JPS58213712A - Ｐｐ−１４６６含有持続性製剤 - Google Patents
Ｐｐ−１４６６含有持続性製剤Info
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- JPS58213712A JPS58213712A JP57096236A JP9623682A JPS58213712A JP S58213712 A JPS58213712 A JP S58213712A JP 57096236 A JP57096236 A JP 57096236A JP 9623682 A JP9623682 A JP 9623682A JP S58213712 A JPS58213712 A JP S58213712A
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- cyclodextrin
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- pharmaceutical preparation
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- blood
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、２．６−シメチルー３．５−ジメトキシカル
ボニル−４−（ｏ−ジフルオロメトキシフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン（以下ＰＰ−１４６６と称す）
を含有する血管拡張及び血圧降下作用をもつ持続性製剤
に関する。
ボニル−４−（ｏ−ジフルオロメトキシフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン（以下ＰＰ−１４６６と称す）
を含有する血管拡張及び血圧降下作用をもつ持続性製剤
に関する。
ＰＰ−１４６６は、下記の如く、冠及び脳血管拡張作用
、血圧降下作用などを有し、毒性が低いため、脳血管障
害、高血圧及び狭心症の治療薬として開発の期待されて
いる有用な薬物である（特開昭５４−１２２２８０号公
報参照）。
、血圧降下作用などを有し、毒性が低いため、脳血管障
害、高血圧及び狭心症の治療薬として開発の期待されて
いる有用な薬物である（特開昭５４−１２２２８０号公
報参照）。
このＰＰ−１４６８は、麻酔開胸犬において、０．３〜
．３０μｇ／Ｉｑｒｉ、ν、で用量依存的に左冠動脈回
旋技血流量、大動脈血流量及び右心房圧を増加し、血圧
を下降させた。ＰＰ−１４６６は、また麻酔穴において
、０．３〜１０ｐＨイＱ ３．ｖ、で椎骨、大腿及び上
膳間膜動脈血流量を用量依存的に増加し、１０μｇ ／
ｋｇで腎動脈血流量を減少した。なかでも、椎骨動脈
血流量増加作用は最も顕著で、この作用はニフェジピン
のそれに比べ同等以上の強さく２） であった。更に、ＰＰ−１４６６は０．０３〜１■／
ｋｇｉ、ｄ、で、大腿動脈血流量をも著明に増加した。
．３０μｇ／Ｉｑｒｉ、ν、で用量依存的に左冠動脈回
旋技血流量、大動脈血流量及び右心房圧を増加し、血圧
を下降させた。ＰＰ−１４６６は、また麻酔穴において
、０．３〜１０ｐＨイＱ ３．ｖ、で椎骨、大腿及び上
膳間膜動脈血流量を用量依存的に増加し、１０μｇ ／
ｋｇで腎動脈血流量を減少した。なかでも、椎骨動脈
血流量増加作用は最も顕著で、この作用はニフェジピン
のそれに比べ同等以上の強さく２） であった。更に、ＰＰ−１４６６は０．０３〜１■／
ｋｇｉ、ｄ、で、大腿動脈血流量をも著明に増加した。
ｐｐ−１４６６は、更に、麻酔大の大腿及び椎骨動脈自
己血液潅流標本において、０．１〜１０μｇ ｉ、ａ
、で両動脈の血流量をほぼ等しく用量依存的に増加した
。ＰＰ−１４６６は、更に、高血圧自然発症ラット及び
腎性高血圧ラットにおいて１〜１０■／ｋｇ ｐ、ｏ。
己血液潅流標本において、０．１〜１０μｇ ｉ、ａ
、で両動脈の血流量をほぼ等しく用量依存的に増加した
。ＰＰ−１４６６は、更に、高血圧自然発症ラット及び
腎性高血圧ラットにおいて１〜１０■／ｋｇ ｐ、ｏ。
でそれらの血圧を用量依存的に下降させ、心拍数を増加
した。
した。
ＰＰ−１４６６の急性毒性については、マウス及びラッ
トにおける経口ＬＤｓｏ値がマウス♂１６７０■／ｋｇ
、♀２２００ ｗｇ／ ｋｇ、ラット♂７０００ｗ／ｋ
ｇ、♀６３２０ ｗｔｒ／ ｋｇ゛であり、その値はＰ
Ｐ−１４６６≧ニフエジピン〉ニカルジピンの順であっ
た。
トにおける経口ＬＤｓｏ値がマウス♂１６７０■／ｋｇ
、♀２２００ ｗｇ／ ｋｇ、ラット♂７０００ｗ／ｋ
ｇ、♀６３２０ ｗｔｒ／ ｋｇ゛であり、その値はＰ
Ｐ−１４６６≧ニフエジピン〉ニカルジピンの順であっ
た。
ところで、前記したような通用を有する薬剤は、長期連
用されることが多いため、投与剤型としては、服用回数
が少なくてすみ、また副作用の発現を小さくすることが
できる持続性製剤とすることが望ましい。
用されることが多いため、投与剤型としては、服用回数
が少なくてすみ、また副作用の発現を小さくすることが
できる持続性製剤とすることが望ましい。
従来、持続性製剤を製造する方法としては、高（３）
分子化合物に薬物を吸着又は結合させて薬物を徐々に放
出させる方法、消化管内において崩壊し難い物質を多量
に配合する方法、治水性物質あるいは半透性膜て薬剤を
被覆する方法、薬物の細粒や顆粒を腸溶性物質でコーテ
ィングする方法などが一般に用いられている。しかし、
これらの方法は可溶性の薬物にのみ適用、な方法であり
、ＰＰ−１４６６の如く難溶性である薬物には、バイオ
アベイラビリティ−の低下をまねくため適用が困難であ
る。
出させる方法、消化管内において崩壊し難い物質を多量
に配合する方法、治水性物質あるいは半透性膜て薬剤を
被覆する方法、薬物の細粒や顆粒を腸溶性物質でコーテ
ィングする方法などが一般に用いられている。しかし、
これらの方法は可溶性の薬物にのみ適用、な方法であり
、ＰＰ−１４６６の如く難溶性である薬物には、バイオ
アベイラビリティ−の低下をまねくため適用が困難であ
る。
そのため、まずＰＰ−１４６６の溶解性を高めた後、持
続性製剤を製造する方法を通用することが考えられる。
続性製剤を製造する方法を通用することが考えられる。
本発明者らはＰＰ−１４６６の溶解性を高め、バイオア
ベイラビリティ−を向上させる方法について検討を行っ
た結果、ＰＰ−１４６６を結晶セルロースと混合粉砕し
非結晶化する方法及びＰＰ−１４６６をポリビニルピロ
リドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、メチルセルロース等と共に溶
媒に溶解した後、溶媒を留去し固溶体とする方法が効果
的であることを認めた。
ベイラビリティ−を向上させる方法について検討を行っ
た結果、ＰＰ−１４６６を結晶セルロースと混合粉砕し
非結晶化する方法及びＰＰ−１４６６をポリビニルピロ
リドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、メチルセルロース等と共に溶
媒に溶解した後、溶媒を留去し固溶体とする方法が効果
的であることを認めた。
（４）
そこで、これらの方法によってＰＰ−１４６６の溶解性
を高めた製剤組成物を使用して常法により持続化処理を
行えば、バイオアベイラビリティ−の高１．％良好な持
続性製剤が得られるものと期待された。
を高めた製剤組成物を使用して常法により持続化処理を
行えば、バイオアベイラビリティ−の高１．％良好な持
続性製剤が得られるものと期待された。
しかしながら、後述の試験２で具体的に示すように結晶
セルロースとの混合粉砕品を持続化処理して得た製剤は
、予想に反して、犬に経口投与した場合に、混合粉砕品
そのものを経口投・与した場合と比較してバイオアベイ
ラビリティ−の指標となるＡＵＧ （血中濃度曲線下面
積）が著しく低下した。また、固溶体を持続化処理して
得た製剤番よ、顕著ではないが、やはりＡＵＧが低下し
、また血中濃度゛の持祷時間も充分とはいえなかった。
セルロースとの混合粉砕品を持続化処理して得た製剤は
、予想に反して、犬に経口投与した場合に、混合粉砕品
そのものを経口投・与した場合と比較してバイオアベイ
ラビリティ−の指標となるＡＵＧ （血中濃度曲線下面
積）が著しく低下した。また、固溶体を持続化処理して
得た製剤番よ、顕著ではないが、やはりＡＵＧが低下し
、また血中濃度゛の持祷時間も充分とはいえなかった。
このような状況から、バイオアベイラビリティ−を低下
させることなく、血中濃度を持続できる製剤を開発すべ
く更に研究を重ねた結果、ＰＰ−１４６６をシクロデキ
ストリンと共にボールミル分混合粉砕することにより得
られるＰＰ− １４６６含有製剤は水に対する溶解性が
増加し、ノ望イオアベイラビリティーが向上するのみな
らず、全く予期しく５） ないことであったが、何等持続化処理を施さなくともそ
のままで良好な血中濃度持、続性を有することを見出し
、本発明を完成するに至った。
させることなく、血中濃度を持続できる製剤を開発すべ
く更に研究を重ねた結果、ＰＰ−１４６６をシクロデキ
ストリンと共にボールミル分混合粉砕することにより得
られるＰＰ− １４６６含有製剤は水に対する溶解性が
増加し、ノ望イオアベイラビリティーが向上するのみな
らず、全く予期しく５） ないことであったが、何等持続化処理を施さなくともそ
のままで良好な血中濃度持、続性を有することを見出し
、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、Ｉ’Ｐ− １４６６とシクロデキ
ストリンを含有してなる製剤であって、該製剤が（イ）
ＰＰ−１４６６をシクロデキストリンと共に充分混合
粉砕することにより調製されて成るか、又は（口） Ｐ
Ｐ−１４６６とシクロデキストリンとを少量の水と共に
混練することにより調製されて成るＰＰ−１４６６含有
持続性血管拡張・血圧降下作用製剤である。
ストリンを含有してなる製剤であって、該製剤が（イ）
ＰＰ−１４６６をシクロデキストリンと共に充分混合
粉砕することにより調製されて成るか、又は（口） Ｐ
Ｐ−１４６６とシクロデキストリンとを少量の水と共に
混練することにより調製されて成るＰＰ−１４６６含有
持続性血管拡張・血圧降下作用製剤である。
本発明における持続性製剤はＰＰ−１４６６ １モル
に対し、シクロデキストリンが約１モル以上、好ましく
は１〜５モル含まれるようにするのが良Ｌ１。
に対し、シクロデキストリンが約１モル以上、好ましく
は１〜５モル含まれるようにするのが良Ｌ１。
またシクロデキストリンとしては、α−シクロデキスト
リン、β−シクロデキストリン及びＴ−シクロデキスト
リンの３種があるが、本発明におむ１ては、上記のいず
れのシクロデキストリンも使用することができる。
リン、β−シクロデキストリン及びＴ−シクロデキスト
リンの３種があるが、本発明におむ１ては、上記のいず
れのシクロデキストリンも使用することができる。
以下、本発明の持続性製剤を製造する方法につ（６）
いて述べる。前述の如く、ＰＰ−１４６６は溶解度が極
めて小さく水に殆ど溶解しないため、薬物とシクロデキ
ストリンとの複合体を造る方法として従来量も普通に用
いられている凍結乾燥法、共沈法などは実用上適用する
ことができない。このため、本発明では粉末状のＰＰ−
１４６６とシクロデキストリンとを用い、これを乳鉢、
ボールミル、振動ボールミル等で充分混合粉砕するか、
又はＰＰ−１４６６とシクロデキストリンとを少量の水
を加えてペースト状にし、乳鉢、播漬機等で混練した後
乾燥する方法が用いられる。
めて小さく水に殆ど溶解しないため、薬物とシクロデキ
ストリンとの複合体を造る方法として従来量も普通に用
いられている凍結乾燥法、共沈法などは実用上適用する
ことができない。このため、本発明では粉末状のＰＰ−
１４６６とシクロデキストリンとを用い、これを乳鉢、
ボールミル、振動ボールミル等で充分混合粉砕するか、
又はＰＰ−１４６６とシクロデキストリンとを少量の水
を加えてペースト状にし、乳鉢、播漬機等で混練した後
乾燥する方法が用いられる。
このようにして得られた、本発明のＰＰ−１４６６含有
持続性製剤は、ＰＰ−１４６６とシクロデキストリンと
が密接な相互作用を及ぼし合っている状態、例えばＰＰ
−１４６６の一部ないし全部がシクロデキストリンと何
らかの複合体を形成しているような状態で存在している
ものと考えられる。従って、目的とする持続性製剤を得
るためには、ＰＰ−１４６６１９Ｊ末とシクロデキスト
リン粉末とを単に混合するだけでは不充分であり、単な
る混合では薬物の溶解性（７） も良くならない。
持続性製剤は、ＰＰ−１４６６とシクロデキストリンと
が密接な相互作用を及ぼし合っている状態、例えばＰＰ
−１４６６の一部ないし全部がシクロデキストリンと何
らかの複合体を形成しているような状態で存在している
ものと考えられる。従って、目的とする持続性製剤を得
るためには、ＰＰ−１４６６１９Ｊ末とシクロデキスト
リン粉末とを単に混合するだけでは不充分であり、単な
る混合では薬物の溶解性（７） も良くならない。
本発明のＰＰ−１４６６含有持続性製剤は、ＰＰ−１４
６６の薬効を発現し得る量（通當１．成人１日１〜２回
、１回２〜１００■）とシクロデキストリンとを含有し
、所望により通常使用される各種添加剤、賦形剤等を加
えて、以後常法により、散剤、カプセル剤、顆粒剤、錠
剤等の剤型にして用いられる。
６６の薬効を発現し得る量（通當１．成人１日１〜２回
、１回２〜１００■）とシクロデキストリンとを含有し
、所望により通常使用される各種添加剤、賦形剤等を加
えて、以後常法により、散剤、カプセル剤、顆粒剤、錠
剤等の剤型にして用いられる。
この際、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチ
ルセルロース等を添加剤として用いることにより、薬物
の溶解性を更に高めることができる。また、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセ
テートフタレート、メタアクリル酸−メタアクリル酸エ
ステル共重合体等の腸溶性物質を加えるか又はコーティ
ングすることにより、薬効を更に持続化することができ
る。
ロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチ
ルセルロース等を添加剤として用いることにより、薬物
の溶解性を更に高めることができる。また、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセ
テートフタレート、メタアクリル酸−メタアクリル酸エ
ステル共重合体等の腸溶性物質を加えるか又はコーティ
ングすることにより、薬効を更に持続化することができ
る。
次に、本発明により得られた持続性製剤の溶出試験及び
血中濃度測定試験を行った結果を示す。
血中濃度測定試験を行った結果を示す。
なお、試験に使用した検体は対照品を除き後述の（８）
実施例により製造したものである。
試験ｌ （溶出試験）
第１０改正日本薬局方、溶出試験法第２法により試験を
行った。すなわち、試験液として蒸留水（但し実施例８
は第１Ｏ改正日本薬局方、崩壊試験法の第２液）２５０
ｍｊ＋を用い、液温を３７±。
行った。すなわち、試験液として蒸留水（但し実施例８
は第１Ｏ改正日本薬局方、崩壊試験法の第２液）２５０
ｍｊ＋を用い、液温を３７±。
０．５°Ｃに保ち、各検体をＰ、Ｐ−１４６６として３
．７５■相当量入れ、パドルを１０ Ｏｒ、ｐ、ｍ、で
回転し、一定時間毎に採取した試料について分光光度針
により３６０ ｎｍの吸光度を測定し、ＰＰ−１４６６
の溶出量を求めた。結果を第１表に示す。
．７５■相当量入れ、パドルを１０ Ｏｒ、ｐ、ｍ、で
回転し、一定時間毎に採取した試料について分光光度針
により３６０ ｎｍの吸光度を測定し、ＰＰ−１４６６
の溶出量を求めた。結果を第１表に示す。
以下余白
（９）
第１表
検体 溶 出 量（μｇ／ｍ１）
５分 １０分 １５分 ２０分 ３０分実施例１ ６
．２ ５．８ ５．６ ５．８ ５．６’
２ ６．１ ５．９ ６．２ ６．０ ６．１”
３ ４．６ ５．０ ５．０ ５．２ ５．
５＃４ ５．４ ５：５ ５．８ ｅ、ｏ
ａ、。
．２ ５．８ ５．６ ５．８ ５．６’
２ ６．１ ５．９ ６．２ ６．０ ６．１”
３ ４．６ ５．０ ５．０ ５．２ ５．
５＃４ ５．４ ５：５ ５．８ ｅ、ｏ
ａ、。
＃５ ５．５ ５．７ ５．７ ５．８ ５．９
“ ６ ４．８ ５．０ ４．９ ５．３ ５．
６″７ ７．２ ７．５ ７．３ ７．２ ７．
３” ８ ７．５ ７．０ ６．７ ６．６
７．０対照品１ ０．２ Ｇ、４ ０．６ ０
．８ １．１“’２ ０．９ １．２ １．７
１．９ ２．４〔脚註〕 １）対照品１ ＰＰ−１４６６をボールミルを用いて２４時間粉砕（ｌ
Ｏ） した製剤。
“ ６ ４．８ ５．０ ４．９ ５．３ ５．
６″７ ７．２ ７．５ ７．３ ７．２ ７．
３” ８ ７．５ ７．０ ６．７ ６．６
７．０対照品１ ０．２ Ｇ、４ ０．６ ０
．８ １．１“’２ ０．９ １．２ １．７
１．９ ２．４〔脚註〕 １）対照品１ ＰＰ−１４６６をボールミルを用いて２４時間粉砕（ｌ
Ｏ） した製剤。
２）対照品２
対照品ｌの製剤にＰＰ−１４６６：β−シクロデキスト
リンがモル比で１：２となるようにβ−シクロデキスト
リンを添加混合して得た製剤。
リンがモル比で１：２となるようにβ−シクロデキスト
リンを添加混合して得た製剤。
第１表の結果より、本発明の持続性製剤は対照製剤に比
較して熔解性が格段に良いこと、ヒト占キシプロピルセ
ルロースを更に添加したもの（実施例７）は溶解性が更
に良くなること、ＰＰ−１４６６とシクロデキストリン
とを単に混合するだけ（対照品２）では熔解性は良くな
らないこと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートで腸溶性処理を施した製剤（実施例８）は腸内で
の熔解性の指標となる第２液中で良く溶けることが明ら
かである。
較して熔解性が格段に良いこと、ヒト占キシプロピルセ
ルロースを更に添加したもの（実施例７）は溶解性が更
に良くなること、ＰＰ−１４６６とシクロデキストリン
とを単に混合するだけ（対照品２）では熔解性は良くな
らないこと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートで腸溶性処理を施した製剤（実施例８）は腸内で
の熔解性の指標となる第２液中で良く溶けることが明ら
かである。
試験２（血中濃度測定試験）
一夜絶食させた体重９〜１５ｋｇのピーグル大５頭♂４
頭及び９１頭）に実施例に示した内から代表例として実
施例７及び８を選び１頭当りＰＰ−１４６６としてｌＯ
■／ ｋｇ相当量を経口投与し、経時的に採血して血清
を分離後、ＰＰ−１４６６の血中濃度を高速液体クロマ
トグラフを用いて測定した。結果を第２表に示す。なお
、対照品として結晶セルロースとの混合粉砕品及びポリ
ビニルピロリドン固溶体とすることにより溶解性を高め
た製剤、更にそれぞれを持続化する目的で腸溶性皮膜を
施した顆粒の合計４種類の製剤を用い同様に試験した。
頭及び９１頭）に実施例に示した内から代表例として実
施例７及び８を選び１頭当りＰＰ−１４６６としてｌＯ
■／ ｋｇ相当量を経口投与し、経時的に採血して血清
を分離後、ＰＰ−１４６６の血中濃度を高速液体クロマ
トグラフを用いて測定した。結果を第２表に示す。なお
、対照品として結晶セルロースとの混合粉砕品及びポリ
ビニルピロリドン固溶体とすることにより溶解性を高め
た製剤、更にそれぞれを持続化する目的で腸溶性皮膜を
施した顆粒の合計４種類の製剤を用い同様に試験した。
これらの結果も第２表に示す。
対照品３（混合粉砕品）
ＰＰ −１４６６６９，６ｇと結晶セルロース４３０．
４ｇをボールミルを用いて２４時間混合粉砕する。
４ｇをボールミルを用いて２４時間混合粉砕する。
得られた混合粉砕品１４５ｇと白１５７９ ｇを混合し
、ヒドロキシプロピルセルロース３ｇをエチルアルコー
ルに熔解した液を加え、２０メツシユ篩で造粒し、顆粒
剤とする。
、ヒドロキシプロピルセルロース３ｇをエチルアルコー
ルに熔解した液を加え、２０メツシユ篩で造粒し、顆粒
剤とする。
対照品４（混合粉砕品の持続化処理製剤）対照品３の製
剤７２７ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート１１８ｇ、グリセリン脂肪酸エステル１２ｇ、タ
ルク３５ｇをエチルアルコール：塩化メチレン（６：
４）の溶液に溶解、懸濁させ、流動層コーテイング機に
て腸溶性皮膜を施した製剤。
剤７２７ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート１１８ｇ、グリセリン脂肪酸エステル１２ｇ、タ
ルク３５ｇをエチルアルコール：塩化メチレン（６：
４）の溶液に溶解、懸濁させ、流動層コーテイング機に
て腸溶性皮膜を施した製剤。
対照品５（固溶体）
ＰＰ −１４６６４１ｇとポリビニルピロリドン１２２
ｇのエチルアルコール溶液をグラニユー糖７３８ｇに流
動層コーテイング機を用いてコーティングする。その上
にヒドロキシプロピルメチルセルロース９９ｇをエチル
アルコール：塩化メチレン（６： ４）の溶液に溶解さ
せ、流動層コーテイング機でコーティングした製剤。
ｇのエチルアルコール溶液をグラニユー糖７３８ｇに流
動層コーテイング機を用いてコーティングする。その上
にヒドロキシプロピルメチルセルロース９９ｇをエチル
アルコール：塩化メチレン（６： ４）の溶液に溶解さ
せ、流動層コーテイング機でコーティングした製剤。
対照品６（固溶体の持続化処理製剤）
対照品５の製剤７２９ｇにヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート１９４ｇ、グリセリン脂肪酸エステ
ル１９ｇ、タルク５８ｇをエチルアルコール：塩化メチ
レン（６： ４）の溶液に溶解、懸濁させ、流動層コー
テイング機にて腸溶性皮膜を施した製剤。
ルロースフタレート１９４ｇ、グリセリン脂肪酸エステ
ル１９ｇ、タルク５８ｇをエチルアルコール：塩化メチ
レン（６： ４）の溶液に溶解、懸濁させ、流動層コー
テイング機にて腸溶性皮膜を施した製剤。
以下余白
（１３）
第２表に示したように、結晶セルロースとの混合粉砕品
（対照品３）゛及びポリビニルピロリドンとの固溶体（
対照品５）は、吸収も早いが消失も早く速効性である。
（対照品３）゛及びポリビニルピロリドンとの固溶体（
対照品５）は、吸収も早いが消失も早く速効性である。
これらに腸溶性皮膜を施した対照品４及び６は持続化の
傾向はあるもののバイオアベイラビリティ−の指標とな
る血中濃度曲線上面積が低下している。これに対し、本
発明製剤であるシクロデキストリンとの混合粉砕品（実
施例７）は対照品と比較して持続性及び血中濃度曲線上
面積の両面で優れている。また、本発明製剤は腸溶性基
剤であるヒドロキシプロピルメチルセルローろフタレー
トを結合剤として細粒とする（実施例８）ことにより、
血中濃度曲線上面積を低下させることなく、更に持続化
することができた。
傾向はあるもののバイオアベイラビリティ−の指標とな
る血中濃度曲線上面積が低下している。これに対し、本
発明製剤であるシクロデキストリンとの混合粉砕品（実
施例７）は対照品と比較して持続性及び血中濃度曲線上
面積の両面で優れている。また、本発明製剤は腸溶性基
剤であるヒドロキシプロピルメチルセルローろフタレー
トを結合剤として細粒とする（実施例８）ことにより、
血中濃度曲線上面積を低下させることなく、更に持続化
することができた。
以下に本発明の実施例を示す。
尤膨九上
ＰＰ−１４６６７９，４ｇとα−シクロデキストリン４
２０．６ｇをボールミルを用いて２４時間混合粉砕する
ことにより、ＰＰ−１４６６：α−シクロデキス（１５
） トリノのモル比１：２の製剤を得た。
２０．６ｇをボールミルを用いて２４時間混合粉砕する
ことにより、ＰＰ−１４６６：α−シクロデキス（１５
） トリノのモル比１：２の製剤を得た。
４３０、４ ｇをボールミルを用いて２４時間混合粉砕
することにより、ＰＰ−１４６６：β−シクロデキスト
リンのモル比１：２の製剤を得た。
することにより、ＰＰ−１４６６：β−シクロデキスト
リンのモル比１：２の製剤を得た。
実施例３
ＰＰ−１４６６１２２，２ｇとβ−シクロデキストリン
３７７．８ ｇをボールミルを用いて２４時間混合粉砕
することによりＰＰ−１４６６：β−シクロデキストリ
ンのモル比ｌ：１の製剤を得た。
３７７．８ ｇをボールミルを用いて２４時間混合粉砕
することによりＰＰ−１４６６：β−シクロデキストリ
ンのモル比ｌ：１の製剤を得た。
実施例４
ＰＰ −１４６６３０，４ｇとβ−シクロデキストリン
４６９、６ ｇをボールミルを用いて２４時間混合粉砕
することにより、ＰＰ−１４６６：β−シクロデキスト
リンのモル比１：５の製剤を得た。
４６９、６ ｇをボールミルを用いて２４時間混合粉砕
することにより、ＰＰ−１４６６：β−シクロデキスト
リンのモル比１：５の製剤を得た。
実施例５−
ＰＰ −１４６６０，７ｇとβ−シクロデキストリン４
．３ｇに少量の水を加え、常にペースト状にしなから掴
漬機を用いて２０時間混練した後、５０℃（１６） で１６時間減圧乾燥することにより、ＰＰ−１４６６：
β−シクロデキ°ストリンのモル比１：２の製剤を得た
。
．３ｇに少量の水を加え、常にペースト状にしなから掴
漬機を用いて２０時間混練した後、５０℃（１６） で１６時間減圧乾燥することにより、ＰＰ−１４６６：
β−シクロデキ°ストリンのモル比１：２の製剤を得た
。
実施例６
ＰＰ −１４６６０，６ｇとＴ−シクロデキストリン４
．４ｇに少量の水を加え常にペースト状にしながら、描
漬機を用いて２０時間混練した後、５０℃で１６時間減
圧乾燥することにより、ＰＰ−１４６６：γ−シクロデ
キストリンのモル比ｌ：２の製剤を得た。
．４ｇに少量の水を加え常にペースト状にしながら、描
漬機を用いて２０時間混練した後、５０℃で１６時間減
圧乾燥することにより、ＰＰ−１４６６：γ−シクロデ
キストリンのモル比ｌ：２の製剤を得た。
実施例７
実施例２の製剤 ９０ｇヒドロキシプ
ロピルセルロース ｌｏｇ上記成分を混合し散剤とし
た。
ロピルセルロース ｌｏｇ上記成分を混合し散剤とし
た。
実施例８
実施例２の製剤 ９６．５ ｇヒドロ
キシプロピルメチル セルロースフタレート ３．５ｇ上記成分を
常法により細粒剤とする。すなわち実施例２の製剤にヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート溶液を加
え、３２メツシユ篩で造粒し、送風下５０℃で乾燥後、
１５０．、メツシュ篩で分級して微粉を取り除き細粒剤
とした。
キシプロピルメチル セルロースフタレート ３．５ｇ上記成分を
常法により細粒剤とする。すなわち実施例２の製剤にヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート溶液を加
え、３２メツシユ篩で造粒し、送風下５０℃で乾燥後、
１５０．、メツシュ篩で分級して微粉を取り除き細粒剤
とした。
実施例９
実施例１の製剤 ６３ｇ結晶セルロー
ス １００ｇステアリン酸マグネシウム
１ｇ上記成分を混合後、ｉ６４■を３号カプ
セルに充填し、カプセル剤とした。
ス １００ｇステアリン酸マグネシウム
１ｇ上記成分を混合後、ｉ６４■を３号カプ
セルに充填し、カプセル剤とした。
実施例１Ｏ
実施例２の製剤 ７２ｇ結晶セルロー
ス ３４ｇカルボキシメチル セルロースカルシウム １２ｇ軽質無水ケイ酸
１６５ｇステアリン酸マグネシウ
ム ０．５ｇ上記成分を混合後、直接打錠法に
て１錠１２０■に打錠して錠剤とした。
ス ３４ｇカルボキシメチル セルロースカルシウム １２ｇ軽質無水ケイ酸
１６５ｇステアリン酸マグネシウ
ム ０．５ｇ上記成分を混合後、直接打錠法に
て１錠１２０■に打錠して錠剤とした。
手続補正書（自発）
昭和５７年８月３Ｑ日
特許庁長官 若杉 和夫殿
１、事件の表示
昭和５７年 特許願第９６２３６号
２、発明の名称
ｐｐ−１４６６含有持続性製剤
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
名称 日研化学株式会社
（外１名）
４、代理人
住所 東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号〒１０５ 電
話（５０４）０７２１ 〕 天 ５、補正の対象 １）明細書の「発明の詳細な説明」の欄６、補正の内容 ■）明細書第１４頁第２表最上“段中欄「血中濃度（、
ｕｇ／ｍ１）Ｊをｒ血中濃度（ｎｇ／ｍｌ１）ｊに補正
する。
話（５０４）０７２１ 〕 天 ５、補正の対象 １）明細書の「発明の詳細な説明」の欄６、補正の内容 ■）明細書第１４頁第２表最上“段中欄「血中濃度（、
ｕｇ／ｍ１）Ｊをｒ血中濃度（ｎｇ／ｍｌ１）ｊに補正
する。
以上
Claims (1)
- １．２．６−シメチルー３．５−ジメトキシカルボニル
−４−（ｏ−ジフルオロメトキシフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン（以下ＰＰ−１４６６と称す）とシク
ロデキストリンを含有してなる製剤であって、該製剤が
（イ） ＰＰ−１４６６をシクロデキストリンと共に充
分混合粉砕することにより調製されたものであるか、又
は（ロ） ＰＰ−１４６６とシクロデキストリンとを少
量の水と共に混練することにより調製されたものである
ことを特徴とするＰＰ−１４６６含有持続性血管拡張・
血圧降下作用製剤。 ２、ＰＰ−１４６６１モルに対しシクロデキストリンを
１〜５モル含有してなる特許請求の範囲第１項に記載の
製剤。 曽３．前記製剤が経口的に投与される剤型として調製さ
れたものである特許請求の範囲第１項又は第２項に記載
の製剤。 （１）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57096236A JPS58213712A (ja) | 1982-06-07 | 1982-06-07 | Ｐｐ−１４６６含有持続性製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57096236A JPS58213712A (ja) | 1982-06-07 | 1982-06-07 | Ｐｐ−１４６６含有持続性製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58213712A true JPS58213712A (ja) | 1983-12-12 |
| JPH0231691B2 JPH0231691B2 (ja) | 1990-07-16 |
Family
ID=14159589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57096236A Granted JPS58213712A (ja) | 1982-06-07 | 1982-06-07 | Ｐｐ−１４６６含有持続性製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58213712A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0327766A2 (en) * | 1987-12-30 | 1989-08-16 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
| EP0335545A2 (en) * | 1988-03-29 | 1989-10-04 | University Of Florida | Pharmaceutical formulations for parenteral use |
| JPH02705A (ja) * | 1988-01-18 | 1990-01-05 | Lek Tovarna Farmacevtskih | ニカルジピン又はその塩酸塩のβ―シクロデキストリン包接複合体及びそれを含有する医薬製剤 |
| US5017566A (en) * | 1987-12-30 | 1991-05-21 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54122280A (en) * | 1978-01-11 | 1979-09-21 | Inst Organicheskogo Sinteza Ak | 2*66dimethyll3*55dimethoxycarbonyll44 *00difluoromethoxyphenyl**1*44dihydropyridine |
-
1982
- 1982-06-07 JP JP57096236A patent/JPS58213712A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54122280A (en) * | 1978-01-11 | 1979-09-21 | Inst Organicheskogo Sinteza Ak | 2*66dimethyll3*55dimethoxycarbonyll44 *00difluoromethoxyphenyl**1*44dihydropyridine |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0327766A2 (en) * | 1987-12-30 | 1989-08-16 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5017566A (en) * | 1987-12-30 | 1991-05-21 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5024998A (en) * | 1987-12-30 | 1991-06-18 | University Of Florida | Pharmaceutical formulations for parenteral use |
| JPH02705A (ja) * | 1988-01-18 | 1990-01-05 | Lek Tovarna Farmacevtskih | ニカルジピン又はその塩酸塩のβ―シクロデキストリン包接複合体及びそれを含有する医薬製剤 |
| JPH0780849B2 (ja) * | 1988-01-18 | 1995-08-30 | レツク・トバルナ・フアルマセブトスキー・イン・ケミクニー・イジエルコブ・エヌ・ソル・オー． | ニカルジピン又はその塩酸塩のβ―シクロデキストリン包接複合体及びそれを含有する医薬製剤 |
| EP0335545A2 (en) * | 1988-03-29 | 1989-10-04 | University Of Florida | Pharmaceutical formulations for parenteral use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0231691B2 (ja) | 1990-07-16 |
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