JPS5823873B2 - 置換フェニル酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ｉ 本発明は一般式 〔式中 Ｒ１は低級アルキル基である。

〕で表わされる置換フェニル酢酸の製造方法に関する。

更に詳しくは非プロトン性極性溶媒中、一般式（式中、
Ｒはアルキル基又は三者のＲが一体きなってアルキレン
基を形成し、Ｒ１は低級アルキル基である。

）で表わされるハロゲン化物と金属シアン化物とを反応
させ、一般式 （式中、Ｒ及びＲ１は前記に同じである。

）で表わされるシアン化合物を得、次いで鉱酸の存在下
、このシアン化合物を加水分解することにより前記一般
式（１）で表わされる置換フェニル酢酸誘導体を製造す
る方法に関する。

本発明により得られる前記一般式（Ｉ）で表わされる置
換フェニル酢酸誘導体としては、すぐれた鎮痛、抗炎症
作用を有するスプロフエンＣＰ、 Ｇ、 Ｈ。

Ｖａｎ Ｄａｅｌｅ ｅｔ ａｌ、、Ａｒｚｎｅｉｍ−
Ｆｏｒｓｃｂ＋２５゜１４９５（１９７５）参照〕等が
知られている。

これらの化合物を製造する方法として例えばスプロフエ
ンを例に従来法を列挙すれば、代表例として下記のもの
が挙げられる。

（１） Ｐ−フルオロ安息香酸クロリドを原料として
チオフェン、及びメチルマロン酸エステルを順次反応さ
せる方法ＣＧｅｒ 、Ｏｆ ｆｅｎ ２ 、３５３ 、
３５７参照〕。

（２）フルオロベンゼンと２−テノイルクロリドを反応
させ、さらにメチルマロン酸エステルを反応させる方法
（Ｃ，Ａ、、８４，４３７３７Ｘ参照〕。

（３）フェニルアセチレン誘導体に硝酸タリウムを作用
させる方法〔特開昭５２−３６６４２号参照〕。

（４）ジエステルをアルキル化したのち加水分解、脱炭
酸させる方法〔特開昭４９−９３３４６号参照〕。

（５）アセトフェノン誘導体にロダニン存在下、ウイル
ゲロート反応を行なうことにより得る方法〔特開昭４９
−９３３４６号参照〕。

（６）α−ハロエチルベンゼン誘導体をシアノ化し、加
水分解する方法〔特開昭４９−９３３４６号、Ｐ、 Ｇ
−Ｈ，Ｖａｎ Ｄａｅｌｅ ｅｔ ａｌ、 ｔＡｒｚｎ
ｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ、２５，１４９５（１９７５）参
照〕。

しかしながらこれらの方法においては、反応工程が長い
こと、あるいは原料化合物が入手し難いこと、また反応
収率の低い工程を含んでいること＊・等の欠点があり、
容易には工業的に採用し難いものであった。

これらの方法の内では（６）の方法が工業的製造法とし
ては最も有利であろうと考えられる。

（６）の方法を反応式で示すと以下の通りである。

（式中、Ｙはハロゲン原子である。

）ところが、この方法を詳細に追試検討してみたところ
、以下に述べる如く、化合物＠）にシアン化ナトリウム
を作用させて化合物（ロ）を合成する工程において構造
式 で表わされる副生成物Ｇ−）が相当量副生ずるため、化
合物（ロ）の収率が非常に低いことが判明した。

この事実はＶａｎ Ｄａｃｌｅらの文献に記載されてい
る如く化合物Ｃ４）よりスプロフエンへの収率が僅かに
１０係であることと符合する。

すなかち、本発明者等は特開昭４９−９３３４６号に示
された方法に基づいて、化合物０）よりの化合物（ロ）
への工程を詳細に検討してみたが、化合物（ロ）の収率
はたかだか２５優にすぎず、常に副生成物（Ａ）が４５
ｆｂ以上の収率で反応系に存在することが判った（下記
比較例参照）。

この副生成物ＩＩ？Ｘ）は原料である化合物（／１′）
と目的化合物（ロ）とのカップリング生成物であり、（
／八）の副生は化合物（ロ）を高収率で得るためには非
常に大きな障害であり、工業的製造法としては到底採用
し得るものではない。

本発明者等はこの副生成物Ｑつの生成を排除し、目的化
合物である（口）又はその誘導体のみを高収率で得るた
めの方法について、理論及び実験の両面から種々検討し
た結果パラ位のカルボニル基をケタール化することによ
り、高収率でケタール化されたシアン化合物に誘導でき
ることを見い出し、このもの及び種々の化合物について
同様に検討した結果、一段階でスプロフエン及びその他
の化合物、即ち前記一般式（Ｉ）で表わされる置換芳香
族酢酸誘導体を製造するための本発明を完成するに至っ
たものである。

本発明を反応式で表わすと以下の通りである。

（式中、Ｒ及びＲ１は前記と同じであり、Ｙはハロゲン
原子である。

）前記一般式（Ｖ）で表わされる化合物は前記一般式（
ＩＶ）で表わされるケトン誘導体とアルコール又はオル
ソエステルとを反応させることにより得られる。

前記一般式（■）の化合物はアルキルベンゼンと２−テ
ノイルクロリドとをフリーデル・クラフッ反応条件下に
おいて反応させることにより容易に得られるものである
〔下記参考側参照及びＮ。

Ｐ、 Ｂｕｕ−Ｈｏｉ ｅｔ ａｌ 、 、 Ｂｕｌ
１． Ｓｏｃ、 Ｃｈｅｍ。

Ｆｒ、、４４７（１９５９）参照〕。

前記一般式（ＩＩ）の化合物は前記一般式（Ｖ）で表わ
される化合物とハロゲン化試剤とを反応させることによ
り得られる。

ハロゲン化試剤としては、Ｎ−−ｙ’ロモコハクサン酸
イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド等のハロゲン化イミ
ド、塩素、臭素、ｔ−ブチルハイポプロミド、トリクロ
ロメタンスルホニルクロリド、トリクロロブロモメタン
等を例示することができる。

本工程は反応を促進させ、生成物を収率良く得るために
ラジカル発生条件下に行うことが好ましい。

ラジカル発生条件としては、例えばラジカル発生剤を存
在させるか又は光照射下において容易に達成することが
できる。

ラジカル発生剤としては、過酸化ベンゾイル、過酸化ジ
アセチル又はジー１−ブチルパーオキシド等の有機過酸
化物、アゾビスイソブチロニトリル等のアゾ化合物、塩
化鉄、塩化銅、酸化銅、パラジウム錯体、ロジウム錯体
等の遷移金属化合物等を例示できる。

反応の実施にあたっては、溶媒を使用することが望まし
い。

溶媒としては、四塩化炭素、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素、ベンゼン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、
シクロヘキサン等の炭化水素等の反応に関与しない溶媒
を好適に使用することができる。

反応は、条件によっても異なるが、室温乃至１５０℃で
行なうことができる。

操作が簡便な点で室温乃至溶媒の還流温度付近で行なう
ことが望ましい。

前記一般式（ＩＩＩ）で表わされるシアノ化合物は、前
記一般式（ＩＩ）で表わされるハロゲン化物とシアン化
ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅等の金属シ
アン化物とを反応させることにより得られ、この前記一
般式（ＩＩＩ）の化合物としては、（４−シアンメチル
フェニル）（２−チェニル）ジメトキシメタン、（４−
（１−シアノエチル）フェニル）（２−チェニル）ジメ
トキシメタン、〔４−（１−シアンエチル）フェニル）
（２−チェニル）ジェトキシメタン、２−（Ｃ４−（１
−シアンエチル）フェニル）（２−−）エニル））１．
３−ジオキソラン等を例示することができる。

非プロトン性極性溶媒の使用が必須である。

非プロトン性極性溶媒としてはジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等
が挙げられる。

本発明は前記した一般式（ＩＩＩ）で表わされるシアン
化合物の加水分解を鉱酸存在下に行なうことを必須要件
とするものである。

鉱酸の使用量は条件により限定的でないが、原料の前記
一般式（ＩＩＩ）のシアン化合物に対して触媒量乃至大
過剰量使用するものである。

反応の実施にあたっては、原料化合物に対して３当量以
上の水を使用し、必要に応じて水と混和し得る溶媒、例
えばギ酸、酢酸あるいはジオキサン、ジメトキシエタン
等のエーテル系溶媒を共存溶媒として使用することがで
きる。

反応は室温〜１５０℃で行なうことができるが、約１０
０℃あるいは溶媒の還流温度で好適に進行する。

以下、本発明を比較例、参考例及び実施例により更に詳
細に説明する。

比較例 シアン化ナトリウム０．２８９９を乾燥ジメチルスルホ
キシド３．２！ｌに加え６０℃に加熱して溶解させる。

この溶液に特開昭４９−９３３４６号に記載の方法に従
って合成した（１−ブロモエチル）フェニルチェニルケ
トン０．５９ ｇヲ−ｉＲ：加え、６０℃でさらに４．
５時間攪拌した。

その後反応混合物を特開昭４９−９３３４６号の実施例
１７と同様に後処理し、粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。

この結果、目的トした（１−シアノエチル）フェニルチ
ェニルケトンの収量は０．１２ｇ（収量２５ ％ ）
テあった。

同時に副生成物である２、３−ジ（４−（２−テノイル
）フェニル）−２−メチルブチロニトリルが０．２２ｇ
（原料消費率：４８％）えられた。

副生成物の核磁気共鳴吸収スペクトル（重クロロフォル
ム） 一方のジアステレオ異性体：δ７９５〜７．０（ｍ。

１４Ｈ）、３．２５（ｑ、ＩＨ）、１５６（ｓ、３Ｈ）
、１．２９（ｄ 、３Ｈ）。

他方のジアステレオ異性体：δγ９〜６．９５（ｍ。

１４Ｈ）、３．２２（ｑ、ＩＨ）、１．９０（ｓ 、３
Ｈ）、１．６０（ｄ 、３Ｈ）。

参考例 １ エチルベンゼン２０ＴＬｌと２−テノイルクロリド７３
３ｇを混合し、室温で粉末状無水塩化アルミニウム１０
ｇを少しづつ加えた。

加え終った後、さらに２時間室温で攪拌を続けた後、反
応混合物を氷水にあけ、エーテル抽出した。

エーテル層を水、希塩酸、重曹水、食塩水の順に洗浄し
た後、乾燥した。

濾過後、濃縮し、粗生成物を減圧蒸留することにより、
沸点１４４〜１４５°Ｃ／ ０．３ ｔｎｒｎＨｇを有
する４−（２−テノイル）エチルベンゼン８．９７ｇを
得た。

収率８３係。生成物の核磁気共鳴吸収スペクトル（四塩
化炭素）：δ７．８−７．４ （ｍ 、 ４Ｈ） 、
７．３５〜６．９（ｍ、３Ｈ）、２．６５ （ｑ 、２
Ｈ）、１．１７（ｔ 、３Ｈ）。

参考例 ２ ４−（２−テノイル）エチルベンゼン２．４ｇと・オル
トギ酸エチル５１ｒＬｌとを無水エタノールに溶解し、
濃硫酸を３滴加えた。

この溶液を１０時間攪拌しながら加熱還流した。

冷却後、粉末状炭酸ナトリウムを加えて中和した後、減
圧下濃縮し、残渣を重曹水にあけエーテル抽出した。

エーテル層を食塩水で洗浄した後、無水炭酸ナトリウム
で乾燥した。

濾過、濃縮後、粗生成物を減圧蒸留して、沸点１１７℃
／ ０．２ ｍｍＨｇを有する（４−エチルフェニル）
（２−チェニル）ジェトキシメタンを２．９３５ｇ得た
。

収率９１係。生成物の核磁気共鳴吸収スペクトル（四塩
化炭素）：δ７．５〜６．９ （ｍ 、 ５ Ｈ） 、
６．９〜６．７（ｍ。

２Ｈ）、３．３５（ｑ 、４Ｈ）、２．６２（ｑ。

２Ｈ）、１．２２（ｔ 、３Ｈ）、１．２０（ｔ。

６Ｈ）。

参考例 ３ （４−エチルフェニル）（２−ｆ−エニル）ジェトキシ
メタン１．４５ｇとＮ−ブロモコハク酸イミド０．９８
ｇを四塩化炭素１０ｍ１に混合し、そこへ過酸化ベンゾ
イル（３０即）を加えた。

この混合；物をアルゴン雰囲気下加熱し、８０℃で１時
間攪拌を続けた。

冷却後、炭酸すｌ−ＩＪウムの粉末を加えしばらく攪拌
した後、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、１．
８４５ｇの（４−（１−ブロモエチル）フェニル、１（
２−チェニル）ジェトキシメタンの粗生成物を得た。

臭化物の核磁気共鳴吸収スペクトル（四塩化炭素）：δ
７．４４（ｄ 、 ＩＨ） 、 ７．２７（ｄ 、 Ｉ
Ｈ） 。

７．０７（ｔ 、ＬＨ）、６．７８（ｄ 、２Ｈ）。

５．０５（ｑ、ＬＨ）、３．３２（ｑ、４Ｈ）。

’ １．９７（ｄ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、６Ｈ
）。

実施例 １ 乾燥ジメチルスルホキシド７、５ ｒｕｌ！に７２５７
′ｎＩ？のシアン化ナトリウムを加え、６０℃に加熱し
て溶解させる。

この溶液に、参考例３で得られた粗生放物１．７８５ｇ
乾燥ジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解させた溶液を６
０°Ｃですはやく滴下し、約１時間加熱、攪拌を続けた
。

冷却後、水にあけ、エーテル抽出（３回）シ、エーテル
層は水、食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。

濾過後、濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製することにより、９６０■の〔
４−（１−シアンエチル）フェニル〕（２−チェニル）
ジェトキシメタンを得た。

臭素化、シアノ化を通しての収率６３％。

副生成物の核磁気共鳴吸収スペクトル（四塩化炭素）：
δ７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．１９ （ｄ、２Ｈ）。

７．０６（ｔ 、ＩＨ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）。

３．７１（ｑ、ＩＨ）、３．３０（ｑ、４Ｈ）１．５３
（ｄ 、３Ｈ）、１．３７（ｔ、６Ｈ）得うれた（４−
（１−シアノエチル）フェニル（２−ｆエニル）ジェト
キシメタン３１７ｍ９をジオキサン１ ｍｌに溶解した
。

この溶液に５０％硫酸４ｍｌを加えて攪拌下、加熱還流
を２時間続けた。

その抜水４ｍｌを新たに加えて、更に２時間攪拌下加熱
還流を行なった。

冷却後、大量の水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層
を食塩水で洗浄した後乾燥した。

濾過後濃縮して２４５ｍ９の粗生成物を得た。

このものをアセトニトリルより再結晶して、２２０■の
α−メチル−４−（２−テノイル）フェニル酢酸を得た
。

収率８５係。融点：１２０〜１２１°Ｃ 生成物の核磁気共鳴吸収スペクトル（重クロロフォルム
）：δ１１．５（ｓ、ＩＨ）、７．７７（ｄ。

２Ｈ）、７．６２（ｄ、ＩＨ）、７．５７（ｄ 、ＩＨ
）、７．４３（ｄ 、２Ｈ）。

７．０７（ｔ 、 ＩＨ） 、 ３．７９ （ｑ 。

ＩＨ）、１．５３ （ｄ 、３Ｈ）。

参考例 ４ ４−（２−テノイル）エチルベンゼン１．．１ｇを乾燥
ベンゼン１０ｍ１に溶解させ、そこえエチレン／７”
ＩＪコール２ｍｌを加えさらにｐ−トルエンスルホン酸
を１０ｍｇ加えて加熱攪拌した。

反応の進行により生成する水はディーン・スターク型反
応装置により糸外に除去した。

一夜反応後、反応混合物を重曹水にあけエーテル抽出し
た。

エーテル層を水、食塩水で洗浄後乾燥し、濾過、濃縮に
より、１．２９ｇの２−（（４−エチルフェニル）（２
−チェニル））−１，３−ジオキソランをえた。

沸点：１７３〜１７４°Ｃ／ １．２ ｍｍＨｇ参考例
５ 参考例４でえられた生成物１．２３ｇと、Ｎ−ブロモコ
ハク酸イミド９２５〜とを四塩化炭素１０ｍ１に混合し
、過酸化ベンゾイル２０ｍｇを加えた。

この混合物をアルゴン雰囲気下、約３時間、加熱還流し
た。

冷却後、乾燥ヘキサン約５ｍｌを加えたのち、不溶物を
濾別し、濾液を減圧下濃縮することにより、１゜５５ｇ
の２−（（４−（１−ブロモエチル）フェニル〕（２−
チェニル）））−Ｌ３−ジオキソランをえた。

生成物の核磁気共鳴吸収スペクトル（四塩化炭素）：δ
７．４３ （ｄ 、 ２Ｈ） 、 ７．３２（ｄ 、
２Ｈ）。

７．１０ （ｍ 、 ＩＨ） 、 ６．９〜６．７ （
ｍ 、 ２Ｈ）５．０３ （ｑ 、 ＩＨ） 、 ４．
１５〜３．７ （ｍ 。

４Ｈ）、 １．．９４（ａ 、３Ｈ）。

実施例 ２ 参考例５でえられた生成物１５０ｇを乾燥ジメチルスル
ホキシド２ｒｄに溶解した。

この溶液をあらかじめ９０°Ｃに加熱した、シアン化す
トリウム０．５ｇを溶解させた乾燥ジメチルスルホキシ
ド２ｍｌにすばやく滴下した。

約４０分間加熱攪拌を続けたのち、実施例１と同様の後
処理を行なった。

粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
することにより０．７４ｇの２−（（４−（１−−ｆｊ
’、’エチル））フェニル）（２−チェニル））−１，
３−ジオキソランをえた。

臭素化、シアン化を通しての収率５７係。

生成物の核磁気共鳴吸収スペクトル（四塩化炭素）：δ
７．５２（ｄ 、 ２Ｈ） 、 ７．２０（ｄ、２Ｈ）
。

７．１５ （ｍ 、 ＩＨ） 、 ６．９〜６．６５
（ｍ 。

２Ｈ）、４゜１５〜３．８ （ｍ 、 ４ Ｈ） 、
３．７３（ｑ 、ＩＨ）、１．４７（ｄ 、３Ｈ）。

えられたシアノ化合物２８５７７１９を用いて実施例１
と同様の操作を行ない、α−メチル−４−（２−テノイ
ル）フェニル酢酸２０５７／１９をえた。

収率７９％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 非プロトン性極性溶媒中、一般式 で表わされるハロゲン化物と金属シアン化物とを反応さ
   せ、一般式 で表わされるシアン化合物を得、次いで鉱酸の存在下、
   このシアノ化合物を加水分解することを特徴とする、一
   般式 で表わされる置換フェニル酢酸の製造方法〔式中、Ｒは
   アルキル基又は三者のＲが一体となってアルキレン基を
   形成し Ｒ１は低級アルキル基であり、Ｙはハロゲン原
   子である。 〕。