JPS58177974A - サリチル酸誘導体およびそれらの製造法 - Google Patents
サリチル酸誘導体およびそれらの製造法Info
- Publication number
- JPS58177974A JPS58177974A JP58052808A JP5280883A JPS58177974A JP S58177974 A JPS58177974 A JP S58177974A JP 58052808 A JP58052808 A JP 58052808A JP 5280883 A JP5280883 A JP 5280883A JP S58177974 A JPS58177974 A JP S58177974A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- acid
- carboxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は強力な血糖低下作用により特徴づけられ、従っ
て医薬として使用することができる（ただし式中、Ｗは
カルボキシル基またはそのアルコキシ部分に４個までの
炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表わし、２
は水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｒ１は水素原
子、（ＣＩ−Ｃ６） −７Ａ／キル基、（Ｃ２−Ｃ６）
−７ｋヶニル基または合計６個までの炭素原子を有す
るアルコキシアルキル基を表わし、Ｙは１〜３個の炭素
原子を有するアルキレン基を表わし、Ｘは式〔ただし式
中、Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子または４個まで
の炭素原子を有するアルキル基またはそのアルコキシ部
分に４個までの炭素原子を有するアルコキシ基を表わし
、Ｒ５は水素原子または４個までの炭素原子を有するア
ルキル基を表わし、そしてＡは置換されていないかまた
は１個または２個の（ＣＩ”Ｃ，り一アルキル基により
置換された（ＣΔ〜Ｃ３）−アルキレンイミノ基、また
は７〜１０個の炭素原子を有するアザビシクロアルキル
基（これらの基はそれぞれの場合に窒素原子を介して分
子の他の部分と結きしている）を表わす〕のピリジン基
または式１［１（ただし式中、Ｒ２および人は上記に定
義されたとおりである）のキノリン基を表わす）のサリ
チル酸誘導体およびその生理学的に耐容し５る堪に関す
る。
て医薬として使用することができる（ただし式中、Ｗは
カルボキシル基またはそのアルコキシ部分に４個までの
炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表わし、２
は水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｒ１は水素原
子、（ＣＩ−Ｃ６） −７Ａ／キル基、（Ｃ２−Ｃ６）
−７ｋヶニル基または合計６個までの炭素原子を有す
るアルコキシアルキル基を表わし、Ｙは１〜３個の炭素
原子を有するアルキレン基を表わし、Ｘは式〔ただし式
中、Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子または４個まで
の炭素原子を有するアルキル基またはそのアルコキシ部
分に４個までの炭素原子を有するアルコキシ基を表わし
、Ｒ５は水素原子または４個までの炭素原子を有するア
ルキル基を表わし、そしてＡは置換されていないかまた
は１個または２個の（ＣＩ”Ｃ，り一アルキル基により
置換された（ＣΔ〜Ｃ３）−アルキレンイミノ基、また
は７〜１０個の炭素原子を有するアザビシクロアルキル
基（これらの基はそれぞれの場合に窒素原子を介して分
子の他の部分と結きしている）を表わす〕のピリジン基
または式１［１（ただし式中、Ｒ２および人は上記に定
義されたとおりである）のキノリン基を表わす）のサリ
チル酸誘導体およびその生理学的に耐容し５る堪に関す
る。
Ｗがカルボキシル基を表わす場合の適当な塙の例はアル
カリ金属およびアルカリ土類金属塩好ましくはナトリウ
ムおよびカリウム塩である。
カリ金属およびアルカリ土類金属塩好ましくはナトリウ
ムおよびカリウム塩である。
無枦および有機酸との適当な酸付加地は好ましくは塩酸
塩である。
塩である。
上記の定義においてハロゲンは塩紫および臭素を表わし
、塩累が好ましい。
、塩累が好ましい。
Ｙは特に−〇Ｈ２−Ｃ）ｉ２基を表わし、そしてＷは特
にカルボキシルまたはそのアルコキシ部分に２個までの
炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表わす。Ｒ
１は好ましくはｃ １−ｃ ３アルキル基を表わし、そ
してＲ２およびＲ５ならびに２は好ましくは水素原子を
表わす。
にカルボキシルまたはそのアルコキシ部分に２個までの
炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表わす。Ｒ
１は好ましくはｃ １−ｃ ３アルキル基を表わし、そ
してＲ２およびＲ５ならびに２は好ましくは水素原子を
表わす。
アルキレンイミノ基には環状アミン、たとえばピロリジ
ン、ビはリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレ
ンイミンおよびオクタメチレンイミンが含まれるものと
理解される。これらは１個または２個のアルキル基で置
換されていてもよい。アルキルで置換されたピペリジン
゛たとえば５−メチルピペリジンおよび３，５−
ジメチルビはリジンが好ましい。アザビシクロアルキル
基は主として水嵩添加されたイソキノリンたとえばオク
タヒドロイソキノリンおよびデカヒドロイソキノリンで
あるものと理解される。
ン、ビはリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレ
ンイミンおよびオクタメチレンイミンが含まれるものと
理解される。これらは１個または２個のアルキル基で置
換されていてもよい。アルキルで置換されたピペリジン
゛たとえば５−メチルピペリジンおよび３，５−
ジメチルビはリジンが好ましい。アザビシクロアルキル
基は主として水嵩添加されたイソキノリンたとえばオク
タヒドロイソキノリンおよびデカヒドロイソキノリンで
あるものと理解される。
２個のアルキル基により置換された環状アミンは一般的
にシス−トランス混合物の形態で存在する。しかしなが
らそれらはまた純粋な異性体の形態で存在することがで
きる。簡単にするためにこれらの混合物は％にシス−ト
ランス混合物とは記載しないものとする。
にシス−トランス混合物の形態で存在する。しかしなが
らそれらはまた純粋な異性体の形態で存在することがで
きる。簡単にするためにこれらの混合物は％にシス−ト
ランス混合物とは記載しないものとする。
さらに本発明は式Ｉを有するサリチル酸誘導体およびそ
れらの塩の製造法、それらを含有するかまたはそれらか
ら成る薬学的処方物および糖尿病を治療するためのそれ
らの使用に関する。
れらの塩の製造法、それらを含有するかまたはそれらか
ら成る薬学的処方物および糖尿病を治療するためのそれ
らの使用に関する。
式ｌを有するサリチル酸誘導体およびそれらの塩の製造
法はａ）一般式■ （ただし式中、Ｒ１、Ｙ、 ＺおよびＷは上記の意味Ｘ
−ＣｏｏＨ（Ｖ） （ただし式中、Ｘは上記の意味を有する）のカルボン酸
またはカルボン酸の反応性誘導体（ソれは反応混合物中
で生成することもできる）と反応させるか、ｂ）一般式
■ （ただし式中、Ｒ１、Ｙおよび２は上記の意味を有し、
セしてＷはそのアルコキシ部分に４個までの炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基を表わす）のアミノ化合
物を式■ のカルボン酸またはカルボン酸の反応性誘導体（それは
また反応混合物中で生成することもできる）と反応させ
るか、または式■ （ただし■および■式中、Ｒ２およびＲ５は式■および
■に対し、て示された意味を有し、セしてＢはハロゲン
原子を表わす）のカルボン酸またはカルボン酸の反応性
誘導体と反応させ、そしてつぎにそのようにして得られ
た化合物における置換基ＢをＡで置換するか、Ｃ）一般
式■（ただし式中、Ｒ１、ｘｌ ｚおよびＹは上記の意
味を有し、そしてＤは酸化によりカルボキシル基に変換
することができる基を表わす）の化合物においてこの基
りをＣ０ＯＨ基（Ｗはカルボキシルである）に酸化する
か、またはｄ）一般式■（ただし式中 Ｈｌ、Ｘ、Ｙお
よび２は上記の意味を有し、モしてＥは加水分解により
カルボキシル基に変換することができる基を表わす）の
化合物において基ＥをＣ０ＯＨ基（Ｗはカルボキシルで
ある）に加水分解し、そして＆）〜ｄ）法により得られ
た化合物を適当な場合にはエステル化またはエステル交
換によりエステル（Ｗはそのアルコキシ部分［４個まで
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルである）Ｋ変
換するか、または加水分解により遊離の酸（Ｗはカルボ
キシルである）Ｋかまたは生理学的に耐容しうる塩基ま
たは酸との塩に変換することから成る。
法はａ）一般式■ （ただし式中、Ｒ１、Ｙ、 ＺおよびＷは上記の意味Ｘ
−ＣｏｏＨ（Ｖ） （ただし式中、Ｘは上記の意味を有する）のカルボン酸
またはカルボン酸の反応性誘導体（ソれは反応混合物中
で生成することもできる）と反応させるか、ｂ）一般式
■ （ただし式中、Ｒ１、Ｙおよび２は上記の意味を有し、
セしてＷはそのアルコキシ部分に４個までの炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基を表わす）のアミノ化合
物を式■ のカルボン酸またはカルボン酸の反応性誘導体（それは
また反応混合物中で生成することもできる）と反応させ
るか、または式■ （ただし■および■式中、Ｒ２およびＲ５は式■および
■に対し、て示された意味を有し、セしてＢはハロゲン
原子を表わす）のカルボン酸またはカルボン酸の反応性
誘導体と反応させ、そしてつぎにそのようにして得られ
た化合物における置換基ＢをＡで置換するか、Ｃ）一般
式■（ただし式中、Ｒ１、ｘｌ ｚおよびＹは上記の意
味を有し、そしてＤは酸化によりカルボキシル基に変換
することができる基を表わす）の化合物においてこの基
りをＣ０ＯＨ基（Ｗはカルボキシルである）に酸化する
か、またはｄ）一般式■（ただし式中 Ｈｌ、Ｘ、Ｙお
よび２は上記の意味を有し、モしてＥは加水分解により
カルボキシル基に変換することができる基を表わす）の
化合物において基ＥをＣ０ＯＨ基（Ｗはカルボキシルで
ある）に加水分解し、そして＆）〜ｄ）法により得られ
た化合物を適当な場合にはエステル化またはエステル交
換によりエステル（Ｗはそのアルコキシ部分［４個まで
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルである）Ｋ変
換するか、または加水分解により遊離の酸（Ｗはカルボ
キシルである）Ｋかまたは生理学的に耐容しうる塩基ま
たは酸との塩に変換することから成る。
前記＆）法およびｂ）法において使用される式■、■お
よび■のカルボン酸の適尚な反応性誘導体の例はアルキ
ル、アリールまたはアラルキルエステル、イ建ダシリド
、酸無水物、肪肪族または芳香族カルボン酸またはスル
ホン酸゛との混合酸無水物および炭酸エステル、Ｎ−ア
シルオキシイミドおよび活性エステルである。
よび■のカルボン酸の適尚な反応性誘導体の例はアルキ
ル、アリールまたはアラルキルエステル、イ建ダシリド
、酸無水物、肪肪族または芳香族カルボン酸またはスル
ホン酸゛との混合酸無水物および炭酸エステル、Ｎ−ア
シルオキシイミドおよび活性エステルである。
これらの反応性誘導体を製造するための試薬の例は酸を
活性化し、そして／または水を除去する試薬たとえばク
ロロ蟻酸のエステル、Ｎ、Ｎ−カルポニルジイミダゾー
ル、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドまたは１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
活性化し、そして／または水を除去する試薬たとえばク
ロロ蟻酸のエステル、Ｎ、Ｎ−カルポニルジイミダゾー
ル、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドまたは１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
これらａ）法およびｂ）法による反応は溶媒の存在下で
行われる。
行われる。
好ましくは使用される溶媒は塩素化された炭化水素たと
えばメチレンクロリドまたはクロロホルム、テトラヒド
ロフラン、トルエンまたはジメチルホルムアミドである
。活性化またはアシル化のために酸除去剤が必要である
場合には、無機または有機塩基たとえば炭酸す）リウム
またはトリエチルアミンまたはピリジンが加えられる。
えばメチレンクロリドまたはクロロホルム、テトラヒド
ロフラン、トルエンまたはジメチルホルムアミドである
。活性化またはアシル化のために酸除去剤が必要である
場合には、無機または有機塩基たとえば炭酸す）リウム
またはトリエチルアミンまたはピリジンが加えられる。
反応温度は一１０℃から使用される溶媒の沸点までの温
度である。
度である。
前記Ｃ）法による出発化合物■の適当な酸化しうる基は
たとえばホルミルまたはヒドロキシメチル基である。好
ましい酸化剤は二酸化マンガンである。最も適当な溶媒
はメチレンクロリドである。
たとえばホルミルまたはヒドロキシメチル基である。好
ましい酸化剤は二酸化マンガンである。最も適当な溶媒
はメチレンクロリドである。
前記ｄ）法に対する出発化合物■の適当なＥの例はニト
リル基、置換されているかまたは置換されていないアミ
ド基またはエステル基である。
リル基、置換されているかまたは置換されていないアミ
ド基またはエステル基である。
加水分解反応は水およびアルコールの混合物中室温でか
または高められた温度で酸または塩基を用い【行われる
。
または高められた温度で酸または塩基を用い【行われる
。
一般式ｌ（ただし式中、Ｗはカルボキシル基を表わす）
の化合物が得られる場合には、これをニスチルド変換す
ることができる。そのエステル化は有利には適当なアル
コール中で酸で触媒された反応により行われるか、また
は酸を活性化しそして適当なアルコールと反応させるこ
とにより行われる。Ａが２個のアルキル基によりｔ換さ
れた環状アミンである場合の化合物が反応生成物である
場合には、得られたシス−トランス混合物は通常の方法
によりたとえばカラムクロマトグラフィーによりそれぞ
れの成分に分離することができる。得られた化合物は塩
基または酸との反応により生理学的に耐容し５る塩に変
換することができる。Ｗがカルボキシル基を表わす場合
には、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸
水素塩またはアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭
酸水素塩、およびアルカリ金属アルコレートは塩を形成
するために特に適当である。塩を形成するために適当な
酸は無機酸たとえば塩酸または硫酸または有機酸たとえ
ばマレイン酸または７マール酸である。
の化合物が得られる場合には、これをニスチルド変換す
ることができる。そのエステル化は有利には適当なアル
コール中で酸で触媒された反応により行われるか、また
は酸を活性化しそして適当なアルコールと反応させるこ
とにより行われる。Ａが２個のアルキル基によりｔ換さ
れた環状アミンである場合の化合物が反応生成物である
場合には、得られたシス−トランス混合物は通常の方法
によりたとえばカラムクロマトグラフィーによりそれぞ
れの成分に分離することができる。得られた化合物は塩
基または酸との反応により生理学的に耐容し５る塩に変
換することができる。Ｗがカルボキシル基を表わす場合
には、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸
水素塩またはアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭
酸水素塩、およびアルカリ金属アルコレートは塩を形成
するために特に適当である。塩を形成するために適当な
酸は無機酸たとえば塩酸または硫酸または有機酸たとえ
ばマレイン酸または７マール酸である。
本発明による方法の態様は一般的に反応条件に関して広
く変えることができる。
く変えることができる。
本発明による化合物は有用な薬理学的特性特に血糖低下
作用により％徴づけられる。従ってそれらは医薬として
特に抗糖尿病剤として適当である。
作用により％徴づけられる。従ってそれらは医薬として
特に抗糖尿病剤として適当である。
本発明による化合物の血糖低下活性は、たとえば遊離の
化合物としてかまたはそれらの塩の形態でそれらの化合
物を通常の食餌を与えられている家兎に与え、そして既
知のＥａｇｅｌｏｒｎ−Ｊｅｎｓａｎの方法によるかま
たは自動分析器を使用して血糖値を比較的長期間にわた
って調べることにより証明される。血糖低下活性の常套
的な測定はたとえば既知の方法により実験動物１にあた
り活性物質１０■または２町または０．４ ｗＩの投与
飯な用いて行われる。
化合物としてかまたはそれらの塩の形態でそれらの化合
物を通常の食餌を与えられている家兎に与え、そして既
知のＥａｇｅｌｏｒｎ−Ｊｅｎｓａｎの方法によるかま
たは自動分析器を使用して血糖値を比較的長期間にわた
って調べることにより証明される。血糖低下活性の常套
的な測定はたとえば既知の方法により実験動物１にあた
り活性物質１０■または２町または０．４ ｗＩの投与
飯な用いて行われる。
以下に示された本発明による化合物■〜■すなわち
■ ２−エトキシ−４−（２，−［２−（５，５−ジメ
チルピペリジノ）ピリジン−３−カルボキサミド〕エチ
ル）安息香酸のナトリウム塩、ＩＩ ４−（２−（２
−（３，５−ジメチルピペリジノ）ピリジン−３−カル
ボキサミド〕エチル）−２−メトキシ安息香酸のナトリ
ウム塩、ＩＩＩ ４−（２−［２−１，５−ジメチル
ピペリジノ）キノリン−３−カルボキサξド〕エチル）
−２−メトキシ安息香酸のナトリウム塩は化合物■すな
わち ＩＶ ４−（２−（２−ピペリジノビリジン−３−カ
ルボキナミド）エチルクー安息香１１（ａ−ロツパ特許
出願第０．０２４５６９号明細書に記載されている） と比較し【研究された。
チルピペリジノ）ピリジン−３−カルボキサミド〕エチ
ル）安息香酸のナトリウム塩、ＩＩ ４−（２−（２
−（３，５−ジメチルピペリジノ）ピリジン−３−カル
ボキサミド〕エチル）−２−メトキシ安息香酸のナトリ
ウム塩、ＩＩＩ ４−（２−［２−１，５−ジメチル
ピペリジノ）キノリン−３−カルボキサξド〕エチル）
−２−メトキシ安息香酸のナトリウム塩は化合物■すな
わち ＩＶ ４−（２−（２−ピペリジノビリジン−３−カ
ルボキナミド）エチルクー安息香１１（ａ−ロツパ特許
出願第０．０２４５６９号明細書に記載されている） と比較し【研究された。
上記の物質をそれぞれ初あたり２ｗｇの投与量で家兎に
経口投与し、自動分析器を使用して比較的長時間にわた
って血糖値を測定した。以下の表には一定時間後に対照
と比較した場合の血糖の減少率（（イ）が示される。
経口投与し、自動分析器を使用して比較的長時間にわた
って血糖値を測定した。以下の表には一定時間後に対照
と比較した場合の血糖の減少率（（イ）が示される。
Ｉ −２４−３１−２９−１５ＩＩ
−３４−５３−４１−８”［−２１−２７−５５
＋１１ １Ｖ −１３＊−４＊−４” 本 統計的に有意ではない それらの化合物の特性により真性糖尿病の治療において
それらを使用することができる。その投与量が極めて低
いので処方物は単に血液中の糖のレベルを高めるために
前もって低下せしめられていた膵臓の応答を再び正常化
するだけである。
−３４−５３−４１−８”［−２１−２７−５５
＋１１ １Ｖ −１３＊−４＊−４” 本 統計的に有意ではない それらの化合物の特性により真性糖尿病の治療において
それらを使用することができる。その投与量が極めて低
いので処方物は単に血液中の糖のレベルを高めるために
前もって低下せしめられていた膵臓の応答を再び正常化
するだけである。
上記の化合物は好ましくは経口投与により真性糖尿病を
治療するための処方物の製造に役立つ。それらはそのま
までか、それらの塩の形態でか、または塩形成に導く物
質の存在下で投与される。処方物はまた本発明による物
質またはそれらの塩に加えて他の活性化合物を含有する
こともできる。適邑な医学的処方物は好ましくは錠剤で
あり、それは本発明による化合物またはそれらの塩に加
えて通常の賦形剤および補助剤たとえばタルク、殿粉、
乳糖またはステアリン酸マグネシウムを含有する。この
場合には粉砕されたかまたは微細に沈殿せしめられた形
態でか、またはこれらの形態の混合物として活性化合物
を使用するのが有利である。一本発明による化合物を活
性化合物として含有する処方物たとえば添加剤を含むか
または含まない錠剤または粉末は有利には適轟な投与量
形態に変換される。このためには投与量は使用される化
合物の有効性および所望される効果に適合するように選
ばれるべきである。有利には単位あたりの投与量は約α
５〜５Ｑ＋ｑｐ好ましくは１〜２ｏＩＩＩＩであるが、
またこれよりも多いかまたは少ない薬量単位を使用する
こともでき、そしてこれらは投与前に必要に応じて分割
されるかまたは倍加される。
治療するための処方物の製造に役立つ。それらはそのま
までか、それらの塩の形態でか、または塩形成に導く物
質の存在下で投与される。処方物はまた本発明による物
質またはそれらの塩に加えて他の活性化合物を含有する
こともできる。適邑な医学的処方物は好ましくは錠剤で
あり、それは本発明による化合物またはそれらの塩に加
えて通常の賦形剤および補助剤たとえばタルク、殿粉、
乳糖またはステアリン酸マグネシウムを含有する。この
場合には粉砕されたかまたは微細に沈殿せしめられた形
態でか、またはこれらの形態の混合物として活性化合物
を使用するのが有利である。一本発明による化合物を活
性化合物として含有する処方物たとえば添加剤を含むか
または含まない錠剤または粉末は有利には適轟な投与量
形態に変換される。このためには投与量は使用される化
合物の有効性および所望される効果に適合するように選
ばれるべきである。有利には単位あたりの投与量は約α
５〜５Ｑ＋ｑｐ好ましくは１〜２ｏＩＩＩＩであるが、
またこれよりも多いかまたは少ない薬量単位を使用する
こともでき、そしてこれらは投与前に必要に応じて分割
されるかまたは倍加される。
本発明をさらＫよく理解せしめるために以下に実施例を
あげて本発明による化合物を合成するのに適尚な多数の
変法のうちのいくつかについて説明するが、本発明はそ
れらにより限定されるものではない。
あげて本発明による化合物を合成するのに適尚な多数の
変法のうちのいくつかについて説明するが、本発明はそ
れらにより限定されるものではない。
実施例 １
２″″エトキシ−４−（２−（２−（３，５−ジメチル
ピペリジノ）−ピリジン−３−カルボキサｉド〕エチル
）安息香酸のナトリウム塩トルエン１０〇−中のエチル
２−エトキシ−４−Ｃ２−（２−クロロ−ピリジン−３
−カルボキサミド）エチル〕ベンゾニー） ５．７９を
６．５−ジメチルビはリジン６．８２とともに還流下で
４時＃Ｉ攪拌する。冷却後この混合物を真空丁で濃縮し
、残留物を水および酢酸エチルに溶解し、相を分離し、
そして水相をさらに２回抽出する。
ピペリジノ）−ピリジン−３−カルボキサｉド〕エチル
）安息香酸のナトリウム塩トルエン１０〇−中のエチル
２−エトキシ−４−Ｃ２−（２−クロロ−ピリジン−３
−カルボキサミド）エチル〕ベンゾニー） ５．７９を
６．５−ジメチルビはリジン６．８２とともに還流下で
４時＃Ｉ攪拌する。冷却後この混合物を真空丁で濃縮し
、残留物を水および酢酸エチルに溶解し、相を分離し、
そして水相をさらに２回抽出する。
合した酢酸エチル相を蒸発させ、そして残留物をメチレ
ンクロリド／酢酸エチル（５： １）を用いてシリカゲ
ルカラムで精製する。つぎにエチル２−エトキシ−４−
（２−［２−（３，５−ジメチルピペリジノ）ピリジン
−６−カルポキサミド〕エチル）ベンゾエートを加水分
解する。エステル４．１ｆをエタノール１００−および
２Ｎ水酸化ナトリウム溶沿２５−中で２時間煮沸する。
ンクロリド／酢酸エチル（５： １）を用いてシリカゲ
ルカラムで精製する。つぎにエチル２−エトキシ−４−
（２−［２−（３，５−ジメチルピペリジノ）ピリジン
−６−カルポキサミド〕エチル）ベンゾエートを加水分
解する。エステル４．１ｆをエタノール１００−および
２Ｎ水酸化ナトリウム溶沿２５−中で２時間煮沸する。
冷却したのちエタノールを減圧下で留去し、そしてそＯ
水性溶液を氷酢酸で酸性にする。
水性溶液を氷酢酸で酸性にする。
水相をメチレンクロリドで抽出し、これを乾燥し、そし
て蒸発させる。残留した半固体状物質をエタノールに溶
解し、そして当量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える
ことによりそのナトリウム塩に変換する。蒸発させ、そ
して少量のエタノールで摩砕したのち２−エトキシ−４
−（２−（２−（３，５−ジメチルビはリジン）−ピリ
ジン−３−カルボキサミド〕エチル）安、ρ香酸のナト
リウム塩は２６３〜２６６℃で融解する。
て蒸発させる。残留した半固体状物質をエタノールに溶
解し、そして当量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える
ことによりそのナトリウム塩に変換する。蒸発させ、そ
して少量のエタノールで摩砕したのち２−エトキシ−４
−（２−（２−（３，５−ジメチルビはリジン）−ピリ
ジン−３−カルボキサミド〕エチル）安、ρ香酸のナト
リウム塩は２６３〜２６６℃で融解する。
出発物質として使用されるエチル２−エトキシ−４−（
２−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド）エ
チル〕ベンゾエートはつぎの方法で製造される。
２−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド）エ
チル〕ベンゾエートはつぎの方法で製造される。
２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸をアセトン中で炭
酸カリウムおよびジエチル硫酸と反応させるとエチル２
−エトキシ−４−メチルベンゾエート（ｂ、ｐ、１０７
〜ｂ れ、それを加水分解すると対応するカルボン酸（ｍ、ｐ
、 ７２〜７４℃、アセトンから）が得られる。
酸カリウムおよびジエチル硫酸と反応させるとエチル２
−エトキシ−４−メチルベンゾエート（ｂ、ｐ、１０７
〜ｂ れ、それを加水分解すると対応するカルボン酸（ｍ、ｐ
、 ７２〜７４℃、アセトンから）が得られる。
ついでブロム化すると４−ブロモメチル化合物（ｎｚ、
ｐ、 ９８〜１００ｔｌ：）が得られ、それをシアン化
ナトリウムで処理すると４−シアノメチル化合物（ｍａ
ｌ、１１４〜１１７℃）が得られる。ラネーニッケルを
用いて接触的に水素添加し、そしてエタノール性塩酸と
反応させるととＫよりエチル２−エトキシ−４−（２−
アミノエチル）ベンゾエート塩酸塩が得られ、そしてこ
れを２−クロロニコチン酸、メチルクロロホルメ−）お
よびトリエチルアミンと反応させるとエチル２−エトキ
シ−４−［２−（２−り四ローピリジンー３−カルボキ
サミド）エチル〕ベンゾニー）（力９五により精製した
のちｍ、ｐ、８５〜８５℃）が得られる。
ｐ、 ９８〜１００ｔｌ：）が得られ、それをシアン化
ナトリウムで処理すると４−シアノメチル化合物（ｍａ
ｌ、１１４〜１１７℃）が得られる。ラネーニッケルを
用いて接触的に水素添加し、そしてエタノール性塩酸と
反応させるととＫよりエチル２−エトキシ−４−（２−
アミノエチル）ベンゾエート塩酸塩が得られ、そしてこ
れを２−クロロニコチン酸、メチルクロロホルメ−）お
よびトリエチルアミンと反応させるとエチル２−エトキ
シ−４−［２−（２−り四ローピリジンー３−カルボキ
サミド）エチル〕ベンゾニー）（力９五により精製した
のちｍ、ｐ、８５〜８５℃）が得られる。
つぎの化合物は同様の方法で得られる。
２−エトキシ−４−（２−（２−へブタメチレンイミノ
−ピリジン−３−カルボキサミド）エチル〕安息香酸の
ナトリウム塩［ｍ、ｐ、 ２５３〜２５５℃（エタノー
ルから）〕、 〕２−エトキシー４−２−（２−（４−メチルピペリジ
ノ）−ピリジン−３−カルボキサミド〕エチル）安Ｉ＃
香酸のナトリウム塩［ｍ、ｐ、２１０〜２１５℃（アセ
トンから）〕、 ２−エトキシ−４−（２−（２−（３−メチルピペリジ
ノ）−ピリジン−３−カルボキナミド〕エチル）安息香
酸のナトリウム塩（ｍ、ｐ、２１７〜２２０℃（エタノ
ール／エーテルから）〕、〕２−エトキシー４−２−（
２−オクタメチレンイミノービぼリジン−３−カルボキ
サミド）エチル〕安息香酸のナトリウム塩（ｍ、ｐ、２
５７〜２４０℃（エタノールから）〕。
−ピリジン−３−カルボキサミド）エチル〕安息香酸の
ナトリウム塩［ｍ、ｐ、 ２５３〜２５５℃（エタノー
ルから）〕、 〕２−エトキシー４−２−（２−（４−メチルピペリジ
ノ）−ピリジン−３−カルボキサミド〕エチル）安Ｉ＃
香酸のナトリウム塩［ｍ、ｐ、２１０〜２１５℃（アセ
トンから）〕、 ２−エトキシ−４−（２−（２−（３−メチルピペリジ
ノ）−ピリジン−３−カルボキナミド〕エチル）安息香
酸のナトリウム塩（ｍ、ｐ、２１７〜２２０℃（エタノ
ール／エーテルから）〕、〕２−エトキシー４−２−（
２−オクタメチレンイミノービぼリジン−３−カルボキ
サミド）エチル〕安息香酸のナトリウム塩（ｍ、ｐ、２
５７〜２４０℃（エタノールから）〕。
つぎの化合物は同様の方法で得られたが、ただし水酸化
ナトリウムを用いてのナトリウム塩への変換は行わなか
った。
ナトリウムを用いてのナトリウム塩への変換は行わなか
った。
２−エトキシ−４−（２−（２−へキサメチレンイミノ
−ピリジン−３−カルボキサミド）エチル〕安息香酸Ｃ
ｍ、ｐ、 １３５〜１６７℃（エタノールから）〕。
−ピリジン−３−カルボキサミド）エチル〕安息香酸Ｃ
ｍ、ｐ、 １３５〜１６７℃（エタノールから）〕。
実施例 ２
４− （２−Ｃ２−（３，５−ジメチルピペリジノ）−
ピリジン−６−カルポキサミド〕エチル）−２−メトキ
シ安息香酸およびナトリウム塩エチル４−（２−（２−
クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド）エチルツー２
−メトキシベンゾエート５．４１を実施例１と同様にし
て３，５−ジメチルピはリジン１ｈ８ｆと反応させる。
ピリジン−６−カルポキサミド〕エチル）−２−メトキ
シ安息香酸およびナトリウム塩エチル４−（２−（２−
クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド）エチルツー２
−メトキシベンゾエート５．４１を実施例１と同様にし
て３，５−ジメチルピはリジン１ｈ８ｆと反応させる。
エステルを加水分解したのち４− （２−（２−（３，
５−ジメチルピペリジノ）−ピリジン−３−カルボキサ
ミド〕エチル）−２−メトキシ安息香酸例１と同様にし
て製造されたナトリウム塩は２３５〜２３８℃で融解す
る（エタノールから再結晶）。
５−ジメチルピペリジノ）−ピリジン−３−カルボキサ
ミド〕エチル）−２−メトキシ安息香酸例１と同様にし
て製造されたナトリウム塩は２３５〜２３８℃で融解す
る（エタノールから再結晶）。
出発物質として使用されるエチル４−［２−（２−りｐ
ローピリジン−３−カルボキサミド）エチルツー２−メ
トキシベンゾエートはつぎの方法で製造される。
ローピリジン−３−カルボキサミド）エチルツー２−メ
トキシベンゾエートはつぎの方法で製造される。
２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸を炭酸カリウムお
よびジメ、チル硫酸と反応させるとメチル２−メトキシ
−４−メチルベンゾニー）（ｂ、ｐ。
よびジメ、チル硫酸と反応させるとメチル２−メトキシ
−４−メチルベンゾニー）（ｂ、ｐ。
１００℃／α７−）が得られる。２Ｎ水酸化す） ＩＪ
ウム溶液で加水分解すると２−メトキシ−４−メチル安
息香酸（ｍ、ｐ、１０３〜１０４℃）が得られる。ブロ
ム化すると４−ブロモメチル化合物（ｍ、ｐ、 １２５
〜１２５°）が得られ、シアン化カリウムと反応させる
と４−シアンメチル化合物（ｖｒ、ｐ、１０５〜１０７
℃、トルエンから）が得られ、ラネーニッケルを用いて
それを接触的に水素添加し、そしてエタノール性塩酸と
反応させるとエチル４−（２−アミノエチル）−２−メ
トキシベンゾエート塩酸塩（ｍ、ｐ、 ８６〜８８℃）
が得られる。
ウム溶液で加水分解すると２−メトキシ−４−メチル安
息香酸（ｍ、ｐ、１０３〜１０４℃）が得られる。ブロ
ム化すると４−ブロモメチル化合物（ｍ、ｐ、 １２５
〜１２５°）が得られ、シアン化カリウムと反応させる
と４−シアンメチル化合物（ｖｒ、ｐ、１０５〜１０７
℃、トルエンから）が得られ、ラネーニッケルを用いて
それを接触的に水素添加し、そしてエタノール性塩酸と
反応させるとエチル４−（２−アミノエチル）−２−メ
トキシベンゾエート塩酸塩（ｍ、ｐ、 ８６〜８８℃）
が得られる。
これを２−クロロニコチン酸、メチルクロロホルメート
およびトリエチルアミンと反応させるとエチル４−［２
−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド）エチ
ルツー２−メトキシベンゾエート（油状物）が得られる
。
およびトリエチルアミンと反応させるとエチル４−［２
−（２−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド）エチ
ルツー２−メトキシベンゾエート（油状物）が得られる
。
実施例１または２−と同様の方法でつぎの化合物が得ら
れる。
れる。
４−（２−（２−へブタメチレンイミノ−ピリジン−６
−カルボキサミド）エチル〕−２−メトキシ安息香酸の
ナトリウム塩（プラス酢酸ナトリウム１モル）〔分解点
２６２〜２６５℃（アセトンで摩砕する）〕、 ２−メト今シー４−（２−（２−オクタメチレンイミノ
−ピリジン−３−カルボキサミド）エチル〕安息香酸の
ナトリウム塩２水和物〔分解点２５０〜２５３℃（エー
テルで摩砕する）〕。
−カルボキサミド）エチル〕−２−メトキシ安息香酸の
ナトリウム塩（プラス酢酸ナトリウム１モル）〔分解点
２６２〜２６５℃（アセトンで摩砕する）〕、 ２−メト今シー４−（２−（２−オクタメチレンイミノ
−ピリジン−３−カルボキサミド）エチル〕安息香酸の
ナトリウム塩２水和物〔分解点２５０〜２５３℃（エー
テルで摩砕する）〕。
実施例 ３
４− （２−（２−（５，５−ジメチルピペリジノ）キ
ノリン−３−カルボキサミド〕エチル）−２−メトキシ
安息香酸のナトリウム塩 ２− （３，５−ジメチルビにリジン）キノリン−３−
カルボン酸７．１ ｆ （ｍ、ｐ、 ５６〜５８℃、２
−りｐロキノリン−３−カルボン酸および３，５−ジメ
チルビはリジンから製造される）をジメチルホルムアミ
ド２５−に溶解する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル５．８２ｆ、 ）リエチルアミン＆９２ｓｄ、ジシ
クロへキシルカルボジイミド６１８ｆおよびエチル４−
（２−アミノエチル）−２−メトキシベンゾエート塩酸
塩ゝ６５ｔ（その製造については実施例２を参照）を加
えたのち、この混合物を４０〜５０℃で６時間攪拌する
。
ノリン−３−カルボキサミド〕エチル）−２−メトキシ
安息香酸のナトリウム塩 ２− （３，５−ジメチルビにリジン）キノリン−３−
カルボン酸７．１ ｆ （ｍ、ｐ、 ５６〜５８℃、２
−りｐロキノリン−３−カルボン酸および３，５−ジメ
チルビはリジンから製造される）をジメチルホルムアミ
ド２５−に溶解する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル５．８２ｆ、 ）リエチルアミン＆９２ｓｄ、ジシ
クロへキシルカルボジイミド６１８ｆおよびエチル４−
（２−アミノエチル）−２−メトキシベンゾエート塩酸
塩ゝ６５ｔ（その製造については実施例２を参照）を加
えたのち、この混合物を４０〜５０℃で６時間攪拌する
。
その混合物を冷却し、ｆ過し、そして水５０〇−に注ぐ
。酢酸エチル（毎回１００ｍ）を用いて６回抽出し、つ
ぎにそれを炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させるとエチル
４−（２−（２−（３，５−：）メチルピペリジノ）キ
ノリン−３−カルボキサミド〕エチル）−２−メトキシ
ベンゾエートが得られる。
。酢酸エチル（毎回１００ｍ）を用いて６回抽出し、つ
ぎにそれを炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させるとエチル
４−（２−（２−（３，５−：）メチルピペリジノ）キ
ノリン−３−カルボキサミド〕エチル）−２−メトキシ
ベンゾエートが得られる。
後者の化合物をエタノール１００−に溶解し、そして２
Ｎ水酸化ナトＩＪウム溶液２５−を加えたのちに加水分
解する。真空下で蒸発させたのちに残留物を水に溶解し
、その溶液を酸性にし、そしてメチレンクロリドで抽出
する。蒸発させることによりカルボン酸が得られ、そし
て当蓋のナトリウムエチレートを用いてこれを４−（２
ンー３−カルボキサミド〕エチル）−２−メトキシ安息
香酸のナトリウム塩（ｍ、ｐ、 ２０８〜２１０℃）に
変換する。
Ｎ水酸化ナトＩＪウム溶液２５−を加えたのちに加水分
解する。真空下で蒸発させたのちに残留物を水に溶解し
、その溶液を酸性にし、そしてメチレンクロリドで抽出
する。蒸発させることによりカルボン酸が得られ、そし
て当蓋のナトリウムエチレートを用いてこれを４−（２
ンー３−カルボキサミド〕エチル）−２−メトキシ安息
香酸のナトリウム塩（ｍ、ｐ、 ２０８〜２１０℃）に
変換する。
実施例 ４
４− （２−（２−（５，５−ジメチルピペリジノ）−
ピリジン−５−カルボキサミドクーエチル）−２−メト
キシ安息香酸のナトリウム塩２− （５，５−ジメチル
ビぼリジン）−ニコチン酸５．８５Ｆ（２−クロロニコ
チン酸およヒ３．５−ジメチルビベリジンから製造され
る）をジメチルホルムアミド２５−に溶解する。１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール１０．４１Ｆ（３２，４チ
）、４−（２−アミノエチル）−２−メトキシ安息香酸
エチルエステル塩酸塩６．５Ｆ、）リボチルアミン６．
９２−およびジシクロへキシルカルボジイミド６．１８
２を加えたのち、その混合物を５゜℃で３０分間攪拌し
、そして室温で一夜放置する。得られたジシクロヘキシ
ル尿素を吸引ｆ過し、そしてジメチルホルムアミド２５
−で洗浄する。合したｒ液を氷水２５０ｍｇＫ、注ぐ、
酢酸エチル（毎回１００ｍ）を用いて３回抽出し、酢酸
エステル相を炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し
、そして真空下で濃縮するとエチル４− （２−（２−
（３，５−ジメチルピペリジノ）−ビリジンー３−カル
ボキサミド〕エチル）−２−メトキシベンゾエートが得
られる。
ピリジン−５−カルボキサミドクーエチル）−２−メト
キシ安息香酸のナトリウム塩２− （５，５−ジメチル
ビぼリジン）−ニコチン酸５．８５Ｆ（２−クロロニコ
チン酸およヒ３．５−ジメチルビベリジンから製造され
る）をジメチルホルムアミド２５−に溶解する。１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール１０．４１Ｆ（３２，４チ
）、４−（２−アミノエチル）−２−メトキシ安息香酸
エチルエステル塩酸塩６．５Ｆ、）リボチルアミン６．
９２−およびジシクロへキシルカルボジイミド６．１８
２を加えたのち、その混合物を５゜℃で３０分間攪拌し
、そして室温で一夜放置する。得られたジシクロヘキシ
ル尿素を吸引ｆ過し、そしてジメチルホルムアミド２５
−で洗浄する。合したｒ液を氷水２５０ｍｇＫ、注ぐ、
酢酸エチル（毎回１００ｍ）を用いて３回抽出し、酢酸
エステル相を炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し
、そして真空下で濃縮するとエチル４− （２−（２−
（３，５−ジメチルピペリジノ）−ビリジンー３−カル
ボキサミド〕エチル）−２−メトキシベンゾエートが得
られる。
後者の化合物をメタノール２５ｍ［溶解し、４０％水酸
化ナトリウム溶液を加えたのちに６時間煮沸する。その
溶液を蒸発させ、そして残留物を水に溶解する。この溶
液を氷酢酸で酸性にし、そしてメチレンクロリドで抽出
する。得られたカルボン酸をｉ量の新たに製造したナト
リウムエチレートを用いて４−（２−（・２−（５，５
−ジメチルピペリジノ）−ピリジン−３−カルボキサミ
ドクーエチル）−２−メトキシ安息香酸のナトリウム塩
（ｍ、ｐ、２３６〜２３９℃、エタノールから）ＰＣ変
換する。
化ナトリウム溶液を加えたのちに６時間煮沸する。その
溶液を蒸発させ、そして残留物を水に溶解する。この溶
液を氷酢酸で酸性にし、そしてメチレンクロリドで抽出
する。得られたカルボン酸をｉ量の新たに製造したナト
リウムエチレートを用いて４−（２−（・２−（５，５
−ジメチルピペリジノ）−ピリジン−３−カルボキサミ
ドクーエチル）−２−メトキシ安息香酸のナトリウム塩
（ｍ、ｐ、２３６〜２３９℃、エタノールから）ＰＣ変
換する。
実施例 ５
４−（２−（２−（シス−３，５−ジメチルピペリジノ
）−ビリジ／−３−カルボキサミドクーエチル）−２−
メトキシ安息香酸およびそのナトリウム塩および４−（
２−［２−（）？ンスー３，５−ジメチルピペリジノ）
−ピリジン−３−力ルボキサオド〕−エチル）−２−メ
トキシ安息香酸およびそのナトリウム塩 実施例４により得られた化合物はシス−トランス混合物
である。両方の化合物はカラムクロマドグ′ｙフィーで
分離することにより得られる。
）−ビリジ／−３−カルボキサミドクーエチル）−２−
メトキシ安息香酸およびそのナトリウム塩および４−（
２−［２−（）？ンスー３，５−ジメチルピペリジノ）
−ピリジン−３−力ルボキサオド〕−エチル）−２−メ
トキシ安息香酸およびそのナトリウム塩 実施例４により得られた化合物はシス−トランス混合物
である。両方の化合物はカラムクロマドグ′ｙフィーで
分離することにより得られる。
このためには上記のカルボン酸を分離するために使用さ
れる溶媒混合物に溶解し、そして七の溶液をシリカゲル
のカラ五に注ぐ。溶出はクロロホルム（２０容量部）、
シクロヘキサン（應０容景部）、氷酢酸（５容量部）お
よび９０９６エタノール（５容１１の混合物２０−ずつ
を使用して行われる。
れる溶媒混合物に溶解し、そして七の溶液をシリカゲル
のカラ五に注ぐ。溶出はクロロホルム（２０容量部）、
シクロヘキサン（應０容景部）、氷酢酸（５容量部）お
よび９０９６エタノール（５容１１の混合物２０−ずつ
を使用して行われる。
上記の方法で得られた４−（２−（２−（シス−３，５
−ジメチルピペリジノ）−ピリジン−３−カルボキサミ
ド〕エチル）−２−メトキシ安息香酸は１２８〜１３０
℃で融解し、そしてそれから誘導されたす） ＩＪウム
塩は２５６〜２５８℃で融解する。
−ジメチルピペリジノ）−ピリジン−３−カルボキサミ
ド〕エチル）−２−メトキシ安息香酸は１２８〜１３０
℃で融解し、そしてそれから誘導されたす） ＩＪウム
塩は２５６〜２５８℃で融解する。
４−（２−（２−（）ランス−６，４−ジメチルピペリ
ジノ）−ピリジン−３−カルボキサミド〕エチル）−２
−メトキシ安息香酸は１０８〜１１０℃で融解し、そし
てそれから誘導されたナトリウム塩は２５０〜２５２℃
で融解する。
ジノ）−ピリジン−３−カルボキサミド〕エチル）−２
−メトキシ安息香酸は１０８〜１１０℃で融解し、そし
てそれから誘導されたナトリウム塩は２５０〜２５２℃
で融解する。
第１頁の続き
０発 明 者 カール・ガイゼン
ドイツ連邦共和国デー−６０００フ
ランクフルト・アム・マイン・
ヤーンシュトラーセ４３
０発 明 者 ハラルト・リツエル
ドイツ連邦共和国デー−６５００マ
インツ・アンデアハイレ４
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （ただし式中、Ｗはカルボキシル基またはそのアルコキ
シ部分に４個までの炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニル基を表わし、２は水素原子またはハロゲン原子を表
わし、Ｒ１は水素原子、（ｃｌ−ｃ６）−アルキル基、
（Ｃ２−Ｃ，Ｓ） −アルケニル基または合計６個まで
の炭ｆ原子を有するアルコキシアルキル基を表わし、Ｙ
・は１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基を表わし
、Ｘは式■ 〔ただし式中、Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子また
は４個までの炭素原子を有するアルキル基またはそのア
ルコキシ部分に４個までの炭素原子を有するアルコキシ
基を表わし、Ｒ５は水素原子または４個までの炭素原子
を有するアルキル基を表わし、そしてＡはＩＩｊ換され
ていないかまたは１個または２個の（ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキル基により置換された（ｃ４−ｃ、３）−アルキレ
ンイミノ基、または７〜１０個の／ 炭素原子を有するアザビシクロアルキル基（これらの基
はそれぞれの場合に窒素原子を介して分子の他の部分と
結合している）を表わす〕のピリジン基または弐■ （ただし式中、Ｒ２およびＡは上記に定義されたとおり
である）のキノリン基を表わす）のサリチル酸誘導体お
よびその生理学的に耐容しうる酸および塩基との塩。 ２）％許請求（））範囲第１項記載の化合物を製造する
にあたり、 ａ）一般式■ （ただし式中、Ｒ１、Ｙ、 ＺおよびＷは式■に対して
示された意味を有する）のアミノ化合物を式■ ｘ −Ｃ０ＯＨ（Ｖ＞ （ただし式中、又は式Ｉに対して示された意味を有する
）のカルボン酸またはカルボン酸の反応性誘導体と反応
させ、 （ただし式中、Ｒ１、Ｙおよび２は式Ｉに対して示され
た意味を有し、そしてＷはそのアルコキシ部分に４個ま
での炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表わす
）のアミン化合物を式■ 体と反応させるか、または式■ （ただし■および１式中、Ｒ２およびＲ３は式■および
ｍＫ対して示された意味を有し、そしてＢはハロゲン原
子を表わす）のカルボン酸またはカルボン酸の反応性誘
導体と反応させ、そしてつぎにそのようにして得られた
化合物における置換基ＢをＡで置換するか、 Ｃ）一般式■ （ただし式中、Ｒ１、Ｘ、ｚおよびＹは式Ｉに対して示
された意味を有し、そしてＤＩ′ｉ酸化によりカルボキ
シル基に変換することができる基を表わす）の化合物に
おいてこの基りをカルボキシル基に酸化する（Ｗはカル
ボキシルである）か、または ｄ）一般式■ （ただし式中、Ｒ１、Ｘ、 Ｙおよび２は式■に対１２
て示された意味を有し、セしてＥは加水分解によりカル
ボキシル基に変換することができる基を表わす）の化合
物において％Ｅを加水分解してカルボキシル基（Ｗはカ
ルホキシルである）に変換し、そして適当な場合にはａ
）〜ｄ）法により得られた化合物をエステル化またはエ
ステル交換によりエステル（Ｗはアルコキシ部分におい
て４個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニルで
ある）に変換するか、または加水分解により遊離の酸（
Ｗはカルボキシルである）にかまたは生理学的に耐容し
５る酸または塩基との塩に変換することから成る、特許
請求の範囲第１項記載の化合物の製造法。 ３）特許請求の範囲第１項記載のサリチル酸誘導体を適
当な場合には通常の薬学的賦形剤と混合して薬学的に適
当な投与形態に変換することから成る、血糖低下活性を
有し、そして真性糖尿病を経口的に治療するのに適当な
薬学的処方物の製造法。 ４）％許請求の範囲第１項記載のサリチル酸誘導体を含
有する医薬品。 ５） ｉｍｌ尿病を制御するための特許請求の範囲第
１頂記載のサリチル酸誘導体の使用。 ６）％許隋求の範囲第１項記載の化合物の有効−喰を投
与することから成る、真性糖尿病の治療方法。 ７） ＹがＣＨ２−ＣＨ２基を表わし、Ｗがカルボキ
シルまたはそのアルコキシ部分に２個までの炭素原子を
有するアルコキシカルボニルを表わし、Ｐｌがｃ １−
Ｃ！アルキル基を表わし、そしてＲ２、Ｒ５およびＺが
それぞれ水素原子を表わす、特許請求の範囲第１項記載
の医薬品。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823211934 DE3211934A1 (de) | 1982-03-31 | 1982-03-31 | Salicylsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
| DE32119348 | 1982-03-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58177974A true JPS58177974A (ja) | 1983-10-18 |
Family
ID=6159858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58052808A Pending JPS58177974A (ja) | 1982-03-31 | 1983-03-30 | サリチル酸誘導体およびそれらの製造法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4542127A (ja) |
| EP (1) | EP0090369B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58177974A (ja) |
| KR (1) | KR840004080A (ja) |
| AT (1) | ATE17350T1 (ja) |
| AU (1) | AU1300383A (ja) |
| CA (1) | CA1197240A (ja) |
| DE (2) | DE3211934A1 (ja) |
| DK (1) | DK149383A (ja) |
| ES (1) | ES8401944A1 (ja) |
| FI (1) | FI831070L (ja) |
| GR (1) | GR79241B (ja) |
| HU (1) | HU190445B (ja) |
| MA (1) | MA19764A1 (ja) |
| NO (1) | NO831170L (ja) |
| NZ (1) | NZ203743A (ja) |
| PT (1) | PT76473B (ja) |
| ZA (1) | ZA832292B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013536211A (ja) * | 2010-08-27 | 2013-09-19 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | Ｋｃｎｑ２／３調節因子としての置換２−アミノ−キノリン−３−カルボキサミド |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5216167A (en) * | 1983-12-30 | 1993-06-01 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Phenylacetic acid benzylamides |
| US5312924A (en) * | 1983-12-30 | 1994-05-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Phenylacetic acid benzylamides |
| CA2338304A1 (en) | 1998-07-24 | 2000-02-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted benzoylcyclohexandiones |
| DE19920791A1 (de) | 1999-05-06 | 2000-11-09 | Bayer Ag | Substituierte Benzoylisoxazole |
| DE19921424A1 (de) | 1999-05-08 | 2000-11-09 | Bayer Ag | Substituierte Benzoylketone |
| DE19946853A1 (de) | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Bayer Ag | Substituierte Arylketone |
| US7985743B1 (en) * | 2005-07-22 | 2011-07-26 | Gene A. Tabish | Topical pain reliever and method of making the same |
| BR112013004721A2 (pt) | 2010-08-27 | 2016-05-17 | Gruenenthal Gmbh | "quinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores de kcnq2/3" |
| AU2011295408B2 (en) | 2010-08-27 | 2015-05-14 | Grünenthal GmbH | Substituted 2-oxo- and 2-thioxo-dihydroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators |
| PT2609083E (pt) | 2010-08-27 | 2015-07-01 | Gruenenthal Gmbh | 2-oxi-quinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores de kcnq2/3 |
| JP5976649B2 (ja) | 2010-09-01 | 2016-08-24 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | Ｋｃｎｑ２／３調節因子としての置換１−オキソ−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド |
| WO2023211990A1 (en) * | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Siteone Therapeutics, Inc. | Bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na v1.8 for the treatment of pain |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1185180B (de) * | 1963-10-19 | 1965-01-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
| DE2500157C2 (de) * | 1975-01-03 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| DE2706977A1 (de) * | 1977-02-18 | 1978-08-24 | Hoechst Ag | Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0023569B1 (de) * | 1979-07-13 | 1983-06-22 | Dr. Karl Thomae GmbH | Carbonsäure-Derivate, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3100535A1 (de) * | 1981-01-10 | 1982-08-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
-
1982
- 1982-03-31 DE DE19823211934 patent/DE3211934A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-03-21 KR KR1019830001272A patent/KR840004080A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-03-25 AT AT83102983T patent/ATE17350T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 EP EP83102983A patent/EP0090369B1/de not_active Expired
- 1983-03-25 DE DE8383102983T patent/DE3361757D1/de not_active Expired
- 1983-03-29 PT PT76473A patent/PT76473B/pt unknown
- 1983-03-29 GR GR70927A patent/GR79241B/el unknown
- 1983-03-29 US US06/479,906 patent/US4542127A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-29 NZ NZ203743A patent/NZ203743A/en unknown
- 1983-03-29 ES ES521082A patent/ES8401944A1/es not_active Expired
- 1983-03-29 NO NO831170A patent/NO831170L/no unknown
- 1983-03-29 FI FI831070A patent/FI831070L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-03-30 DK DK149383A patent/DK149383A/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 HU HU831092A patent/HU190445B/hu unknown
- 1983-03-30 CA CA000424930A patent/CA1197240A/en not_active Expired
- 1983-03-30 AU AU13003/83A patent/AU1300383A/en not_active Abandoned
- 1983-03-30 JP JP58052808A patent/JPS58177974A/ja active Pending
- 1983-03-30 ZA ZA832292A patent/ZA832292B/xx unknown
- 1983-03-31 MA MA19984A patent/MA19764A1/fr unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013536211A (ja) * | 2010-08-27 | 2013-09-19 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | Ｋｃｎｑ２／３調節因子としての置換２−アミノ−キノリン−３−カルボキサミド |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4542127A (en) | 1985-09-17 |
| DE3211934A1 (de) | 1983-10-13 |
| ATE17350T1 (de) | 1986-01-15 |
| FI831070L (fi) | 1983-10-01 |
| EP0090369A1 (de) | 1983-10-05 |
| NZ203743A (en) | 1985-07-12 |
| ES521082A0 (es) | 1984-01-01 |
| HU190445B (en) | 1986-09-29 |
| DE3361757D1 (en) | 1986-02-20 |
| ES8401944A1 (es) | 1984-01-01 |
| FI831070A0 (fi) | 1983-03-29 |
| AU1300383A (en) | 1983-10-06 |
| ZA832292B (en) | 1983-12-28 |
| MA19764A1 (fr) | 1983-10-01 |
| GR79241B (ja) | 1984-10-22 |
| EP0090369B1 (de) | 1986-01-08 |
| PT76473A (de) | 1983-04-01 |
| DK149383A (da) | 1983-10-01 |
| PT76473B (de) | 1986-01-24 |
| DK149383D0 (da) | 1983-03-30 |
| CA1197240A (en) | 1985-11-26 |
| KR840004080A (ko) | 1984-10-06 |
| NO831170L (no) | 1983-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4181658A (en) | Certain nicotinamido-n-benzoic acid derivatives | |
| US4093734A (en) | Amino-benzoic acid amides | |
| JPS6354321A (ja) | 血糖降下剤 | |
| JPS58177974A (ja) | サリチル酸誘導体およびそれらの製造法 | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| FR2493315A1 (fr) | Derive de piperazine, procede pour sa preparation et composition analgesique en contenant | |
| EP0008645B1 (de) | Alkoxyphenylpyrrolidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen | |
| FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4044147A (en) | N-(acyl)-p-amino-N'-(monosubstituted)-benzamide anti-ulcer agents | |
| US4545993A (en) | 1,2-Benzopyran-6-yl acetic acid compound and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| US3631103A (en) | 5-(3'-alkoxy or halo-propylidene)-dibenzo (a d)cyclohepta(1 4 6)triene - 10-carboxylic acid amides | |
| JPH0433793B2 (ja) | ||
| US4255575A (en) | 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoic acid derivatives | |
| US4158063A (en) | Acylamino(alkyl)benzene derivatives and process for preparing them | |
| US4510142A (en) | Derivatives of biphenyl alkyl carboxylates and their use as medicaments | |
| JPS6143183A (ja) | 新規２ｈ‐１‐ベンゾピラン‐２‐オン誘導体、その製法およびこれを含有する抗アレルギー性疾患治療剤 | |
| CH449652A (fr) | Procédé de préparation de nouvelles hydroxydiamines | |
| EP0083222B1 (en) | New quinolylacetic acid compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS648621B2 (ja) | ||
| US4182775A (en) | Benzoic acids and process for their preparation | |
| US3969368A (en) | 2-Substituted benzodioxoles | |
| US3801581A (en) | Alpha-phenyl-fatty acids substituted by azacycloalkyl residues and their derivatives | |
| JPH11147876A (ja) | テトラヒドロイソキノリン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 | |
| CA1106389A (en) | 2-(phenylalkylhydrazono)-propionic acid derivatives and the preparation thereof | |
| US3998955A (en) | Antihypertensive compositions |