JPS58177974A - サリチル酸誘導体およびそれらの製造法 - Google Patents
サリチル酸誘導体およびそれらの製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は強力な血糖低下作用により特徴づけられ、従っ
て医薬として使用することができる(ただし式中、Wは
カルボキシル基またはそのアルコキシ部分に4個までの
炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表わし、2
は水素原子またはハロゲン原子を表わし、R1は水素原
子、(CI−C6) −7A/キル基、(C2−C6)
−7kヶニル基または合計6個までの炭素原子を有す
るアルコキシアルキル基を表わし、Yは1〜3個の炭素
原子を有するアルキレン基を表わし、Xは式〔ただし式
中、R2は水素原子またはハロゲン原子または4個まで
の炭素原子を有するアルキル基またはそのアルコキシ部
分に4個までの炭素原子を有するアルコキシ基を表わし
、R5は水素原子または4個までの炭素原子を有するア
ルキル基を表わし、そしてAは置換されていないかまた
は1個または2個の(CI”C,り一アルキル基により
置換された(CΔ〜C3)−アルキレンイミノ基、また
は7〜10個の炭素原子を有するアザビシクロアルキル
基(これらの基はそれぞれの場合に窒素原子を介して分
子の他の部分と結きしている)を表わす〕のピリジン基
または式1[1(ただし式中、R2および人は上記に定
義されたとおりである)のキノリン基を表わす)のサリ
チル酸誘導体およびその生理学的に耐容し5る堪に関す
る。
て医薬として使用することができる(ただし式中、Wは
カルボキシル基またはそのアルコキシ部分に4個までの
炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表わし、2
は水素原子またはハロゲン原子を表わし、R1は水素原
子、(CI−C6) −7A/キル基、(C2−C6)
−7kヶニル基または合計6個までの炭素原子を有す
るアルコキシアルキル基を表わし、Yは1〜3個の炭素
原子を有するアルキレン基を表わし、Xは式〔ただし式
中、R2は水素原子またはハロゲン原子または4個まで
の炭素原子を有するアルキル基またはそのアルコキシ部
分に4個までの炭素原子を有するアルコキシ基を表わし
、R5は水素原子または4個までの炭素原子を有するア
ルキル基を表わし、そしてAは置換されていないかまた
は1個または2個の(CI”C,り一アルキル基により
置換された(CΔ〜C3)−アルキレンイミノ基、また
は7〜10個の炭素原子を有するアザビシクロアルキル
基(これらの基はそれぞれの場合に窒素原子を介して分
子の他の部分と結きしている)を表わす〕のピリジン基
または式1[1(ただし式中、R2および人は上記に定
義されたとおりである)のキノリン基を表わす)のサリ
チル酸誘導体およびその生理学的に耐容し5る堪に関す
る。
Wがカルボキシル基を表わす場合の適当な塙の例はアル
カリ金属およびアルカリ土類金属塩好ましくはナトリウ
ムおよびカリウム塩である。
カリ金属およびアルカリ土類金属塩好ましくはナトリウ
ムおよびカリウム塩である。
無枦および有機酸との適当な酸付加地は好ましくは塩酸
塩である。
塩である。
上記の定義においてハロゲンは塩紫および臭素を表わし
、塩累が好ましい。
、塩累が好ましい。
Yは特に−〇H2−C)i2基を表わし、そしてWは特
にカルボキシルまたはそのアルコキシ部分に2個までの
炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表わす。R
1は好ましくはc 1−c 3アルキル基を表わし、そ
してR2およびR5ならびに2は好ましくは水素原子を
表わす。
にカルボキシルまたはそのアルコキシ部分に2個までの
炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表わす。R
1は好ましくはc 1−c 3アルキル基を表わし、そ
してR2およびR5ならびに2は好ましくは水素原子を
表わす。
アルキレンイミノ基には環状アミン、たとえばピロリジ
ン、ビはリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレ
ンイミンおよびオクタメチレンイミンが含まれるものと
理解される。これらは1個または2個のアルキル基で置
換されていてもよい。アルキルで置換されたピペリジン
゛たとえば5−メチルピペリジンおよび3,5−
ジメチルビはリジンが好ましい。アザビシクロアルキル
基は主として水嵩添加されたイソキノリンたとえばオク
タヒドロイソキノリンおよびデカヒドロイソキノリンで
あるものと理解される。
ン、ビはリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレ
ンイミンおよびオクタメチレンイミンが含まれるものと
理解される。これらは1個または2個のアルキル基で置
換されていてもよい。アルキルで置換されたピペリジン
゛たとえば5−メチルピペリジンおよび3,5−
ジメチルビはリジンが好ましい。アザビシクロアルキル
基は主として水嵩添加されたイソキノリンたとえばオク
タヒドロイソキノリンおよびデカヒドロイソキノリンで
あるものと理解される。
2個のアルキル基により置換された環状アミンは一般的
にシス−トランス混合物の形態で存在する。しかしなが
らそれらはまた純粋な異性体の形態で存在することがで
きる。簡単にするためにこれらの混合物は%にシス−ト
ランス混合物とは記載しないものとする。
にシス−トランス混合物の形態で存在する。しかしなが
らそれらはまた純粋な異性体の形態で存在することがで
きる。簡単にするためにこれらの混合物は%にシス−ト
ランス混合物とは記載しないものとする。
さらに本発明は式Iを有するサリチル酸誘導体およびそ
れらの塩の製造法、それらを含有するかまたはそれらか
ら成る薬学的処方物および糖尿病を治療するためのそれ
らの使用に関する。
れらの塩の製造法、それらを含有するかまたはそれらか
ら成る薬学的処方物および糖尿病を治療するためのそれ
らの使用に関する。
式lを有するサリチル酸誘導体およびそれらの塩の製造
法はa)一般式■ (ただし式中、R1、Y、 ZおよびWは上記の意味X
−CooH(V) (ただし式中、Xは上記の意味を有する)のカルボン酸
またはカルボン酸の反応性誘導体(ソれは反応混合物中
で生成することもできる)と反応させるか、b)一般式
■ (ただし式中、R1、Yおよび2は上記の意味を有し、
セしてWはそのアルコキシ部分に4個までの炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基を表わす)のアミノ化合
物を式■ のカルボン酸またはカルボン酸の反応性誘導体(それは
また反応混合物中で生成することもできる)と反応させ
るか、または式■ (ただし■および■式中、R2およびR5は式■および
■に対し、て示された意味を有し、セしてBはハロゲン
原子を表わす)のカルボン酸またはカルボン酸の反応性
誘導体と反応させ、そしてつぎにそのようにして得られ
た化合物における置換基BをAで置換するか、C)一般
式■(ただし式中、R1、xl zおよびYは上記の意
味を有し、そしてDは酸化によりカルボキシル基に変換
することができる基を表わす)の化合物においてこの基
りをC0OH基(Wはカルボキシルである)に酸化する
か、またはd)一般式■(ただし式中 Hl、X、Yお
よび2は上記の意味を有し、モしてEは加水分解により
カルボキシル基に変換することができる基を表わす)の
化合物において基EをC0OH基(Wはカルボキシルで
ある)に加水分解し、そして&)〜d)法により得られ
た化合物を適当な場合にはエステル化またはエステル交
換によりエステル(Wはそのアルコキシ部分[4個まで
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルである)K変
換するか、または加水分解により遊離の酸(Wはカルボ
キシルである)Kかまたは生理学的に耐容しうる塩基ま
たは酸との塩に変換することから成る。
法はa)一般式■ (ただし式中、R1、Y、 ZおよびWは上記の意味X
−CooH(V) (ただし式中、Xは上記の意味を有する)のカルボン酸
またはカルボン酸の反応性誘導体(ソれは反応混合物中
で生成することもできる)と反応させるか、b)一般式
■ (ただし式中、R1、Yおよび2は上記の意味を有し、
セしてWはそのアルコキシ部分に4個までの炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基を表わす)のアミノ化合
物を式■ のカルボン酸またはカルボン酸の反応性誘導体(それは
また反応混合物中で生成することもできる)と反応させ
るか、または式■ (ただし■および■式中、R2およびR5は式■および
■に対し、て示された意味を有し、セしてBはハロゲン
原子を表わす)のカルボン酸またはカルボン酸の反応性
誘導体と反応させ、そしてつぎにそのようにして得られ
た化合物における置換基BをAで置換するか、C)一般
式■(ただし式中、R1、xl zおよびYは上記の意
味を有し、そしてDは酸化によりカルボキシル基に変換
することができる基を表わす)の化合物においてこの基
りをC0OH基(Wはカルボキシルである)に酸化する
か、またはd)一般式■(ただし式中 Hl、X、Yお
よび2は上記の意味を有し、モしてEは加水分解により
カルボキシル基に変換することができる基を表わす)の
化合物において基EをC0OH基(Wはカルボキシルで
ある)に加水分解し、そして&)〜d)法により得られ
た化合物を適当な場合にはエステル化またはエステル交
換によりエステル(Wはそのアルコキシ部分[4個まで
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルである)K変
換するか、または加水分解により遊離の酸(Wはカルボ
キシルである)Kかまたは生理学的に耐容しうる塩基ま
たは酸との塩に変換することから成る。
前記&)法およびb)法において使用される式■、■お
よび■のカルボン酸の適尚な反応性誘導体の例はアルキ
ル、アリールまたはアラルキルエステル、イ建ダシリド
、酸無水物、肪肪族または芳香族カルボン酸またはスル
ホン酸゛との混合酸無水物および炭酸エステル、N−ア
シルオキシイミドおよび活性エステルである。
よび■のカルボン酸の適尚な反応性誘導体の例はアルキ
ル、アリールまたはアラルキルエステル、イ建ダシリド
、酸無水物、肪肪族または芳香族カルボン酸またはスル
ホン酸゛との混合酸無水物および炭酸エステル、N−ア
シルオキシイミドおよび活性エステルである。
これらの反応性誘導体を製造するための試薬の例は酸を
活性化し、そして/または水を除去する試薬たとえばク
ロロ蟻酸のエステル、N、N−カルポニルジイミダゾー
ル、N、N−ジシクロへキシルカルボジイミドまたは1
−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
活性化し、そして/または水を除去する試薬たとえばク
ロロ蟻酸のエステル、N、N−カルポニルジイミダゾー
ル、N、N−ジシクロへキシルカルボジイミドまたは1
−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
これらa)法およびb)法による反応は溶媒の存在下で
行われる。
行われる。
好ましくは使用される溶媒は塩素化された炭化水素たと
えばメチレンクロリドまたはクロロホルム、テトラヒド
ロフラン、トルエンまたはジメチルホルムアミドである
。活性化またはアシル化のために酸除去剤が必要である
場合には、無機または有機塩基たとえば炭酸す)リウム
またはトリエチルアミンまたはピリジンが加えられる。
えばメチレンクロリドまたはクロロホルム、テトラヒド
ロフラン、トルエンまたはジメチルホルムアミドである
。活性化またはアシル化のために酸除去剤が必要である
場合には、無機または有機塩基たとえば炭酸す)リウム
またはトリエチルアミンまたはピリジンが加えられる。
反応温度は一10℃から使用される溶媒の沸点までの温
度である。
度である。
前記C)法による出発化合物■の適当な酸化しうる基は
たとえばホルミルまたはヒドロキシメチル基である。好
ましい酸化剤は二酸化マンガンである。最も適当な溶媒
はメチレンクロリドである。
たとえばホルミルまたはヒドロキシメチル基である。好
ましい酸化剤は二酸化マンガンである。最も適当な溶媒
はメチレンクロリドである。
前記d)法に対する出発化合物■の適当なEの例はニト
リル基、置換されているかまたは置換されていないアミ
ド基またはエステル基である。
リル基、置換されているかまたは置換されていないアミ
ド基またはエステル基である。
加水分解反応は水およびアルコールの混合物中室温でか
または高められた温度で酸または塩基を用い【行われる
。
または高められた温度で酸または塩基を用い【行われる
。
一般式l(ただし式中、Wはカルボキシル基を表わす)
の化合物が得られる場合には、これをニスチルド変換す
ることができる。そのエステル化は有利には適当なアル
コール中で酸で触媒された反応により行われるか、また
は酸を活性化しそして適当なアルコールと反応させるこ
とにより行われる。Aが2個のアルキル基によりt換さ
れた環状アミンである場合の化合物が反応生成物である
場合には、得られたシス−トランス混合物は通常の方法
によりたとえばカラムクロマトグラフィーによりそれぞ
れの成分に分離することができる。得られた化合物は塩
基または酸との反応により生理学的に耐容し5る塩に変
換することができる。Wがカルボキシル基を表わす場合
には、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸
水素塩またはアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭
酸水素塩、およびアルカリ金属アルコレートは塩を形成
するために特に適当である。塩を形成するために適当な
酸は無機酸たとえば塩酸または硫酸または有機酸たとえ
ばマレイン酸または7マール酸である。
の化合物が得られる場合には、これをニスチルド変換す
ることができる。そのエステル化は有利には適当なアル
コール中で酸で触媒された反応により行われるか、また
は酸を活性化しそして適当なアルコールと反応させるこ
とにより行われる。Aが2個のアルキル基によりt換さ
れた環状アミンである場合の化合物が反応生成物である
場合には、得られたシス−トランス混合物は通常の方法
によりたとえばカラムクロマトグラフィーによりそれぞ
れの成分に分離することができる。得られた化合物は塩
基または酸との反応により生理学的に耐容し5る塩に変
換することができる。Wがカルボキシル基を表わす場合
には、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸
水素塩またはアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭
酸水素塩、およびアルカリ金属アルコレートは塩を形成
するために特に適当である。塩を形成するために適当な
酸は無機酸たとえば塩酸または硫酸または有機酸たとえ
ばマレイン酸または7マール酸である。
本発明による方法の態様は一般的に反応条件に関して広
く変えることができる。
く変えることができる。
本発明による化合物は有用な薬理学的特性特に血糖低下
作用により%徴づけられる。従ってそれらは医薬として
特に抗糖尿病剤として適当である。
作用により%徴づけられる。従ってそれらは医薬として
特に抗糖尿病剤として適当である。
本発明による化合物の血糖低下活性は、たとえば遊離の
化合物としてかまたはそれらの塩の形態でそれらの化合
物を通常の食餌を与えられている家兎に与え、そして既
知のEagelorn−Jensanの方法によるかま
たは自動分析器を使用して血糖値を比較的長期間にわた
って調べることにより証明される。血糖低下活性の常套
的な測定はたとえば既知の方法により実験動物1にあた
り活性物質10■または2町または0.4 wIの投与
飯な用いて行われる。
化合物としてかまたはそれらの塩の形態でそれらの化合
物を通常の食餌を与えられている家兎に与え、そして既
知のEagelorn−Jensanの方法によるかま
たは自動分析器を使用して血糖値を比較的長期間にわた
って調べることにより証明される。血糖低下活性の常套
的な測定はたとえば既知の方法により実験動物1にあた
り活性物質10■または2町または0.4 wIの投与
飯な用いて行われる。
以下に示された本発明による化合物■〜■すなわち
■ 2−エトキシ−4−(2,−[2−(5,5−ジメ
チルピペリジノ)ピリジン−3−カルボキサミド〕エチ
ル)安息香酸のナトリウム塩、II 4−(2−(2
−(3,5−ジメチルピペリジノ)ピリジン−3−カル
ボキサミド〕エチル)−2−メトキシ安息香酸のナトリ
ウム塩、III 4−(2−[2−1,5−ジメチル
ピペリジノ)キノリン−3−カルボキサξド〕エチル)
−2−メトキシ安息香酸のナトリウム塩は化合物■すな
わち IV 4−(2−(2−ピペリジノビリジン−3−カ
ルボキナミド)エチルクー安息香11(a−ロツパ特許
出願第0.024569号明細書に記載されている) と比較し【研究された。
チルピペリジノ)ピリジン−3−カルボキサミド〕エチ
ル)安息香酸のナトリウム塩、II 4−(2−(2
−(3,5−ジメチルピペリジノ)ピリジン−3−カル
ボキサミド〕エチル)−2−メトキシ安息香酸のナトリ
ウム塩、III 4−(2−[2−1,5−ジメチル
ピペリジノ)キノリン−3−カルボキサξド〕エチル)
−2−メトキシ安息香酸のナトリウム塩は化合物■すな
わち IV 4−(2−(2−ピペリジノビリジン−3−カ
ルボキナミド)エチルクー安息香11(a−ロツパ特許
出願第0.024569号明細書に記載されている) と比較し【研究された。
上記の物質をそれぞれ初あたり2wgの投与量で家兎に
経口投与し、自動分析器を使用して比較的長時間にわた
って血糖値を測定した。以下の表には一定時間後に対照
と比較した場合の血糖の減少率((イ)が示される。
経口投与し、自動分析器を使用して比較的長時間にわた
って血糖値を測定した。以下の表には一定時間後に対照
と比較した場合の血糖の減少率((イ)が示される。
I −24−31−29−15II
−34−53−41−8”[−21−27−55
+11 1V −13*−4*−4” 本 統計的に有意ではない それらの化合物の特性により真性糖尿病の治療において
それらを使用することができる。その投与量が極めて低
いので処方物は単に血液中の糖のレベルを高めるために
前もって低下せしめられていた膵臓の応答を再び正常化
するだけである。
−34−53−41−8”[−21−27−55
+11 1V −13*−4*−4” 本 統計的に有意ではない それらの化合物の特性により真性糖尿病の治療において
それらを使用することができる。その投与量が極めて低
いので処方物は単に血液中の糖のレベルを高めるために
前もって低下せしめられていた膵臓の応答を再び正常化
するだけである。
上記の化合物は好ましくは経口投与により真性糖尿病を
治療するための処方物の製造に役立つ。それらはそのま
までか、それらの塩の形態でか、または塩形成に導く物
質の存在下で投与される。処方物はまた本発明による物
質またはそれらの塩に加えて他の活性化合物を含有する
こともできる。適邑な医学的処方物は好ましくは錠剤で
あり、それは本発明による化合物またはそれらの塩に加
えて通常の賦形剤および補助剤たとえばタルク、殿粉、
乳糖またはステアリン酸マグネシウムを含有する。この
場合には粉砕されたかまたは微細に沈殿せしめられた形
態でか、またはこれらの形態の混合物として活性化合物
を使用するのが有利である。一本発明による化合物を活
性化合物として含有する処方物たとえば添加剤を含むか
または含まない錠剤または粉末は有利には適轟な投与量
形態に変換される。このためには投与量は使用される化
合物の有効性および所望される効果に適合するように選
ばれるべきである。有利には単位あたりの投与量は約α
5〜5Q+qp好ましくは1〜2oIIIIであるが、
またこれよりも多いかまたは少ない薬量単位を使用する
こともでき、そしてこれらは投与前に必要に応じて分割
されるかまたは倍加される。
治療するための処方物の製造に役立つ。それらはそのま
までか、それらの塩の形態でか、または塩形成に導く物
質の存在下で投与される。処方物はまた本発明による物
質またはそれらの塩に加えて他の活性化合物を含有する
こともできる。適邑な医学的処方物は好ましくは錠剤で
あり、それは本発明による化合物またはそれらの塩に加
えて通常の賦形剤および補助剤たとえばタルク、殿粉、
乳糖またはステアリン酸マグネシウムを含有する。この
場合には粉砕されたかまたは微細に沈殿せしめられた形
態でか、またはこれらの形態の混合物として活性化合物
を使用するのが有利である。一本発明による化合物を活
性化合物として含有する処方物たとえば添加剤を含むか
または含まない錠剤または粉末は有利には適轟な投与量
形態に変換される。このためには投与量は使用される化
合物の有効性および所望される効果に適合するように選
ばれるべきである。有利には単位あたりの投与量は約α
5〜5Q+qp好ましくは1〜2oIIIIであるが、
またこれよりも多いかまたは少ない薬量単位を使用する
こともでき、そしてこれらは投与前に必要に応じて分割
されるかまたは倍加される。
本発明をさらKよく理解せしめるために以下に実施例を
あげて本発明による化合物を合成するのに適尚な多数の
変法のうちのいくつかについて説明するが、本発明はそ
れらにより限定されるものではない。
あげて本発明による化合物を合成するのに適尚な多数の
変法のうちのいくつかについて説明するが、本発明はそ
れらにより限定されるものではない。
実施例 1
2″″エトキシ−4−(2−(2−(3,5−ジメチル
ピペリジノ)−ピリジン−3−カルボキサiド〕エチル
)安息香酸のナトリウム塩トルエン10〇−中のエチル
2−エトキシ−4−C2−(2−クロロ−ピリジン−3
−カルボキサミド)エチル〕ベンゾニー) 5.79を
6.5−ジメチルビはリジン6.82とともに還流下で
4時#I攪拌する。冷却後この混合物を真空丁で濃縮し
、残留物を水および酢酸エチルに溶解し、相を分離し、
そして水相をさらに2回抽出する。
ピペリジノ)−ピリジン−3−カルボキサiド〕エチル
)安息香酸のナトリウム塩トルエン10〇−中のエチル
2−エトキシ−4−C2−(2−クロロ−ピリジン−3
−カルボキサミド)エチル〕ベンゾニー) 5.79を
6.5−ジメチルビはリジン6.82とともに還流下で
4時#I攪拌する。冷却後この混合物を真空丁で濃縮し
、残留物を水および酢酸エチルに溶解し、相を分離し、
そして水相をさらに2回抽出する。
合した酢酸エチル相を蒸発させ、そして残留物をメチレ
ンクロリド/酢酸エチル(5: 1)を用いてシリカゲ
ルカラムで精製する。つぎにエチル2−エトキシ−4−
(2−[2−(3,5−ジメチルピペリジノ)ピリジン
−6−カルポキサミド〕エチル)ベンゾエートを加水分
解する。エステル4.1fをエタノール100−および
2N水酸化ナトリウム溶沿25−中で2時間煮沸する。
ンクロリド/酢酸エチル(5: 1)を用いてシリカゲ
ルカラムで精製する。つぎにエチル2−エトキシ−4−
(2−[2−(3,5−ジメチルピペリジノ)ピリジン
−6−カルポキサミド〕エチル)ベンゾエートを加水分
解する。エステル4.1fをエタノール100−および
2N水酸化ナトリウム溶沿25−中で2時間煮沸する。
冷却したのちエタノールを減圧下で留去し、そしてそO
水性溶液を氷酢酸で酸性にする。
水性溶液を氷酢酸で酸性にする。
水相をメチレンクロリドで抽出し、これを乾燥し、そし
て蒸発させる。残留した半固体状物質をエタノールに溶
解し、そして当量の1N水酸化ナトリウム溶液を加える
ことによりそのナトリウム塩に変換する。蒸発させ、そ
して少量のエタノールで摩砕したのち2−エトキシ−4
−(2−(2−(3,5−ジメチルビはリジン)−ピリ
ジン−3−カルボキサミド〕エチル)安、ρ香酸のナト
リウム塩は263〜266℃で融解する。
て蒸発させる。残留した半固体状物質をエタノールに溶
解し、そして当量の1N水酸化ナトリウム溶液を加える
ことによりそのナトリウム塩に変換する。蒸発させ、そ
して少量のエタノールで摩砕したのち2−エトキシ−4
−(2−(2−(3,5−ジメチルビはリジン)−ピリ
ジン−3−カルボキサミド〕エチル)安、ρ香酸のナト
リウム塩は263〜266℃で融解する。
出発物質として使用されるエチル2−エトキシ−4−(
2−(2−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド)エ
チル〕ベンゾエートはつぎの方法で製造される。
2−(2−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド)エ
チル〕ベンゾエートはつぎの方法で製造される。
2−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸をアセトン中で炭
酸カリウムおよびジエチル硫酸と反応させるとエチル2
−エトキシ−4−メチルベンゾエート(b、p、107
〜b れ、それを加水分解すると対応するカルボン酸(m、p
、 72〜74℃、アセトンから)が得られる。
酸カリウムおよびジエチル硫酸と反応させるとエチル2
−エトキシ−4−メチルベンゾエート(b、p、107
〜b れ、それを加水分解すると対応するカルボン酸(m、p
、 72〜74℃、アセトンから)が得られる。
ついでブロム化すると4−ブロモメチル化合物(nz、
p、 98〜100tl:)が得られ、それをシアン化
ナトリウムで処理すると4−シアノメチル化合物(ma
l、114〜117℃)が得られる。ラネーニッケルを
用いて接触的に水素添加し、そしてエタノール性塩酸と
反応させるととKよりエチル2−エトキシ−4−(2−
アミノエチル)ベンゾエート塩酸塩が得られ、そしてこ
れを2−クロロニコチン酸、メチルクロロホルメ−)お
よびトリエチルアミンと反応させるとエチル2−エトキ
シ−4−[2−(2−り四ローピリジンー3−カルボキ
サミド)エチル〕ベンゾニー)(力9五により精製した
のちm、p、85〜85℃)が得られる。
p、 98〜100tl:)が得られ、それをシアン化
ナトリウムで処理すると4−シアノメチル化合物(ma
l、114〜117℃)が得られる。ラネーニッケルを
用いて接触的に水素添加し、そしてエタノール性塩酸と
反応させるととKよりエチル2−エトキシ−4−(2−
アミノエチル)ベンゾエート塩酸塩が得られ、そしてこ
れを2−クロロニコチン酸、メチルクロロホルメ−)お
よびトリエチルアミンと反応させるとエチル2−エトキ
シ−4−[2−(2−り四ローピリジンー3−カルボキ
サミド)エチル〕ベンゾニー)(力9五により精製した
のちm、p、85〜85℃)が得られる。
つぎの化合物は同様の方法で得られる。
2−エトキシ−4−(2−(2−へブタメチレンイミノ
−ピリジン−3−カルボキサミド)エチル〕安息香酸の
ナトリウム塩[m、p、 253〜255℃(エタノー
ルから)〕、 〕2−エトキシー4−2−(2−(4−メチルピペリジ
ノ)−ピリジン−3−カルボキサミド〕エチル)安I#
香酸のナトリウム塩[m、p、210〜215℃(アセ
トンから)〕、 2−エトキシ−4−(2−(2−(3−メチルピペリジ
ノ)−ピリジン−3−カルボキナミド〕エチル)安息香
酸のナトリウム塩(m、p、217〜220℃(エタノ
ール/エーテルから)〕、〕2−エトキシー4−2−(
2−オクタメチレンイミノービぼリジン−3−カルボキ
サミド)エチル〕安息香酸のナトリウム塩(m、p、2
57〜240℃(エタノールから)〕。
−ピリジン−3−カルボキサミド)エチル〕安息香酸の
ナトリウム塩[m、p、 253〜255℃(エタノー
ルから)〕、 〕2−エトキシー4−2−(2−(4−メチルピペリジ
ノ)−ピリジン−3−カルボキサミド〕エチル)安I#
香酸のナトリウム塩[m、p、210〜215℃(アセ
トンから)〕、 2−エトキシ−4−(2−(2−(3−メチルピペリジ
ノ)−ピリジン−3−カルボキナミド〕エチル)安息香
酸のナトリウム塩(m、p、217〜220℃(エタノ
ール/エーテルから)〕、〕2−エトキシー4−2−(
2−オクタメチレンイミノービぼリジン−3−カルボキ
サミド)エチル〕安息香酸のナトリウム塩(m、p、2
57〜240℃(エタノールから)〕。
つぎの化合物は同様の方法で得られたが、ただし水酸化
ナトリウムを用いてのナトリウム塩への変換は行わなか
った。
ナトリウムを用いてのナトリウム塩への変換は行わなか
った。
2−エトキシ−4−(2−(2−へキサメチレンイミノ
−ピリジン−3−カルボキサミド)エチル〕安息香酸C
m、p、 135〜167℃(エタノールから)〕。
−ピリジン−3−カルボキサミド)エチル〕安息香酸C
m、p、 135〜167℃(エタノールから)〕。
実施例 2
4− (2−C2−(3,5−ジメチルピペリジノ)−
ピリジン−6−カルポキサミド〕エチル)−2−メトキ
シ安息香酸およびナトリウム塩エチル4−(2−(2−
クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド)エチルツー2
−メトキシベンゾエート5.41を実施例1と同様にし
て3,5−ジメチルピはリジン1h8fと反応させる。
ピリジン−6−カルポキサミド〕エチル)−2−メトキ
シ安息香酸およびナトリウム塩エチル4−(2−(2−
クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド)エチルツー2
−メトキシベンゾエート5.41を実施例1と同様にし
て3,5−ジメチルピはリジン1h8fと反応させる。
エステルを加水分解したのち4− (2−(2−(3,
5−ジメチルピペリジノ)−ピリジン−3−カルボキサ
ミド〕エチル)−2−メトキシ安息香酸例1と同様にし
て製造されたナトリウム塩は235〜238℃で融解す
る(エタノールから再結晶)。
5−ジメチルピペリジノ)−ピリジン−3−カルボキサ
ミド〕エチル)−2−メトキシ安息香酸例1と同様にし
て製造されたナトリウム塩は235〜238℃で融解す
る(エタノールから再結晶)。
出発物質として使用されるエチル4−[2−(2−りp
ローピリジン−3−カルボキサミド)エチルツー2−メ
トキシベンゾエートはつぎの方法で製造される。
ローピリジン−3−カルボキサミド)エチルツー2−メ
トキシベンゾエートはつぎの方法で製造される。
2−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸を炭酸カリウムお
よびジメ、チル硫酸と反応させるとメチル2−メトキシ
−4−メチルベンゾニー)(b、p。
よびジメ、チル硫酸と反応させるとメチル2−メトキシ
−4−メチルベンゾニー)(b、p。
100℃/α7−)が得られる。2N水酸化す) IJ
ウム溶液で加水分解すると2−メトキシ−4−メチル安
息香酸(m、p、103〜104℃)が得られる。ブロ
ム化すると4−ブロモメチル化合物(m、p、 125
〜125°)が得られ、シアン化カリウムと反応させる
と4−シアンメチル化合物(vr、p、105〜107
℃、トルエンから)が得られ、ラネーニッケルを用いて
それを接触的に水素添加し、そしてエタノール性塩酸と
反応させるとエチル4−(2−アミノエチル)−2−メ
トキシベンゾエート塩酸塩(m、p、 86〜88℃)
が得られる。
ウム溶液で加水分解すると2−メトキシ−4−メチル安
息香酸(m、p、103〜104℃)が得られる。ブロ
ム化すると4−ブロモメチル化合物(m、p、 125
〜125°)が得られ、シアン化カリウムと反応させる
と4−シアンメチル化合物(vr、p、105〜107
℃、トルエンから)が得られ、ラネーニッケルを用いて
それを接触的に水素添加し、そしてエタノール性塩酸と
反応させるとエチル4−(2−アミノエチル)−2−メ
トキシベンゾエート塩酸塩(m、p、 86〜88℃)
が得られる。
これを2−クロロニコチン酸、メチルクロロホルメート
およびトリエチルアミンと反応させるとエチル4−[2
−(2−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド)エチ
ルツー2−メトキシベンゾエート(油状物)が得られる
。
およびトリエチルアミンと反応させるとエチル4−[2
−(2−クロロ−ピリジン−3−カルボキサミド)エチ
ルツー2−メトキシベンゾエート(油状物)が得られる
。
実施例1または2−と同様の方法でつぎの化合物が得ら
れる。
れる。
4−(2−(2−へブタメチレンイミノ−ピリジン−6
−カルボキサミド)エチル〕−2−メトキシ安息香酸の
ナトリウム塩(プラス酢酸ナトリウム1モル)〔分解点
262〜265℃(アセトンで摩砕する)〕、 2−メト今シー4−(2−(2−オクタメチレンイミノ
−ピリジン−3−カルボキサミド)エチル〕安息香酸の
ナトリウム塩2水和物〔分解点250〜253℃(エー
テルで摩砕する)〕。
−カルボキサミド)エチル〕−2−メトキシ安息香酸の
ナトリウム塩(プラス酢酸ナトリウム1モル)〔分解点
262〜265℃(アセトンで摩砕する)〕、 2−メト今シー4−(2−(2−オクタメチレンイミノ
−ピリジン−3−カルボキサミド)エチル〕安息香酸の
ナトリウム塩2水和物〔分解点250〜253℃(エー
テルで摩砕する)〕。
実施例 3
4− (2−(2−(5,5−ジメチルピペリジノ)キ
ノリン−3−カルボキサミド〕エチル)−2−メトキシ
安息香酸のナトリウム塩 2− (3,5−ジメチルビにリジン)キノリン−3−
カルボン酸7.1 f (m、p、 56〜58℃、2
−りpロキノリン−3−カルボン酸および3,5−ジメ
チルビはリジンから製造される)をジメチルホルムアミ
ド25−に溶解する。1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル5.82f、 )リエチルアミン&92sd、ジシ
クロへキシルカルボジイミド618fおよびエチル4−
(2−アミノエチル)−2−メトキシベンゾエート塩酸
塩ゝ65t(その製造については実施例2を参照)を加
えたのち、この混合物を40〜50℃で6時間攪拌する
。
ノリン−3−カルボキサミド〕エチル)−2−メトキシ
安息香酸のナトリウム塩 2− (3,5−ジメチルビにリジン)キノリン−3−
カルボン酸7.1 f (m、p、 56〜58℃、2
−りpロキノリン−3−カルボン酸および3,5−ジメ
チルビはリジンから製造される)をジメチルホルムアミ
ド25−に溶解する。1−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル5.82f、 )リエチルアミン&92sd、ジシ
クロへキシルカルボジイミド618fおよびエチル4−
(2−アミノエチル)−2−メトキシベンゾエート塩酸
塩ゝ65t(その製造については実施例2を参照)を加
えたのち、この混合物を40〜50℃で6時間攪拌する
。
その混合物を冷却し、f過し、そして水50〇−に注ぐ
。酢酸エチル(毎回100m)を用いて6回抽出し、つ
ぎにそれを炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させるとエチル
4−(2−(2−(3,5−:)メチルピペリジノ)キ
ノリン−3−カルボキサミド〕エチル)−2−メトキシ
ベンゾエートが得られる。
。酢酸エチル(毎回100m)を用いて6回抽出し、つ
ぎにそれを炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させるとエチル
4−(2−(2−(3,5−:)メチルピペリジノ)キ
ノリン−3−カルボキサミド〕エチル)−2−メトキシ
ベンゾエートが得られる。
後者の化合物をエタノール100−に溶解し、そして2
N水酸化ナトIJウム溶液25−を加えたのちに加水分
解する。真空下で蒸発させたのちに残留物を水に溶解し
、その溶液を酸性にし、そしてメチレンクロリドで抽出
する。蒸発させることによりカルボン酸が得られ、そし
て当蓋のナトリウムエチレートを用いてこれを4−(2
ンー3−カルボキサミド〕エチル)−2−メトキシ安息
香酸のナトリウム塩(m、p、 208〜210℃)に
変換する。
N水酸化ナトIJウム溶液25−を加えたのちに加水分
解する。真空下で蒸発させたのちに残留物を水に溶解し
、その溶液を酸性にし、そしてメチレンクロリドで抽出
する。蒸発させることによりカルボン酸が得られ、そし
て当蓋のナトリウムエチレートを用いてこれを4−(2
ンー3−カルボキサミド〕エチル)−2−メトキシ安息
香酸のナトリウム塩(m、p、 208〜210℃)に
変換する。
実施例 4
4− (2−(2−(5,5−ジメチルピペリジノ)−
ピリジン−5−カルボキサミドクーエチル)−2−メト
キシ安息香酸のナトリウム塩2− (5,5−ジメチル
ビぼリジン)−ニコチン酸5.85F(2−クロロニコ
チン酸およヒ3.5−ジメチルビベリジンから製造され
る)をジメチルホルムアミド25−に溶解する。1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール10.41F(32,4チ
)、4−(2−アミノエチル)−2−メトキシ安息香酸
エチルエステル塩酸塩6.5F、)リボチルアミン6.
92−およびジシクロへキシルカルボジイミド6.18
2を加えたのち、その混合物を5゜℃で30分間攪拌し
、そして室温で一夜放置する。得られたジシクロヘキシ
ル尿素を吸引f過し、そしてジメチルホルムアミド25
−で洗浄する。合したr液を氷水250mgK、注ぐ、
酢酸エチル(毎回100m)を用いて3回抽出し、酢酸
エステル相を炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し
、そして真空下で濃縮するとエチル4− (2−(2−
(3,5−ジメチルピペリジノ)−ビリジンー3−カル
ボキサミド〕エチル)−2−メトキシベンゾエートが得
られる。
ピリジン−5−カルボキサミドクーエチル)−2−メト
キシ安息香酸のナトリウム塩2− (5,5−ジメチル
ビぼリジン)−ニコチン酸5.85F(2−クロロニコ
チン酸およヒ3.5−ジメチルビベリジンから製造され
る)をジメチルホルムアミド25−に溶解する。1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール10.41F(32,4チ
)、4−(2−アミノエチル)−2−メトキシ安息香酸
エチルエステル塩酸塩6.5F、)リボチルアミン6.
92−およびジシクロへキシルカルボジイミド6.18
2を加えたのち、その混合物を5゜℃で30分間攪拌し
、そして室温で一夜放置する。得られたジシクロヘキシ
ル尿素を吸引f過し、そしてジメチルホルムアミド25
−で洗浄する。合したr液を氷水250mgK、注ぐ、
酢酸エチル(毎回100m)を用いて3回抽出し、酢酸
エステル相を炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し
、そして真空下で濃縮するとエチル4− (2−(2−
(3,5−ジメチルピペリジノ)−ビリジンー3−カル
ボキサミド〕エチル)−2−メトキシベンゾエートが得
られる。
後者の化合物をメタノール25m[溶解し、40%水酸
化ナトリウム溶液を加えたのちに6時間煮沸する。その
溶液を蒸発させ、そして残留物を水に溶解する。この溶
液を氷酢酸で酸性にし、そしてメチレンクロリドで抽出
する。得られたカルボン酸をi量の新たに製造したナト
リウムエチレートを用いて4−(2−(・2−(5,5
−ジメチルピペリジノ)−ピリジン−3−カルボキサミ
ドクーエチル)−2−メトキシ安息香酸のナトリウム塩
(m、p、236〜239℃、エタノールから)PC変
換する。
化ナトリウム溶液を加えたのちに6時間煮沸する。その
溶液を蒸発させ、そして残留物を水に溶解する。この溶
液を氷酢酸で酸性にし、そしてメチレンクロリドで抽出
する。得られたカルボン酸をi量の新たに製造したナト
リウムエチレートを用いて4−(2−(・2−(5,5
−ジメチルピペリジノ)−ピリジン−3−カルボキサミ
ドクーエチル)−2−メトキシ安息香酸のナトリウム塩
(m、p、236〜239℃、エタノールから)PC変
換する。
実施例 5
4−(2−(2−(シス−3,5−ジメチルピペリジノ
)−ビリジ/−3−カルボキサミドクーエチル)−2−
メトキシ安息香酸およびそのナトリウム塩および4−(
2−[2−()?ンスー3,5−ジメチルピペリジノ)
−ピリジン−3−力ルボキサオド〕−エチル)−2−メ
トキシ安息香酸およびそのナトリウム塩 実施例4により得られた化合物はシス−トランス混合物
である。両方の化合物はカラムクロマドグ′yフィーで
分離することにより得られる。
)−ビリジ/−3−カルボキサミドクーエチル)−2−
メトキシ安息香酸およびそのナトリウム塩および4−(
2−[2−()?ンスー3,5−ジメチルピペリジノ)
−ピリジン−3−力ルボキサオド〕−エチル)−2−メ
トキシ安息香酸およびそのナトリウム塩 実施例4により得られた化合物はシス−トランス混合物
である。両方の化合物はカラムクロマドグ′yフィーで
分離することにより得られる。
このためには上記のカルボン酸を分離するために使用さ
れる溶媒混合物に溶解し、そして七の溶液をシリカゲル
のカラ五に注ぐ。溶出はクロロホルム(20容量部)、
シクロヘキサン(應0容景部)、氷酢酸(5容量部)お
よび9096エタノール(5容11の混合物20−ずつ
を使用して行われる。
れる溶媒混合物に溶解し、そして七の溶液をシリカゲル
のカラ五に注ぐ。溶出はクロロホルム(20容量部)、
シクロヘキサン(應0容景部)、氷酢酸(5容量部)お
よび9096エタノール(5容11の混合物20−ずつ
を使用して行われる。
上記の方法で得られた4−(2−(2−(シス−3,5
−ジメチルピペリジノ)−ピリジン−3−カルボキサミ
ド〕エチル)−2−メトキシ安息香酸は128〜130
℃で融解し、そしてそれから誘導されたす) IJウム
塩は256〜258℃で融解する。
−ジメチルピペリジノ)−ピリジン−3−カルボキサミ
ド〕エチル)−2−メトキシ安息香酸は128〜130
℃で融解し、そしてそれから誘導されたす) IJウム
塩は256〜258℃で融解する。
4−(2−(2−()ランス−6,4−ジメチルピペリ
ジノ)−ピリジン−3−カルボキサミド〕エチル)−2
−メトキシ安息香酸は108〜110℃で融解し、そし
てそれから誘導されたナトリウム塩は250〜252℃
で融解する。
ジノ)−ピリジン−3−カルボキサミド〕エチル)−2
−メトキシ安息香酸は108〜110℃で融解し、そし
てそれから誘導されたナトリウム塩は250〜252℃
で融解する。
第1頁の続き
0発 明 者 カール・ガイゼン
ドイツ連邦共和国デー−6000フ
ランクフルト・アム・マイン・
ヤーンシュトラーセ43
0発 明 者 ハラルト・リツエル
ドイツ連邦共和国デー−6500マ
インツ・アンデアハイレ4
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (ただし式中、Wはカルボキシル基またはそのアルコキ
シ部分に4個までの炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニル基を表わし、2は水素原子またはハロゲン原子を表
わし、R1は水素原子、(cl−c6)−アルキル基、
(C2−C,S) −アルケニル基または合計6個まで
の炭f原子を有するアルコキシアルキル基を表わし、Y
・は1〜3個の炭素原子を有するアルキレン基を表わし
、Xは式■ 〔ただし式中、R2は水素原子またはハロゲン原子また
は4個までの炭素原子を有するアルキル基またはそのア
ルコキシ部分に4個までの炭素原子を有するアルコキシ
基を表わし、R5は水素原子または4個までの炭素原子
を有するアルキル基を表わし、そしてAはIIj換され
ていないかまたは1個または2個の(c1〜C4)−ア
ルキル基により置換された(c4−c、3)−アルキレ
ンイミノ基、または7〜10個の/ 炭素原子を有するアザビシクロアルキル基(これらの基
はそれぞれの場合に窒素原子を介して分子の他の部分と
結合している)を表わす〕のピリジン基または弐■ (ただし式中、R2およびAは上記に定義されたとおり
である)のキノリン基を表わす)のサリチル酸誘導体お
よびその生理学的に耐容しうる酸および塩基との塩。 2)%許請求())範囲第1項記載の化合物を製造する
にあたり、 a)一般式■ (ただし式中、R1、Y、 ZおよびWは式■に対して
示された意味を有する)のアミノ化合物を式■ x −C0OH(V> (ただし式中、又は式Iに対して示された意味を有する
)のカルボン酸またはカルボン酸の反応性誘導体と反応
させ、 (ただし式中、R1、Yおよび2は式Iに対して示され
た意味を有し、そしてWはそのアルコキシ部分に4個ま
での炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表わす
)のアミン化合物を式■ 体と反応させるか、または式■ (ただし■および1式中、R2およびR3は式■および
mK対して示された意味を有し、そしてBはハロゲン原
子を表わす)のカルボン酸またはカルボン酸の反応性誘
導体と反応させ、そしてつぎにそのようにして得られた
化合物における置換基BをAで置換するか、 C)一般式■ (ただし式中、R1、X、zおよびYは式Iに対して示
された意味を有し、そしてDI′i酸化によりカルボキ
シル基に変換することができる基を表わす)の化合物に
おいてこの基りをカルボキシル基に酸化する(Wはカル
ボキシルである)か、または d)一般式■ (ただし式中、R1、X、 Yおよび2は式■に対12
て示された意味を有し、セしてEは加水分解によりカル
ボキシル基に変換することができる基を表わす)の化合
物において%Eを加水分解してカルボキシル基(Wはカ
ルホキシルである)に変換し、そして適当な場合にはa
)〜d)法により得られた化合物をエステル化またはエ
ステル交換によりエステル(Wはアルコキシ部分におい
て4個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニルで
ある)に変換するか、または加水分解により遊離の酸(
Wはカルボキシルである)にかまたは生理学的に耐容し
5る酸または塩基との塩に変換することから成る、特許
請求の範囲第1項記載の化合物の製造法。 3)特許請求の範囲第1項記載のサリチル酸誘導体を適
当な場合には通常の薬学的賦形剤と混合して薬学的に適
当な投与形態に変換することから成る、血糖低下活性を
有し、そして真性糖尿病を経口的に治療するのに適当な
薬学的処方物の製造法。 4)%許請求の範囲第1項記載のサリチル酸誘導体を含
有する医薬品。 5) iml尿病を制御するための特許請求の範囲第
1頂記載のサリチル酸誘導体の使用。 6)%許隋求の範囲第1項記載の化合物の有効−喰を投
与することから成る、真性糖尿病の治療方法。 7) YがCH2−CH2基を表わし、Wがカルボキ
シルまたはそのアルコキシ部分に2個までの炭素原子を
有するアルコキシカルボニルを表わし、Plがc 1−
C!アルキル基を表わし、そしてR2、R5およびZが
それぞれ水素原子を表わす、特許請求の範囲第1項記載
の医薬品。
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