JPS5821682A - Preparation of cephalosporin derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain titled compound useful as an antimicrobial agent for oral administration easily, by reacting a novel cephalosporin derivative with an alkoxyamine as raw materials. CONSTITUTION:A novel cephalosporin derivative of formulaI(R3 is amino; Y is phthalidyl group or group of formula II; R1 is H or methyl; R2 is lower alkyl or lower alkoxy) is reacted with an alkoxyamine of formula III (R4 is lower alkyl) in a solvent, e.g. dimethylformamide, at room temperature -60 deg.C to give a compound of formula IV. If R3 is a protected amino group, the protecting group is removed to afford a compound of formula V. The novel compound of formulaI is prepared by reacting a 7-amino-3-methoxymethylcephalosporin derivative of formula VI with a carboxylic acid of formula VII by the conventional method.

Description

【発明の詳細な説明】 本発１ｊｌｌ祉式 〔式中、Ｒ５はアミノ基ｔＸは保護されたアｉ）基を、
Ｙは７タリジル基または式−ＣＨ０ＣＯＲ２基１ （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基をＲ２は低級ア
ルキル基または低級アルコキシ基を表わす、）〕で示さ
れるセファロスポリン誘導体と式％式％） （式中、Ｒ４は低級アルキル基を表わす、）で示される
ア、ルコキシアミンとを反応させ、Ｒ５が保１ｉ１され
たアミノ基の場合にはその保護基を除去することを特徴
とする式、 （式中、Ｉ１４およびＹは前記と同意義を示す、）で表
わされるセファロスポリン誘導体（シン異性体）の製造
法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The formula of the present invention [wherein R5 is an amino group tX is a protected ai) group,
Y is a 7talidyl group or a cephalosporin derivative represented by the formula -CHOCOR2 group 1 (wherein R1 represents a hydrogen atom or a methyl group and R2 represents a lower alkyl group or a lower alkoxy group)] and a cephalosporin derivative represented by the formula % formula %) (In the formula, R4 represents a lower alkyl group) is reacted with alkoxyamine, and when R5 is a protected amino group, the protecting group is removed. The present invention relates to a method for producing a cephalosporin derivative (syn isomer) represented by the formula (I14 and Y have the same meanings as above).

本発明者らは先に上記成層で示される化合物が経口投与
用抗菌剤として極めて有用な化合物であること倉見出し
特許出願した（特願昭５５−１３６４４９号）、その後
、上記化合物の製造法に関して種々研究を重ねた結、果
、新規な製法として本発明を完成した。The present inventors previously filed a patent application (Japanese Patent Application No. 55-136449) stating that the compound represented by the above stratification is an extremely useful compound as an orally administered antibacterial agent. As a result of various researches, the present invention was completed as a new manufacturing method.

すなわち、式（転） （式中の記号は前記と同意＠を示す、）で表わされる２
−アミノ（または保護されたアミノ）チアゾール−４−
イルグリオキシル酸またはその反応性誘導体と式（イ） （式中の記号は前記と同意義を示す。）で表わされる７
−アミノ−３−メトキシメチルセファロスＩリン誘導体
又はその塩とを常法によって反応させて得られた新規な
化合物（１）にアルコキシアミンω）又はその塩を反応
させると容易に式１′）（式中の記号は前記と同意義金
示す、）で示されるシン型アルコキシム体が得られ、Ｒ
５が保護されたアミノ基の場合にはその保護基を常法に
よって除去することによって目的の化合物（転）が製造
されることを見出した・ 弐〇においてＲ４およびＹの説明における低級アルキ羨
基とは、メチル、エチル、ゾロビル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ターシャリブチル、■−ペンチ
ル基のような炭素数１乃至５０直鎖状または分岐し九ア
ルキル基を示す。In other words, 2 expressed by the formula (translation) (the symbol in the formula indicates @, which agrees with the above)
-amino (or protected amino) thiazole-4-
ylglyoxylic acid or its reactive derivative and formula (a) (symbols in the formula have the same meanings as above) 7
-A new compound (1) obtained by reacting an amino-3-methoxymethylcephalus I phosphorus derivative or its salt by a conventional method with an alkoxyamine ω) or its salt can easily be obtained by formula 1') A syn-type alkoxime compound represented by (the symbols in the formula indicate the same meanings as above) was obtained, and R
It has been found that when 5 is a protected amino group, the desired compound (transformation) can be produced by removing the protecting group by a conventional method. are methyl, ethyl, zorobyl, isopropyl, n
It represents a straight-chain or branched 9-alkyl group having 1 to 50 carbon atoms, such as -butyl, isobutyl, tert-butyl, and -pentyl group.

式（１）のＲ□における保護されたアミノ基の保膜基と
しては、容易に除去されてアミノ基に復元されるものが
好ましく、それ自体公知の保饅基、例えば酸処理で除去
しうるトリチル基、ホルミル基、ｔ−ブトキシカルがニ
ル基、ｔ−ペンチルオキシカル−ニル基、還元的に除去
しうる２゜２．２−　）　１３１０ルエトキシカルダニ
ル基、アルカリ処理で除去てきる２−メチルスルホニル
エチルオキシカルｌニル基、チオ尿素処理で除去しうる
クロルアセチル基などが使用されるが、これらに限定さ
れるものではない。The film-retaining group for the protected amino group in R□ of formula (1) is preferably one that can be easily removed and restored to an amino group, and can be removed by a known film-retaining group, such as acid treatment. Trityl group, formyl group, t-butoxycartanyl group, t-pentyloxycar-nyl group, 2゜2.2-) 1310 ethoxycardanyl group, 2- which can be removed by alkali treatment A methylsulfonylethyloxycarinyl group, a chloroacetyl group that can be removed by thiourea treatment, and the like are used, but are not limited to these.

本方法はダリオキシル体（１）のアルコキシム化反応と
必要な場合に祉脱保鰻反応の２工程からなるが、ダリオ
キシル体（１）が新規な化合物のため、その製法につい
ても簡単に説明する。This method consists of two steps: an alkoximation reaction of the dalioxyl compound (1) and, if necessary, a debonding reaction. However, since the dalioxyl compound (1) is a new compound, the method for its production will also be briefly explained. .

ダリオキシル体（１）は式（ロ）を有する７−アきノセ
ファロス′Ｉリン体を弐〇を有するチアゾリル′グリオ
キシル酸でアシル化することによって製造される０反応
は常法に従って実施される。すなわち式１を有するカル
がし酸社遊離ｏ’ｔｔ或いはその反応性誘導体として使
用されるが、遊離のまま使用する場合には適当な縮合剤
を用いる。縮合剤としてはジシクロヘキシル′カルがジ
イミドのようなジ置換カルがジイミド、カルが二ルジイ
ミグゾー−ル、チオニルジイミダゾールのようなイミダ
ゾライド、Ｎ−エトキシカルがニル−２−エトキシ−１
，２−−／ヒドロキノリン或いはジメチルホルムアミド
とオキシ塩化リン、塩化チオニルなどから調整されるビ
ルスマイヤー試薬などがあげられる。弐粕を有する化合
物の反応性誘導体としては、Ｉｉ／％ライド、駿無水物
、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド、酸アジド
等があげられる。混合酸無水物として重炭酸モノメチル
エステルや炭酸モノイソブチ゛ルエステルなどの炭酸モ
ノ低級アルキルエステルとの混合無水物や、ピパリン識
やトリクロル酢酸などの低級アルカン酸との混合酸無水
物が使用され、活性エステルとしてはｐ−ニトロフェニ
ルエステル、（ンタクロルフェニルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシ７！ルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンズト
リアゾールエステルナトがあけられる。The dalioxyl compound (1) is produced by acylating the 7-achinocephalos' I phosphorus compound having the formula (b) with the thiazolyl glyoxylic acid having 2.0 reaction is carried out according to a conventional method. That is, it is used as free carboxylic acid having the formula 1 or its reactive derivative, but if it is used in its free form, a suitable condensing agent is used. As a condensing agent, di-substituted radicals such as dicyclohexyl'car are diimide, carbs are imidazolides such as diyldiimiguzole and thionyldiimidazole, and N-ethoxycals are nyl-2-ethoxy-1.
, 2--/hydroquinoline, or Vilsmeier's reagent prepared from dimethylformamide and phosphorus oxychloride, thionyl chloride, and the like. Examples of reactive derivatives of compounds having two lees include Ii/%ride, sulfur anhydride, mixed acid anhydride, active ester, active amide, acid azide, and the like. As mixed acid anhydrides, mixed anhydrides with carbonic acid mono-lower alkyl esters such as bicarbonate monomethyl ester and carbonate monoisobutyl ester, and mixed acid anhydrides with lower alkanoic acids such as piparin and trichloroacetic acid are used. Examples of active esters include p-nitrophenyl ester, (antachlorophenyl ester), N-hydroxy 7!limide ester, and N-hydroxybenztriazole ester.

本工程は通常溶媒中で行なうのが好ましく、使用される
＃Ｉ厳は本反応に悪影響を与えないものであれば限定な
く、例えばアセトン、メチルエチルケトン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、クロロホルム、ジ
クロルメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドなどの不活性有機溶媒或いは水
との混合溶媒などが使用される。使用されゐ反応性誘導
体の種類によっては必ｌ！に応じ塩基を存在させること
がある。塩基の例として・はアルカリ金属化合物例えば
重炭酸す）９ウム、重ＩＲ＠カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムなど、脂肪族、芳香族、含窒素複素環塩
基例えばトリエチルアミン、ジメチルホルム／、″Ｎ−
メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、ビリノン、
コリジン、ルチジンがあげられる。This step is usually preferably carried out in a solvent, and the #I used is not limited as long as it does not adversely affect this reaction, such as acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, acetonitrile. , dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent with water. Depending on the type of reactive derivative used! Depending on the situation, a base may be present. Examples of bases include alkali metal compounds such as bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, aliphatic, aromatic, nitrogen-containing heterocyclic bases such as triethylamine, dimethylform, N-
Methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, birinone,
Examples include collidine and lutidine.

反応温度に特に限定はないが通常反応は室温又は冷却下
で行なわれる０反応に要する時間は主としてアシル化方
法の種類、反応温ｆＩＩＩによっても異なるが通常数十
分乃至数十時間である。There is no particular limitation on the reaction temperature, but the reaction is usually carried out at room temperature or under cooling.The time required for the reaction mainly depends on the type of acylation method and the reaction temperature fIII, but is usually several tens of minutes to several tens of hours.

反応終了後、式（１）を有する化合物は常法によって反
応混合物から採取される０例えば反応溶媒が水混和性の
場合には一旦減圧で留去した後゛水不混和性溶媒に代え
、溶媒が水不混和性の場合はそのｔま鐵および塩基で洗
い、乾燥した後溶媒を留去することによって得られる。After the reaction is completed, the compound having formula (1) is collected from the reaction mixture by a conventional method.For example, if the reaction solvent is water-miscible, it is first distilled off under reduced pressure, and then the solvent is replaced with a water-immiscible solvent. If it is immiscible with water, it can be obtained by washing with the iron and a base, drying, and then distilling off the solvent.

必要に応じ常法例えば各種クロマトグラフィー等によっ
て精製することができる。If necessary, it can be purified by conventional methods such as various types of chromatography.

次に式（１）で示される化合物と式０）で示されるアル
コキシアミンとの反応は、通常ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセドアきド、アセトニトリル、アルコール、
または反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒またはそれら
と水との混合物等の溶媒中で行なわれる０通常弐〇）で
示されるアルコキシアオン社塩鐵、硝酸、Ｒ＠など無機
酸との塩また社酢酸、安息香酸などのような有機酸との
塩として使用される０反応に要する時間社通霊士数分乃
至数時間である０反応温［は特に限定されないが、通常
室温ないし６０℃の間で行うのが好ましい０反応終了後
式（Ｉ′）を有する化合物は常法によって反応混合物か
ら採取される０例えば反応液に酢酸エチルのような水不
混和性溶媒と水を加え、水層が微アルカリ性の状態で有
機層を分赦し、有機溶媒を留去することによって得られ
る。必要に応じて再結晶、クロマトグラフィー等によっ
て精製することができる。Next, the reaction between the compound represented by formula (1) and the alkoxyamine represented by formula 0) is usually carried out using dimethylformamide,
dimethyl acedooxide, acetonitrile, alcohol,
Alternatively, the reaction may be carried out in other solvents that do not adversely affect the reaction, or mixtures thereof with water. Used as a salt with an organic acid such as acetic acid or benzoic acid.The time required for the reaction is from several minutes to several hours.The reaction temperature [is not particularly limited, but is usually between room temperature and 60°C. After completion of the reaction, the compound having the formula (I') is collected from the reaction mixture by a conventional method.For example, a water-immiscible solvent such as ethyl acetate and water are added to the reaction solution to form an aqueous layer. It is obtained by ablating the organic layer in a slightly alkaline state and distilling off the organic solvent. It can be purified by recrystallization, chromatography, etc., if necessary.

式（■りで示される化合物においてＥ、が保饅されたア
ンノ基の場合、保護基を除去することによって式釦で示
される目的化合物が得られるが、その脱保護工程社先に
述べたように、各保護基の特性に基いて常法によってそ
れらの基を除去し、粗生成物を精製して式（２）を有す
る化合物を得ることができる。In the case of a compound represented by the formula (■), where E is a preserved anno group, the target compound represented by the formula button can be obtained by removing the protecting group, but as mentioned earlier, the deprotection process Then, based on the characteristics of each protecting group, those groups can be removed by conventional methods and the crude product can be purified to obtain a compound having formula (2).

次に実施例をあげて鵠記式（２）を有する本発明の化合
物の製造方法を具体的に説明するが、本発明はこれによ
って限定されるものではない。Next, the method for producing the compound of the present invention having the formula (2) will be specifically explained with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.

実施例１゜ ７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
ダリオキシアミド〕−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルがン酸　ピパロイルオキシメチルエステル Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，５４４ｍｇ）に氷
冷下、オキシ塩化リン（０，５８２ｍｇ）を加え、混合
物を４０〜４５℃で１時間攪拌した後、真空下５分間放
置し、低沸点物を除去する。これに室温で酢酸エチル（
１０ｓｄ）、（２−ホルムア建ｒチアゾールー４−イル
）ダリオキシル歇（１，２５？）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３−）を順次加え、混合物を４０分間攪拌
する。この反応ｉ［を７−アミノ−３−メトキシメチル
−３−七７エムー４−カルぎン駿ヒバロイルオキシメチ
ルエステル・ｐ−）ルエンス羨ホン酸塩（２，９Ｆ）と
Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン（２，９ｍ）のジクロルメタ
ン（３０ｍｇ）溶液に−２０〜−３０℃で加え、ついで
混合物ｔθ℃で３０分間攪拌する０反応ａｔクロロホル
ムでうすめ、重硫酸カリ水溶液、重１水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
酢酸エチル−クロロホルム（２：１）を展開ＳＳとする
シリカゲル・カラムクロマトに付して、表題化合物を（
無定形粉末として１．２２（ｓ、９Ｂ） ３．３２０ｓ、３Ｂ） ３．５７（ｂｒｓ、２Ｂ） ４．３２　（ｂｒｓ　＊　２　Ｂ　） ５．０７（ｓ、１Ｂ） ５．７−６．０（３Ｈ，ｍ） ＆０３　（Ｉ　ｎ　−ｂｒｄ　ｅコニ９Ｈｚ）８．９７
（Ｉｎ、ｇ） ９．０５（Ｉｎ、ｂｒｍ） 実施例２゜ ７−（２−（２−ホルムアミトチアゾール−４−イル）
−２−（シ／）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルダン酸　ピパ
ロイルオキシメチルエステル ７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
ダリオキシアさド〕−３−メトキシメチ〃−３−セフェ
ム−４−力′ルｌン酸ビ／考ロイルオ中ジメチルエステ
ル０．２５　Ｆとメトキシ７電ン（０−メチルヒドロキ
シルアミン）塩酸塩５５８７７、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド２−の１ｉｉｉを４０℃で２時間２０分攪拌す
る０反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄、硫
＠−ｅダネシウムで乾燥後溶媒を留去する。残留物を酢
置エチルーハｌホルム（２：１）を展開溶媒とするシリ
カｒルクロマトダラフイーで精製すると、７−（２−（
２−ホルムアミドチアゾ−に−４−イル）−２−（シン
）−メシキシインノアセトア＜１’）−３−メトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルーン酸ビパ諺イルオキシ
メチルエステル０．２ｔｔ得り。Example 1゜7-(2-(2-formamidothiazol-4-yl)
Darioxyamide]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carganic acid Piparoyloxymethyl ester N,N-dimethylformamide (0,544 mg) was added with phosphorus oxychloride (0,582 mg) under ice cooling. The mixture is stirred at 40-45° C. for 1 hour and then left under vacuum for 5 minutes to remove low boilers. Add ethyl acetate (
10sd), (2-forma-thiazol-4-yl)daryoxyl (1,25?), N,N-dimethylformamide (3-) are added sequentially and the mixture is stirred for 40 minutes. This reaction i[7-amino-3-methoxymethyl-3-7emul 4-carginyloxymethyl ester p-)luens enzyphonate (2,9F) and N,N-diethyl Add to a solution of aniline (2.9m) in dichloromethane (30mg) at -20 to -30°C, then stir the mixture at tθ°C for 30 minutes, dilute with chloroform, wash with aqueous potassium bisulfate solution, and diluted water, Dry with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography using ethyl acetate-chloroform (2:1) as the developing SS to give the title compound (
As amorphous powder 1.22 (s, 9B) 3.320s, 3B) 3.57 (brs, 2B) 4.32 (brs * 2B) 5.07 (s, 1B) 5.7-6.0 (3H, m) &03 (I n -brd econi 9Hz) 8.97
(In, g) 9.05 (In, brm) Example 2゜7-(2-(2-formamitothiazol-4-yl)
-2-(shi/)-methoxyiminoacetamide]-3-
Methoxymethyl-3-cephem-4-cardanoic acid piparoyloxymethyl ester 7-(2-(2-formamidothiazol-4-yl)
0.25 F and methoxy heptan(0-methylhydroxylamine) hydrochloride 55877, N , N-dimethylacetamide 2-1iii is stirred at 40° C. for 2 hours and 20 minutes. Ethyl acetate is added to the reaction mixture, washed with saturated brine, dried over sulfur and dane, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica chromatography using acetic acid and ethylform (2:1) as a developing solvent to obtain 7-(2-(
0 .2tt gain.

更に酢酸エチル１−から再結晶すると、融点１７２℃（
分解）の結晶として１７０１１ｑｉを得た・核磁気共鳴
ス（クトル（ＤＭ８０−ｄ、）　ｊ　ｐｐｍ１．１８（
９Ｅ＃畠、　Ｃ（ＣＢ、）ｌ）３．２２（３１１，易、
３位ｏｃｎ、）３．５８（２１１，ｂｒ、、　２位　０
Ｈ２）３．８８　（３Ｈ、ｓ　−−Ｎ　−０ＣＲｓ　）
４．１４（２Ｈ，ｓ、３位　−ＣＨ２−）＆１９（１Ｂ
、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、６位Ｈ）＆、８２（３Ｈ，ｔｍ、Ｃ
００ＣＨ２−、及び７位　Ｈ）７．３７（１Ｂ、ｓ、チ
アゾール　５位　Ｂ）＆４７　（Ｉ　Ｈ−ａ　ａ　ｎｃ
ｏ−）９．６６（１１１，ｄ、コ＝９Ｈｚ、７位　−〇
〇ＮＨ−）１２．５８　（１Ｂ　、　ｂｒ、　、　ＨＣ
ＯＮＢ−）実施例λ ７−［２−（２−アミノチアゾールー４−イル）−２−
（シン）−メトキシインノアセトア電ド〕−３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルがン酸ヒバロイルオ
キシメチルエステル ７−（２−（２−ホルムアきトチアゾール−４−イル）
−２−（シン）−メトキシイはノアセトアミド〕−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルダン酸ピパロ
イルオキシメチルエステルλ６）ｔ−メタノール７２−
にとかし、水冷攪拌下に濃塩酸０．７−を加え、室温で
２．５時間攪拌後メタノールを減圧で留去し、残留物に
酢酸エチルと水を各２０−加え飽和重炭酸水嵩す）１７
ウム水溶液で中和後分液する。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、乾燥、濃縮する。残淑をクロロホルム１３ｍｇＫ
とかしイソゾロビルエーテル１０〇−中に攪拌下滴加し
生じた沈殿を炉取すると、無色粉末として７−（２−（
２−アマフチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシメチル−３
−セフェム−４−カル＆７１１ピパロイルオキシメチル
エステル２２ｔｔｌＮｔ・被磁気共鳴スペクトル（重ク
ロロホルム）　Ｊ　ｐｐｍｔ、２２　（９ｎ　、　ｍ　
、　ｃ（ｃＨ，）、　）３．３０（３Ｈ，ｓ、３位ＯＣ
Ｒ，） ３．５３（２Ｈ，ｓ、２位ｃＨ２） ４−００　（３Ｂ　−＃　−厘Ｎ−０ＣＨｓ　）４．３
０（２１１，虐、３位　Ｃｌ２−　）５．０５（１１１
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、６位Ｈ）５、７〜６．３　（３Ｈ−
ｒａ　−Ｃ００ＣＨ２−及び７位）６．６３　（１日５
１１１ｍチアゾール５位　Ｈ）６．６〜？、ｉ　（２Ｈ
−ｂｒ−Ｎａ３）８．０１　（１Ｂ　、　ｄ　、　Ｊ−
９Ｈｚ　、　７位Ｃ０Ｎ）１　）実施例４゜ ７−（２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（シン）−エトキシイミノアセトアミＰ〕−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルがン酸　ピバ
ロイルオキシメチルエステル 実施例２の方法に従ってエトキシアミン塩酸塩６５Ｍｇ
の代シにエトキシアミン塩酸塩７５■を反応させ同様に
処理して、融点１５３℃の結晶として７−（２−（２−
ホ峯ムアミドチア！−ルー４−イル）−２−（シン）−
エトキシイミノアセトア建ド〕−３−メトキシメチル−
３−セフェム−４−カルＩン酸ヒバロイルオキシメチル
エステル１５０ダを得た。Further recrystallization from ethyl acetate gives a melting point of 172°C (
17011qi was obtained as a crystal of nuclear magnetic resonance spectrum (DM80-d, ) j ppm 1.18 (
9E# Hatake, C(CB,)l) 3.22(311, Yi,
3rd place ocn, ) 3.58 (211,br,, 2nd place 0
H2) 3.88 (3H, s--N-0CRs)
4.14 (2H,s, 3rd position -CH2-) & 19 (1B
, d, J=5Hz, 6th place H) &, 82 (3H, tm, C
00CH2-, and 7th position H) 7.37 (1B, s, thiazole 5th position B) & 47 (I H-a nc
o-)9.66 (111, d, co=9Hz, 7th place -〇〇NH-)12.58 (1B, br, , HC
ONB-) Example λ 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
(Syn)-Methoxyinnoacetoacetate]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-calcinoic acid hivaloyloxymethyl ester 7-(2-(2-formatothiazol-4-yl)
-2-(syn)-methoxy is noacetamide]-3-
Methoxymethyl-3-cephem-4-cardanoic acid piparoyloxymethyl ester λ6) t-methanol 72-
Add 0.7 ml of concentrated hydrochloric acid while stirring under water cooling, stir at room temperature for 2.5 hours, then distill off the methanol under reduced pressure, add 20 ml each of ethyl acetate and water to the residue and make up saturated bicarbonate). 17
Neutralize with an aqueous solution of aluminum and separate the liquid. The organic layer is washed with saturated brine, dried and concentrated. Add the residue to chloroform 13mgK
It was added dropwise to 100% of dissolved isozolobyl ether with stirring, and the resulting precipitate was filtered out to give 7-(2-(
2-Amafthiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamide]-3-methoxymethyl-3
-Cephem-4-cal & 711 Piparoyloxymethyl ester 22ttlNt Magnetic resonance spectrum (deuterochloroform) J ppmt, 22 (9n, m
, c(cH,), )3.30(3H,s, 3rd position OC
R,) 3.53 (2H,s, 2nd position cH2) 4-00 (3B -# -厘N-0CHs) 4.3
0 (211, 3rd place Cl2-) 5.05 (111
, d, J=5Hz, 6th position H) 5, 7~6.3 (3H-
ra -C00CH2- and 7th position) 6.63 (5 per day
111m Thiazole 5th H) 6.6~? ,i (2H
-br-Na3)8.01 (1B, d, J-
9Hz, 7-position CON) 1) Example 4゜7-(2-(2-formamidothiazol-4-yl)
-2-(syn)-ethoxyiminoacetamide P]-3-
Methoxymethyl-3-cephem-4-carganic acid pivaloyloxymethyl ester 65 Mg of ethoxyamine hydrochloride according to the method of Example 2
Instead, 75 μm of ethoxyamine hydrochloride was reacted and treated in the same manner to obtain 7-(2-(2-
Homine Amido Chia! -Ru4-il)-2-(shin)-
Ethoxyiminoacetate]-3-methoxymethyl-
150 da of 3-cephem-4-cal I acid hivaloyloxymethyl ester was obtained.

核磁気共鳴ｘ　（ｐトル（ｏＭｓｏ−ａ４）　Ｊ　ｐｐ
ｍ１．ｉ　８　（９）！　１ｍ　−ｃ（ｃＨ，）、　）
１．２８　（３Ｂ　、　ｔ　、　ＱＣ）１２Ｃ）Ｉ、　
）３．２１　（３Ｈ−ｍ　−３位ＱＣ）ｉｇ　）３．５
８　（２Ｈ、ｂｒ−ｅ　２位　ＣＢ、）４．１５（２Ｂ
、易、３位　Ｃｌ２） ４．１９　（２Ｈ、ｑ　、　０Ｃ３ＣＨ，）５．１９（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、６位Ｂ）５、７１〜５．９５　
（３）１−　ｍ　−Ｃ００ＣＨ２−及び７位Ｈ）７．３
８（ＩＨ，ａ、チアゾール５位１１）８．４８（１Ｂ、
畠、　ＨＣＯ−） ９．６４　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　＝８ＢＫ　、　７位　
−〇〇ＮＢ　）１２．６０（ＩＨ，ｂｒ、　、ＨＣＯＮ
！！−）実施例５゜ ？−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−エトキシイミノアセトア書、ド〕−３−メト
キシメチル−３−セフェム−４−カルＩン酸ピパロイル
オキシメチルエステル 実施例３の方法に準じて７−（２−（２−ホルムアＺト
チアゾールー４−イル）−２−（シン）−メトキシイミ
ノアセトアンド〕−３−メトキシメチル−３−セフェム
−４−カルダン酸ピパロイルオキシメチルエステル９．
６５ｆ、メタノール１７０ｍ、濃塩酸２−を室温３時間
反応させ、無色粉末として７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノア
セトアンド〕−３−メトキシメチル−３−セフェム−４
−カルＩｙ酸ピパロイルオキシメチルエステル８．７１
を得九。Nuclear magnetic resonance x (ptor (oMso-a4) J pp
m1. i 8 (9)! 1m-c(cH,), )
1.28 (3B, t, QC)12C)I,
)3.21 (3H-m-3 position QC)ig)3.5
8 (2H, br-e 2nd place CB,) 4.15 (2B
, Yi, 3rd place Cl2) 4.19 (2H, q, 0C3CH,) 5.19 (
IH, d, J = 5Hz, 6th place B) 5, 71-5.95
(3) 1- m -C00CH2- and H at position 7) 7.3
8 (IH, a, thiazole 5th position 11) 8.48 (1B,
Hatake, HCO-) 9.64 (IH, d, J = 8BK, 7th place
-〇〇NB ) 12.60 (IH, br, , HCON
! ! -) Example 5゜? -(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
(syn)-ethoxyiminoacetoacetate, [do]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-calic acid piparoyloxymethyl ester 7-(2-(2-formamic acid) Z Tothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetand]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-cardoic acid piparoyloxymethyl ester9.
65f, methanol 170m, and concentrated hydrochloric acid 2- were reacted for 3 hours at room temperature to give 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetand]-3-methoxy as a colorless powder. Methyl-3-cephem-4
- CalIy acid piparoyloxymethyl ester 8.71
Got nine.

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＡ、　）δｐｐｍ１．２
２（９Ｈ，ｓ、Ｃ（Ｃ１ｌ、）、）１．３１　（３Ｂ　
、　ｔ　、　０ＣＩＩ２ＣＢ、　）３．３０（３Ｈ，ｓ
、３位ｏｃＨ５） ３．５３（２Ｈ，ｍ、２位ＣＨ２） ４．２８　（２Ｈ、ｑ　、　ＯＣＨ，ＣＨ，）４．３０
（２Ｂ、易、３位　−ｃｏ２−）５．０１（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ、６位　Ｈ）５．７〜６．２　（５１１、ｍ
　、　Ｃ００ＣＨ２−、ＮＨ２及び７位Ｂ）６．７６（
ＩＨ，ｓ、チアゾール５位　Ｈ）７．７０　（ＩＨ、ｄ
　、　Ｊ＝９Ｈｚ　、　Ｃ０ＮＨ−）実施例６゜ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−メトキシイミノアセトアンド〕−３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルｌン醗　１−エトキ
シカルがニルオキシエチルエステル 実施例１の方法に従って７−アきノー３−メトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルダン酸１−．！）−？シカ
ルｌニルオキシエチルエステルｐ−）ルエンスルホン酸
塩２．８ｆｔ＜２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）ダリオキシル１１１．２５）でアシル化し、７−（２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）ダリオキ
シアミド〕−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−
カルｇ７＠１−エトキシカルがニルオキシエチルエステ
ル１．５７を得た＊　本品（０，２５））を実施例２の
方法に従ってメトキシアＺノ塩酸塩６５ダと反応させ、
？−（２−（２−ホルムアｉｙチアゾールー４−イル）
！！−（シン）−メトキシイミノアセトアンド〕−３−
メトキシメチル−３−セフェム−４−カルｓｔ：／歇１
−エト今シカルｆエルオキシエチルエステル１８０Ｗｖ
を得た・ついで、本品を実施例３の方法に従ってメタノ
ール５−と濃塩酸０．０５−で脱ホルミル化を行ない、
淡黄色粉末として７−（２−（２−アミ°ノチアゾール
ー４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ンド〕−３−）トキシメチルー３−セフェムー４−カル
がン酸ｌ−エトキシカルがニルオキシエチルエステル１
２０ダを得た。Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCA, )δppm1.2
2(9H,s,C(C1l,),)1.31(3B
, t, 0CII2CB, )3.30(3H,s
, 3rd position ocH5) 3.53 (2H, m, 2nd position CH2) 4.28 (2H, q, OCH, CH,) 4.30
(2B, easy, 3rd place -co2-) 5.01 (IH, d,
J=5Hz, 6th place H) 5.7~6.2 (511, m
, C00CH2-, NH2 and 7th position B) 6.76 (
IH, s, thiazole 5th position H) 7.70 (IH, d
, J=9Hz, C0NH-) Example 6゜7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
(Syn)-Methoxyiminoacetand]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carline 1-Ethoxycarboxylic acid 7-amine 3-methoxymethyl-3 according to the method of Example 1 -cephem-4-cardanoic acid 1-. ! )−? Acylated with 7-(2-formamidothiazol-4-yl)darioxyl 111.25)
-(2-formamidothiazol-4-yl)dalioxyamide]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-
Cal g7@1-ethoxycal yielded 1.57 nyloxyethyl ester* This product (0,25)) was reacted with 65 da of methoxya Z nohydrochloride according to the method of Example 2,
? -(2-(2-formyiythiazol-4-yl)
! ! -(syn)-methoxyiminoacetand]-3-
Methoxymethyl-3-cephem-4-calst: / 1
-ethyloxyethyl ester 180Wv
This product was then deformylated with methanol 5 and concentrated hydrochloric acid 0.05 according to the method of Example 3.
7-(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetand]-3-)toxymethyl-3-cephemu-4-carboxylic acid l-ethoxycarinyl as a pale yellow powder. Oxyethyl ester 1
I got 20 da.

核磁気共鳴スペクトル（ｃＤｃｚｓ）　−ｐＰＩＸｌｌ
、３０　（３１１、ｔ　、　ｃＨ，ｃＨ，ｏ　）１．６
１　（３１１、ｄ　、　ＣＨ，ＣＨ心３．３２（３Ｈ，
ｓ、３位ＣＢ、Ｏ） ３．５７（２Ｈ，ｓ、２位ＣＨ２） ４、０３　（３）ｊ　−ｓ　−ＣＨｓＯＮ−）４．２１
（２Ｈ，ｑ、ＣＨ，竺２０） ４．３０（２Ｈ，ｓ、３位Ｃｌ２） ５．１０（ＩＨ，ｄ、６位Ｈ） ５．６〜６．２　（３Ｈ、ｒｍ　、　７位Ｈ及びＮＨ，
）６．７０（ＩＨ，ｓ、チアゾール５位Ｈ）６−９２　
（Ｉ　Ｂ　−０１−ＣＨｉＣｇ。）８．２０（ＩＨ，ｄ
、Ｃ０Ｎ）ｉ） 特許出願人三共株式会社 代理人　弁理士　樫　出　庄　治Nuclear magnetic resonance spectrum (cDczs) -pPIXll
, 30 (311, t, cH, cH, o) 1.6
1 (311, d, CH, CH core 3.32 (3H,
s, 3rd position CB, O) 3.57 (2H, s, 2nd position CH2) 4,03 (3)j -s -CHsON-) 4.21
(2H, q, CH, 20) 4.30 (2H, s, 3rd position Cl2) 5.10 (IH, d, 6th position H) 5.6-6.2 (3H, rm, 7th position H and NH,
) 6.70 (IH, s, thiazole 5-position H) 6-92
(I B -01-CHiCg.) 8.20 (IH, d
,C0N)i) Patent applicant Sankyo Co., Ltd. Agent Patent attorney Osamu Kashi De Shoji

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）　　一般式 〔式中、Ｒ３はアミノ基または保護されたアｉ）基を、
ｙ＃ｉフタリジル基または式−ＣＨｏＣＯＲ，基１ （式中、Ｅ、は水素原子また社メチル基を、Ｒ２は低級
アルキル基または低級アルコキシ基を表わす、）〕で示
される化合物を一般式 ％式％ （式中、Ｒ４は低級アルキル基を表わす。）で示される
アルコキシアミンと反応させ、一般式（式中、町、Ｒ４
およびＹは前述したものと同意義を有する。）を有する
化合物を製造し、Ｅ。 が保護されたアミノ基である場合にはその保護基を除去
することを特徴とする一般式 （式中、Ｒ４およびＹ＃′ｉ、前述したものと同意義を
有する。）で示されるセファロスポリン化合物（シン異
性体）およびその薬学的に許容し得る塩の製造法。(1) General formula [wherein R3 is an amino group or a protected ai) group,
y#i phthalidyl group or a compound represented by the formula -CHoCOR, group 1 (wherein, E represents a hydrogen atom or a methyl group, and R2 represents a lower alkyl group or a lower alkoxy group)] with the general formula % formula % (in the formula, R4 represents a lower alkyl group), and the general formula (in the formula, Machi, R4
and Y have the same meanings as described above. ) and prepare a compound having E. is a protected amino group, the protecting group is removed. A method for producing a phosphorus compound (syn isomer) and a pharmaceutically acceptable salt thereof. （２）゛・・一般式　・　　・ （式中、Ｒ３は水素原子またはメチル基を、Ｒ２は低級
アルキル基または低級アルコキシ基を表わす、）〕で示
される化合物を一般式 （式中％　Ｂ、はアミノ基または保護されたアミノ基を
表わす、）で示されるカルがン酸またはその反応性誘導
体と反応させ、一般式 （式中、Ｒ１およびＹは前述したものと同意義を有する
。）を有する化合物を製造し、つぎＫこれに一般式 ％式％ （式中、Ｒ４は低級アルキル基を示す、）で表わされる
アルコキシアミンを反応させ、一般式（式中％　Ｂ＠　
ｅ　１４およびＹ＃ｉ前述したものと同意義含有する。 ）含有する化合物を製逸し、Ｒ６が保護されたアきノ基
である場合に紘その保護基を除去することを特徴とする
一般式 （式中、Ｒ４およびＹは前述したものと同意義を有する
。）で示されるセファロスＩりン化合物（シン異性体）
およびその薬学的に許容し得る塩の製造法。、(2)゛... General formula ・ (In the formula, R3 represents a hydrogen atom or a methyl group, R2 represents a lower alkyl group or a lower alkoxy group.)] A compound represented by the general formula (in the formula, % B, represents an amino group or a protected amino group, or a reactive derivative thereof. K is then reacted with an alkoxyamine represented by the general formula % (in the formula, R4 represents a lower alkyl group) to form a compound having the general formula (in the formula % B@
e 14 and Y#i Contain the same meanings as above. ), and when R6 is a protected ano group, the protective group is removed (wherein R4 and Y have the same meanings as above). Cephalos I phosphorus compound (syn isomer) represented by
and a method for producing a pharmaceutically acceptable salt thereof. ,