JPS58201726A - Preparation of stable pharmaceutical - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain the titled amfenac pharmaceutical, useful as a nonsteroid anti-inflammatory and analgesic agent, and stable with time, by adding a small amount of a specific additive capable of exhibiting the efficacy to the amfenac and amfenac calcium. CONSTITUTION:At least one selected from magnesium oxide, basic magnesium carbonate and calcium carbonate in an amount of 0.1-1 of amfenac and amfenac calcium is added to the amfenac and amfenac calcium to give the aimed substance. This invention provides the aimed pharmaceutical without change in appearance due to the formation of a decomposition product, e.g. color change of a capsule from the yellow contents unique to the amfenac sodium to a light red, the yellow surface of a tablet to red, and the yellow powder of the power to light red, and discoloration on storage under room temperature conditions for one year.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は経時的に安定なアムフェナク製剤の製法に関す
るものである。アムフェナクナトリウム（ラジウム２−
アミノ−３−ベンゾイル　ベンゼン　アセテート）は、
Ｗ、Ｊ、ウェルステエツト（Ｗｅｌａｔｅａｄ）らによ
ってジャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリー（
（Ｊ、ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
）２２１９）　１０７４〜１０７９　（１７７９）　）
など多くの論文に記載されている了りルカルボン酸に分
類される、非ステロイド抗炎症鎮痛剤である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing amfenac formulations that are stable over time. Amfenac sodium (radium 2-
Amino-3-benzoyl benzene acetate) is
Journal of Medicinal Chemistry (W. J. Welatead et al.
(J, of Medicinal Chemistry
) 2219) 1074-1079 (1779) )
It is a non-steroidal anti-inflammatory analgesic that is classified as a carboxylic acid and has been described in many papers.

アムフエナクナトリウム及びアムフェナクカルシウムは
抗炎症鎮痛剤としてその有効性が高く評価されている。Amfenac sodium and amfenac calcium are highly evaluated for their effectiveness as anti-inflammatory analgesics.

アムフェナクナトリウム及びアムフェナクカルシウムの
製剤としては、カプセル剤。Amfenac sodium and amfenac calcium are available in capsule form.

錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等が考えられ墨。これらの
製剤を製造するには″一般的に例えば「調剤指針注解」
（薬事日報社発行）によれば、カプセル剤や錠剤＊Ｅ４
７給剤として、乳糖、デンプンや結晶セルロースを配合
し、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム又はス
テアリン酸カルシウム等を添加して製する。″ 顆粒剤や細粒剤では、さらに結合剤としてデンプン、ゼ
ラチン、アラビアゴム、セルロースエーテル類やポリビ
ニルピロリドン等や、矯味剤として少量の香料を添加す
る場合がある。散剤についても、賦形剤の外に矯味剤と
して香料を添加する場合がある。しかし、これらのアム
フェナク製剤をこのような公知の方法で製造すると、す
なわち、実施例１．の第１表の配合でカプセル剤を、ま
た錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤を実施例３６第６表の配
合１〜４に示される配合で製造し、それぞれの製剤につ
いて室温条件下で１年間保存したとき、に、カプセル剤
はアムフェナクナトリウム由来の黄色の内容物が淡赤色
に変化し、錠剤の場合、は黄　　・色の表面が赤色に変
化し、散剤では黄色粉末が淡□赤色に変化した。さらに
各製剤ともにアムフェナクナトリウム及びアムフェナク
カルシウムの主分解物である７−ペンゾイルー２−オキ
シインドールが生成していることが薄層クロマトグラフ
ィーによる分′析によ７て確認された。このようにアム
フェナク製剤は従来の公知の方法で製造する場合、分解
物の生成と変色による外−麹化のため製剤化が困難であ
ると思われた。Tablets, granules, fine granules, powders, etc. are considered. In order to manufacture these preparations, generally, for example, the ``Dispensing Guide Commentary''
According to (published by Yakuji Nippo), capsules and tablets*E4
7. Lactose, starch or crystalline cellulose is blended as a lubricant, and magnesium stearate or calcium stearate is added as a lubricant. `` Granules and fine granules may further contain binders such as starch, gelatin, gum arabic, cellulose ethers, polyvinylpyrrolidone, etc., and a small amount of flavoring as a flavoring agent. Flavoring agents may be added as flavoring agents. However, when these Amfenac preparations are manufactured by such known methods, i.e., capsules, tablets, Granules, fine granules, and powders were manufactured using the formulations shown in Formulas 1 to 4 in Table 6 of Example 36, and when each formulation was stored at room temperature for one year, the capsules contained Amfenac. The yellow content derived from sodium changed to pale red, and in the case of tablets, the surface of the yellow color changed to red, and in the case of powders, the yellow powder turned to pale red.Furthermore, in each preparation, amfenac sodium It was confirmed by analysis by thin layer chromatography that 7-penzoyl-2-oxindole, which is the main decomposition product of amfenac calcium, was produced. When produced by the above method, it was thought that it would be difficult to formulate a formulation due to the formation of decomposition products and external malting due to discoloration.

そこで本発明者らは、経時的に安定な製剤を製造すべく
研究を重ねた結果、アムフェナクナトリウム又は、アム
フェナクカルシウムに薬効を示さない蓋の酸化マグネシ
ウム、塩基、性炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムより
選ばれた１種以上を添加することによ、って、経時的に
変色しない安定な製剤が製造しうろことを見い出した。Therefore, as a result of repeated research in order to produce a formulation that is stable over time, the present inventors have discovered that amfenac sodium or amfenac calcium has no medicinal effects such as magnesium oxide, base, magnesium carbonate, and magnesium carbonate. It has been found that a stable preparation that does not discolor over time can be produced by adding one or more selected from calcium.

本発明はこの知見に基づいて完成されたものである。The present invention was completed based on this knowledge.

・、　、　これらの添加物はアムフェナクナトリウム又
は、′□　゛１′倍曹添加するのが望ましい。・It is preferable to add amfenac sodium or sodium bicarbonate as these additives.

なおこれうの添加物は、日本薬局方によって、その安全
性が確認されているも雫である。The safety of these additives has been confirmed by the Japanese Pharmacopoeia.

次に本発明の方法及びその効′□果について具体的に示
すために実施例を示す。Next, Examples will be shown to concretely demonstrate the method of the present invention and its effects.

実施例１゜ □　　　゛　第１表に示すカプセル剤の配合に各種委定
化剤として第３表第１欄に示す添加剤゛の−２，１ＩＩ
ｌに示す量を混合し、ザナシー型カプセル充填機でゼラ
チンカプセルに充填したのち、６０℃気−下１カ月放置
したのち、カプセル内容物の変色を第３欄に、さらにシ
リカゲルプレートを用・いて、展開溶媒として、酢酸エ
チル：エタノール：１０％アンモニア水＝３　：　１　
：　１で薄層り〒マドグラ・フィニを行い、分解物、７
−ベンゾイル−２、−オキシインドールの有無を第４欄
に示した。第３表の結果から明らかにｆＱ、マグネシウ
ム９．塩基性炭酸マグネシウム。Example 1゜□ ゛ Additives shown in column 1 of Table 3 -2,1II were added to the formulation of capsules shown in Table 1 as various regulating agents.
After mixing the amounts shown in 1 and filling them into gelatin capsules using a Xanasi-type capsule filling machine, they were allowed to stand at 60°C for one month. , As a developing solvent, ethyl acetate: ethanol: 10% ammonia water = 3: 1
: Thin layer with 1. Perform Madogra Fini, decomposition product, 7
The presence or absence of -benzoyl-2,-oxindole is shown in the fourth column. From the results in Table 3, it is clear that fQ, magnesium 9. Basic magnesium carbonate.

炭酸カルシウムには安定化効果が認められ、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムでは効果が認められなかった。Calcium carbonate had a stabilizing effect, while sodium carbonate and potassium carbonate had no effect.

同様にアムフェナクカルシウムについても第２表に示す
カプセル剤の配合で同様に試験した結果第４表に示すと
おりアムフェナクナトリウムと同様に、酸化マグネシウ
ム、塩基性炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムに安定化
効果が認められた。Similarly, Amfenac calcium was tested in the same way using the capsule formulation shown in Table 2. As shown in Table 4, it was stabilized into magnesium oxide, basic magnesium carbonate, and calcium carbonate, similar to Amfenac sodium. The effect was recognized.

この安定化効果は２価のアルカリ土類金属の酸化物や炭
酸塩にのみ認められやことからその効果は弱いキレート
によるものと推定される。Since this stabilizing effect is observed only in oxides and carbonates of divalent alkaline earth metals, it is presumed that the effect is due to a weak chelate.

第１表 アムフェナクナトリウムカプセル剤の １カプセル当りの配合 第２表 アムフェナクカルシウムカプセル剤の １カプセル当りの配合 第３表 第４表　　　　　、。Table 1 amfenac sodium capsules Formula per capsule Table 2 amfenac calcium capsules Formula per capsule Table 3 Table 4.

実施例２゜ 次に安定化効果の強い酸化マグネシウムについて、アム
フエナクナトリウムを用い詳細に添加量を検討した。Example 2 Next, regarding magnesium oxide, which has a strong stabilizing effect, the amount to be added was investigated in detail using amfenac sodium.

第１表のカプセル剤配合に対し、第５表の第２欄に示す
量の酸化マグネシウムを加え、よく混合したのち、ザナ
シー充填機でゼラチンカプセルに充填し、６０℃気密下
１カ月、４０℃８１％ＲＨ開放１カ月及び室温気密下１
年の保存試験を行い、その結果を第５表第３欄にカプセ
ル内容物の外観変化、第４欄に薄層クロマトグラフィー
による分解物の有無を示す。To the capsule formulation in Table 1, add magnesium oxide in the amount shown in the second column of Table 5, mix well, and then fill it into gelatin capsules using a Xanasi filling machine. 81%RH open for 1 month and room temperature airtight for 1 month
A storage test was conducted in 2015, and the results are shown in Table 5, column 3 shows changes in the appearance of the capsule contents, and column 4 shows the presence or absence of decomposed products by thin layer chromatography.

第５表の結果から、アムフェナクナトリウム５０■軒対
し才酸化マグネシウムを５■以上添加するときに、経時
的に全く、安定なカプセル剤が製造用　。From the results in Table 5, it can be seen that capsules that are completely stable over time are produced when 5 or more units of magnesium oxide are added to 50 units of amfenac sodium.

来ることが判明した。い　二 第５表 実施例３゜ 次にカプセル剤以外の製剤への応用を行った。It turned out that it was coming. Two Table 5 Example 3゜ Next, we applied the method to formulations other than capsules.

第６表の配合１〜４に示される錠剤、顆粒剤、細粒剤、
及び散剤の配合（アムフェナクナトリウムとして関■含
む）に酸化マグネシウムを加■添加した製剤を製造し、
室温気密下１年の保存試験を行い、その結果を第７表１
１！３欄に外観変化を、第４欄に薄層クロ？トゲラフイ
ーによる分解物の有無を示す。Tablets, granules, fine granules shown in formulations 1 to 4 in Table 6,
Manufacture a preparation by adding magnesium oxide to the powder formulation (including Amfenac sodium),
A storage test was conducted for one year under airtight conditions at room temperature, and the results are shown in Table 7 1.
1! Appearance change in column 3, thin layer of black in column 4? Indicates the presence or absence of decomposition products by spiny fins.

第７表の結果から明らかに錠剤、顆粒剤、細粒剤、及び
散剤においても、酸化マグネシウムの添加による安定化
効果が認められた。　　　　゛　□１ 第６表　使剤、顆粒剤、細粒剤、散剤の基本配合配合３
．　（細粒剤１ｇ当り） ／コ 第７表 実施例４゜ 次に安定化剤を２種以上添加した場合の安定化効果につ
いて、第１表のカプセル剤の配合および第６表記合３の
細粒剤の配合に、第８表第２欄に示す安定化剤を第３１
１Ｉに示す量を添加し、カプセル剤および細粒剤を製造
し、室温気密状態で１年間保存試験を行い、第８表第４
欄にカプセル内容物の外観変化と、細粒剤の外観変化を
示し、第５欄に薄層クロマトグラフィーによる分解物の
有無を示した。第８表の結果から、酸化マグネシウム。From the results in Table 7, it was clear that the stabilizing effect of magnesium oxide addition was observed in tablets, granules, fine granules, and powders as well.゛ □1 Table 6 Basic formulations of preparations, granules, fine granules, and powders 3
．． (Per 1 g of fine granules) Table 7 Example 4 Next, regarding the stabilizing effect when two or more types of stabilizers are added, the formulation of capsules in Table 1 and the details in Table 6 In the formulation of granules, the stabilizers shown in column 2 of Table 8 were added to No. 31.
1I was added in the amount shown in Table 8 to produce capsules and fine granules, and a storage test was conducted for one year in an airtight state at room temperature.
The columns show changes in the appearance of the capsule contents and the changes in the appearance of the fine granules, and the fifth column shows the presence or absence of decomposition products by thin layer chromatography. From the results in Table 8, magnesium oxide.

塩基性炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウムの併用に
よる安定化効果が認められた。A stabilizing effect was observed by the combined use of basic magnesium carbonate and calcium carbonate.

実施例１〜４までの結果から、アムフェナク塩の経口製
剤（カプセル剤１錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等）に酸
化マグネシウム、塩基性炭酸マグネシウム、炭酸カルシ
ウムのうち、少なくとも１種以上を添加することによっ
て、経時的に安定な製剤が製造出来ることが明白になっ
た。From the results of Examples 1 to 4, at least one of magnesium oxide, basic magnesium carbonate, and calcium carbonate was added to the oral preparation of amfenac salt (1 capsule, granule, fine granule, powder, etc.). It has become clear that a stable formulation can be produced over time by adding this.

／ｒ 第８表 代理人伊東守忠（ばか２名） ／ｌ/r Table 8 Agent Moritada Ito (2 idiots) /l

Claims (1)

【特許請求の範囲】 アムフェナクナトリウム及びアムフェナクカルシウムに
薬効を示さない量の酸化マグネシウム。 塩基性炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムより選ばれた
少なくとも１種以上を添加することを特徴とする安定な
アムフェナク製剤の製造法。[Scope of Claims] Magnesium oxide in an amount that does not exhibit medicinal effects on amfenac sodium and amfenac calcium. A method for producing a stable Amfenac preparation, which comprises adding at least one selected from basic magnesium carbonate and calcium carbonate.