JPS58192898A - 補体系の調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 は無毒性の製薬学的に許容し得る陽イオン塩であり、こ
こに増生成性部分はアルカリ金属、アルカリ土類金属、
アルミニウム、アンモニアまたはトリアルキルアミン（
Ｃ０〜Ｃ６）、ピペリジン、ピラジン、アルカノールア
ミン（Ｃ１〜ＣＳ）もしくはシクロアルキルアミン（Ｃ
８〜ｃｍ）からなる置換されたアンモニアであり；Ａは
−Ｓ−または一〇−であり；Ｂけ−ＮＨＣＯ−１ＮＨＳ
　Ｏｔ−１−ＮＨＣＨｔ−または−ＮＨ−であり；Ｒは
ＣＨ，Ｏ２０，Ｍ、　Ｃ００ＣＨ，またはＣ００Ｍであ
シ、）そして２は−ＣＯ−或いは直鎖状または分枝鎖状
のアルキリデン基−（ＣＨ＊’ｈｓｒイあり、ここにｍ
は整数θ〜１２までであり、ただしｍが０または１であ
る場合、Ｂは−ＮＨ８Ｏ，−であることができないもの
とする、 の新規な化合物に関し、核化合物は補体調節剤（ｃｏｍ
ｐｌｅｍｅｎｔ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）として高度に
活性である。

式■の化合物は完全に硫酸化されたものとして示される
が、本発明は部分的に硫酸化された生成物を意図するも
のである。

更に本発明は式 定義した通ジであシ；Ｗは−Ｈまたは−ＣＯＣＨ。

であり；そしてＲは−ＣＨ，ＯＷ、−ＣＯＯＨまたは−
Ｃ００ＣＨｓである、 の新規化合物に関する。

上記式■及びＨにおいて、本発明にはアルドヘキソース
１、ケトヘキソース、アルドペントース等からなる三糖
類並びにマルトトリオース、マルトテトラオース、マル
トペンタオース等からなる糖単位２〜８個であるオリゴ
糖類が含まれるものとする。

「補体」なる用語は、抗体または他の因子と共に作用す
る免疫性、アレルギー性、免疫化学及び／または免疫病
理学的反応のメゾイエイタ（ｍｅ−ｄｉａｔｏｒｓ）と
して重要な役割を果す体液中のたん白の複合体群を示す
。補体が関与する反応は血清中または他の体液中で起ζ
す、従って原素性（ｈｕｍｏｒａｌ）反応と考えられる
。

人間の血液に関しては、現在、いわゆる古典的及び二者
択一の経路からなる補体系において２０種より大のたん
白がある。これらの補体たん白は一般に文字Ｃ及び数に
よって示される：ＣｌＸＣ２、Ｃ３等々、Ｃ９まで。補
体たん白Ｃ１は実際にＣ１ｑＮ　Ｃ１ｒ及びＣＩＳで示
される層単位の組応する補体たん白Ｃ４は除く。補体系
におけるたん白に対する数値的当ては反応順序が完全に
理解される前に行われた。補体系並びに身体過程におけ
るその生化学的、生物学的及び病理学的役割の更に詳細
な議論は例えば次の文献に見出すことができる：　Ｂｕ
ｌ　１．Ｗ、　Ｈ，０，３９：９３５（１９６８）；’
Ａｎｎｕ。

Ｒｅｖ、　Ｍｅｄ、　１９：　１　（１９６８）：　Ｊ
ｏｈｎｓ　）（ｏｐｋｉｎｓＭｅｄ、　Ｊ、　１２８：
　５７　（１９７１）；Ｈａｒｖｅｙ　Ｌｅｃｔ。

６６　：　７５　（１９７２）　；　Ｎ、Ｅｎｇｌ、　
Ｊ、Ｍｅｄ、　２８７：４５２．４８９．５４５．５９
２．６４２（１９７２）；Ｓｃｉ、Ａｍ、２２９（５）
：　５４　（１９７３）；Ｆｅｄ、Ｐｒｏ。

３２　：　　１３４　（１９７３）；　Ｍｅｄ、Ｗｏｒ
ｌｄ、０ｃｔｏｂｅｒ１１．１９７４．ｐ、５３　：　
Ｊ、　Ａｌ　ｌｅｒｇｙ　Ｃ１１ｎ。

Ｉｍｍｕｎｏｌ、５３　：２９８（１９７４）；Ｃｏ１
ｄ　　Ｓｐｒ−ｉｎｇ　ｔ（ａｒｂｏｒ　Ｃｏｎｆ、Ｃ
ｅ１ｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ２／Ｐｒｏｔｅａ
ｓｅｓ　　Ｂｉｏｌ、Ｃｏｎｔｒｏｌ：　２２９（１９
７５）；　Ａｎｎｕ、Ｒｅｖ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、４４　
：６９７（１９７５）ＨＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　　ｉｎ
　Ｃ１ｉｎｉｃａ１Ｃ１１ｎｉｃａ１．Ｄｉｓ、Ｍｏｎ
、（１９７５）ＨＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ。

５ｃｏｐｅ、　ｌ）ｅｃｅｍｂｅｒ　　１９７５ＨＡｎ
ｎ、　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｍｅｄ。

８４：５８０（１９７６）：〒ｒａｎｓｐｌａｎｔ　　
Ｒｅｖ、：３２　（１９７６）　；　−Ｃｏｍｐｌｅｍ
ｅｎｔ　：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄ　　Ｆｕｎｃ　
ｔ　１ｏｎｓ　、”　Ｐｒｅｎｔ　１ｃｅ−Ｈａ　ｌ　
１．ＥｎｇｌｅＷｏｏｄＣＩｉｆｆｓ、Ｎ、　Ｊ、　（
１９７６）　ＨＥ’５ｓａｙｓ　Ｍｅｄ、　Ｂｉｏ−ｃ
ｈｅｍ、２　：　　］　　（１９７６）；　Ｈｏ５ｐ、
Ｐｒａｃｔ、１２：３３　（１９７７）：　Ｐｅｒｔｕ
ｒｂａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　Ｃｏｍｐｌｅ−ｍｅｎｔ　
　ｉｎ　　Ｉ）ｉｓｅａｓｅ、Ｃｈａｐ、１５　ｉｎ　
Ｂｉｏｌ。

Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　　ｉｎ
　ｉｍｍｕｎｏｌ。

（Ｅｄ、ＤａＶ及びＱｏｏｄ）、Ｐｌｅｎｕｍ、　Ｎｅ
ｗ　Ｙｏｒｋａｎｄ　Ｌｏｎｄｏｎ　　（１９７７）：
　Ａｍ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐａｔｈｏｌ。

６８　：　６４７　（１９７７）　ＨＢｉｏｃｈｅｍ、
　Ｓｏｃ、Ｔｒａｎｓ。

５：　１６５９（１９７７）；Ｈａｒｖｅｙ　Ｌｅｃｔ
、７２：１３９（１９７６−１９７７）：Ｊ、Ｐｅｒｉ
ｏｄｏｎｔｏｌ。

４８　：　５０５（１９７７）；　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、’ｌ’ｒａｎｓ。

６　：　７９８（１９７Ｆｌ）ＨＣＩｉｎ、ａｎｄ　Ｅ
ｘｐ、Ｄｅｒｍａ−１ｏ１．４：２７１（１９７９）；
　Ｉｎｆｅｃｔ、Ｄｉｓ、Ｒｅｖ。

１：　４８３（１９７９）。

補体系（例えば古典的経路）は３つの層系からなると考
えることができる＝（１）異種侵入物を検出する抗体分
子と結合を可能にする認識単位（Ｃ１ｑ）：（２）隣接
する膿−ヒの部位に準備される活性化単位（Ｃ１ｒＸＣ
ｌ　ｓ、　Ｃ２、Ｃ４、Ｃ３）；　及び（３］膜に「穴
」をつくりだす攻撃単位（Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及び
Ｃ９）。膜攻撃単位は非特異性である；この単位はその
隣接に発生した場合にのみ侵入物を破壊する。宿主自体
の細胞の損害を最少にするために、その活性は遅れずに
制限されなければならない。この制限は一部分は活性化
された補体の自然崩壊により、そして一部分は抑制及び
崩御酵素による干渉によって達成される。［７かしなか
ら、補体の調節は完全ではなく、宿主細胞に損害を与え
る時期がある。従って免疫性は両刃の剣である。

また補体系の活性化は血塊によって促進される。

この作用は血小板から凝固因子の訓停された補体放出に
よって起こる。生物学的活性な補体断片及び複合体が宿
主細胞に損害を与える反応に含まれるようになることが
ある。この病原反応は免疫−複合病の発生となシ得る。

例えば腎炎の成る形態においては、補体は腎臓の基礎膜
を損傷し、血液からたん白の尿中への逸出をもたらす。

紅斑性犯癒の広がった病気はこの範ちりに属する；その
症状には腎炎、内臓病変及び皮ふ発疹が含まれる。

抗毒素の多量の注射によるジフテリアまたは破傷風の処
置は時には血清病、免疫−複合病を生じる。

またリウマチ様関節炎には免疫性複合体が含まれる。広
がった紅斑性狼唐の様に、これは病気の症状が宿主組織
中の免疫系の病原作用に起因する自己免疫病である。要
約すれば、補体系は炎症、凝固、繊維素溶解、抗体−抗
原反応及び他の代謝過程を含むことが示される。

抗体−抗原複合体の存在下において補体たん白には、反
応が生物学的膜の付近で起こった場合、非可逆的な膜損
傷を誘導し得る一連の反応が含まれる。かくして、補体
は感染に対する体防衛機桐の一部をなすが、また免疫病
理学的過程において炎症及び組織損傷をもたらす。成る
種の補体たん白の性質、生物学的膜に補体の結合する方
法に関する示唆及び補体が膜損傷を及ぼす方法は次の文
献にｄ己載されている：　Ａｎｎｕ、　Ｒｅｖ、　Ｂｉ
ｏｃｈｅ＋ｎ。

３８　３８９（１９６９）：Ｊ、Ｆ２ｘｐ、Ｍｅｄ、１
４１ニア２４（１９７５）　；Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、　
１１６：１４３１（１９７６）；１１９：１，１１９５
，１３５８．１４８２（１９７７）；１２０：１８４１
（１９７８）；Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１１
５：８１３（１９７８）；ＪＢｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　
２５４　：　９９０８（１９７９）。

補体系を抑制する、即ち補体抑制剤として種々な物質が
明らかにされている。例えば化合物、３゜３′−ウレイ
レンビスＣ６−（２−アミノ−８−ヒドロキシ−６−ス
ルホ−１−ナフチルアソ）ベンゼンスルホン酸〕、テト
ラナトリウム塩〔フロラゾル・ファスト・ピンク（ｃｈ
ｌｏｒａｚｏ、１　　ｆａｓｔｐｉｎｋ））、ヘハＩＪ
ン及び硫酸化したデキストランは抗補体作用を有するこ
とが報告されている：Ｂｒ、Ｊ、Ｅｘｐ、Ｐａｔｈｏ１
．３３：３２７（１９５２）。

ドイツ国特許第２．２５４．８９３号及び南アフリカな
成る種の１−（ジフェニルメチル）−４−（３により明
らかにされている：　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１
２　：４１５．９０２．１０４９．１０５３（１９６９
）；Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　４７　：　５
４７　（１９６９）　；Ｊ。

Ｉｍｍｕｎｏｌ、　１０４　：　２７９（１９７０）　
；Ｊ、　Ｉｍｍｕ−ｎｏｌ、　１０６　：　２４１　（
１９７１）　；Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ。

］　］　］　：１０６１　（１９７３”）　；　Ｂｉｏ
ｃｈｆｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ａｃｔａ　３１７：５３９（１９７３）；Ｌｉｆｅ　Ｓ
ｃｉ。

１３：３５１　（１９７３）；Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ　１
１３：５８４（１９７４）；　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　
２６：　８１９（］　９７４　”）　ＨＪ、Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、　１７　：１１６０（］　９７４　）；　Ｂｉ
ｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｎｍｍ
。

６７　：　２２５　（１９７５）　ＨＡｎｎ、　Ｎ、　
Ｙ、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ。

２５６：４４１（１９７５）；Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、
ｔｑ：６３４．１０７９（１９７６）；Ｊ、Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ、１１８：４６６（１９７７）；Ａｒｃｈ、ｉｎｔ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ２２６：２８１（１９７７）
；Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａ−。

ｃｏｌ、２６　：　３２５（１９７７）；Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍ、Ｓｃｉ。

６６：１３６７（１９７７）；Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、
Ｂｕｌｌ。

２５　：　ｌ　２０２（１９７７）；　Ｂｉｏｃｈｉｍ
、Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ａｃｔａ　　４８４：　　４１７（１９７７）；Ｊ、Ｃ
ミロ。

Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、５　：２７８（１９７７）；　Ｊ
ｍｍｕｎｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　１５：　２３１（
１９７８）；Ｉｍｍｕｎｏ−１ｎｇｙ　３４　：　５０
９　（１９７８）；　Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ。

１４７　：　４０９（，１９７８）、；　Ｔｈｒｏｍｈ
、Ｒｅｓ、１４：］　７９　（１９７９）；　Ｊ、Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ、１２２　：２４１８（１９７９）；Ｊ、Ｃ
ｈｅｍ、３ｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ。

７２６（１９７９）：　Ｉｍｍｕｎｏｊｏｇｙ　３６：
１３１（１９７９）ＨＢｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ
、Ａｃｔａ　６１１：１９６（１９８０）；及びＪ、　
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２３　：２４０（１９８０）。

公知の補体抑制剤、Ｃ−アミノカプロン酸及びトラネキ
サミン酸が遺伝性の脈管神経症性浮腫１、補体の活性化
された第一成分（ＣＩ抑制剤）の血清抑制剤の機能の抑
制された欠除または欠乏により生じる病状の処置に有利
に用いられていることが報告されている、Ｎ、　Ｅｎｇ
ｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　２８６　：８０８（１９７２）
；２８７：４５２（１９７２）；Ａｎｎ、　Ｉｎｔｅｒ
ｎ、Ｍｅｄ、　８４　：　５８０（１９７６）　；Ｊ。

Ａｌ　ｌｅｒｇｙ　Ｃ１１ｎ、　ＩｍｍｕｎｏＪ、　６
０　：　３８　（１９７７）。

またアンドロゲン性ステロイドはこの生理学的障害の処
置に有利に用いられているＨＭｅｄｉｃｉｎｅ５８　：
　３２１　（１９７９）　ＨＡｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈ
ｅｕｍ。

２２　：　１２９５（１９７９）　；Ａｍ、　Ｊ、Ｍｅ
ｄ、　６６　：６８１　（１９７９）；及びＪ、　Ａｌ
　ｌｅｒｇｙ　Ｃ１ｉｎ。

Ｉｍｍｕｎｏｌ、６５ニア５（１９８０）参照。

マタ、薬剤ペントサン−ポリスルホエステルは、全溶血
補体活性における減少によって判定される様に、試験管
内及び生体内の双方においてヒトの血清に抗補体活性を
有する仁とが報告されている、Ｐａｔｈｏｌ、　Ｂｉｏ
ｌ、　２５　：　３３　；　２５（２）：　１０５　；
　２５（３）：　１７９　（１９７７）。

ｆｌの化合物は、体液中の補体調節剤としての用途が見
出され、そのままで補体の機能に必要なこれらの病理学
的反応を軽減または予防に、そ１７て免疫学的病気、例
えばリウマチ様関節炎、全身的紅斑性徴★、成る種の糸
球体腎炎、成る種の自己アレルギー性溶血、成る種の血
小板障害及び成る種の脈管炎を有する定温動物の治療処
置に甲いることができる。またこれらの化合物は非免疫
学的病気、例えば発作性夜間血色素振症、遺伝性の脈管
神経症性浮腫、及び例えば炎症に続く冠状動脈血栓症の
如き適当な補体成分にバクテリアまたはライソソーム（
ｌｙｓｏｓｏｍａｌ）酵素の作用によって誘発された炎
症状態を有する定温動物の治療的処醸に用いることがで
きる。また本化合物は移植組織拒否及び潰瘍の処置に、
そして血液培養及び運搬媒質として有用である。本発明
の硫酸化された化合物例えばナトリウム及びアルミニウ
ム塩は経口的治療におｈて潰瘍等の処置に殊に有用であ
る。また式Ｈの硫酸化されていない中間体は免疫−増強
剤または相乗作用剤として有用である。

本発明の新規化合物は次のフローチャートに従って製造
することができる。

フローチャート　Ａ ツヅキ ツヅキ （１０） 上記のフローチャー）Ａによれば、臭素化されたパーア
セチル糖（１）を不活性雰囲気下にて数時間、ジメトキ
シエタンの如き溶媒中のｐ−ニトロチオフェノール（２
）及び水素化ナトリウムと反応させ、４−ニトロフェニ
ル２，３．６−トリー〇−アセチル−４−０−（２，３
，４，６−チトラー〇−アセチル−α（−１ｆｔｈβ）
　−Ｄ−グルコピラノシル）−１−チオ−α（またはβ
）−Ｄ−グルコピラノシド（３）を生成させ、次にこの
ものを対応する４−アミノフェニル誘導体（４）に還元
する。また、（１）とｐ−アミノチオフェノール（５）
との同様な反応により、還元を必要とせずに直接（４）
が生じる。誘導体（４）を次に不活性雰囲気下で数時間
、アセトニトリルの如き溶媒中の酸塩化物（６）、但し
Ｘは例えばＣＯＣｌまたは５ｏｔｃ　Ｉであり；２は−
（ｃＨｔ）ｒｎ−であり、そしてｍは整数０〜１２であ
る、で処理１２、Ｎ　、Ｎ’−ビス［４−［２，３、６
−）ジ−０−アセチル−４−０（２，３，４，６−テト
ラ−０−アセチル−α（ｔたはβ）−Ｄ−グルコピラノ
シル）−α（またはβ）−Ｄ−グルコピラノシルチオ〕
フェニル〕アルキルジアミド（７）　（但ｔ、、又は上
記の通りであり、そしてＢは例えば−ＮＨＣＯ−である
〕を生成させる。次に誘導体（７）を不活性雰囲気下に
て一５〜＋５℃でアンモニア飽和したメタノール、また
はメタノール中のナトリウムと数時間反応させ、Ｎ　、
　Ｎ’−ビス［４（４−０−（α（マタはβ）−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−α（またはβ）−Ｄ−グルコピラノ
シルチオ〕フェニル〕アルキルジアミド（８）〔但し、
Ｂ及び２は上記の通りである〕を生成させる。また誘導
体（７］を不活性雰囲気下にて一５〜＋５℃で乾燥テト
ラヒドロフラン中のジボランで還元して誘導体（８）〔
但り、、Ｚは上記の°通シであシ、そしてＢは→ＪＨＣ
Ｈ。

−である〕を生成させることができる。次に誘導体（８
）を不活性雰囲気下にて６０〜６５℃で数時間、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド中のトリメチルアミン−三酸化
硫黄錯体と反応させ、テトラデカトリエチルアンモニウ
ム鋳導体（９）〔但し、ＹはＮＨ（ＣｔＨｓ　）　ｌで
ある〕を生成させ、次に必要に応じて、環生成性部分を
アルカリ金属、アルカリ土類金線、アルミニウム、アン
モニア並びにピペリジン、ピラジン、アルカノールアミ
ン（Ｃ２〜Ｃ６）及びジクロアルキルアオン（ｃｍ〜ｃ
ｓ）から選んだ置換されたアンモニアからなる群よシ選
ぶ含陽イオン化合物と反応させ、その後にエタノール中
に沈殿させ、本発明の目的生成物（１０）を生成させる
。

フローチャート　Ｂ Ｒ ツヅキ （ｌＯ） （１０） 上記のフローチャートＢによれば、ブロモアセチルピラ
ノシド（１）〔但しＲはＣＨｔＯＣＯＣＨａまたはＣＣ
００ＣＨである〕を不活性！囲気下で数時間、ジメトキ
シエタンの如き溶媒中のｐ−ニトロチオ（またはオキソ
）フェニル（２）〔但し、Ａは−８−または−〇−であ
る〕及び水素化ナトリウムと反応させ、４−ニトロフェ
ニル（２，３，４−）ジ−０−アセチル−α（またはβ
）−Ｄ−グルコピラノシル）−１−チオ（まえはオキソ
）ｉ［１体（３］を生成させ、次にこのものを対応する
４−アミノフェニル誘導体（４）に触媒的に還元する。

また、（１）とｐ−アミノチオフェノール（５）との反
応によシ、還元を必要とせずに直接（４）を生成する。

次に誘導体（４）を不活性雰囲気下で数時間、アセトニ
トリルの如き溶媒中の酸塩化物（６）［但り、　Ｘは−
ＣＯＣｌまたは一８ｏ、ＣＩであシ：ｚは（ＣＨ，）ｍ
であり；そしてｍは整数０〜１２である］で処理し、Ｎ
、Ｎ’−ビス［４−（（２，３，４−）ジ−０−アセチ
ル−α（またはβ）−Ｄ−グルコピラノシル）チオ（ま
たはオキシ）〕フェニル〕アルキルジアミドまたはアル
キルスルホンアミド（７）〔但し、Ｚは上記の通りであ
シ、そしてＢは−ＮＨＣＯ−または−ＮＩＳＯ！−であ
る〕を生成させる。次に誘導体（７）を不活性雰囲気下
にて一５〜＋５℃でアンモニア飽和したメタノールまた
はメタノール中のナトリウムと数時間反応させ、Ｎ、Ｎ
’−ビス（４−〔（α（またはβ）−Ｄ−グルコピラノ
シル）チオ）またはオキシ）〕フェニル〕アルキルジア
ミドまたはアルキルスルホンアミド（８）を生成させる
。次に誘導体（８）を不活性雰囲気下にて６０〜６５℃
で数時間、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド中のトリエチ
ルアミン−三酸化研黄錯体と反応させ、ポリトリエチル
アンモニウム誘導体（９）〔但し、ＹＦｉ。

ＳＯ，・ＮＨ（ＣｔＨｓ　）　ｍである〕を生成させ、
次にす金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、アンモ
ニア並びにピペリジン、ピラジン、アルカノールアミン
（Ｃ２〜Ｃ６）及びシクロアルキルアミン（ＣＳ−Ｃａ
）からなる群よシ選んだ置換されたアンモニアからなる
群よシ選ぶ含陽イオン化合物と反応させ、そしてその後
、エタノール中に沈殿させ、目的生成物（１０）　Ｃ但
し、Ｍは上記式Ｉに述べた通りである〕を生成させる。

フローチャート　Ｃ 上ｉ己のフローチャートＣによれば、アセトブロモマル
トース０）を還流下で１０〜２０時間、テトラヒドロフ
ランの如きＩ＠媒中の４−アミノチオフェノール（２）
及び水素化ナトリウムと反応させ、アミノフェニル２，
３．６−）リーＯ−アセチル−４−０−（２，３，４，
６−チトラーＯ−アセチル−α（またはβ）−Ｄ−グル
コぜラノシル）−１−チオ−α（またはβ）−Ｄ−グル
コピラノシド（３）を生成させ、次にこのものをトルエ
ン及びピリジンの混合物中のホスダンと１５〜２５時間
反応させ、次いでクロマトグラフィーによって精製し、
Ｎ、Ｎ′−ビス［４−［［２，３，６−）ジ−０−アセ
チル−４−０−（２，３，４，６−チトラーＯ−アセチ
ル−α（またはβ）　−１）−グルコピラノシル）−α
（ｔたはβ）−Ｄ−グルコピラノシル〕チオ〕フェニル
〕ウレア（４）を生成させ、次Ｖにのものを一５〜＋５
℃にてアンモニアで飽和したメタノールと反応させ、Ｎ
、ＮＬビス〔４−（［４−０−（α（またはβ）−１ノ
ーグルコピラノシル）−α（ｔたはβ）−Ｄ−グルコピ
ラノシル〕チオ〕フェニル〕ウレア（５）を生成させ、
次にこのものを６０〜７０℃で４０〜６０時間、乾燥Ｎ
、Ｎ−ツメチルアセトアミド中のトリエチルアミン−三
酸化硫黄と反応させて（６）、但しＸは＋ ＳＯ，ＮＨ（ＣＩＨ，）ｓである、を生成させ、次イテ
コのものを必要に応じて、埴生成性部分をアルカリ金緘
、アルカリ土類金属、アルミニウム、アンモニア並びに
ピペリノン、ピラノ／、アルカノールアミン（Ｃｍ−Ｃ
ｍ）７Ｊびシクロアルキルアミン（Ｃｓ−Ｃ６）からな
る群より選んだ情換されたアンモニアからなる群より選
んだ含陽イオン化合物と反応させ、そしてその後にメタ
ノール中に沈殿させ、本発明の目的生成物（６）を生成
させる。

フローチャートＤ （４，＋６１ （９） 上記のフローチャートＤによれば、臭素化さゎたパーア
セチル糖（＋）を水性アセトンの如き溶媒中のナトリウ
ムｐ−二トロフェノール（２）及び水酸化カリウムと数
時間反応させ、４−ニトロフェニル２ｔ３ｔ６−トリー
〇、７セチルー４−０−　＜Ｌ３．４．６−テトラ−０
−アセチル−α（またけβ）−Ｄ−グルコピラノシル）
−α（またはβ）−Ｄ−グルコピラノシド（３）を生成
させ、次にこのものを対応する４−アミノフェニル誘導
体（４）に触媒的に還元する。次に誘導体（４）を不活
性雰囲気下で数時間、アセトニトリルの如き溶媒中のｅ
塩化ｑ勿ｔａ＋　（ｍ　Ｌ、ＸＢｆＡＪｊｔハＣＯＣｌ
−＊＊ＢＳＯ，Ｃ１−ｔ”めり；Ｚは−（Ｃ鵡）ｍ−で
あり、そしてｍけ整数゛０〜１２でめる〕と反応させ、
ｎ、ｈｔ、−ビス〔４へ（２、３、６−）ジ−０−フ＋
ｆルー　４−０−（２，３，４，６−チトラーυ−アセ
チル−α（ｔたはβ）−Ｄ−グルコピラノシル）−α（
またはβ）−Ｄ−グルコピラノンルオキシ〕フェニル〕
アルキルジアミド（６）〔但し、Ｚは上記の通りであり
、そしてＢは例えば−ＮＨＣＯ−である〕を生成させる
。次に誘導体（６）奢不活性背囲気下にて一５〜＋５℃
でアンモニア飽和したメタノールまたはメタノール中の
ナトリウムと数時間反応烙せ、Ｎ　、　Ｎ′−ビス（４
−（４−Ｏ−（α（またはβ）−Ｄ−グルコピラノシル
）−α（ｔたｔｉｔβ）−Ｄ−グルコピラノシルオキシ
〕フェニル〕アルキルジアミド（７）〔但し、Ｂ及びＺ
Ｂｒｊ上記の冊りである〕を生成させる。また誘導体（
６）を不活性雰囲気下にて一５〜＋５℃で幹燥テトラヒ
ドロフラン中のジポランで還元し、誘導体〈７）〔但し
、Ｚは上記の通りであり、そしてＢ　Ｆｉ−ＮＨＣＨ，
−である〕を生成させることができる。次に誘導体（）
）、但しｚＨ上記の造りであり、そしてＢは−ＮＨＣＯ
−またけ−ＮＨＣＨ１−である、を不活性雰囲気下にて
６０〜６５℃で数時間、ＮｌＮ−ツメチルアセトアミド
中のトリエチルアミン−三嘴化脅黄と反応させ、テトラ
デカトリエチルアンモニウム訪導体（８＞　［但＋ し、ＹｆよＮＨ（Ｃ＊Ｈｓ）ｓである〕を生成させ、次
にこのものを必要に応じて、塩を生成する部分をアルカ
リ金属、アルカリ土金輌、アルきニウム、アンモニア並
びにビペリソン、ビラソン、アヤヵノールアミン（Ｃ１
〜Ｃ６）及びシクロアルキルアミン（ＣＳ−Ｃａ）から
なる群より選んだ肴換されたアンモニアからなる群より
選んた含陽イオン化合物と反応させ、そしてその後にエ
タノール中で沈殿させ、本発明の目的生成物を生成させ
る。

上記の各工梶のそれぞれの生成物を紗いての工程に対す
る出発物質として用いる前に分際及び／または単１する
ことが一般に好ましい。分離及び＊＃は適当な精製法、
例えば蒸発、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄ｉ
Ｉ＋クロマトグラフィー、。

蒸留、等によって行うことができる。また代表的な反応
条件（例えば温度、モル比、反応時間）が示された場合
、一般にそれほど有利ではないが、上記及びＴ１の双方
の特定の範囲を用い伜ることが明らかである。

「製薬学的ＶＣ許容し得る塩」なる用語Ｖｉ親化合物の
薬剤特性（例えば毒性、効能等）に顕著にまだは悪い影
−を及ぼさぬ麹化合物の塩を示す。本発明の＃薬学的に
許容１７得る塩を生成する部分にはアルカリ金属（例え
ばナトリウム、カリウム等）Ｉアルカリ土類金−（例え
ばカルシウム等）Ｉアルミニウム；アンモニア；並びに
トリアルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ６）、ピペリノン、ピラ
ノ／、アルカノールアミン（Ｃ１〜Ｃ６）及びジクロア
ルキルア１ｚ（Ｃ８〜Ｃｓ）からなる群より遺んだＷＬ
換されたアンモニアが廿マれる。

［トリアルキルアミン（Ｃ＋−Ｃｍ）Ｊなる用紹は直鎖
状または分ＩＢｉ鎖状の炭素原子１〜６個を廿む３個の
脂肪族的に完全に飽和した炭化水木＃候基を有するアミ
ンであると定義する。代表的には、これらのアミンはト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、ツメチルエチルアミン、ジメチル−１−プロピルア
ミン、等である。

［アルカノールアミン（Ｃ１〜Ｃ＊Ｌ＋なる用語は少な
くとも２個のアルキル炭化水素鮪上に少なくとも１　（
ＩＭＩそして３個より小のヒドロキシ基で追加的に賛換
された上に定義したトリアルキルアミンを示す。かかる
アミンは例えばトリエタノールアミン、トリプロパツー
ルアミン、等である。［シクロアルキルアミン（Ｃｍ〜
Ｃ６）」なる用語は３〜６個の児全に飽和した炭素壊式
部として定義さし、例えばシクロプロピル、メチルシク
ロブチル、７クロペンチル、シクロヘキシル、等である
。

本開明を以下の実施例Ｖこよってさらに貌明する。

本発明の好ましい新規化合物は実施例１〜５５に述べる
。楽剤調製物は実施例５６〜７３に示す。

実施例１ 乾燥ゾメトキシエタンＳＯ禦１中の４−アミノチオフェ
ノール！ｋｌ　３Ｉｉの溶液をアルゴン下にて油中の５
０％水素化ナトリウム１．８ｇの攪拌された混合物に速
い速度で滴下した。この混合物を３〜４時間攪拌し、次
にゾメトキシエタン７５献中のアセトプロモーα−Ｄ−
マルトース２５．８４Ｆの溶液を速い速度で滴下した。

この混合物を１８時間撹拌し、濾過し、Ｖ液を濃縮して
褐色油を得た。

この油を乾式カラムクロマトグラフィーによね、浴畔剤
として酢酸エチル−へキサン（１：１）を用いて、シリ
カグル１３０（ｌ上で精製１−７り。残った油をエーテ
ルから結晶させ、融点１４７〜１４８℃の白色結晶とし
て所望の生成物１１８Ｉを得た。

実施例２ 油中の５０％水素化ナトリウム２０．２　Ｎをヘキサン
で洗浄して油を除去し、ｔｌｉ燥ノメトキシエタン３０
０ｇＩｔにアルゴン下で懸濁させた。この攪拌された懸
濁液にソメトキシエタン１３０ｍ／中の４−ニトロチオ
フェノール８５ｊｌの浴液を滴下した。

４−ニトロチオフェノールの添加後、攪拌を１時間続け
、次に乾燥ジメトキシエタン８０〇−中のブロモヘプタ
アセチルマルトース２３５ＩＩの溶液を３０分間にわた
って滴下した。室温で２時間攪拌した後、過剰量の水素
化す）　ＩＪウムを酢酸１０−の添加によって分解した
。ソメトキシエタンを減圧下で蒸発させ、残渣を塩化メ
チレンｌｊ及び水５ｏｏｄ間に分配させた。層を分離し
、木屑を塩化メチレン５００−で１回洗浄し、有機鳩を
合液し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、こ
の溶液をケイ酸マグネシウムのパッドに通した。

この・々ラドを塩化メチレン及びエーテルで十分に洗浄
し、溶媒を蒸発させ、残った橙色泡状物をメタノール２
ｊから結晶させ、融点１６３〜１６５℃のかすかに黄色
の結晶１　’１９Ｌ５１を得た。

実施例３ 酢ｇ１１２００ｗ／に懸濁させた４−ニトロフェニル２
．３．６−）リーＯ−アセチル−４−ｏ−（λ３．４．
６−チトラーＯ−アセチルーα−Ｄ−グルコピラノシル
）−１−チオ−β−シーグルコピラノシド９１．３１１
にパル（Ｐａｒｔ　）水素添加びん中で木炭に担持させ
た１０％ノ々ラジウム１ＯＩＩを加え、これをパル水素
添加器で１丁時間水素添加した。触媒をケインウ土を通
して溶液から除去し、メタノールで十分に洗浄した。溶
媒を真空下で蒸発させた。残渣をトルエン１ｊに溶解し
、再び蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、ケイ
酸マグネシウムのＡラドを通し、溶液の容量を約３００
　ｍ／［１１１節した。これにｘ−チル１．ｓｉ及び活
性炭ｓｙを加え、この溶液を３分間沸騰させ、木酸を戸
別し、溶媒を再び蒸発させた。黄色泡状物をエーテル１
．５１から結晶させ、３回に革離して、融点１４２１〜
１４８℃の淡黄包納Ｍ、　６９．６９を得た。

実施例４ ンゾアミド ビリソンーアセトニトリル（ｌ：ｔ）の乾燥混合物２５
０ｄ中の４−アミノフェニル２，３，６−トリー〇−ア
セチル−４−０−（’１，３，４゜６−チトラーＯ−ア
セチルーα−Ｄ−グルコ２ラノシル）−１−チオ−β−
シーグルコピラノシド２５ｇの攪拌された溶液に、アセ
トニトリルｌＯ―のスペロイルクロライド＆５５ｇの溶
液を加えた。この混合物をアルゴン下で１８時間放賀し
た。

追加のスペロイルクロライドα２−を加え、この溶液を
更に１８時間放電し、次に水２Ｉに注いだ。

１５分間攪拌した後、油が分離し、これをジクロロメタ
ン５００−で抽出した。抽出液を０．５Ｎ塩酸各５００
−で２回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥し、乾固させ、白色泡状物として所望の生成物２８ｊ
’を得た。

実施例５〜１３ 実施例４の方法に従い、４−アミノフェニルλ３．６−
）リーＯ−アセチル−４−０−（２，＆４．６−チトラ
ーＯ−アセチルーα−Ｄ−グルコピラノシル）−１−チ
オ−β−シーグルコピラノシドまたは他の適当な三糖類
並びにこれらの−１−オキシド−誘導体及び他の適当な
三糖類を他の酸塩化物で処理し、次の第１衣に示した如
き実施例５〜１３の生成物を得た。

実施例１４ Ｎ、Ｎ′−ビス［４−（”２，３．６−）リーＯ−アセ
チル−４−０−（２，３，４，６−チトラーＯ−アセテ
ルーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラ
ノシルチオ〕フェニル〕オクタンシアミド２８．４．９
を０℃でアンモニア飽和１７たメタノール５００ｍに溶
解した。この溶液を不活性写−気下にて０℃で１８時間
放置し、次に周囲復層に加温し、そして蒸発させた。残
渣を無水エタノール２００−と共に砕解し、濾過し、順
次無水エタノール、アセトニトリル、次にエーテルで洗
浄し、真空下にて４０℃で乾燥し、無定形固体として所
望の中間体ＩＬ１ｊ’を得た。

実施ｅＩＪ１５〜２３ 実施例５〜１３の生成物を実施例１４の方法で幻理し、
第口表に示した実施例１５〜２３の中間生成物を得た。

実施例２４ 幹°像テトラヒドロ７ラン３０ｇＲ１中のＮ、Ｎ′−ビ
ス［４−Ｃ２ｅ　３ｅ　６−　トリー〇−アセチル−４
−０−（２，３，４，６−テトラ＝Ｏ−アセチルーα−
Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシルチ
オ〕フェニル〕ブタンジアミド９．２９を水浴中で冷却
した。これに磁気攪拌しながらテトラヒドロフラン中の
ツボランの１Ｍ溶ｉ１［２１０ｍ１／を滴下した。この
溶液を一夜放置して室温にし、過剰量のツメランをメタ
ノールの紛加によって分蟹した。反応中に分離した白色
固体を濾過によって捕集し、０℃にてアンモニアで飽和
したメタノール５００−に懸濁させた。この混合物を一
夜攪拌し、温度が１ｊＬ温に上昇した際に固体分が徐々
にタノール中で１時間砕解した。固体分をＦ通によって
補集し、そして乾燥した。灰色がかった白色固体として
生成物Ｚ５１ｊｌを得た、〔α〕ｒ＝２５＠±１（Ｈ，
（Ｊ） 実施例２５ 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド中のトリエチルアミ
ン−三酸化硫黄錯体９１１Ｉ及び４Ａ分子ふるい９１１
の温溶液にＮＩＮ′−ビス〔４−〔４−Ｏ−（α−Ｄ−
グルコピラノシル）−β−Ｄ−ダルコビラノシルチオ〕
フェニル〕オクタンソアミド１４．９１１を溶解した。

生じた溶液をアルゴン下にて６６時間、油浴中にて６０
〜６５℃で放置した。この混合物をν過し、Ｆｌをアセ
トン３５００＋＋＋／に注いだ。１時間放置した後、上
澄液をデカンテーションし、残ったがム（テトラデカト
リエチルアンモニウム塩）をアセトン各１５０＋ｄで３
回洗浄した。次にこのゴムを水１００−中の無水酢酸ナ
トリウム１ｔＬＴｌ／からなる溶液に溶解した。この溶
液を攪拌しながら細い流れとして無水エタノール３５０
０−に加え、２０分間攪拌し、次に２時間放置した。上
澄液をサイホンで吸い出、シ、固体分をフィルター上に
捕集し、無水エタノールでくり返し洗浄し、鍍後にエー
テルで洗浄した。４０℃で真空乾燥し、無定形粉末とし
て所望の生成物３１６１金得た。

横っている硫酸ナトリウムを除去するために、この生成
物を水２００−に再溶解し、１Ｍ酢酸ｌ＃リウム溶液４
０−と混合した。この溶液を３０００ｒｐｍで３０分間
遠心分離し、濁った上計液をデカンテーションし、９０
Ｓ透明化フイルターを通して涙過し、フィルターを少門
の水で洗浄した。

透明なろ液を６０　ｗｍ　Ｉ　Ｄ　ｆラス製カラムに充
填した活性化したアンバーライト■（Ａｍｂｅｒｌｉｔ
ａ■）ＣＧ１２０イオン交換樹脂４００ｇに通した。蒸
留水でカラムを洗浄し、カルがヒトレートを含むフラク
ションをブールした。合液したフラクションを容ｉｌｌ
　５０ｍに蒸発させ、表題の化合′４Ｑを禽・・エタノ
ール４ノで沈殿させた。固体を捕集し、１１０℃にて真
空下で乾燥し、黄色粉末２１９Ｉをｍだ、（（ｎｐ’＝
＋ｔ　７＠　ｆｌ（１，１％、Ｈ，０）。

実施例２６〜３５ 実鞄例２５の方法に従い、実施例１５〜２４の中間体を
第−表に示した如き実施例２６〜３５の生成物に転化し
た。

実施例３６ ナトリウム４−ニトロフェノールＳＯｇ、７”ロモヘプ
タアセチルマルトース１０（１、水Ｅ１ｉ化カリウム１
．０ｐ、水６０―及びアセトン１００１Ｉ！／の混合物
を胸囲温にで２０時間攪拌した。この反応混合物を水２
）で希釈し、生じ九油を沈降させ、水−をデカンテーシ
ョンした。この油を塩化メチレン５００ｇｄに溶解し、
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、含水ケイ
酸マグネシウムの・々ラドに通した。溶媒を蒸発させ、
淡黄色油が残り、このものをメタノール４５０−から結
晶させ、融点１６５〜１７０℃の白色結晶２７．５　、
ｆを得た。

実施例３７ ±二１」ノ二肇（−竺ｌ工１ユ」二」シし二広二１」酢
酸１５０−に懸濁させた４−ニトロフェニル２．３．６
−トリー〇−アセチル−４−０−（２゜３．４．６−チ
トラーＯ−アセチルーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β
−Ｄ−グルコピラノシル２７．４ＩＩに、ノ々ル水素添
加びん中で、本脚に担持させたｌＯ％ノ平２ジウム３．
Ｔ１１を加え、パル水素添加器で１７時間水素添加した
。触媒をケインウ土を通して溶液から炉別し、メタノー
ルで十分に洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ友。残渣
を塩化メチレンに溶解し、ケイ酸マグネシウムのノ々ツ
ドに通し、溶媒を蒸発させ、淡黄色油として表題の化合
物を得た。このもの＆５ｊｌをメタノールから結晶させ
、融点１７３〜１７５℃の灰色がかった白色結晶ｚ６ｐ
を得九。

実施例３Ｂ ピリジン−アセトニトリル（１：１）の乾燥混合物１０
０ｍ／中の４−アミノフェニル２，３，６−トリーＯ−
アセチル−４−０−（２，３，４゜６−テト５−０−ア
セチル−α−Ｄ−グルコぎ２ノシル）−β−Ｄ−ダルコ
ビラノシ）’ＩＯＮのアルゴン下で攪拌された溶液に、
アセトニトリルｌｅｄ中のサクシニルクロライド１．１
４　＃の溶液を加えた。この混合物をアルゴン下で１８
時間攪拌した。この溶液を水１１６０−に注ぎ、１５分
間攪拌した０次に油を分離し、酢酸゛、エチル５００ｄ
で抽出し、ケイ酸マグネシウムの・９ツドに通した。

蒸発によって表題の化合物？、　２５　Ｉｉが得られ、
このものをシリカグル８００Ｉ上でクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル／ヘキサンで溶峻した。

所望の生成物を含むフラクションを合液し、蒸発させ、
白色泡状物６．４ｇを得た、〔α）　ｇ　＝　＋　４５
″±２（０，６４チ、ＣＨＣｌ、）。

実施例３９ Ｎ、Ｎ′−ビス［４−（２，３，６−トリー〇−アセチ
ル−４−Ｑ−（２，３，４，６−チトラーＯ−アセチル
ーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノ
シルオキシ］フェニル〕ブタンノアミド＆Ｏｊｌをアン
そニアで飽和したメタノール５０−の溶液に０℃で溶解
した。この溶液を不活性雰囲気下にて足温で１８時間放
置し、次に蒸発させた。残渣をメタノール／水から結晶
させ、融点１９０〜２００℃の二水和物として表眺の化
合、！２＋　１．３５　Ｊｉｌを得た。

実　　施　　１クリ　　４０ ＃、Ｎ’−ビｘ（４−（２，３，６−）！Ｊ−Ｑ−アセ
チルー４−０−（２，８，４，６−チトラーＯ−アセチ
ルーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラ
ノシルオキシ〕フェニル〕ブタ７’）アミド＆？９ＩＩ
をテトラヒドロフラン２５ｍ／に加え友。この混合物に
アルゴンを吹き込み、水浴中で冷却した。テトラヒドロ
フラン中のＩＭヅボラｙｉｏｏｍｇを攪拌しながら速い
速度で加え、脩加終了後、冷却浴を除去した。反応混合
物を周囲温度で一夜攪拌し、次にｈ時間還流させ、冷却
し、メタノール１ｏＯ−の拉加によってツボランを分解
した。生じた固体を捕集し、融点２８５℃（分解）の白
色粉末として所望の中間体６４０■を得た。

実施例４１ 乾燥Ａ／、、Ａ／−ゾメチルアセトアミド２ｏ−中のト
リエチルアミン−三酸化硫黄錯体＆３５ＪＪ及び４Ａ分
子ふるい４９の温溶液にＮ、Ｎ′−ビス〔４−（４−０
−（α−Ｄ−グルコピラノシルーβ−Ｄ−グルコピラノ
シルオキシ〕フェニル〕ブタンソアミド１．０９を溶解
し九。生じた溶液をアルゴン下で油浴中にて６０〜６５
℃で１７時間放置した。この混合物を濾過し、Ｆ衿をア
七トン４０〇−に注いだ。１時間放置した後、上澄溶液
をデカンテーションし、残ったゴム（テトラデカトリエ
チルアンモニウム塩）をアセトン各５０−で３回洗浄し
た。次にこのゴムを水ｌロー中の無水酢酸ナトリウム２
１からなる溶液に溶解した。この溶液を攪拌しながら細
い流れとして無水エタノール５００Ｉｌ／に加え、！Ｏ
分間攪拌し、次に２時間放置した。上澄液を固体からサ
イホンによって吸い取り、次にフィルター上に捕集し、
無水エタノールでくり返し洗浄し、最後にエーテルで洗
浄した。

４０℃で真空乾燥し、無定形粉末として所望の生成物λ
０＃を得九。

残っている硫酸す）　リウムを除去するために、生成物
を水１ｓＯｓｓｇに再溶解し、１Ｍ酢酸バリウム溶′ｗ
ｉ５−と混合した。この溶液を３０００デｐｍで３０分
間遠心分離し、濁った上澄液をデカンテーションし、９
０Ｓ透明化フイルタ−ｆ通して枦堝し、フィルターを少
量の水で洗浄しか。透明なり液を３０αＩＤがラス製カ
ラムに充填した活性化したアンバーライ■ＣＧ−１２０
イオン交換樹脂（Ｎα十型）ｔｏｏｌに通した。試料を
汽留水によってカラムから洗い出し、カルボヒトレート
を含むフラクションをプールした。合液したフラクショ
／を容量１５ｍに蒸発させ、表題の化合物を熱エタノー
ル５００．７で沈殿させた。固体分を捕集し、真空下で
乾燥し、白色粉末’１．３ｉｆ得た、〔α）ｌｊ＝＋ｔ
４’±ｓ（ｏ、ｔ７チ、Ｈ，０）。

婁施例４２ 実施例７の方法に従い、Ｎ、Ｎ′−ビス〔４−（２＊３
ｓ６−）リーＯ−スルホ−４−０−（ｚ３．４．６−チ
トラーＯ−スルホーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β−
Ｄ−グルコ♂ラノシルオキシ〕フェニル〕ブタンシアミ
ンを対応するテトラデカナトリウム塩に転化した。

実施例４３ 乾燥ゾメトキシエタ／４〇−中の油中５０％水素化ナト
リウム分散体λＯＩの混合物にアルゴン下で乾燥ノメト
キシエタン７０ｄ中の４−アミノチオフェノール８．７
９の溶液を滴下した。この混合物を１５時間攪拌し、次
に乾燥ジメトキシエタン７Ｏｄ中のα−Ｄ−ブロモグル
コーステトラアセテ−）２＋）、５ＪＦの溶液を速い速
度で滴下した。

この混合物を一夜攪拌し、ケイソウ土を通してν遇し、
テ液を蒸発させてガラスを得た。このガラスをジクロロ
メタンに溶解し、含水ケイ酸マグネシウムを通して枦遇
し、ジクロロメタン１ｊで洗浄し、木炭で処理し、ケイ
ソウ土を通して濾過しだ。Ｆ液を蒸発させてガラスが得
られ、このものを熱エーテル５０−に溶解し、次に一夜
冷賦し、４−アミノフェニルチオ２，３，４．６−チト
ラーＯ−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド１５．８
１を得た。

乾燥ピリジン：アセトニトリル（１：１）５０−中の上
記化針物ｔｏＩＩの溶液にアルゴン下で攪拌しながら、
アセトニトリル３１１Ｉ／中のグルタリルクロライド９
．３０■の」液を滴下した。この混合物を２時間攪拌し
、少量のグルタリルクロライドを加え、この混合物を一
夜放置し、次に水２５〇−に注ぎ、１５分間攪拌した。

生じたゴムをクロロホルムで２回抽出し、抽出液を合液
し、α５％塩酸で洗浄し、乾燥し、木炭で処理し、ケイ
ソウ土を通して濾過した。ｐ液を蒸発させてガラスが得
られ、このものをクロロホルム１００−に溶解し、含水
ケイ酸マグネシウムを通して沖過し、クロロホルム６０
０−で洗浄し、蒸発させ、黄褐色ガラスとして所望の中
間体４ｇを得た。

実施例４４ Ｎ、＃−’ビス（４＝（（２ｓ３ｅ４＊６−チトラーＯ
−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシル）チオ〕フェニ
ル〕ペンタンソアミドｔｏｙに０℃でアンモニア飽和し
たメタノール５００ｄを加えた。この溶液を２時間０℃
に保持し、次に周囲温度で一夜放置し、真空下で乾固さ
せた。残液を無水エタノール２０−と共に砕解し、生じ
た固体を捕集し、無定形の固体として所望の中間体１．
４５１を得た。

実施例４ｓ ３．４．６−チトラーＯ−スルホーβ−Ｄ−グルヱ トリエチルアミン−三酸化硫黄錯体６．７５１／を乾燥
ツメチルアセトアミド３０ｇ＋／に溶解した。４Ａ分子
ふるい＆、’１５１を加え、この混合物を１５分間６０
℃に加熱した。Ｎ、ＮＬビス（４−［（β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）チオ〕フェニル〕４ンタンソアミド１．２
５　Ｎを加え、この混合物をアルゴン下で４時間６０℃
に加熱し、次に一夜冷却し、アセトン６５０−に注ぎ、
そして−夜冷賦した。生じたがム（オクタトリエチルア
ンモニウムＮ、Ｎ′−ビス［４−（（２，３，４，６−
チトラーＯ−スルホーβ−Ｄ−〆ルコピラノ−シル）チ
オ］フェニル〕ペンタンシアミド）を分離し、アセトン
で洗浄し、酢酸ナトリウム１．５　Ｎを含む水１０−に
加えた。この混合物をケイソウ土を通してｐ遇し、Ｆｇ
、を無水エタノール６００−に加え、３０分間攪拌し、
−夜装置した。固体を捕集し、無水エタノール、次にエ
ーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、所望の生成物１．５
　Ｔ　Ｉを得喪。

実施例４６ − 乾燥ソメトキシエタンｌ５０ｍ中の５０ｑ／ｂ水素化ナ
トリウム油分散体７００ｑのアルゴン下で攪拌された混
合物に、乾燥ゾメトキシェタン２５ｍ／中のナトリウム
４−アミノチオフェノールＫＯＪ＋の溶液を滴下した。

この混合物を２時間攪拌し、次に乾燥ジメトキシエタン
２５−中のメチルア＋トプロモグルクロネート４．８１
の溶液を加えた。この混合物を一夜攪拌し、ケイソウ土
を通して濾過し、ジメトキシエタンで洗浄し、そして乾
固させた。残漬をクロロホルムに採り入れ、含水ケイ酸
マグネシウムを通して濾過し、クロロポルムｌｌで洗浄
し、乾固させてシロップを得た。このシロップをナイロ
ン製カラム中のシリカグル６００１？でクロマトグラフ
ィーにかけ、該カラムは３６個の等節に分割されていた
。節１５〜２３を合せ、酢酸エチルに懸濁させ、シリカ
グルを戸別し、真空下で乾固させ、黄色ガラスが得られ
、このもの゛をエーテルから結晶させ、灰色がかった白
色結晶として４−アンノフェニルチオ２　、３　、４−
　）　ＩＪ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
ウロン酸、メチルエステルを得た。

ピリジンニアセトニ、トリル（１：１）２（Ｉｍ／中の
上記化合物ｔｏｙのアルゴン下で攪拌された溶液に、ア
セトニトリル３１ｍ／中のサクシニルクロライド３６５
■の溶液を滴下した。この混合物を４時間放置し、次に
攪拌しながら水１２５ｄに加え土。この混合物をｔＳ分
間攪拌し、次に固体を捕集し、乾燥し、クロロホルム５
０−に溶解し、含水ケイ酸マグネシウムを通してＶ過し
、クロロホルム６００−で洗浄した。Ｆ液を蒸発させて
白色ガラスを得た。メタノールの添加及び冷却によって
結晶を生じ、このものを冷メタノール、次にエーテルで
洗浄し、乾燥し、融点２２０℃の白色結晶として所望の
中間体７８５〜を得た。

実施例４テ 本質的に実施例２の方法によって、（１＊’−ジオキノ
−１，４−ブタンジイル）ビス（イミノ−４，１−フェ
ニレン）ビス（２，３，４−）リーＯ−アセチルー１−
チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸）、ジメチル
エステルヲ所望の中間体に転化することができた。

実施例４８ 本質的に実施例３の方法によって、（１＊４−ジオキソ
−１，４−ブタンジイル）ビス（イミノ−４，ｌ−フェ
ニレン）ビス（ｌ−チオ−β−シーグルコピラノシドウ
ロン酸）、ジメチルエステルを所望の中間体に転化する
ことができた。

実施例４９ （１，５ニノエ土ムニＬ−ニゴヱヱ乙乙しりビス（イミ
ノ−４１−フェニレン）ビス（２１＆ピリジン：アセト
ニトリル（’　１　：　１　）　２０−中の４−アミノ
フェニルチ第２，３．４−）リーυ−ア曳チルーβ−Ｄ
−グルコピラノシドウロン酸。

メチルエステル２０Ｉの溶液にアルゴン下で攪拌しなが
ら、アセトニトリル３ゴ中のグルタリルクロ２イド３８
３■の溶液を加えた。実施例１の方法に従い、クリーム
色の泡状物として所望の中間体１．８１を得九。

実施例５０ メタノール３〇−中の（ｌ、５−ジオキソ−１゜５−イ
ンタンジイル）ビス（イミノ−４，１−フェニン／）ビ
ス（２，３，４−トリー〇−アセチルー１−チオ−β−
Ｄ−ダルコピラノシドウロン酸）、ジメチルエステル１
，７Ｉの溶液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら５Ｎ水
酸化す）　ＩＪウム１．７４ｔｎｌを加えた。攪拌を１
時間続け、次に６Ｎ氷酢酸ｚＯ−を加え、この溶液を乾
固させた。残渣をトルエンから３回蒸発させてガラスが
得られ、このものを無水エタノール１５０−と共に砕解
し７、無定形の固体として所望の中間体１２９．１９を
得た。

実施例５１ 実施例３に述べた如く、トリエチルアミン−三酸化硫黄
＆１８ｇを（ｌ、５−ジオキソ−１，５−ペンタンソイ
ル）ビス（イミノ−４，１−フェニレン）ビス（１−チ
オーβ−Ｄ−グルコヒラノシドウロン酸）、次に酢酸ナ
トリウムと反応させ、クリーム色の無定形固体として所
望の生成物１．１３ＪＰを得た。

実施例５２ 乾燥ジメト、キシエタン５０ｍ中のヘキサン洗浄し走水
素化ナトリウム（５０％油分散体）　０．６　Ｎのスラ
リに乾燥ジメトキシエタン２５−中の４−アミノチオフ
ェノールＬ’ｌｌｌの溶液を加えた。この混合物を号時
間攪拌し、次にジメトキシエタン２〇−中のアセトブロ
モマルトース＆　７　＃　ｔＪＩＥｌた。この溶液を一
夜攪拌し、次に７時間還流させた０反応混合物をＦ逼し
、ｐ液を１０％炭酸ナトリウム５〇−及び水５０−で抽
出した。有慎層を乾燥し、濃縮して固体が得られ、この
本のをクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合
物４．１．９を得た、〔α）ｌ）”＝＋４４′″　（Ｃ
ＨＣＩ、）実施例５３ エ トルエン２０〇−及びピリシン２５−中の４−アミノフ
ェニル！、３．６−）リーＯ−アセチル−４−０−（２
，Ｂ、４．＠−テトラーＯ−アセチルーα−Ｄ−グルコ
ピラノシル）−１−チオーβ−Ｄ−グルコピラノシド２
Ｌ４ｊｌの溶液に、ホスダン１．７７　ｊＦを含むトル
エン翫５３−を加えた。

この混合物を１８時間攪拌し、次に画線し、ジクロロメ
タンに溶解し、水で、次に塩水で洗浄し、ＩＩｉ燥し、
そして再濃縮した。この濃縮物を高速液体クロマトグラ
フィーによって精製し、所望の中間体１ｎ、３１１を得
た。

実施例５４ アンモニアで餅和したメタノール５００ｄ中の’７Ｖ、
Ａ／’−ビス（４−（（１３，ｓ−）リーＯ−アセチル
−４−０−（２，８，４，６−チトラーＯ−アセチルー
α−Ｄ−ダルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル〕チオ〕フェニル〕ウレア１７．３　Ｎの混合物を水
浴中で６時間攪拌し、次に一夜冷蔵した。この混合物を
ジンタート・ガラスロートを通して一過し、真空下で濃
縮して泡状物を得た。この泡状物をエタノールと共に砕
解し、濾過し、エタノール、次にエーテルで洗浄し、乾
燥し、所望の中間体１１．４２ｊｌを得た。

実施例５５ トリエチルアミン−三酸化硫黄錯体？Ｚｌ’１ｋ、４Ａ
分子ふるい７■１を含む乾燥Ｎ、Ｎジメチルアセトアミ
ド３５Ｇ−に溶解した。この混付物を６０〜６５℃に２
０分間加熱した。Ｎ、Ｎ′−ビス（４−［（４−０−（
α−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル〕チオ〕フェニル〕ウレアｌα５ｇを加え、この混合
物を６３〜６５℃に４８時間加熱した。次に混合物を冷
却し、ＦＪし、Ｐ液をアセトン４．１に加え、攪拌して
固体が生じ、このものＦｉ表題化合物のテトラデカトリ
エチルアンモニウム誘導体であった。

この固体を酢酸ナトリウム１ｓ、６＃を含む水８５−に
溶解し、２０分間攪拌し、濾過し、ろ液を無水エタノー
ル４１に徐々に加え、イ時間攪拌した。生じ九固体を捕
集し、エタノールで洗浄し、乾燥し、軽い黄褐色固体と
して所望の生成物１６２２１１を得た。

実施例５６ 活性化合物　　　　　　　　　　　　α５〜ｓｏ。

二塩基性リン酸カルシウムＮＦ、　　　　　十分な量殿
初ＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　　４０変性殿粉　
　　　　　　　　　　　　　１０ステアリン酸マグネシ
ウ、ムＵＳＰ　　　１〜５実施例１ｓ７ 影側−ｙ見立町１１盈止町 二塩基性リン酸カルシウムＮ、Ｆ、　　　　　十分な量
アルイン＃２０ 殿粉ＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　　　３５ステア
リン酸マグネシウムＵＳＰ　　　１〜ｌＯ＊　補体抑制
剤＋硫酸アル２ニウムはアルオニ。

ラム補体抑制剤を生じる。補体抑制剤はアルミニウムレ
イキ５〜３０ｑｂ範囲を含有する。

実施例５Ｂ 活性化合物　　　　　　　　　　　αＳ〜ｓｏ。

ラクトース、噴霧乾燥したもの　　十分な量ステアリン
酸マグネシウム　　　　１〜１０実施例ｓ９ 活性化合物　　　　　　　　　　　ｏ、　ｏ　ｓ〜Ｓ液
糖　　　　　　　　　　　　　　　７５．０メチルパラ
ベンＵＳＰ　　　　　　　　　　０．１８プロピルノ９
ラペンＵＳＰ　　　　　　　　ａ　Ｏ２風味剤　　　　
　　　　　　　　　　十分な量実施例６０ 活性化合物　　　　　　　　　　　Ｏ，ＯＳ〜５１ルコ
−ルＵ　Ｓ　Ｐ　　　　　　　　　　Ｉ　Ｌ　５グリセ
リンＵｓＰ　　　　　　　　　　　４５．０シロツプＵ
ＳＰ　　　　　　　　　　　　２０．０風味剤　　　　
　　　　　　　　　　十分なｌ実施例６１ して） ポリソルベート８０ＵＳＰ　　　　　　αｌケイ酸マダ
ネ、シウムアＰミニウム、０３コロイド状 風味剤　　　　　　　　　　　　　　十分な量メチルノ
ぐラベンＵＳＰ　　　　　　　　　０．１８プロピルパ
ラベンＵＳＰ　　　　　　　Ｏ，０２液糖　　　　　　
　　　　　　　　７５．。

精製した水、１００．（ｌｄにする　　　十分な量ため
に 実施？１Ｊ６２ 丘　　　　ｏ’［ 活性化合物　　　　　　　　　　　　０．０５〜５ベン
ジルアルコールＮ、Ｆ、０．９ 注射用の水、１０Ｑ、Ｏチにするため　十分な量実施例
６３ 活性化合物　　　　　　　　　　　　　０．０５〜５ベ
ンジルアルコール　　　　　　　　１．５ゴマ油、ｚｏ
ｏｏ％にするために　　十分な量実施例６４ 活性化合物　　　　　　　　　　　　２〜２０■ＮａＣ
１（生物学的塩水）０．９％ ベンジルアルコール　　　　　　　　０．９％ナトリウ
ムカルがキシメチル　　　　１〜５チに調節したもの 実施例６５ （酸当量として） ポリソルベート８０ＵＳＰ　　　　　　　（Ｌ２ポリエ
チレングリコール（０００１０ ＳＰ 塩化ナトリウムＵＳＰ　　　　　　　α８ベンジルアル
コールＮ、Ｆ、　　　　　　　α９ｐＨ６〜８にする九
めのＨＣＩ　　　　十分な量実施例６６ 歯科用ペーストの製造 活性化合物　　　　　　　　　　　　α０５〜５酸化亜
鉛　　　　　　　　　　　　　１５ポリエチレンダリコ
ール４０００　　５０ＳＰ 蒸留水１００ｑｂにするためＫ　　　　十分な量実施例
６丁 活性化合物　　　　　　　　　　　　０．０５〜Ｓ実施
例６８ 活性化合物　　　　　　　　　　　　０．０５〜５鉱油
　　　　　　　５０ 蜜ロウ　　　　　　　　　　　　　　１５ソルビタンモ
ノステアレート２ ポリオキシエチレン２０ソルビタン　　３モノステアレ
ート メチルパラベンＵＳＰ　　　　　　　　　０．１８プロ
ピルパラベンＵＳＰ　　　　　　　　α０２蒸留水、１
００％にするために　　　十分な量実施例６９ 活性化合物　　　　　　　　　　　　α０５〜ｌｓラウ
リル硫酸ナトリウム　　　　　　ｌプロピルグリコール
　　　　　　　１２ステアリルアルコール　　　　　　
２Ｓワセリン、白色ＵｆｌＰ　　　　　　　２５メチル
ノ々ラペンＵＳＰ　　　　　　　　　ａ１８グロピルノ
奢ラペンＵＳＰ　　　　　　　　　Ｏ，０２精製した水
１００優にするために　　十分な量実施例７０ 活性化合物　　　　　　　　　　　　α０５〜５コレス
テロール　　　　　　　　　　　３ステアリルアルコー
ル　　　　　　　　３白色ロウ　　　　　　　　　　　
　　　　　８ワセリン、白色ＵＳＰ１００ｑｂ　　　十
分な量にするために 実施例７１ 活性化合物　　　　　　　　　　　　０．０５〜Ｂイン
グロビルミリステート　　　　　２０アルコール（変性
）、１００％に　　十分な量するために 実施例７２ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１２５６×糖　
　　　　　　　　　　２９α６０アラビアが五　　　　
　　　　　　　　１４５３可溶性殿粉　　　　　　　　
　　　　１４．５３Ｆ、ム＆Ｃ，イエロームロ染料　　
　　　　　０．４９ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　１．６０３２５．００ 最終錠剤は約３２５〜の重量であり、平面の口腔用錠剤
に圧縮するか、或いは口腔投与に有利な他の形状にする
ことができる。

実施例７３ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　ａ０１４Ｇコン
ノリト［Ｆ］シュガー　　　　　　　　０．７１３８（
ＫｏｍｐａｃｐＳｕｇａｒ　（Ｓ＊ｅｒａａｔ　Ｃｏ、
））６ｘ糖　　　　　　　　　　　　０．４８０２ンル
ビトール（ＵＳＰ結晶性）　　　α１０３８香味剤　　
　　　　　　　　　　　　α０８４０ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　０．００２１染　料　　　　　　　
　　　　　　　十分な量ステアリン酸　　　　　　　　
　　　ａｏ　０２１４０００ 成分をロゼンジ製造機によって５７８インチの平なロジ
ンジに圧縮した。また他の形状を用いることもできる。

本発明の化合物は定温動物の体液中の補体を抑制する丸
めに皺動物に内部的に、例えば経口的、関節内または非
経口的に投与することができ、かかる抑制は補体の機能
、例えば炎症過程及び抗原−抗体複合体によって誘発さ
れる細胞膜掻傷に依存するこれらの反応を軽減またけ予
防する際に有用である。投薬量範囲は投与方法、処置す
る症状及び使用する特定の化合物に応じて変えることが
できる。例えば静脈内または皮下用途に対しては、約５
〜約５０■／ユ／日を、或いはより速く排せつされる塩
に対しては６時間毎に用いることができる。ひざの如真
大きな関節に対する関節内用途のためには、約２〜約２
０ダ／関節／週を用いることができ、小さな関節に対し
ては比例的に少ない投薬量を用いる。投薬量範囲は処置
する定温動物において最適な治療応答を示すように調節
すべきである。一般に投与する化合物の量は約５ダ／ゆ
〜約１００〜／に９動物体重／日の広範囲にわたって変
えることができる０体重フｏゆの患者に対する通常１日
当りの投薬量は約３ｓｏｗｙ／約１５ｇの範囲であるこ
とができる。酸または塩の勢位投与物は約０．５　ＩＱ
　／約ＳＯＯ＊を含有することができる。

また本発明の化合物は、皮ふ科学的障害に依存する補体
の処置に適する軟膏、クリーム、ローション等の形態で
局所的に投与することもできる。

更に、本発明の化合物は歯根膜炎及び口腔の関連した病
気の処置に対して歯根襖的に塗布するのに適する歯科用
ペースト、軟膏、口腔用錠剤及び他の組成物の形態で投
与する仁とができる。

治療用途においては、本発明の化合物ｄ普通の薬剤組成
物の形態で投与することができる。かかる組成物は経口
または非経口投与に適するように組成物化することがで
きる。活性成分を製剤上許容し得る担体との配合物とし
て混合することができ、咳担体は投与、例えば経口また
は非経口投与に望ましい調製物の形態に応じて、広い種
々な形態をとることかで舞る。本化合物は錠剤の如き組
成物として用いることができる。その際、主たる活性成
分を普通の錠剤化成分、例えばトウモロコシ殿粉、ラク
トース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリ
ン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム
、プムまたは無毒性の製剤上許容し得る希釈剤もしくは
担体の如き同様な物質と混合する。新規組成物の錠剤ま
たは火剤を、長時間もしくは遅い作用、或いは封入した
薬剤の前もって決められた連続的に作用する利点を備え
た投与形態にするために、積層またはさもなければ結合
させることができる。例えば錠剤または火剤は内部投与
成分及び外部投与成分からなることができ、後者は前者
上のエンベロブの形態である。

２つの成分を腸溶層によって分離することができ、この
箸は胃内での崩壊を抑える役割を来し、内部成分をもと
の！ｌ壕で十二指腸に通すかまたは放出を遅らせること
ができる。かかる腸溶層または腸浴皮に対して棟々な物
質を用いることができ、かかる物質には多くの重合体状
［或いは重合体状酸とシェラツクの如き物質との混合物
、シェラツク及びセチルアルコール、セルロースアセテ
ート等が含まれる。殊に有利な腸溶皮はコーティングの
ｅ１％性を与える公知の物質と共にスチレンマレイン酸
共重合体からなる。錠剤または火剤を好ましい外観を与
えるために、適当な無毒性の染料の使用によって着色す
ることができる。

本発明の新規組成物を投与するために配合し得る液体形
態には食用油、例えば綿実油、プマ油、ヤシ油、落花生
油等、による適当な風味をつけた乳液、並びにエリキシ
ル及び同様な薬剤用賦形剤が含まれる。無菌の懸濁液ま
たは溶液を非経口用途のために製造することができる。

また注射用途に対しては、適当な保存剤を含む等張調製
物が望ましい。

本明細書に述べた如き「投与形態」なる用語は定温動物
患者に対する一体となった投薬量として適当な物理的に
分離した単位を示し、各第位は必要な薬剤用希釈剤、担
体または賦形剤との配合物として、所望の治療効果をも
たらすために計算された活性成分のあらかじめ決められ
た葉を含有する。本発明の新規投与形態に対する詳細は
、活性成分及び達成すべき特定の治療効果の性格によっ
て指示されるか、或いは本明細薔に述べた如く定温動物
における治療用途に対するかかる活性成分を組成物化す
る当該分野における固有の限定によって指示される。本
発明による適当な経口投与形坤の例は錠剤、カプセル剤
、火剤、粉末小包、顆粒、ウェーハー、カシュー、茶さ
シ量、ドロツノ臂−量、アンプル剤、小びん量、上記い
ずれかの分離した重復物及び本明細書に述べた如き他の
形態である。

本発明の化合物の補体抑制活性は次のｈＩｉａ！された
試練の一つまたはそれ以上によって立証された：（ｉ）
試験コード０２ｇ（ＣＩ抑制剤）−この試験はＣ４及び
試験化合物の適当な希釈物の存在下において、液相ヒ−
ｍ）（１’２を崩壊する活性化されたヒトＣ１の能力を
測定する。活性抑制剤はＣ１及びＣ４からＣ２を保躾す
るｓ　（ｉｉ）試験コード０３５（Ｃ３〜Ｃ−抑制剤）
−この試験は試験化合物の適当な希釈物の存在下におい
て、ＥＡＣ１４２ｆ溶解するヒト補体（Ｃ３〜（Ｉ’ｓ
）のおそい成分の効力を決定する。活性抑制剤はヒトＣ
３〜Ｃ９による溶解からＥＡＣ１４２を保護する。（ｉ
ｉ）毛管（Ｃａｐ）試験−ここでは、試験化合物の適当
な量を試験管内でモルモット（ｔたはヒト）血清のプー
ルに加え、その彼米国特許第＆８７６．３７６号の未希
釈血清毛管効力検定を行う。５０％抑制する化合物の濃
度を記録する；並びにＧｖ）モルモット腹腔内試験（Ｇ
ＰＩＦ）一体重約３００ｇのモルモットに、塩水に溶解
し且つｐＨ値７〜８に調節した試験化合物２０（ｌｖ／
に９を腹腔内（ｉ、　ｐ、　）に投与する。注射２時間
及び６時間後に叡窩洞穿刺によって約０．４ｄの血液試
料管Ｉｔ接遠心分離簀に捕集する１注射２４時間後に断
頭によって５−の血液試料を重接ビーカーに捕集する。

これらの試料を凝固させ、遠心分離し、生じた血清を毛
管袖体効力検定法を用いて補体活性を分析する。百分率
抑制を同時の対照と比較して計算する。ＧＰＩＧの結果
を試験コード０２６，０３！＄及びＣａｐ５０の結果と
共に第ｎ光に示す。第り表は本％明の主な化合物が定温
動物において極めて顧着々補体内節活性を有することを
示している。

第１頁の続き 優先権主張　＠１９８２年５月２４日■米国（ＵＳ）■
３８０９８６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 無毒性の製薬学的に許容し得る陽イオン塩であり、ここ
   に塩生成性部分社アルカリ金属、アルカリ土類金属、ア
   ルｉニウム、アンモニアまたはトリアルキルアミン（ｃ
   ｌ、）、ピペリジン、ピラジン、アルカノールアミン（
   Ｃ８〜Ｃ，％もしくはシクロアルキルアミン（Ｃ３〜Ｃ
   ４）からなる置換されたアンモニアであシ；Ａは−Ｓ−
   または−Ｏ−であり；Ｂは→ＪＨＣＯ−。 −ＮＨ８Ｏ，−、−ＮＨＣＨ，−または−ＮＨ−であり
   ；ＲはＣＨｔＯ８ＯｓＭ−ＣＯＯＣＨｍまたはＣ００Ｍ
   であシ；そしてｚＦｉ−ｃｏ−或いは直鎖状または分枝
   鎖状のア、ルキリデン基−（ＣＨｔ）ｍ−であり、ここ
   にｍは整数０〜１２１でであシ、ただしｍが０または１
   である場合、Ｂは−ＮＨ８Ｏ，−であることができない
   ものとする、 の化合物。 ２　テトラデカナトリウムＮ、Ｎ’−ビス［４−［２，
   ３，６−）リーＯ−スルホ−４−０−（２，３，４，６
   −チトラー０−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−
   β−Ｄ−グルコピラノシルチオ〕フェニル〕−オクタン
   ジアミド；テトラデカナトリウムＮ、Ｎ’−ビス（４−
   ［２，３゜６−トリーロースルホ−４−０−（２，３，
   ４゜６−チトラーＯ−スルホーα−Ｄ−グルコピラノシ
   ル）−β−Ｄ−グルコピラノシルチオ〕フェニル〕ブタ
   ンジアミド；テトラデカナトリウムＮ。 Ｎ′−ビス［４−［２，３，６−）ジ−０−スルホ−４
   −０−（２，３，４，６−チトラーＯ−スルホーα−Ｄ
   −グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシルチオ
   〕フェニル〕ペンタンジアミド；テトラデカナトリウム
   Ｎ、Ｎ’−ビス［４−（２゜３．６−）リーＯ−スルホ
   −４−０−（２，３゜４．６−テトラ−０−スルホーα
   −Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコ１ピラノシ
   ルチオ〕フェニル〕ヘキサンジアミド；テトラデカナト
   リウムＮ　、Ｎ’−ビスＣ４−［２，３，６−）リー〇
   −スルホ−４−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ス
   ルホーα−Ｄ−グルコヒラノシル）−β−Ｄ−グルコピ
   ラノシルチオ〕フェニル〕へブタンジアミド；テトラデ
   カナトリウムＮ、Ｎ’−ビス〔４−［２，３，６−）リ
   ーＯ−スルホ−４−〇−（２，３，４，６−チトラーＯ
   −スルホーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−ゲル
   コピ２ノシルチオ〕フェニル〕デカンジアミド；テトラ
   デカナトリウムＮ、Ｎ’−ビス［４−［２，３，６−ト
   リーロースルホ−４−０−（２、３、４、６−テトラ−
   ０−スルホ−α−Ｄ−グルｉピラノシル）−β−Ｄ−グ
   ルコピラノシルチオ〕フェニル〕プロパンジアミド；テ
   トラデカナトリウムＮ、Ｎ’−ビス［４−（：２　、３
   　、６−）ジ−０−スルホ−４−０−（２、３、４、６
   −チトラーＯ−スルホーβ−Ｄ−グルコピラノシル）−
   β−Ｄ−グルコピラノシルチオ〕フェニル］ペンタンジ
   アミド；テトラデカナトリウムＮ、Ｎ’−ビス（４−（
   ２゜３．６−）ジ−０−スルホ−４−０−（２，３゜４
   ．６−チトラーＯ−スルホーα−Ｄ−グルコピラノシル
   ）−β−Ｄ−グルフピラノシルチオ〕フェニル〕テトラ
   デカンジアミド；テトラデカナトリウムＮ　、Ｎ’−ビ
   ス［”４−［２，３，６−トリーロースルホ−４−０−
   （２，３，４，６−テトラ−０−スルホーα−Ｄ−グル
   コピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシルチオ］フェ
   ニル〕エタンジアミド；テトラデカナトリウムＮ、Ｎ’
   −ビスＣ４−［：２，３，６−）ジ−０−スルホ−４−
   ０−（２，３・４，６−チトラーＯ−スルホーα−Ｄ−
   グルコピラノシル）二β−Ｄ−グルコピラノシルチオ〕
   フェニル〕ブタンジアミン；テトラデカトリエチルアン
   モニウムＮ、Ｎ’−ビス〔４−［２，３，６−）リーＯ
   −スルホ−４−０−（２゜３．４．６−テトラ−０−ス
   ルホーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピ
   ラノシルチオ〕フェニル〕オクタンジアミド；テトラデ
   カトリエチルアンモニウムＮ、Ｎ’−ビス（４−［２，
   ３゜６−トリーロースルホ−４−０−（２、３、４。 ６−チトラーＯ−スルホーα−Ｄ−グルコピラノシル）
   −β−Ｄ−グルコピラノシルチオ］フェニル〕ブタンシ
   アξド；テトラデカトリエチルアンモニウムＮ　、　Ｎ
   ’−ビス［４−［２、３、６−）ジ−０−スルホ−４−
   ０−（２、３、４、６−テトラ−０−スルホーα−Ｄ−
   グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコヒラノシルチオ］
   フェニル〕ペンタンジアミド；テトラデカトリエチルア
   ンモニウムＮ、Ｎ’−ビス［４−［２、３、６−）リー
   〇−スルホ−４−０−（２、３、４、６−テトラ−０−
   スルホーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコ
   ピラノシルチオ］フェニル〕ヘキサンジアンド；テトラ
   デカトリエチルアンモニウムＮ。 Ｎ′−ビス［４−（２，３，６−）クー０−スルホ−４
   −０−（２，３，４，６−テトラ−０−スルホーα−Ｄ
   −ｆルコピラノシル）−β−〇−グルコピラノシルチオ
   〕フェニル〕へブタンジアミド；テトラデカトリエチル
   アンモニウムＮ、Ｎ’−ビス［４−［２，３，６−）リ
   ーＯ−スルホ−４−〇−（２，３，４，６−テトラ−０
   −スルホーα−Ｄ−ｆルコピラノシル）−β−Ｄ−グル
   コピラノシルチオ〕フェニル〕デカンジアミド；テトラ
   デカトリエチルアンモニウムＮ、Ｎ’−ビス〔４−（２
   ，３，６−）ジ−０−ｘスルホ−４−０−（２゜３．４
   ．６−テトラ−０−スルホーα−Ｄ−グルコヒラノシル
   ）−β−Ｄ−グル゛コピラノシルチオ〕フェニル〕プロ
   ノくンジアミド；テトラデカトリエチルアンモニウムＮ
   、Ｎ’−ビス（４−（２，３゜６−トリー〇−スルホ−
   ４−０−（２，３，４゜６−ｆト５−０−スルホ−α−
   Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシルチ
   オ〕フェニル〕テトラデカンジアミド；テトラデカトリ
   エチルアンモニウムＮ　、　Ｎ’−ビス［４−［２，３
   ，６−トリー〇−スルホ−４−０−（２、３、４、６−
   テトラ−０−スルホーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β
   −Ｄ−グルコピラノシルチオ〕フェニル］エタンジアミ
   ド；テトラデカトリエチルアンモニウムＮ、Ｎ’−ビス
   ［４−［２，３’″、６−トリー〇−スルホ−４−０−
   （２，３，４，６−テトラ−０−スルホーβ−Ｄ−グル
   コピラノシル）−β−Ｄ−’ｆルコビラノシルチオ〕フ
   ェニル〕ヘンタンジアミド；テトラデカトリエチルアン
   モニウムＮ。 Ｎ′−ビス（４−（２，３，６−）クー０−スルホ−４
   −０−（２，３，４，６−チトラーＯ−スルホーα−Ｄ
   −グルコピラノシル）−β−Ｄ−／ルコピラノシルチオ
   〕フェニル〕ブタンジアミン；テトラデカナトリウムＮ
   、Ｎ’−ビス［４−（２゜３．６−）ジ−０−スルホ−
   ４−０−（２，３゜４．６−テトラ−０−スルホーα−
   Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシルオ
   キシ〕フェニル〕ブタンジアミド；テトラデカナトリウ
   ムＮ？　Ｎ’−ビス（４−（２、３、６−トリー〇−ス
   ルホ−４−０−（２，３，４，６−チトラーＯ−スルホ
   ーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノ
   シルオキシ〕フェニル〕フタンジアミン；テトラデカト
   リエチルアンモニウムＮ。 Ｎ′−ビス［４−［２，３，６−）リーＯ−スルホ−４
   −０−（２、３、４、６−チトラーＯ−スルホーα−Ｄ
   −グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
   シ〕フェニル〕ブタンジアミド；テトラデカトリエチル
   アンモニウムＮ、Ｎ’−ビス［４−［２，３，６−）ジ
   −０−スルホ−４−０−（２，３，４，６−テトラ−０
   −スルホーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グル
   コピラノシルオキシ〕フェニル〕ブタンジアミン；オク
   タナトリウムＮ、Ｎ’−ビス［４−（２，３，４，６＝
   テトラ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシル）チオ
   ］フェニル〕ペンタンジアミド；ヘキサナトリウム（１
   ，４−ジオキソ−１，４−ブタンジイル）ビス（イミノ
   −４，１−フェニレン）ビス（２，３，４−トリー〇−
   スルホー１−チオ−β−〇−グルコピラノシドウロン酸
   ）、ジメチルエステル；オクタナトリウム（１，５−ジ
   オキン−１，５−ペンタンジイル）ビス（イミノ−４゜
   ｌ−フェニレン）ビス（２，３，４−トリー〇−スルホ
   ー１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸）；オ
   クタトリエチルアンモニウムＮ、Ｎ’−ビス［４−［（
   ２，３，４，６−チトラーＯ−スルホーβ−Ｄ−グルコ
   ピラノシル）チオ〕フェニル〕ペンタンジアミド；ヘキ
   サトリエチルアンモニウム（１，４−ジオキソ−１，４
   −ブタンジイル）ビス（イミノ−４，１−フェニレン）
   ビス（２，３，４−トリー〇−ヌルホー１−チオ−β−
   Ｄ−グルコピラノシドウロン酸）、ジメチルエステル；
   オクタトリエチルアンモニウム（１，５−ジオキソ−１
   ，５−ペンタンジイル）ビス（イミノ−４，１−フェニ
   レン）ビス（２，３，４−トリー〇−スルホー１−チオ
   −β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸）；テトラデカト
   リエチルアンモニウムＮ　、　Ｎ’−ビス［４−Ｃ［２
   ，３，６−トリー〇−スルホ−４−０−（２，３，４、
   ６−テトラ−０−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル）
   −β−Ｄ−グルコピラノシル〕チオ〕フェニル〕ウレア
   ；哉いはテトラデカナトリウムＮ、Ｎ’−ビスＣ４−Ｃ
   Ｃ２，３，６−トリー〇−スルホ−４−０−（２，３，
   ４，６−チトラーＯ−スルホーα−Ｄ−グルコピラノシ
   ル）−β−Ｄ−グルコピラノシル〕チオ〕フェニル〕ウ
   レアである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、式 Ｍは無毒性の製薬学的に許容し得る陽イオン塩であシ、
   ここに埴生成性部分はアルカリ金属、アルカリ土類金属
   、アルミニウム、アンモニアまたはトリアルキルアミン
   （Ｃ０〜Ｃａ）、ピペリジン、ピラジン、アルカノール
   アミン（Ｃ２〜Ｃａ）もしくはシクロアルキルアミン（
   ＣＳ−Ｃ６）から々る置換されたアンモニアであり；Ａ
   は−Ｓ−または一〇−であり、Ｂは−ＮＨＣＯ−１−Ｎ
   Ｈ８Ｏ，−１ＮＨＣＨｔ−または−ＮＨ−であり；Ｒは
   ＣＨｔ　ＯＳ　Ｏｓ　Ｍ　ＸＣＯＯＣＨｓまたはＣ００
   Ｍであり；そしてＺは−Ｃ〇−或いは直鎖状または分枝
   鎖状のアルキリデン基−（ＣＨｆｆ）ｍ−であシ、ここ
   にｍは整数Ｏ〜】２までであり、ただしｍが０またけｌ
   である場合、Ｂは−ＮＨ８Ｏ，−であることができない
   ものとする、 の化合物を製造するにあたり、 （Ａ）　　ジメトキシエタン中Ω４−アミノチオフェニ
   ル及び油中の水素化す）　１７ウムを不活性雰囲気下で
   数時間、ジメトキシエタン中のアセトプロモーα−Ｄ−
   マルトースマタハセロビオースト反応させ、母液を酢酸
   エチル：ヘキサン（１：１）溶媒系を用いて乾式カラム
   クロマトグラフィーにかけて、４−アミノフェニル２，
   ３．６−１リー０−アセチル−４−０−（２、３、４、
   ６−テトラ−０−アセチル−α（またはβ）−Ｄ−グル
   コピラノシル−１−チオ−α（まタハβ）−Ｄ−グルコ
   ピラノシドを生成させ；次いで不活性雰囲気下にて乾燥
   ピリジン：アセトニトリル（１：］）中で１８〜３６時
   間、式Ｘ−（ＣＨ，）ｍ−Ｘ　Ｃ式中、ＸはＣＯＣｌま
   たはＳｏ、ＣＩであり、そしてｍは整数θ〜１２である
   （ただしｍがｏｔたは１である場合、Ｘはｓｏ、ｃｔで
   あることができないものとする）〕の適当な酸塩化物と
   反応させ、適当な有機溶媒から抽出して式 式中、Ｂ及び２は上に定義した通シである、の化合物を
   生成させ、このアシル化された誘導体を０℃でアンモニ
   ア飽和し九メタノール、またはメタノール中のナトリウ
   ムで１８〜２４時間処理し；無水エタノールから抽出し
   て式 ０式％） 式中、Ｂ及び２は上に定義した通りである、の対応する
   脱アセチル化された誘導体を生成させ、次に不活性雰囲
   気下にで６０〜６５℃で数時間、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
   トアミド中のトリエチルアミン−三酸化硫黄錯体で処理
   して式 ０式％） 式中、Ｂ及び２は上に定義し７た通りであり、そしてＹ
   はＮＨ（ＣＩＨｓ）ｌである、のテトラデカトリエチル
   アンモニウムスルフェート誘導体に転化し；環生成性部
   分がアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム、
   アンモニウム並びにピペリジン、ピラジン、アルカノー
   ルアミン（Ｃ２〜Ｃ６）及びシクロアルキルアミン（Ｃ
   ，〜ｃｍ）からなる群よシ選んだ置換されたアンモニア
   からなる群より選ばれる含陽イオン化合物と反応させ、
   そしてその後にエタノール中で沈殿させて所望の生成物
   を生成させるか； （Ｂ）　ナトリウム４−ニトロフェノール及び水酸化カ
   リウムを数時間、水性アセトン中のアセトブロモ−α−
   Ｄ−マルトースマタハセロビオースと反応させ、次に得
   られる生成物を炭素に担持させたパラジウム及び溶媒と
   してアセトンの存在下において水素雰囲気下で還元して
   、４−アミノフェニル２，３．６−）ジ−０−アセチル
   −４？−０−（２，３，４，６−チトラーＯ−アセチル
   −α（ＩＵβ）−Ｄ−グルコピラノシル）−α（マたは
   β）−Ｄ−グルコピラノシドを生成させ：不活性雰囲気
   下にて乾燥ピリジン：アセトニトリル（］：１）中で１
   ８〜３６時間、式Ｘ−（ＣＨＩ）ｍ−Ｘ。 〔式中、ＸｕＣＯＣｌまたはｓｏ＊ｃ　Ｉであり、そし
   てｍは整数０〜１２である（ただしｍがｏｔたは１であ
   る場合、ＸけＳｏ、ＣＩであることができないものとす
   る）〕の適当な酸塩化物と反応させ；適当な有機溶媒か
   ら抽出して式 ％式％） 式中、Ｂ及び２は上に定義した通りである、の化合物を
   生成させ；このアセチル化された誘導体を０℃でアンモ
   ニア飽和したメタノール、またはメタノール中のナトリ
   ウムで１８〜２４時間処理して丈 （〜＝αまたはβ） 式中、Ｂ及び２は上に定義した通りである、の対応する
   脱アセチル化された誘導体を生成させ；次に不活性雰囲
   気下にで６０〜６５℃で数時間Ｎ。 Ｎ−ジメチルアセトアミド中のトリエチルアミン−三酸
   化硫黄錯体で処理して式 ％式％） 式中、ＹはＮＨ（’Ｃ，Ｈ，）、である、のテトラデカ
   トリエチルアンモニウムスルフェート誘導体に転化し；
   環生成性部分がアルカリ金属、アルカリ土類金属、アル
   ミニウム、アンモニウム並ヒニピペリジン、ピラジン、
   アルカノールアミン（Ｃ１〜Ｃ６）及びシクロアルキル
   アミン（Ｃ１〜Ｃ６）からなる群より選んだ置換された
   アンモニアさせ、そしてその後にエタノール中に沈殿さ
   せて所望の生成物を生成させるか、 （Ｃ）　　溶媒例えばジメトキシエタン中で油分散体中
   の水素化ナトリウムの混合物を不活性雰囲気下にてジメ
   トキシエタン中のアミノチオフェノールの溶液と反応さ
   せ；３．５時間攪拌１−；ジメトキシエタン中のブロモ
   アセチルピラノシドの溶液を加え；−夜攪拌し；４−ア
   ミノフェニルチオ２゜３．４．６−チトラーＯ−アセチ
   ル−α（またはβ）−Ｄ−グルコピラノシド誘導体を生
   成させるか；ま九は溶媒例えばジメトキシエタン中で油
   分散体中の水素化ナトリウムの混合物を不活性雰囲気下
   にてジメトキシエタン中のナトリウムアミノチオフェノ
   ールの溶液と反応させ；２時間攪拌し；ジメトキシエタ
   ン中のメチルアセトブロモグルクロネートの溶液を加え
   て一夜攪拌し；４−アミノフェニルチ第２，３．４−ト
   リー〇−アセチル−α（マタハβ）−Ｄ−グルコピラノ
   シドウロン酸、メチルエステル誘導体を生成させ；次に
   ４−アミノフェニルチオ２，３，４．６−チトラーＯ−
   アセチル−α（またはβ）−Ｄ−グルコピラノシドまた
   は４−アミノフェニルチ第２，３．４−トリー〇−アセ
   チル−α（またはβ）−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
   、メチルエステルをそれぞれ不活性雰囲気下にて２また
   け４時間、アセトニトリ〔式中、ｍは整数０〜１２であ
   る〕と反応させ；このアセテートを不活性雰囲気下にて
   ２時間、−５℃〜＋５℃でアンモニア゛で飽和したメタ
   ノール、またはメタノール中のナトリウムと反応させ；
   次に不活性雰囲気下にて４時間、６０〜６５℃でＮ、Ｎ
   −ジメチルアセトアミド中のトリエチルアミン−三酸化
   硫黄と反応させて、ＭがＮＴ（”　（Ｃｔ　Ｈｓ　）ｓ
   である上記式のポリトリエチルアンモニウム誘導体を生
   成させ；次に塩を生成する部分がアルカリ金属、アルカ
   リ土類金属、アルミニウム、アンモニア並びにピペリジ
   ン、ピラジン、アルカノールアミン（Ｃｔ〜Ｃ６）及び
   シクロアルキルチミン（ＣＳ〜Ｃ・）からなる群よシ選
   んだ置換されたアンモニアからなる群より選ばれる含陽
   イオン化合物と反応させ、そしてエタノール中に沈殿さ
   せて目的生成物を生成させるか；或いは （Ｄ）　　４−アミノフェニル２．３．６−トリー〇−
   アセチル−４−０−（２，３，４，６−テトラ−０−ア
   セチル−α（またはβ）−Ｄ−グルコピラノシル）−１
   −チオ−α（またはβ）−り一グルコビラノシドを１５
   〜２５時間、トルエン及びピリジン中でホスゲンと反応
   させ、そしてクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ、
   Ｎ’−ビス［４−（Ｃ’２　、３　、６−１リーＯ−ア
   セチル−４−Ｏ−（２，３，４，６−チトラーＯ−アセ
   チル−αｉたＨβ）−Ｄ−グルコピラノシル）−α〔ま
   たはβ）−Ｄ−グルコピラノシル〕チオ〕フェニル〕ウ
   レアを生成させ；次に一５〜＋５℃でアンモニア飽和し
   たメタノールと反応させて、Ｎ。 Ｎ′−ビス〔４−〇−α（またはβ）−Ｄ−グルコピラ
   ノシル）−α（またはβ）−Ｄ−グルコピラノシル〕チ
   オ〕フェニル〕ウレアを生成すせ；次に乾燥Ｎ、Ｎ−ジ
   メチルアセトアミド中にて６０〜７０℃で４０〜６０時
   間、トリエチルアルミニウムー三酸化備黄と反応させ、
   ＭがＮＨ（Ｃ＊Ｈｓ　）　ａである上記式の化合物を生
   成させ；環生成性部分がアルカリ金属、アルカリ土類金
   属、アルミニウム、アンモニア並びにピペリレン、ピラ
   ジン、アルカノールアミン（Ｃ２〜Ｃ６）及びシクロア
   ルキルアミン（ｃｍ〜Ｃ６）からなる群よシ選んだ置換
   されたアンモニアからなる群よシ選ばれる含陽イオン化
   合物と反応させ、そしてその後にエータノール中に沈殿
   させて所望の生成物を生成させることを特徴とする上記
   式■の化合物の製造方法。 ４、式 Ｍは無毒性の製薬学的に許容し得る陽イオン塩であシ、
   ここに環生成性部分はアルカリ金属、アルカリ土類金属
   、アルミニウム、アンモニアまた拡トリアルキルアミン
   （Ｃ１〜ＣＩ）、ピペリジン、ピラジン、アルカノール
   アミン（Ｃ１／−・ｃｅ）もしくはシクロアルキルアミ
   ン（ＣＳ〜ＣＳ）からなる置換されたアンモニアであり
   ；Ａは−８−または−〇−であり；Ｂは−ＮＨＣＯ−１
   −ＮＨ８Ｏ，−１−ＮＨＣＨ，−または−ＮＨ−であシ
   ；　ＲｔｉＣＨ，０８０１Ｍ、Ｃ００ＣＨ。 またはＣ００Ｍであり；そして２は−Ｃ〇−或いは直鎖
   状または分枝鎖状のアルキリデン基−（ＣＨ，）ｍ−で
   あシ、ここｌｌＣｍは整数０〜１２までであシ、ただし
   ｍが０またＦｉｌである場合、Ｂは−ＮＩＳＯ，−であ
   ることができないものとする、 の化合物の有効な補体調節量的０．５１１１Ｐ〜約５０
   ０■を製薬学的に許容し得る担体と共に含んでなる投与
   単位形態における組成物。 ５、化合物がテトラデカナトリウムＮ、Ｎ’−ビスＣ４
   −［２，３，６−）リーＯ−スルホ−４−０−（２，３
   ，４，６−テトラ−０−スルホーα−Ｄ−グルコピラノ
   シル）−β−Ｄ−／ルコビラノシルチオ〕フェニル〕−
   オクタンジアミド；テトラデカナトリウムＮ、Ｎ’−ビ
   ス［４−［２゜３．６−）リー０−スルホ−４−０−（
   ２，３゜４．６−チトラーＯ−スルホーα−Ｄ−グルコ
   ピラノシル）−β−〇−グルコピラノシルチオ］フェニ
   ル〕ブタンジアミド；テトラデカナトリウムＮ、Ｎ−ビ
   ス［４−［２，３，６−）ジ−０−スルホ−４−０−（
   ２，３，４，６−チトラー〇−スルホーα−Ｄ−グルコ
   ピラノシル）−β−Ｄ　−グルコピラノシルチオ〕フェ
   ニル〕ペンタンジアミド；テトラデカナトリウムＮ、Ｎ
   ’−ビス〔４−［２，３，６−）ジ−０−スルホ−４−
   ０−（２゜３．４．６−チトラーＯ−スルホ−α−Ｄ−
   グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシルチオ〕
   フェニル〕ヘキサンジアミド；テトラデカナトリウムＮ
   　、　Ｎ’−ビス［４−［２，３，６−）リーＯ−スル
   ホ−４−０−（２，３，４，６−テトラ−０−スルホー
   α−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシ
   ルチオ〕フェニル〕へブタンジアミド；テトラデカナト
   リウムＮ　、　Ｎ’−ビス［４−［２，３，６−）リー
   Ｏ−スルホ−４−〇−（２，３，４，６−チトラーＯ−
   スルホーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコ
   ピラノシルチオ〕フェニル〕デたンジアミド；テトラデ
   カナトリウムＮ、Ｎ’−ビス［４−Ｃ２、３、６−トリ
   ー〇−スルホ−４−０−（２，３，４，６−チトラーＯ
   −スルホーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グル
   コピラノシルチオ〕フェニル〕プロパンジアミド；テト
   ラデカナトリウムＮ、Ｎ’−ビス［４−［２，３，６−
   ）リーＯ−スルホ−４−０−（２，３，４，６−チトラ
   ーＯ−スルホーβ−Ｄ−４ルコピラノシル）−β−Ｄ−
   グルコピラノシルチオ〕フェニル〕ペンタンジアミド；
   テトラデカナトリウムＮ　、　Ｎ’−ビス［４−［２，
   ３゜６−トリー〇−スルホ−４−０−（２，３，４゜６
   −テトラ−０−スルホーα−Ｄ−グルコピラノフル）−
   １，−Ｄ−クルコヒラノシルチオ〕フェニル〕テトラデ
   カンジアミド；テトラデカナトリウムＮ、Ｎ’−ビスＣ
   ４−［２，３，６−１リ−０−スルホ−４−０−（２，
   ３，４，６−チトラーＯ−スルホーα−Ｄ−グルコピラ
   ノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシルチオ〕フェニル〕
   エタンジアミド；テトラデカナトリウムＮ、Ｎ’−ビス
   〔４−Ｃ２，３，６−）ジ−０−スルホ−４−０−（２
   ゜３．４，６−テトラ−０−スルホーα−Ｄ−グルコピ
   ラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシルチオ〕フェニル
   〕ブタンシアーζントテトラデ力トリエチルアンモニウ
   ムＮ　、　Ｎ’−ビスＣ４−［２，３，６〜トリー０−
   スルホ−４−０−（２，３，４，６−チトラーＯ−スル
   ホーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラ
   ノシルチオ〕フェニル〕オクタンジアミド；テトラデカ
   トリエチルアンモニウムＮ　、　Ｎ’−ビス［４−［２
   ，３，６−トリー〇−スルホ−４−０−（２，３，４，
   ６−テトラ−０−スルホーα−Ｄ−グルコピラノシル）
   −β−Ｄ−グルコピラノシルチオ〕フェニル〕ブタンジ
   アミド；テトラデカトリエチルアンモニウムＮ。 Ｎ′−ビス［４−’［２、３＝、　６　＝）リーＯ−ス
   ルホ−４−０−（２，３，４，６−テトラ−０−スルホ
   ーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノ
   シルチオ〕フェニル〕ペンタンジアミド；テトラデカト
   リエチルアンモニウムＮ　、　Ｎ’−ビス［４−［２，
   ３，６−トリー〇−スルホ−４−０−（２，３，４，６
   −テトラ−０−スルホーα−Ｄ−グルコピラノシル）−
   β−Ｄ−グルコピラノシルチオ〕フェニル〕ヘキサンジ
   アミド；テトラデカトリエチルアンモニウムＮ　、　Ｎ
   ’−ビス〔４−［２，３，６−トリー〇−スルホ−４−
   ０−（２゜３．４．６−チトラーＯ−スルホーα−Ｄ−
   グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシルチオ］
   フェニル〕へブタンジアミド；テトラデカトリエチルア
   ンモニウムＮ　、　Ｎ’−ビス［４−［２，３゜６−ト
   リー〇−スルホ−４−０−（２、３、４。 ６−チトラーＯ−スルホーα−Ｄ−グルコピラノシル）
   −β−Ｄ−グルコピラノシルチオ〕フェニル〕デカンジ
   アミド；テトラデカトリエチルアンモニウムＮ　、　Ｎ
   ’−ビス［４−［２、３、６−）リー〇−スルホ−４−
   ０−（２，３，４，６−テトラ−０−スルホーα−Ｄ−
   グルコピラノシル）−β−Ｄ−クルコピラノシルチオ〕
   フェニル〕プロパンジアミド；テトラデカトリエチルア
   ンモニウムＮ　、　Ｎ’−ビスＣ４−Ｃ２，３，６−）
   リー〇−スルホ−４−０−（２，３，４，６−テトラ−
   ０−スルホーα−Ｄ−グルコヒラノシル）−β−Ｄ−グ
   ルコピラノシルチオ〕フェニル〕テトラデカンジアミド
   ；テトラデカトリエチルアンモニウムＮ　、Ｎ’−ビス
   ［４−［２，３，６−）リーＯ−スル］エタンジアミド
   ；テトラデカトリエチルアンモニウムＮ　、　Ｎ’−ビ
   ス［４−［２、３、６−）ジ−０−スルホ−４−０−（
   ２，３，４，６−テトラ−０−スルホーβ−Ｄ−グルコ
   ピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシルチオ〕フェニ
   ル〕ペンタンジアミド；テトラデカトリエチルアンモニ
   ウムＮ、Ｎ’−ビスＣ４−Ｃ２、３、６−）リー〇−ス
   ルホ−４−０−（２，３，４，６−テトラ−０−スルホ
   ーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノ
   シルテオ〕フェニル〕ブタンジアミン；テトラデカナト
   リウムＮ　、　Ｎ’−ビス〔４−（２，３，６−）ジ−
   ０−スルホ−４−０−（２゜３ｅ４，６−テトラ−０−
   スルホーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β−Ｄ−グルコ
   ピラノシルオキシ〕フェニル〕ブタンジアミド；テトラ
   デカナトリウムＮ　、　Ｎ’−ビス［４−［２，３，６
   −）ジ−０−スルホ−４−０−（２，３，４，６−テト
   ラ−０−スルホーα−Ｄ−グルコヒラノシル）−β−Ｄ
   −グルコピラノシルオキシ〕フェニル〕ブタンジアミン
   ；テトラデカトリエチルアンモニウムＮ　、　Ｎ’−ビ
   ス［４−［２，３，６−トリー〇−スルホ−４−０−（
   ２，３，４，６−チトラーＯ−スルホーα−Ｄ−グルコ
   ピラノシル）−β−Ｄ　−グルコピラノシルオキシ〕フ
   ェニル〕ブタンジアミド；テトラデカトリエチルアンモ
   ニウムＮ、Ｎ’−ビス［４−［２，３，６−トリー〇−
   スルホ−４−０−（２，３，４，６−テトラ−０−スル
   ホーα−Ｄ−グルコピラノシル）−β−ｐ　−りＡ、　
   ＝ｒピラノシルオキシ〕フェニル〕ブタンジアミン；オ
   クタナトリウムＮ　、　Ｎ’−ビス［４−［２，３゜４
   ．６−チトラーＯ−スルホーβ−Ｄ−グルコピラノシル
   ）チオ〕フェニル〕ペンタンジアミド；ヘキサナトリウ
   ム（１，４−ジオキソ−１，４−ブタンジイル）ヒス（
   イミノ−４，１−フェニレン）ビス（２，３，４−）ジ
   −０−スルホ−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドウ
   ロン酸）、ジメチルエステル；オクタナトリウム（１，
   ５−ジオキソ−１，５−ペンタンジイル）ビス（イミノ
   −４，１−フェニレン）ビス（２，３，４−）リー〇−
   スルホ−１−ｆオーβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
   ）；オクタトリエチルアンモニウムＮ　、　Ｎ’−ビス
   ［４−［（２，３，４，６−テトラ−０−スルホーβ−
   Ｄ−グル、；ピラノシル）チオ〕フェニル〕ヘンタンジ
   アミド；ヘキサトリエチルアンモニウム（１，４−ジオ
   キソ−１，４−ブタンジイル）ビス（イミノ−４，１−
   フェニレン）ビス（２，３，４−１リーＯ−スルホ−１
   −チオ−β−ローグルコピラノシドウロン酸）、ジメチ
   ルエステル；オクタトリエチルアンモニウム（１゜５−
   ジオキン−１，５−ペンタンジイル）ビス（イミノ−４
   ，１−フェニレン）ビス（２，３゜４−トリー〇−スル
   ホー１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸）；
   テトラデカトリエチルアンモニウムＮ　、　Ｎ’−ビス
   ［４−１：［２，３，６−トリー〇−スルホ−４−０−
   （２，３，４，６−テトラ−０−スルホーα−Ｄ−グル
   コピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシル〕チオ〕フ
   ェニル〕ウレア；或いはテトラデカナトリウムＮ　、　
   Ｎ’−ビスＣ４−［［２，３，６−）リーＯ−スルホ−
   ４−０（２，３，４，６−チトラー０−スルホ−α−Ｄ
   −ｆルコヒラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノシル〕チ
   オ〕フェニル〕つＶアである特許請求の範囲第４項記載
   の物質の組成物。 ６、式 ％式％） であり；Ａは−８−または−〇−であり；Ｂは−ＮＨＣ
   Ｏ−１−ＮＨ８Ｏ，−１−ＮＨＣＨ，−または−ＮＨで
   あシ；そして２は−Ｃ〇−或いは直鎖状または分校鎖状
   のアルキリデン基−（ＣＨａ）ｍ−であり、ここにｍは
   整数０〜１２までであシ、ただしｍがＯまたは１である
   場合、Ｂは−ＮＨＳ　Ｏ，−であることができないもの
   とする、 の化合物。 ７、局所的に有効な治療的に活性な成分として式 Ｍは無毒性の製薬学的に許容し得る陽イオン塩であり、
   ここに塩生成性部分はアルカリ金属、アルカリ土類金属
   、アルミニウム、アンモニアまたはトリアルキルアミン
   （Ｃ１〜Ｃ１）、ピペリジン、ピラジン、アルカノール
   アミ／（Ｃ，〜ＣＳ）もしくはシクロアルヤルアミン（
   Ｃ８〜Ｃ１）からなる置換されたアンモニアであり；Ａ
   は−８−または−〇−であシ；ＢＦｉ−ＮＨＣＯ−２−
   ＮＨ８Ｏ雪−１−ＮＨＣＨ，−または−ＮＩ（−であ如
   ；ＲはＣＨ！０８０．Ｍ、、Ｃ００ＣＲ。 またはＣ００Ｍであり；そして２は−Ｃ〇−或いは直鎖
   または分枝鎖状のアルキリデン基（ＣＨａ）ｍ−であり
   、こζにｍは整数０〜１２までであり、条件としてｍが
   ０またはｌである場合、Ｂは−ＮＨ８Ｏ，−であること
   ができないものとする、 の化合物を含有することを特徴とする歯科用調製物。