methyl-5 -pyridazinylcarbamoyl)-ergoline, 6-methyl-8β-
C2-C6-methyl-3-pyridazinylcarbamoyl)-ethylcholine, 4-/? Sil-l-(
2-(4-(1-pyrrolyl)-3-pyrimedinylcarbamoyl]ethyl)-ercoline, and 6-methyl-8
-1[6-(1-pyrrolyl)-3-pyridazinylcarbamoyltwo-ergoline, and the compound according to the main claim @IXJ. 42) A compound of formula ■ (where n, R1, R2, Rs and R4 are defined in Claim IB Item 1) in an aprotic solvent with ethyl chloroformate. The resulting compound is 2RH-H (in the formula,
Claim 11 consisting of condensation with Anne of Rg is defined in claim 1
18. A method for producing an ergoline derivative according to item 1. 43) The above aprotic solvent is tetrah)1) I8
43. The method of claim 42, wherein the method is selected from the group consisting of I-furan, dimethylformamide and dioxane. 44) Claims 42 and 43, wherein the reaction of the compound of formula KO as described in claim 41 with ethyl chloroformate is carried out in the presence of an organic base at a temperature of 0 for 5 to 6 hours. Method described. 45) The method according to claim 44, wherein the organic base is triethylamine. 46) A method according to claim 42, wherein the condensation is carried out at room temperature for 2 to 24 hours. 47) A pharmaceutical product for oral or parenteral administration containing a therapeutically effective amount of a compound according to claims 1 to 40 in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier. Composition.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8122356 | 1981-07-21 | ||
GB8122356 | 1981-07-21 | ||
GB8209544 | 1982-03-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5824584A true JPS5824584A (en) | 1983-02-14 |
Family
ID=10523372
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57124556A Pending JPS5824584A (en) | 1981-07-21 | 1982-07-19 | Ergoline derivative |
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Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5824584A (en) |
BE (1) | BE893872A (en) |
ZA (1) | ZA825141B (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018502888A (en) * | 2015-01-20 | 2018-02-01 | エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドXoc Pharmaceuticals, Inc | Ergoline compounds and uses thereof |
-
1982
- 1982-07-19 BE BE0/208620A patent/BE893872A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-19 ZA ZA825141A patent/ZA825141B/en unknown
- 1982-07-19 JP JP57124556A patent/JPS5824584A/en active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018502888A (en) * | 2015-01-20 | 2018-02-01 | エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドXoc Pharmaceuticals, Inc | Ergoline compounds and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA825141B (en) | 1983-04-27 |
BE893872A (en) | 1982-11-16 |
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