JPS5823683A - 置換ベンゾフランの製造法 - Google Patents

置換ベンゾフランの製造法

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JPS5823683A
JPS5823683A JP57078081A JP7808182A JPS5823683A JP S5823683 A JPS5823683 A JP S5823683A JP 57078081 A JP57078081 A JP 57078081A JP 7808182 A JP7808182 A JP 7808182A JP S5823683 A JPS5823683 A JP S5823683A
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benzofuran
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ロバ−ト・アラン・シエラ−
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    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C45/61Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンゾフランおよび2.2−ジヒドロベンゾフ
ランにおいて、随意に2位に−・口rlまたは低級アル
キルの置換基を有し、随意に置換基を持つフェニル置換
基を3位に有し、ベンゾ環のj、l、tたは7位に低級
アルカン酸基あるいはその塩、エステルまたはアミドの
置換基を有し、ベンゾ環に結合している上記低級アルカ
ン酸基の炭素に随意に置換基を有し且つベンゾ環に随意
に置換基を有する上記ベンゾフランおよびコ、3−ジヒ
ドaペン!フランの製造法に関する。
本発明の化合物は消炎剤であるか、あるいけ消炎側合成
のための中間体である。フェニルおよび酢酸の両方の置
換基をもつある種のベンゾフラン誘導体は当業界で公知
である。これに関してはJ、N、  チャツタ−シアの
種々の著者を参照されたい。しかし、これらの化合物は
化合物の複素環式フランにアルカン酸置換基を持ってお
り、ベンゾフラン分子のベンゾ部分に5は置換基を含ん
でいない。その上、先行技術の化合物の7ラン環のコ位
および3位は共にフェニルおよび酢酸置換で相互に交換
できるように置換されている。しかもこれら先行技術の
化合物は公知の用途がなく、特にこれら化合物が薬剤と
して活性であるというi1′載は見られない。
本発明によれば式iの7群の化合物が提供される。
上記式I中、zはヒドロキシル、低級アルコキシ。
−NHOHtたは−NHN〜であシ; R1は水素ま九は2個以下の縦素原子を含むアルキルで
あり : R2は水素であるか、また#iR1と共に一
〇H,を形成し;R3およびR4Fi水素であるか、あ
るいは低級アルキルであり、R3とR4とが炭素−炭素
結合を形成する場合FiR5は一口rンであってもよい
ことになっておシ、イおよびY2 に低級アルキルであ
るか、あるいけ−緒に環式基−(CH2)、−、−(C
H2)、−、−(CH2)20(CI−12)2−また
u       CM。
=     −(CHg)2 N(CHg)1−管形成
しe Y’ h低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ノ、ニトロ、ジ低級アルキルアミノを九はヒドロキシル
であり : v’ u低級アルキル、ハロゲノ、低級ハ
ロアルキル、低級アルコキシ、低級ハルアルコキシ、ニ
トロ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、低級
アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニルまたは
ヒドロキシルであシam/riλ〜3であシ:nはθ〜
λであシ;pはO−λであり且つrは0−1である。R
1およびR2が結合している縦素原子はベンゾフラン構
造の6位または7位に置換することが好ましい。
本発明はまた酸形化合物(2がOHである化合物)の製
薬上受答できる塩をも含んでいる。本明細書中で用いる
1低級0という用語IIi≠個以下の炭素原子を含む基
を意味する。
本発明の酸形化合物およびその製薬上受容できる塩は酸
を製造するための中間体として有用である。多くの場合
、エステルおよびアミドは生体内で活性酸に変化するよ
うであり、従って酸自体の薬剤活性を与える。その上、
エステルおよびアミドは酸とは異なる物理的性質(例え
ば溶解性)を持っている。かかる多種の物理的性質のた
めに、薬剤化合物の吸収、血液輸送、その他を変化させ
て栽化合物である酸の生物学的有効性を最高度に発揮さ
せることができる。また、公知のように、長鎖脂肪酸は
生体内で2個以下の炭素原子を持つ低級酸に分解される
。かくして7−ベンゾフラン酪酸はほとんどの哺乳類で
対応する7−ベンゾフラン酢酸と代紺的に等価であると
考えられる。対応する3−ヒドロキシ酪1IIFi中間
体であり、従って代謝的には酢酸(2個炭素原子の少な
い)K等価である、 本発明の化合物において、「は好ましく#′io〜本発
明の付加的な好ましい化合物の群はフラン積上のフェニ
ル置換基が置換基を持たないかあるいけハロ置換基(特
に弗素または塩素であり、弗素が最も好ましい)を有し
;pがOであシ;且つnが0またFi/(n=Oが最も
好ましい)である化合物である。R5が水、素であるこ
とも好ましい。
R2が水素であり且つR1が水素でない本発明の化合物
では、R1が結合している炭素原子は不斉炭素原子であ
る。この場合、本発明の化合物は一般にラセミ混合物の
形で存在する。これらラセミ混合物の分割は公知の多数
の方法で行なうことができる。例えば、ラセき混合物の
中には混晶としてで社なく共融混合物として沈殿させる
ことができ、従って速かに分離することのできるものか
あシ、かかる場合には往々にして選択的に沈殿させるこ
とができる。しかし、もつと普通の化学的分割法の方が
はるかに好ましい。この方法によりラセミ混合物から光
学的活性な分割剤との反応によってジアステレオマーが
生成する。かくして光学的に活性な塩基をカルIキシル
基と反応させることができる。生成したジアステレオマ
ー間の溶解度の差違から一方の形のものを選択的に結晶
させ、この混合物から光学的に活性な酸を再生すること
ができる。しかし、第3の分割方法が非常に有望である
。この方法は選択的酵累反応を用いる生化学的方法の/
りである。かくして、ラセミ酸を不斉オキシダーゼまた
はデカルがキシ2−ゼ形に処理し、他の形を変化させず
に置くことができる。さらにもつと魅力的な方法はラセ
ミ混合物の/りの誘導体に対してヒドロリアーゼを用い
て選択的に1つの酸の形を生成させることである。かく
して酸のエステルまたはアきドはエステラーゼの作用に
よ〕、選択的に左右像の7つが酸化されて他は変化せず
に残る。
遊離酸を(d)およびV)の左右像に分割する場合、消
炎活性は11とんど完全に/方の異性体にあるこトカワ
カル。α−メチル−3−7エニルー7−ペンゾフラン酢
酸ではこの活性作用のあるのは(d)異性体すなわち(
+)異性体である。遊離酸の所望の異性体は上述の分割
法のいずれか、にょって製造することができ、出発原料
として遊離酸を用いることが好ましい。例えば遊離酸の
アミドまたは塩ジアステレオーーttキニンプルシン、
シンコニノン。
シンコニン、ヒトqキシヒドロインダミン、メンアルア
ミン、モルフイン、α−フェニルエチルアミン、フェニ
ルオキシナフチルメチルアミン、キニジン、t−7エン
チルアミン、ストリキニンのような光学的活性アミン、
リシン、アルギニン、アミノ酸エステルなどのような塩
基性アミノ酸によって生成させることができる。同様に
して、遊離酸のエステルジアステレオマーifルネオー
ル、メントール、コーオクタノールなどのような光学的
活性アルコールで生成させることができる。特に好まし
いのはシンコニノンの使用の場合であり、この場合には
容易に分解できるジアステレオマー塩が得られ、この塩
を次にア七トンのような溶媒に溶解し、大気圧で結晶が
現われるまで溶媒を蒸発させ、混合物を室温に冷却して
さらに結晶化させ、それによって2つの左右像を分陰す
ることができる。例えば、この場合、石油エーテルおよ
び希塩酸のような無機溶媒間で塩を抽出してdi!l!
をd塩から回収することができる。
次に分割形の遊離酸の誘導体を通常の方法で製造するこ
とができる。これらの誘導体は一般に同じ化合物のラセ
ミ体の誘導体よシ活性が強い。結局、これら化合物の生
物学的活性形は実質的にもう1つの形は含んでおらず、
これが本発明のもう1つの面である。活性形は一般にd
形であるが。
活性の強い方の形の絶対旋光度および旋光度の符号は置
換基によって変わる可能性があり、各化合物は生物試験
を行なってそれらの相対活性度を決めねばならない。
R1と82とが一諸にメチレン基(=CH2)管形成し
ている本発明の化合物はすべて中間体、とじて有用であ
るが、生物活性のあるものもある。
本発明の化合物は多段階合成工程によシ製造される。こ
れらの工程では置換フェノールから出発し且つ置換ベン
ゾフラン誘導体を製造するのが最も便利である。次にこ
の置換ベンゾ7:7ン紡導体を反応させてベンゾ壌土に
脂肪族のM仙鎖を与える。当業者はこれらの工程の多く
の変化が可能であることに気付くであろう。次に、置換
ベンゾフラン誘導体を得るために有用ないくつかの方法
について説明する。温度は℃で示しである。W、Q、A
「 などのような種々の残基は特にことわらない限シ一
定である。
1東と この方法は次のように示すことができる。
^ ■   ^「 ここでWは集糸、塩素、沃素またはメチルでありQは水
素または低級アルキルであシ、^「 は式lの場合と同
様C6H3−r−YFである。
段階(1)の反応体は一般に当業で公知である。反応体
の等モル飯またにフェノールの過剰を塩基(一般にアル
カリ金属炭酸塩のような無機の弱塩基)の存在下で反応
させる 例えばグライム(glym@) 、テトラヒド
ロフラン、エタノール、ピリジンなどのような溶媒を使
用し且つ不活性雰凹気を使用することができる。反応は
約jO°から還流温度までの温度で行なわれる、代襲の
化合物は抽出または溶出クロマトグラフィーのような通
常の方法で単離する7Wが・・口rンである化合物nは
公知である。
段階(2)でFi弐■の化合物をポリ燐酸中で加熱して
環化する。弐厘の公知の化合物は反応混合物を水で希釈
してf過または抽出することにより容易に分離し且つ単
離することができる。
Q=Hの場合、環化段階で注意をしないと^「が環の3
の位置から−の位置へ転位する可能性がある。生成物の
構造は紫外線吸収スペクトルて確められる。3−フェニ
ル誘導体は22gNLP  およびコj≠mμにそれぞ
れ感が約、2j、000および■ ここで^lkは低級アルキルである。段階(1)および
(2)は方法^の段階(1)および(2)と本質的に同
じである。段階<1)の反応は一般に公知の反応体を使
用する。式■の化合物は公知である。
】」L( ■ ここでHal Fi塩素、臭素または沃素である。この
方法を用いる場合、R5およびY3 u−Carンであ
ることはできない。また^rFi)・口rンで置換され
ていない。段階(1)では、ベンゾフランをキノリンの
ような溶媒中でシアン化纂−銅と反応させる。
段階(2)はニトリルとメチルグリニヤール試薬との反
応である 段階(3)では、メチルケトンを例えばウィ
ルrロット反応でカルがン酸に変える。
UJ−引 段階(1)の反応体は公知の化合物であシ、エタノール
中でナトリウムエトキシドのような塩基で容易Km化し
て対応するベンゾフランVになる。この式■の化合物は
抽出によシ単離される段階(2)で社、酸性を九社塩基
性条件下でエステルの酸への加水分解を行なう。別法で
は、Wがメチルの場合、加水分解社好ましくはメチル基
を機業で公知のような遊離基条件の下でN−プロムスク
シンイさドで臭素化した後、アルカリ金属シアン化物と
反応させてシアンメチル誘導体にすることによp行なわ
れる。
段階(3)の脱カルIキシル反応は機業で用いられてい
る公知の方法のいずれか(例えば銅触媒の存在下にキノ
リン中で加熱すること)により行なわれる。
^「 Y5  は水系、低級アル中ル、低級アルコキシ。
八日rンtたはジアルキルアミノである基RC14CO
2Ajkは本方法の反応体ではヒドロキシ基に対してオ
ルトの位置にあることはできない。段階(1)では、方
法^の段階(1)ですでに述べ良ようにフェノキシ酢酸
エステルが生成する。
段階(2)では、方法^の段階(2)で述べたように環
化が行なわれ新規の中間体lが得られる。Y5  が水
嵩の場合、ベンゾ環の基−0CH2Co、^tkのλつ
のオルト位のいずれかの位置で衰化が起こることができ
、これらλつの位置が均等でない場合、λつの異なる異
性体生成物が生じる。これらの異性体は溶出クロマトダ
ラフイー、ガスクロマトグラフィー、分別結晶などのよ
うな通常の方法で分離される。
成層、■、■およびlの中間体はすべて3位にアリル置
換基を4クペンゾ72ン核を含んでいる。
これらの中間体鉱次にベンゾ壌土に上で定義した的とす
る次の合成工程に用いられる。
式−の化合物は酸性を九は塩基性条件の下で加水分解す
るとベンゾ参上の基が(H<0014  である1  
′ R′ 他の式Iの化合物になることができる。tた、式■の化
合物は酸性または塩基性触媒を用いる方法のような機業
で公知の方法を用いてエステル交換を行なうことができ
る。式■の化合物は塩化チオニルおよび五塩化燐のよう
な通常の試薬との反応によシカノ・がン酸ハロrン化物
に変えることができる。このカルビン酸・・ロダン化物
は次にアミド、エステル、塩または&に変えることがで
きる。
ベンゾフラン中間体を式Iの化合物、特にカルビン酸に
変える合成工程をさらに次に示す。
段階(1) Fi公知のグリニヤール試薬の製造法のい
ずれかで行なうことができる。溶媒としてはテトラヒド
ロフラyが好ましい。段階(2)はホルムアルデヒドと
の標準グリ’=ヤール反応の後酸性にしてアルコールを
生成する方法で行なうことができる。
段階(3)ではヒドロキシルを・・ログンで置換しなけ
ればならないが、この段階は画業で公知のいずれかの方
法1例えは−・ロダン化水素酸、ハロダン化燐酸または
・・ロダン化チオニルとの反応、あるい社メシレートマ
九はトシレートへの転化によ〕行なうことができる。反
応は好ましくは不活性溶媒(例、tばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなど)中で、塩化チオニルと任意の適当な
温度で行なうことができるが、特に好ましくはベンゼン
中で反応が実質的に終了するまでlj1m温度で行なう
ことができる。
段階(4)の反応社機業で公知のいず′れかの方法で・
・ログンをシアンで置換することによって行なわれる。
適当な無機シアン化物1例えばシアン化ナトリウム、シ
アン化カリウムなどをジメチルスルホキシド、ジメトキ
シ72ン、アセトy、アル羽−ル水溶液などのような不
活性溶媒中で反応させる。−例として、アセトン−エタ
ノール−水混合物中で、反応が実質的に終了するまで、
適当な温度(例えば反応混合物の還流温度)でシアン化
カリウムと反応させる。
段階(5)の反応は画業で公知の種々の方法のいずれか
Kよるニド4リルの加水分解であシ、すなわち酸性を九
は塩基性加水分解であり、好ましくはエタノール中にお
けるアルカリ金属水酸化物による塩基性加水分解である
Ar                    Ar段
階(1)では、公知のグ9 =ヤール縮合型の反応条件
の下でグリニヤール試薬をアルファケトエステル、好ま
しくはピルビン酸エチルと反応させる。
段階(2)ではいずれかの画業で公知の手段によって加
水分解1行なう。段階(3) 1i当業で公知のいずれ
かの脱水操作によ□って行なうことができる。
段階(4)は例えばパラジウム、活性炭上の/′Pラジ
ウム、白金、ラネーニッケル、酸化白金などの触媒上で
の還元のような画業で・公知の方法による接触還元であ
シ、この還元は好ましくは中程度の水素圧(Q、33/
j〜1A2II印/d)の下で、低級アルカノール、芳
香族化合物、テトラヒトCフラン、酢酸、ジオキサンな
どのような不活性溶媒中において、0℃から系の還流温
度までの適当な温度(好ましくは室温)で反応が実質的
に終了するまで行なわれる。
方jL± Ar 段N (1)ではベンゾフランを・・ロダ7化剤と反応
サセる。今の所N−ブロムスクシンイミドが好ましい。
側鎖の−・ロダン化を促進する遊離基条件が所要であり
、例えばステアリン酸コノ々ルトおよび第三ffルヒド
ロペルオキシドを触媒複合物として使用することができ
、且つ強力な可視光線源も通常有用である。
段階(2)のシアンによるノ・口rンの置換は方法Fの
段階(4)記載のようにして行なうことができる。
段階(3)のエステルの加水分解は画業で公知の方法で
行なわれる。
段階(4)のエステルとニトリルの同時加水分解Lエタ
ノール中でのアルカリ金属水酸化物による激しい加水分
解によって行なわれる。
段fil(5)の選択的脱カルがキシル反応はキノリン
−ピリジン混合物中で約1モルの二酸化炭素が発生する
まで加熱することによって行なわれる。
段階(6)は方法00段階O)記載のようにして行なわ
れる。
段階(7)のニトリルの加水分解一方法Fの段#(5)
記載の方法で行なわれる。
^「     ^r       ^「ここでRFiエ
ステルたはエチルである段階(1)ではソーダアきド、
水素化ナトリウム、リチウムN、N−ジアルキルアミド
などのよう・・−な強塩基の作用によりベンゾフラン酢
8エステルを反応性の陰イオン性中間体に変える。この
陰イオン性中間体は単離せずに段階(2)に用いるっ段
II (2)では、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジメ
チルスルホキシドなどのような不活性f#媒中で。
−10°から還流温度までの適当な温度で1反応が− 
実質的に終了するまで、臭化メチル、沃化メチル、臭化
エチルのようなハロダン化アルキルと反応させることに
よ、ジアルキル化を行なう。
段階(1)では、方法1の段階(1)記載のようにして
アニオン性中間体を製造する。段階(2)では、方法1
の段階(2)記載のようにしてアル中ル化を行なう。
段階(3)の加水分解は方法Fの段階(5)記載のよう
に行なう。
段階(1)ハ機業で公知の方法によるアルファー・・口
酢駿第三ブチル、アルファーノ\ロデロ♂オ/II第三
ブチルまたはアルツアーハロ酪酸第三ブチルのグリニヤ
ール反応である。段階(2)は公知の酸性または塩基性
条件下におけるエステルの加水分解である、 方法し この方法では、p5は水素またはアルキルでなければな
らない。この還元は方法Gの段階(4)のようにして行
なわれるが、よシ長時あるいはより激しい条件が必要で
ある。本方法の一例は溶媒としてエタノールのような低
級アルカノールを用い、触媒を使用する。公知の技術(
例えば活性炭上の・母ラジウムの存在下にデカリン中で
のカロ熱)を利用する上記反応に匹敵する脱水素反応を
用いて本発明の化合物を製造することもできる。
方法M 段階(1)では1.2位を分子状ハロゲノでハaJfン
化するがこのハ?ry化は不活性溶媒中で行なうことが
好ましい。好ましいハロゲノは塩素または臭素である。
段階(2)は側鎖のハロダン化であシ、方法Hの段階(
1)記載のようKして行なう。段階(3)は方法Fの段
階(4)記載のようにして行なわれる、段階(4)Fi
方法Fの段階(5)の方法を用いて行なうが。
この場合酸性条件を用いることが好ましいう^r 段階(1)では、マロ/酸ジアルキルを水素化ナトリウ
ムのような強塩基で旭理した後、好ましくけエタノール
中テ、ハロメチルー3−アリールベンゾフランと反応さ
せる。段階(2)では、公知の方法(例えば乾いた固体
反応体を1so−,2oo0に加熱すること)によシ脱
カルがキシル反応が容易に行なわれる。
Y3  が水素でない場合の本発明の化合物は上述の方
法A〜Nによシ、田発フェノール中に置換基を導入する
ことKよって、あるいUS業者に明らかなような適当な
中間体の反応によって製造することができる。弐!の構
造の1つの置換基からもう1つの置換基への他の変化は
これらの化合物の製造のための付加的方法を構成する。
従って当業者に公知の方法により、Y3  はもう1つ
のYpに変化させ且つ(あるいは)^r はもう7つの
^rに且つ(あるいは)R5はもう1つのR5に変化さ
せることができる。このような変化−の例としてハ、ハ
ロrン化、ニトロ化、ニトロ基のアきンヘの還元、ヒド
ロキシ基およびアミンのアルキル化ナラヒにスルフィ 
ドのスルホキシドへの酸化カ含まれる。
本発明の化合物の薬理学的活性を御]定し且つ試験する
ため、商業者が知っている種々の検査を用いて動物実験
、例えばカラギーナンまたはプラデイキ品ンで誘起され
たねず−みの足の浮腫試験、紫外線誘起紅斑の抑制試験
(モルモット)、ねずみの佐薬関節炎試験、ランダルー
セリット試験、無痛覚活性に対する身悶え試験などを行
なう。ねすみの足の浮腫試験の主な参考文献り次の通)
である。
/、 アダムキエウィッッ他、0anad、J、BIO
Chem。
PhysJc、 33 : 332、/りjj;2 セ
リエ、Br1t、M@d、J、2 : / / 2り、
157ti−タ:および 3 ウィンター、Proc、Soc、Exper、81
o1.Med。
///”、J−j≠、/り乙λ。
モルモットの紅斑試験に関する主な参考文献は次の通シ
である。
/、 クイルヘルミ、schw*+z 、Med、Ws
chr 。
7り”、j77  :/り≠り、および2 ウィング−
他、^rch 、 Int 、 Pharmacody
n。
JJ差=コロ1./りsr 本発明の化合物は高置の抗炎症活性を有し、関節炎およ
び抗炎症活性を有する薬物によって治療が有効であるこ
とがわかっている類似症状の治療に有効である。その上
1本発明の化合物は有用な程度の下熱および鎮痛作用を
有する。これらの用途に対して1本発明の化合物は通常
、錠剤またはカプセルで経口投与されるが、最適用量は
使用する特別な化合物および治療しようとする病気の種
類および容態によって異なる。本発明の化合物は経口投
与することが好ましいが、非経口投与することもでき、
あるいは生薬で用いることもできる。
本発明の化合物は基準試験の1つま九Fiλつ以上にお
いて活性を示す。好ましい化合物は上に挙げ九試験の1
つにおいて、10Oダ/峻ま九はそれ以下の用量で活性
であシ、最も好ましい化合物はこれらの試験の7つまた
はλつ以上においてフェニルブタシンに匹敵するかある
いはそれ以上の活性を示す。
次の実施例及び参考例は本発明の方法をさらに説明する
喪めに示すものでるり、決して本発明の範囲を限定する
ためのものではない。実施例及び参考例は大部分、フラ
ン環が不飽和の化合物に関するものであるが、フラン環
が飽和している(R3およびR4が水素である)化合物
も意図していることはいうまでもない。融点は補正を行
なっておらず、温度は℃であシ、圧力は−Hg  で示
しである。
参考例/ 方法A1段階(1) グライムC/600d)中のλ−ブロムフェノールCl
l0011.2.3モル)および戻酸カリウム(≠70
g、3.≠6モル)の混合物に臭化フェナシル(グア!
11.J、、3・1モル)t−望素雰囲気中で加え、混
合物を攪拌しながらflfN、温度に加熱し。
g時間還流を続ける。いくらか固体が存在する。
液体部分をデカンテーシMyした後、蒸発乾固する。こ
の蒸発残留物をベンゼン中で沸騰させた後f遇する。
デカ/テニ7ヨン後に残留する固体釜残は数回熱ベンゼ
ンで抽田し、このベンゼン抽用#は前のベンゼンr液、
と合わせる。冷却したベンゼン液にヘキサンを加え、第
1回の生成物収量を得る。次にある程度蒸発して第2回
の生成物収量を得る。
得られた白色固体は融点//JL!−//j−℃のアル
ファー(λ−プロムツェノキシ)アセトフェノンである
参考例! 方法^、段階(2) /Ill燐酸(4A20011 )と実施例/で得九ア
ルファー(λ−ブロムフェノキシ)アセトフェノン〔J
Ptg、203モル〕とを約内温lλQ−/2j℃で参
時間加熱し、よく攪拌する。次に反応混合物を氷水(全
容的it)中に攪拌しながら注ぎ込み、白色固体の懸濁
液を得る。固体を集めて水洗し、希水酸化ナトリウムの
***液で洗った後、洗液が中性になるまで水洗する。固
体をヘキサンから再結晶すると融点7コー7弘℃の7−
プロムー3−2エニルベンゾ7ランの白色結晶が得られ
る。
7−メチル−3−7工ニルペンゾ7ランハ約10℃で7
〜2時間所要のアセトフェノンを積比することによって
得られる。最適の温度と時間は存在する他の置換基によ
って異なる。
参考例1およびコ記載の方法^の一般的方法で製造され
るこの型のその他の新規中間体には次のものがある。
7−−fロム−j−(≠−フルオルフェニル)ペンゾフ
ラ/、融点g7−タ/C。
7−プロムー3−(3−10ルフエニル)ベンゾフラン
、融点7フー7り℃。
7−ブロム−j−(≠−クロルフェニル)ベンゾフラン
、融点1lt−ii’y℃。
7−7”ロムーλ−メチルー3−フェニルベンゾフラン
、融点At−72℃。
7−クロル−3−フェニルベンゾフラン、1Ilii!
i1点7よj−7jp、1℃。
7−fロム−j−(λ−クロルフェニル)ベンゾ79ン
、融点77−10℃。
7−プaム−1−1+ルー3−フェニルベンゾフラン、
融点≠tr−jo℃。
! 方法G、段階(1)および(2) 乾燥マグネシウム削〕屑(≠6.λf/、/、92a=
ル)、無水テトラヒドロ7ラン(,2001d)、Mつ
化メチル(/1/)および参考例コで得た7−プロムー
3−フェニルベンゾフランの一小部分(全JL4’A!
7.9./、71モル)を乾いた反応器に入れる。グリ
ニヤール反応が開始するのを見た後、残シのベンゾフラ
ン(/lのテトラヒドロフランで希釈して)をおだやか
な還流が続くのに十分な速さで/、5時間にわたって徐
々に加える。さらに71分間加熱を続けた後、混合物を
冷却させる。
無水テトラヒドロ7ラン(3t)中のピルビン酸エチk
clI0011.j、@j%ル)t−−J’OCK冷却
し、これに、反応温度を一31C以五に保ちながら上の
グ9 =ヤール混合物を徐々に加える。
混合物をよく攪拌しながら7時間かけて室aまで温度を
上ける。次に混合物を還流温度に加熱し、7時間還流を
続ける。混合物を真空中で蒸発し、約/、 j tにす
る。この濃縮液に濃塩酸C2C20O)および氷と水の
混合物/、 j tを加える。有機相を分離し、水相を
ジクロルメタンで一回抽出する。
有機相とこれらの抽出液を合わせ、この溶液を飽和食塩
水で洗った後、乾燥し、真空中で濃縮する、!:、 主
トしてλ−ヒドロキシーλ−C7−C3−フェニルベン
ゾフラン)3ノ0ロピオン酸エチルからなる沖釣/lを
得る。
この油を3tの2j慢エタノールと20011の水に溶
解し、この混合物を還流温度に加熱する。
これに水酸化カリウム(23211)を水(≠00d)
に溶解した#I液を約1時間かけて加える。こ/ の混合物を3.j時間還流温度に保った後、約へ容にな
るまで濃縮し、残留物を冷水(/、 j t )中に注
入する。この濁った混合物をノエチルエーテル(700
R1ずつ)で抽出する。
水相を過剰の希塩酸中に注入し、混合物を冷却して、塩
酸で酸性にする、固体を濾過して集め熱湯で数回洗い1
次に石油エーテルで洗う。得られた白色固体はλ−ヒド
ロキシーλ−C7−<3−フェニルベンゾフラン)〕ク
ロピオン酸でアリ、融点は//、2.3−−//7℃で
ある。
参考例3記載の一般的方法で製造される本発明のもう7
つの新規化合物はλ−とドルキシ−2−(7−[3−(
λ−メチルフェニル)ベンゾフラン〕)デロピオノ酸、
融点/ll、−/、6A、j−Cである。一般にヒドロ
キシ酸は得られ圧型\の形で直接次の段階に用いること
ができる。
参考例弘 方法G9段階(3) ) ル:c y (31) 中ノ乾’Afc2−ヒト・
コキシーλ−C7−C3−フェニルベンゾフラン)〕!
ロピオン酸(33711、/、 /2モル)を窒素雰囲
気中で・母う−トルエンスルホン酸水和物C70g )
およびハイドロキノ7C/11 )で還流はせながら処
理して、水をディーンースタークトラッ!中に共沸させ
て除去する。3時間還流し九重、反応混合物を冷却し、
ヘキサンで希釈し、水浴で冷却する。固体生成物を濾過
によって集め石油エーテルで洗つ死後、エタノール水溶
液で洗うと、融点/りよj−15’ざ、t’cの2−〔
7−(3−フェニルペンシフ2〕)〕アクリル酸が得ら
れる。
参考例≠記載の一般的方法によって製造されるその他の
本発明の新規化合物には次のものが含まれる。
、2−(’7−’(,2−/チルー3−フェニルベンゾ
フラン)〕アクリル酸、411点/♂o−1tic2−
(7−[:3−(≠−クロルフェニル)ベンゾフラン〕
)アクリル酸、 融点/ 75−/♂1℃ コー(7−[j−(,2−クロルフェニル)ペンゾフラ
/〕Iアクリル酸、融点1ty−190℃ 2− (7−C3−(j−クロルフェニル)ペンゾフラ
/〕)アクリル酸、油状 2−(7−(j−(≠−フルオルフェニル)ベンゾフラ
ン〕)アクリル酸7融点20’A−204℃ 実施例1 方法G、段#(4) λ−〔7−(3−ツエニルペンゾフラン)〕アクリル酸
(弘Og%o、izモル)を゛温エタノール(7タOd
)に溶解し、活性炭上担持・ぜラノウム(3g)を加え
る。初圧ユg/ 2 Iv/cdの水素ガスを用いて還
元を行なう。混合物を濾過した後、真空中で蒸発乾固す
るっ残留物をベンゼン(22j−)に溶解し、へΦサン
で希釈して冷却する。生成した固体を濾過して集め、ヘ
キサン−ベンゼン混合物から再結晶する。得られ九白色
結晶は融点/ l、 7.3− / lr r、 s 
cの2−(7−(j−7二二ルベンゾフラン)〕グノロ
オン酸である。
分析:       $C%H C1?’1403としての計算値ニアA、7   よ3
実側値ニア7、/   j:3 実施例/記載の一般的方法で製造される本発明の他の新
規化合物には次のものがある。
λ−[7−(2−メ+ルー3−フェニルベンゾフラン)
]]ノロピオン酸、融点1tit−i≠7℃λ(7−(
j−(≠−クロルフェニル)ベンゾフラン〕)ノロピオ
ン酸、融点/参〇−7≠lC 2−47−C3−<3−クロルフェニル)ベンゾフラン
〕)グ′ロピオン酸、融点/jO−7!r7 ℃ 2−(7−(j−(≠−フルオルフェニル)ベンゾ7う
7’3にプロピオン酸、融点it*z−/7/、!FC λ−(7−(j−C2−クロルフェニル)ベンゾフラン
〕)ノロピオン酸、融点/19−/りO,SC 参考例! 方法F1段階(1)および(2) 乾いたマグネシウム削り屑(/、2.λjiO,に%ル
)、無水テトラヒドロフラン(jOν)、ヨウ化メチル
CO,jlll)および少量の7−プロムー3−(弘−
フルオルフェニル)ぺ/シフラン(全量で/3μg、0
.≠6毫ル)を乾いた反応器に入れる。グy−ヤール反
応が開始するのを観察した後、さらにzoowtのテト
ラヒドロフラノをU[]え、次いで残りのベンゾフラン
をテトラヒドロフラン(300ml)に溶解した溶液を
おだやかな還流状態を保つのに十分な速さで1時間かけ
て加える。
混合物をさらに1時間加熱した後、加熱をやめるっノ譬
うホルムアルデヒド(≠/、’l−9,/、31モル)
(五酸化燐上で乾燥し九)を約ltO℃で解重合させな
がら、ホルムアルデヒド蒸気を攪拌しているダ9aaヤ
ール反応混合物中および混合物上に通じるっ反応は発熱
度一応であり、おだやかな還流が起こる。反応が終了し
た時、混合物を1の容積に濃縮してから氷水上に注ぐ、
ジエチルエーテル(rout>を加え九重、濃冷6N塩
酸C2101111)を徐々に加える。この混合物をジ
エチルエーテルで抽出し、抽出液を水洗し且つ飽和食塩
水で洗い、乾燥した後、真空中で蒸発すると油が得られ
る。
この油を無水アルコール<1iotxi)に溶解し。
濃塩酸C4111)’に加える。この混合物を還流温度
に加熱LA2.j時間還流を続ける。混合物を真空中で
蒸発した後、残留物をジエチルエーテルに溶解し、この
溶液を水および飽和食塩水で洗い、乾燥した後濃縮して
黄褐色の油を得る。3−Cl1−フルオルフェニル)−
7−(ヒドロキシメチル)ベンゾフランであり、精製し
た生成物の融点はざl−tり℃である。
参考例!記載の一般的方法で製造される本発明のその他
の新規中間体化合物には次のものがある。
7−とドロ中ジメチルー3−フェニルベンゾフラン、融
点74−77℃は7−ブロム−3−フエ二ルペ/ノフラ
ンt&U7−クロル−3−フェニルベンゾフランのいず
れかから製造することができる。これらの粗製中間体は
直接次の段階で有利に用いることができる Jし1彰J一 方法F、段階(3) 3−(≠−フルオルフェニル) −’、’ −(ヒト1
」キシメチル)ベンゾフラン(/ / Oi 、 0.
≠jモル)をベンゼン(2Jjll/)に溶解し、これ
を還流している塩化チオニル(/1011Lt)に―々
加える。ガス発生が止むまで加熱を続ける。4剰の塩化
チオニルとベンゼンとを真空中で除去する この場合塩
化チオニルの除去を助けるため追加のぺ/ゼンを加えな
がら除去する。残留物は褐色油で7−りHklfルー3
−(II−フルオルフェニル)ベンゾフランである。
参考例7 方法F2段階(4) 7−クロルメチル−j−(弘−フルオルフェニル)ベン
ゾフランCl30.3g、0.10モル)をy* トン
c7jOd)とxpi−bc300ml)とに溶解した
溶液にシアン化ナトリウム(393&、0.30モル)
を水(/jOd)に溶解した溶液を加える−1この混合
物をj時間還流温度に熱する。次に混合物を真空蒸発さ
せて濃縮する。残留物をノクロルメタンに溶解し死後、
水で完全に洗い、乾燥し念後真空中で蒸発濃縮する。油
状残留物をシクロヘキサンから2回再結晶した後、#l
出クロマトグラフィーに用いるケイ酸オグネシウム70
77上に析出させ、このケイ酸型カラムの≠009上で
クロマトグラフィーを行なった。ヘキサン、ベンゼン−
ヘキサン(/;≠)、(/:/)およ■3二コ)で溶出
した後ベンゼンで溶出し。
々ンゼン分画中に所望の生成物7−シアンメチル−j−
(≠−フルオルフェニル)ベンゾフランが得られる。
参考例7記載の一般的方法で製造されるその他の新規中
間体化合物には次のものがある。
7−シアンメチル−3−フェニルベンゾフラン。
融点//θ−///℃ 7−シアンメチル−3−(t−pロルフェニル)ベンゾ
フラン、融点1ot−ixo℃ 参考例ざ 方法F1段階(5) 水酸化カリウム(♂tS、≠29)、7−シアンメチル
−3−(≠−2ルオルフェニル)ベンゾフラン(≠r、
IIl、0./り≠モル)およびりjチエタノール(!
001d)を混合し、窒素雰囲気中で/晩還流温度で加
熱する。次に混合物を真空中で蒸発濃縮し、水で希釈し
、ジエチルエーテルで抽出するっ水相をr過した後、塩
酸を徐々に710えて酸性にする、濾過して固体を集め
、水性エタノールC1,J−9>から脱色炭処理を行な
って再結晶すると黄色結晶となる。エタノール−石油エ
ーテル混合物(約jニア)からもう1度再結晶すると融
点16ター/70℃の黄色結晶1..3−(≠−フルオ
ルフェニル)−7−ベンゾフラン酢酸が得うれるっ 分析:           %C%HC工、H工、F
03としての計算値  7/、l 久/実測値  7/
、0  3.1 紛考例♂記碌の一般的方法で製造される本発明のその他
の新規化合物には次のものがある。
3−ツボニル−7−ぺ/シフラン酢酸、8点1lAj−
/≠≠C 3−フェニル−!−(/シフラン酢酸、MA/3/、J
−132℃ 3−フェニル−7−(j−メトキンベンゾフラン)酢酸
、融点/6/−/乙コ℃ 3−フェニルー6−ベンゾフラン酢酸、融点/弘3−/
弘弘℃ 3−フェニル−7−(j〜メチルベンゾフラ/)酢酸、
融点73≠−13j℃ (2−メチル−3−フェニルベンゾフラン)−6−酢酸
、融点lり7−/りt℃ j−(≠−メトキシ7エ二ル)−A−ペンツフラン酢酸
、融点/43−/A参℃ 3−(II−メチルフェニル)−6−ベンノフラン酢酸
、融点/1lZj−/j乙℃ j−(≠−フルオルフェニル)−4−ベンゾフラン酢酸
、融点/3’/−/3;λ℃−3−(≠−クロルフェニ
ル)−7−に7ノフラン酢酸、融点/A?−/70.J
″Ct−酢酸および6−酢酸はエステルヲ用いて。
方法EKより製造した、 参考例り 方法L 3−フエ二〜−7−〈/:/フラン酢酸C2,jli。
o、oiモル)をブラウン水素添加装置中で木炭上担持
ノ4ラジウムを触媒とし、エタノールを溶媒として水素
ガスで還元する。水素の吸収が止んだ後、反応混合物を
沢過し、その後で1液を真空蒸発して白色固体を得る。
ベンゼン−ヘキサン混合物から再結晶して融点/ / 
0.3−/ / /、31Qの2,3−ジヒドロ−3−
フエニルーフーペ/ソフラン#酸の白色結晶を得る。
分析:     チC96H C工。H1403としての計算値= 7よ6よis実測
値 : 7j7よ6 参考例l0 j−(7−(3−フェニルベンゾフラン)〕faピオン
酸(−2,I j Ji’ v O,/ 07 モル)
 fi−熱クロ” ホルムニ溶M L、シンコニン(/
、7mg。
0.00に9モル)のクロロホルム溶液にシロえる。こ
の透明溶液を次に水蒸気浴上で窒素流の下で濃縮する。
アセトンおよび少量のジエチルエーテル(全量的≠Qt
nl)を加える。この溶液を冷却し、沈殿を集めるC1
.71.融点/≠/−/≠乙、jC)。
この沈殿を最少量(約≠jIILl)の沸騰アセトンに
溶解する。全容積を3!Illに減少し、l晩装置した
後冷却する。固体を集める。/、 II−≠g、融点l
弘とよ一/≠7℃。アセトンからもう1回再結晶すると
融点/弘ター/j/C、クロロホルム中の比旋光度−4
46°の白色結晶/、 、21./LJが得られるうさ
らに1回アセトンから再結晶すると融点/j/、J−/
32、j℃、比旋光度−≠/、j0の結晶/、 031
1が得られるっジエチルエーテル中で希塩酸と攪拌する
ことによって融点/j1.j−/6/℃、比旋光度+j
t0 の遊meao、syが得られる。ベンゼン−〇−
ヘキサン混合物(乙#+7:、2R1)から再結晶後、
融点/37−/1,2.℃、〔α)53−+3ざ0(ク
ロ。ホルム)の(+)−2−(7−(j−フェニルベン
ゾフラン)〕プロピオン酸O1μopが得られる。
分析:      vbc qbH C工?”1403  としての計算値ニア1..7  
よ3実測値ニア1..7 5.3 J10Lmム 方法N ? el 7酸ジエチk(/、2.711.0.077
モル)f x pノール(≠(7m)に溶解し、水素化
ナトリウム<0.079モル)で処理する37−クロル
メチル−3−フェニルベンゾフラン(io、oi。
0.03り6モル)を加え、混合物を還流温度に加熱し
、IO時間還流温度に保つ。勢容の水とジエチルエーテ
ルを加え、エーテル抽出液を真空中で蒸発する。残留物
をエタノールに溶解し、水酸化カリウム(0,9)を加
え、混合物を水蒸気浴上で加熱する。黄色固体が急速に
生成するがl晩加熱を続ける。溶液を真空中で蒸発濃縮
し死後、尋容の水とジエチルエーテルを加える。エーテ
ル層を水洗し、乾燥後蒸発乾固する。残留物を(ンゼン
から再結晶して融点17ター/10℃の3−フェニル−
7−ペンゾフランメチルマロンatt得る。
3−フェニル−7−ペンゾフラニルメテルマロン酸(/
、♂9)を油浴で/lO℃に加熱して乾燥する。約70
分間ガスを発生させる。残留物をベンゼン−メタノール
混合物から再結晶すると融点/ 4 /、 j −/乙
λ、tCの3−〔7−(3−7エニルペンゾフラン〕〕
!ロビオン酸が得られる。
分  析  :                %C
チHCよ3’1403としての計算値:  7A、7 
 よ3実測値:  7A、7  よ3 膚」」シらL λ−(7−(J−(2−クロルフェニル)ベンゾフラン
〕)デnピオン酸をメタノールに溶解し、等モル量の水
酸化ナトリウムで処理する。包囲温度で2時間攪拌後、
反応混合物を真空中で蒸発乾固して融点229−23/
℃の2−47−〔3−(2−10ルフエニル)ベンゾフ
ラン〕)テロビオy酸ナトリウムを得る、 分  析  :              チCチH
01589酬ao2としての計算値:l、0,0 3.
7実測値”、60.2  lA/ 水酸化ナトリウムの代りに他の無機または有機の塩素1
例えば水酸化カルシウム、水酸イヒアルミニウム、トリ
エチルアきンおよびジェタノールアミンを用いて他の塩
を得ることができる1例えば当量ノペンーゾフラン酢酸
と塩化コリ/とをエタノール中で混合することによりコ
リン塩が得られる。
このプリン塩は生成した塩化ナトリウムをf過して除去
し、r液を濃縮乾固するかあるいはアセトンまたはへキ
サンで沈殿させるかのいずれかの方法で単離することが
できる。
参考例/3 方法M9段階(1)および(2) 7−メ*ルー3−フェニルベンゾフランヲ室温において
四塩化炭素中で、等モル量の臭素で脱色するまで処理す
る。1合物を濃縮乾固して臭1ヒ水素酸を除去し、四塩
化炭素中に溶解する。この溶液に等モル量のN−プロム
スクシンイミドト触媒量の(4777971モル当り約
/ 、9の)ステアリン酸コバルトと第三ブチルヒドロ
(ルオキシドとを加える。混合物を還流温度に加熱し1
反応混合物に直接光輝フラッドライト(bright 
bloodlight )を照射しながら2時間還流を
続ける。混合物を冷却し、濾過してスクンンイミドを除
き。
真空中で濃縮すると粘稠な油が得られ、この油は冷却す
ると徐々に組品して融点13z−i3tc(D2−−r
ロム−7−7”ロムメチル−3−フェニルベンゾフラン
が得られるっ 参考例1≠ 方法M9段階(3)および(4) λ−フロム−7−プロムメチル・3+7エニルーペンゾ
フランC#j、tll 、0.092モル>tlk少量
のジメチルスルホキシドに溶解した溶液をシアン化ナト
リウム(J:り9.0.12モル)をジメチルスルホキ
シド(jOd)に溶解した溶液に加え、この混合物をj
O−6Ocで2時間加熱する。
次にこの暗色@液を氷上に注ぎ、得られた沈殿をf遇し
て集める。この生成物は2−ブロム−7−シアンメチル
−3−フェニルベンゾフランである。
30%水酸化ナトリウム溶液(jjmL!:エタノール
C100rd)との混合物にコープロム−7−/ア゛ン
メチルー3−フェニルベンゾフラン(l。
g、0.032モル)を加える。この混合物を還流温度
に加熱し、約/乙時間還流を続けた後、真空中で濃縮す
る。残留物を水で希釈した後、−)エチルエーテルで抽
出(洗浄)する。水層を塩酸で散性にすると沈殿が得ら
れるので、これを濾過して集め、ペンゼ/−ヘキサン混
合液から2回再結晶すると融点/12−/乙3.j℃の
2−ブロム−3−フェニル−7−ベンゾフラン酢酸が得
うれるっ分  析  二              
−〇   %8C工。H工、B「03としての計算値:
jと03.3実測値:jlj  3.2 参考例/J″ 方法E1段階(3) α−(44−#ルポエトキシメチルフエノキシ)アセト
フェノンをj倍重量の屑り燐酸中で、 90℃で30分
間環化させて3−フェニル−よ−べ/シフラン酢酸エチ
ルを得る、この粗製生成物を蒸留して所望のエステルが
得られる。沸点約/り0010.0/m 、融点’A3
−444−C1このエステル2711をj076の水酸
化ナトリウム30111を含む210−のエタノール中
でl晩加熱すると3−フェニル−3−−’t:7ゾフラ
y酢酸が得られる。融点/ 3 /、 j −/ 32
℃(水性エタノールから再結晶後)っ 出発原料として用いた所要のアリールオキシアセト7J
ノンは参考例/の操作に従って製造される。
上記の操作により、巨つP−ヒドロキシフェニルゾロピ
オン酸メチルから出発して、融点99j−ioo℃17
)J −フェニル−よ−ベンゾフランプロピオン酸が得
られる、 参考例16 ≠09(7’)!−フェニルー7−ベンゾフラン酢酸を
’AOO1dのエタノールに溶解した溶液および弘O−
の硫酸を≠時間還流下に加熱する。この溶液を減圧下に
ある程度濃縮し、氷上に注ぎ、エーテルで抽出する。エ
ーテル層を水洗、乾燥、濃縮し、残留物を蒸留して沸点
/17−/♂り010./、2−の3−フェニル−7−
ペン!7ラン酢酸エチルが得られる。
分析:     %C%H Cl8’よ。03としての計算値: 771  よ7奥
測値:  77.0  5.ざ 同様す方法テ、λ−(7−<3−フェニル)ベンゾフラ
ニル〕!ロピオン酸エチルを対応する酸から得ることが
できる。
エタノールの代りにメタノールを用いて上のように操作
するか、あるいは3−フェニル−7−ベンゾフラン酢酸
のカリウム塩を過剰の号つ化メ4−にと共K、ゾメチル
ホルムアミ°ド中で、5o−t。
℃で30分間加熱することにより3−フェニル−7−ペ
/シフラン酢酸メチルが得られる。
見九九りと 3−フェニル−7−ペ/シフラン酢酸エチル、2.0.
!9..  ヒドラノン/yを!31dのエタノールに
溶解した溶液を/晩還流温度で加熱する。この混合物を
11?r aし、生成した沈殿を集める、ベンゼンから
再結晶すると融点/J″♂−1sycの3−フェニル−
7−ベンゾフランアセトヒドラジドが得られる。
分析:    チC%HチN CtsHxt”20g トI、Cy>計算値:  7.
L2  j、3 10J実側値:  7.2.j  よ
コ 10.7参考例/♂ 夕1111のメタノール中のよogの3−フェニル−7
−ベンゾフラン酢飯エチル、2.AIのヒドロキシルア
ミン塩酸塩および4.j、9のナトリウムメト中シトの
混合物をl晩還流@度で加熱するっ水と希塩醜を加える
。生成する沈殿を集め、エタノールから再結晶すると融
点/乙3℃(分解)の3−フェニル−7−ベ/ゾフラン
プセトヒドロキサム酸が得られる、 分  析  :            饅C%H*N
Cよ。H工、N03 としての計算値: 7/、タ 弘
タ j、2実測値:  7/、4  j、/  よλ参
考例1り 3−フェニル−7−ペン!7ランアセトアミトは対応す
る酸塩化物(酸と塩化チオニルとがらペアーに’ン中で
つくった)とアンモニアトラエタノール中で反応させる
ことくよって得られるっこのものはエタノール水から再
結晶すると融点が/l、j−/乙1AjT:であるっ −糺m之 J−(・7− (3−フェニルベンゾフラン)〕り〕o
ピオン酸λ−ゾメチルアミノエチル#よ。IのfcIピ
オン酸、L7pの2−りクルエチルツメチルアミン塩酸
塩およ′び3.り9の1リエチルアミンを21dのジメ
チルホルムアミド中で加熱することによって得られる、
生成物はjOtlのエーテルで希釈し、F遇してトリエ
チルアミン塩酸塩を除き、且つJ−11塩酸中に抽出し
、この抽出液から炭酸ナトリウムで遊離することにょ)
単離される。
このニスデルは油であり、塩酸塩(イソデロノ譬ノール
から再結晶後の融点/♂/l;−/17C)として精製
することができる。
分  析  :               %Cチ
HチNC2よH23No3旧としての剖算値= 675
 乙、J”  3.7集6111(1:  47+  
、4.J  if参参考2/ j−)二二y−7−,4ンゾフラン酢酸乙、oyt3.
11−9の塩化スルフリルと共に5otatのベンゼン
中で71分間加熱した後、51@で/晩装置すると2−
クロル−3−フェニル−7−ベンゾフラン酢酸が反応混
合物から沈殿する。ベンゼン−ヘキサンから再結晶する
と融点izo、z−isコ℃となる。
分析値:            qbc   チHC
よ。H工、ct、03としての計算値=  671  
まり実測値:   473  3、♂ 参考例、22 コープロムフェノールトアルファーブロムー3、≠−シ
クロルア竜トフェノンとから出発し、滲考例1および2
記値の方法^を用いて7−ブロム−3−(j、≠−ゾク
ロルフェニル)ベンゾブランが得られる。この化合物は
参考例5〜g記載の方法Fを用いることにより融点is
g、5−ito℃の3−C3,II−ジクミルフェニル
)−7−ベンゾフラン酢HKKit−16゜参考例23 /、Ogのよ一メトキシー3−フェニルー7−′くン/
フラン酢酸を夕dの酢酸に溶解した溶液と/aのl/L
7%=Iつ化水素酸とを76時間還流温度で加熱して灼
応するよ一ヒドロキシ@金得る。、この酸は水で沈殿さ
せ、エーテルで抽出し、次に重炭酸ナトリウム溶液で抽
出することKよって単離されるっベンゼンから再結晶す
ることにより融点/り7.1− /タタ℃のj−ヒドロ
キシ−j −−/工二ル−7−ヘンシフラン酢酸が得ら
れる。
分  析  :               チCq
bHCよ。H工、04  としての計算値ニア/、4 
 弘j実測値:  7/、/  IA乙 参考例2μ 、l−〔7−(2,3−ゾヒドロー3−フェニルペンゾ
フラン)〕プロピオン酸メチル209 tj 0tnl
のデカリン中でJ′9のj I Pd/Cと共に2≠時
間加熱することによりλ−C7−<3−フェニルベンゾ
フラン)〕プロピオン酸メチルが得られる。
このエステルは蒸留して精製することができ、あるいは
上述のように加水分解してJ−(7−(j−フェニルベ
ンゾフラン)〕!ロピオン酸にすることができる。
参考例λj ニトリル中間体の酸加水分解の一例として、30dの酢
酸中のjgの3−フェニル−7−ペンゾフクンアセトニ
トリル、λOalの水および20111の硫酸の混合物
をl晩還流温度で加熱、攪拌する。
冷却し、水で希釈すると3−フェニル−7−ペン!フラ
ン酢酸が得られる。これをベンゼン−ヘキサンから再結
晶により精製する。
参考例コロ 方法」1段階(1)、(2)および(3)、2−(7−
(j−フェニルベンゾフラン)〕!ロピオン酸はα−メ
チル化によって4得られるっノ、39(r)3−フェニ
ル−7−ペンゾフランア竜トニドリルヲ/ !Illの
ダライムに溶解した溶液を/、0当量の水酸化ナトリウ
ムで処理し、混合物を水素の発生が止むまで温める。過
剰量CIA011>のミラ化メチルを冷却した上記の混
合物に加え、室温でl晩攪拌する。混合物を濃縮し、2
314のエタノールおよびjllのtj慢に開と混合し
、/晩加熱還流させる。通常の方法で処理して所望の酸
を得る。
実施例λ j−[7−(j−フェニルベンゾフラン)〕アクリル酸
は水素化硼素ナトリウムで還元して対応する°プロピオ
ン酸にすることができる。上記アクリル酸のメチルエス
テルj9を室温で0.4 f #の水素化硼素ナトリウ
ムを含む1.Oydのエタノール中で6時間攪拌する 
この混合物を水と希塩酸で希釈し、エーテルで抽出する
。このエステルをエタノール−水酸化ナトリウム水溶液
で加水分解す、6.!:J−(7−(j−フェニルベン
ゾフラン)〕ゾロピオン酸が得られる。
参考例27 参考例ノー2およびj−ざ記載の方法によや。
且つα−ブロム−弘−メチルチオアセトフェノン。
α−ブロム−μmmメチルスルライニルアセトフェノン
α−ブロム−≠−メチルスルホニルアセトフェノン、α
−ブロム−J−)9フルオルメチルアセトフヱノンおよ
びα−ブロム−≠−ツメチルアミノアセトフェノンから
出発して、それぞれ次の生成物が得られる。
j−(弘−メチルチオフェニル)−7−ベンゾフラン酢
酸 3− (<4− メ+ルスルフイニルツエニル)−7−
ベンゾフラン酢酸 j−(≠−メチルスルホニルフェニル)−7−ベンゾフ
ラン酢酸 J−(44−)りフルオルメチルフェニル)−7−ベン
ゾフラン酢酸 j−(≠−ゾメチルアミノフェニル) −7−−(/シ
フラン酢酸 参考例λl 参考例1りの酸塩化物を参考例19記載のようにアミン
と反応させることにより、次に示す本発明のアミドが得
られる。
参考例、、2り ’2−1f&−≠−ニドaフェノールハ方法^(参考例
1および2)によシアーメチル−!−ニトロー3−フェ
ニルベンゾフランに変、tらtする。この中間体をN−
プロムスクシンイミドで臭素化すると、2−ブロム−7
−ブロムメチル−よ一ニトロー3−フェニルベンゾフラ
ンが得うれる。これ紘方法F1段階(4)および(5)
によりコープロム−よ−二トm−3−yエニルー7−ベ
ンゾ7’)ン酢酸ニ変えられる。
参考例30 方法^およびFを用い、λ−ブロム〜≠−(N、N−ジ
メチルアミノフェノールおよヒ臭化フェナシルから出発
して、j−(N、N−ジメチルアミノ)−j−7エニル
ー7−ペンゾフラン酢酸が得られる。
参考例31 3−C1l−メトキシフェニル)−7−ベンゾフラン酢
酸を!7−冒り化水素酸と7晩加熱、還流すると3−(
≠−ヒトクキジフェニル)−7−ベンゾフラン酢酸が得
られる。
参考例32 参考例/、コおよびj−tの方法を用い5α−ブロム−
≠−トリフルオルメトキシアセトフェノンを出発原料と
して、J−(+−)リフルオルメトキシフェニル)−7
−ペンゾフラ7allを得ルことができる。
参考例33 参考例13〜lj記載の方法−を用いて、7−I チ#
 −3−(4A−ニトロフェニル)ベンゾフラン(方法
^によってつくった)ヲコーゾo ム−3−(≠−二ト
ロフェニル)−7−ベンゾフラン酢酸に変えることがで
きる。
参考例3≠ 参考例/、2および!〜を記載の方法^およびFlj−
用い、2−fロエー≠−フルオルフェノールおよび臭化
フェナシルを出発原料としてj−フルオル−3−フェニ
ル−7−ベンゾフラン酢st−得ることができるっ 参考例3j 米国特許第3.≠7♂、0弘O号記載の方法により。
すなわち3−フェニル−7−(ン/フラ7酢酸tトリエ
チルアミンの存在下においてクロルアセトニトリルと反
応させ、とのニトリルを炭酸カリウムの存在下に2.2
−ジメチル−/、3−ジオキソラ/−3−メタノールと
共に加熱し且つ生成したイソノロビリデンジオキシデロ
ビルエステルを加水分Mt6ととKより3−フェニル−
7−ベンゾ7う/酢酸のグリセリルエステルが得られる
っ参考例3乙 3−フェニル−7−ベンゾフラン酢酸のカリウム塩をジ
メチルホルムアミド中でクロルメトキシメタント反応さ
せて3−フェニル−7−ベンゾ7ラン酢酸メトキシメチ
ルが得られるっ 参考例37 3−フェニル−7−ペ/シフラン酢酸のカリウム塩をツ
メチルホルムアミド中で酢酸クロルメチルと反応させる
ことによシ3−フェニルー7−ベンゾ7フン酢酸アセト
キクメチルが得られる。
参考例31 参考例/、λおよびt−r記載の方法を用い。
α−ブロムアセトフェノンおよび2−ブロム−≠−t−
ブチルフェノールから出発して、融点l≠0.3− /
弘3℃のj−t−ブチル−3−フェニル−7−ベンゾフ
ラン酢酸を得ることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 式  ! (上記式!中、R3およびR1は水素であるか。 あるいは−諸に炭素二炭素結合を示し;R8は水素また
    は低級アルキルであシ、R3とR′とが結合を形成する
    場合はR5は・・ロデンであることができ;Y3  は
    ・・口r/、ニトロま九はジ低級アルキルア2)であり
    ;Y4  は低級アルキル、ノ、 12 f 7または
    低級アルコキシであり;nはθ〜−であシ;pはθ〜λ
    であり且つ「はO〜!である)で表わされる化合物を不
    活性溶媒中、水素化硼素アルカリ金属によシ、あるい社
    触媒存在下に水素ガスにより還元して 式  ■ (上記弐■中、R3,R+、R6、Y3、Y4、n、p
    、r+’;を前記定義のとおりである) で表わされる化合物を得ることを特徴とする置換ベンゾ
    フランの製造法。
JP57078081A 1971-11-16 1982-05-10 置換ベンゾフランの製造法 Pending JPS5823683A (ja)

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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2316935A1 (fr) * 1975-07-11 1977-02-04 Kyowa Hakko Kogyo Kk Nouveaux derives de l'acide benzo-(b)-furylacetique et leur application comme agents antiphlogistiques et analgesiques
US4067993A (en) * 1975-09-24 1978-01-10 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 2-nitro-3-phenylbenzofurancarboxylic acids
US4066782A (en) * 1975-09-24 1978-01-03 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial (2-nitro-3-benzofuranyl)phenylacetic acids
US4048323A (en) * 1975-09-24 1977-09-13 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial (2-nitro-3-benzofuranyl)-benzoic acids
US4124602A (en) * 1976-09-20 1978-11-07 Riker Laboratories, Inc. Optionally sunbstituted 3-(cyanophenyl)benzofurans
US4124603A (en) * 1976-09-20 1978-11-07 Riker Laboratories, Inc. 4-(or 5 or 6 or 7)cyano-2-nitro-3-phenylbenzofurans
US4124704A (en) * 1976-09-20 1978-11-07 Riker Laboratories, Inc. 2-Nitro-3-phenylbenzofuran alkanoic (or propenoic) acids
US4153619A (en) * 1977-06-14 1979-05-08 Riker Laboratories, Inc. Intermediates for 2-nitro-3-phenylbenzofuran alkan(and-en)oic acids
FI59598C (fi) * 1977-10-03 1981-09-10 Star Oy Ab Nytt foerfarande foer framstaellning av i 9-staellningen eventuellt metoxisubstituerade 7h-furo(3,2-g)(1)bensopyran-7-oner
US4246179A (en) * 1977-12-19 1981-01-20 Riker Laboratories, Inc. Certain benzofuran benzene acetic acid type compounds
US4208337A (en) * 1977-12-19 1980-06-17 Riker Laboratories, Inc. Diphenylbenzofuran compounds
US4208335A (en) * 1977-12-19 1980-06-17 Riker Laboratories, Inc. Acidic 3-phenylbenzofurans
US4231965A (en) * 1977-12-19 1980-11-04 Riker Laboratories, Inc. Phenoxy phenyl ethanones
US4526896A (en) * 1978-12-26 1985-07-02 Riker Laboratories, Inc. Tetrazol-5-yl 2-nitro-3-phenylbenzofurans and antimicrobial use thereof
US4212865A (en) * 1978-12-26 1980-07-15 Riker Laboratories, Inc. Amine derivatives of 2-nitro-3-phenylbenzofuran
US4190590A (en) * 1978-12-26 1980-02-26 Riker Laboratories, Inc. Azide and isocyanate derivatives of 2-nitro-3-phenylbenzofuran
US4275221A (en) * 1979-02-21 1981-06-23 Riker Laboratories, Inc. Derivatives of 2-nitrobenzofuran
US4258213A (en) * 1979-02-21 1981-03-24 Riker Laboratories, Inc. Derivatives of 2-nitrobenzofuran
US4247469A (en) * 1980-01-21 1981-01-27 Riker Laboratories, Inc. Certain mono-bromo bis-phenyl benzofurans
US4675320A (en) * 1981-03-05 1987-06-23 Riker Laboratories, Inc. Aminoalkyl and aminoalkoxy derivatives of 2-nitro-3-phenylbenzofuran
US4816473A (en) * 1983-07-14 1989-03-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aroyl benzofuran and benzothiophene acetic and propionic acids

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE344748B (ja) * 1968-08-15 1972-05-02 Parke Davis & Co
US3682976A (en) * 1970-02-16 1972-08-08 Parke Davis & Co Phenyl benzofuran acetic acid compounds

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CA1009656A (en) 1977-05-03
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CH594655A5 (ja) 1978-01-13

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