JPS58172366A - Indoleacetic acid polyprenyl ester derivative, its preparation and antipyretic, analgesic and antiphlogistic agent containing said derivative as active component - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The indoleacetic acid polyprenyl ester derivative of formula I (R is group of formula II; l is 0-1; m is 0-2; n is 0-2; R1, R2 and R3 are H or 1-3C lower alkyl; Y is 1-6C lower alkylene). EXAMPLE:2(E)-3, 7-Dimethyl-2, 6-octadienyl [1-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl] acetate. USE:It has antipyretic, analgesic and antiphlogistic activities and is useful as a drug. In has no side effect such as central nervous system disorder, gastroenteric disorder, etc. Since the compound has high lipophilic property, it can be easily absorbed through the skin, and is useful also as an antiphlogistic and analgesic agent for external use. PROCESS:The compound of formula I can be prepared by the esterification reaction of 1-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetic acid of formula IIIwith the alcohol compound of formula IV.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なインドール酢酸ポリプレニル誘導体、そ
の製造法およびそれを有効成分とする解熱鎮痛消炎剤に
関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel polyprenyl indole acetate derivative, a method for producing the same, and an antipyretic, analgesic, and antiinflammatory agent containing the same as an active ingredient.

式（Ａ）： で表わされ、−船名インドメタシンで知られている１−
（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
−６−インドール酢酸（以下、ＩＭというンは、高い解
熱鎮痛消炎活性を有する医薬として広く使用されている
。しかしかかる工Ｍは、頭痛、ねむけ、眩ｔなどの中枢
神経の障害、または食欲不振、悪心、外線、潰瘍などの
胃腸管障害といった好オしくｒｓいｉｎ作用を有してい
ることが知られており、さらには肝Ｗｓ能や腎機能に障
害を及ばす危険があるともいわれている。したかつて工
Ｍは弾力な解熱鎮痛消炎剤であるにもかかわらず、その
詐１作用のために臨床使用上に制限がある。すなわち、
長Ｉｊ′１間連続投与を要するリュウマチ患者において
、とくに胃腸に障害を有する慶者に対しては、その消化
器障害のために使用が制限され、また中枢神経過敏の患
者に対しては、その中枢神経１ｌＩｊ害のために投薬を
中止せざるをえないし、さらには小児などの肉体的未成
軌者に対しても、そのｉｌ１作川。Formula (A): -1-, known by the ship name indomethacin
(p-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-6-indoleacetic acid (hereinafter referred to as IM) is widely used as a medicine with high antipyretic, analgesic, and antiinflammatory activity. It is known to have beneficial effects on central nervous system disorders such as drowsiness and dizziness, and gastrointestinal tract disorders such as anorexia, nausea, external fever, and ulcers. It is also said that there is a risk of impairing kidney function and kidney function.Although KoM is a powerful antipyretic, analgesic, and antiinflammatory agent, there are limits to its clinical use due to its false effects. That is,
Among rheumatism patients who require continuous administration for a long period of time, its use is limited, especially in patients with gastrointestinal disorders, and its use is limited in patients with central nervous system hypersensitivity. Medication has to be discontinued due to damage to the central nervous system, and it is even more dangerous for physically immature individuals such as children.

用強さのために使用か制限されている。Its use is restricted due to its strength.

このＩＭの副作用を軽減する目的で、１Ｍの類似化合物
である［１−（ｐ−クロロベンゾイル−５−メトキシ−
２−メチル−６−インドール１アセトキシ酢酸（−船名
：アセメタシン、以下ＡＭという）が提案されてぃ゛る
。しがし中村らの報告（日本薬理学雑誌、７８．５１１
（１９８１）参照ノによれば、ラットの胃ｌｊ！管に対
するＵＤ５ｏ値（５ｉ］％潰瘍発現１１）は、工Ｖでは
胃潰’Ａ　６．４　ｒｎｙ／ｋｙ体重、Ｗ４潰瘍４．７
　ｍｙ／に、体重であり、ＡＭでは胃７ｔＩ１４１０．
Ｏｍｙ／ｋｙ体重、腸潰＃　ｓ、ｙ　１１！、／ｋｙ体
重であるとされており、したかってＡＭは工Ｍにくらべ
て釦著に胃腸管障害の発生が低減せられたものとはいい
難い。In order to reduce the side effects of this IM, 1M of a similar compound [1-(p-chlorobenzoyl-5-methoxy-
2-Methyl-6-indole-1-acetoxyacetic acid (ship name: acemethacin, hereinafter referred to as AM) has been proposed. Report by Shigashi Nakamura et al. (Japanese Pharmacological Journal, 78.511
(1981), rat stomach lj! The UD5o value (5i]% ulcer incidence11) for the tube was 6.4 rny/ky body weight for W4 ulcer, 4.7
my/, the weight is AM, stomach 7tI1410.
Omy/ky weight, intestinal ulcer #s, y 11! , /ky body weight, therefore, it is difficult to say that the incidence of gastrointestinal disorders in AM is significantly reduced compared to that in AM.

本発明は叙上のごとき現状に鑑みなされたものであり、
副作用を殆んど有さず゛かつ工ｙまたはＡＭとほぼ同等
の薬理活性（治療効果λを有するＩＭｆｉ似体を掃供す
ることを目的とする。The present invention was made in view of the current situation as described above,
The objective is to provide an IMfi analog that has almost no side effects and has a pharmacological activity (therapeutic effect λ) almost equivalent to that of AM or AM.

すなわち本発明は一般式（１）： （式中、Ｒは−１式（Ｍ）： （式中、ｌはＯ〜１、ｍはＯ〜２、ｎは０〜２、Ｒ工、
Ｒ２およびＲ３は水素原子、もしくは炭１！：数酢％ポ
リプレニルエステル誘導体、その勢造法およびそれを有
効成分とする解熱鎮痛消炎活性こ関する。That is, the present invention relates to the general formula (1): (wherein, R is -1 formula (M): (wherein, l is O~1, m is O~2, n is 0~2,
R2 and R3 are hydrogen atoms or carbon 1! : Concerning a polyprenyl ester derivative with a few percent vinegar, its production method, and its antipyretic, analgesic, and antiinflammatory activity using it as an active ingredient.

前Ｐ−一般式１）におけるｌ１ｉｌ？吟井Ｒは齢記−鉛
式（１）で表わされるごときモノ−またはポリ−オレフ
ィン系の＃禅基であり、好ましくはイソプレニル基、ケ
ラニル基、ネニル基、ファルネシル基などのイソプレン
系置換基またはそれらにメチレン基（−ＯＨ８−）か１
つ増えたホモプレニル基、ホモゲラニル基、ホモファル
ネシル基などである。また一般式（１）で表わされる本
発明の化合物は、置換基Ｒの有する二重結合を中心とし
て幾何異性体が存在するが、本発明においてはＺ型、Ｘ
型またはそれらの混合物のいずれであってもよい。l1il in previous P-general formula 1)? Ginai R is a mono- or poly-olefin #zen group as represented by the formula (1), and is preferably an isoprene substituent such as an isoprenyl group, a keranyl group, a nenyl group, a farnesyl group, or Methylene group (-OH8-) or 1
These include homoprenyl, homogeranyl, and homofarnesyl groups. In addition, the compound of the present invention represented by the general formula (1) has geometric isomers centered on the double bond of the substituent R, but in the present invention, Z-type,
It may be either a type or a mixture thereof.

本発明の化合物は、たとえば前記式（Ａ）で表わされる
１輩またはその反応性誘導体と一般式（１）二ＲＯＭ　
　　　　　　　　　　　　　　　　（厘λ（式中、Ｒは
前記と同じンで衷わされるアルコール化合物またはその
反応性誘導体とをエステル化反応させることによりえら
れる。かかるエステル化反応は従来公知のいずれの方法
をも採用することができ、と（に限定されないが、た”
・・・） とえばつぎの（１）〜（３）の方法か収率や工業化指向
の面から好ましい。The compound of the present invention includes, for example, one group represented by the above formula (A) or a reactive derivative thereof, and a compound of general formula (1) two ROMs.
(R) (in the formula, R is obtained by esterifying an alcohol compound or a reactive derivative thereof mixed with the same compound as above. Any conventionally known method can be used for the esterification reaction. can, and (but is not limited to)
...) For example, the following methods (1) to (3) are preferable from the viewpoint of yield and industrialization.

＋１１第１の方法は前記式（Ａ）で表わされる１舅と前
記一般式（厘］で表わされるアルコール化合物を脱水縮
合させる方法である。この方法は、たとえばつき′の（
＆）〜（ｃｌ）の条件下で行なわれる。+11 The first method is to dehydrate and condense the alcohol compound represented by the general formula (A) with the alcohol compound represented by the general formula (厘).
&) to (cl).

条件（ａ）：触媒の存在下または不存在下にベンゼン、
トルエンなどを溶媒に用いて共沸脱水的に（ａｍｓｏｔ
ｒｏｐｉａａｌｌｙ）除去しながら加熱脱水縮合させる
。ここで用いつる触媒としては、たとえばｐ−）ルエン
スルホン酸があげられる。Condition (a): benzene in the presence or absence of a catalyst,
Azeotropic dehydration using toluene etc. as a solvent (amsot
dehydration and condensation with heating while removing (ropiaally). Examples of the vine catalyst used here include p-)luenesulfonic acid.

条件（ｂ）　二綽楳の存在下または不存在下ｌこ脱水剤
を用いて脱水縮合させる。ここで用いうる唖水剤として
は、たとえばジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＯ
）、１−エチル−６−（３−ジメチルアミノプロピルン
カルボジイミド（水溶性カルボジイミド）またはその填
酸塩などがあげられる。また用いつる触媒としては、た
とえばピリジン、ハロゲノピリジン、トリブチルアミン
、アミノピリジン、好ましくはｐ−ジメチルアミノピリ
ジンな□どの塩基性＠媒があげられ、それらを用いるこ
とにより、収率をいちじるしく向上させることができる
。さらにまた枦水剤としてフェニルジクロロホスフェー
トを使用してもよい。Condition (b) Dehydration condensation is carried out using a dehydrating agent in the presence or absence of a two-layer filter. Examples of water-repellent agents that can be used here include dicyclohexylcarbodiimide (DCO
), 1-ethyl-6-(3-dimethylaminopropylenecarbodiimide (water-soluble carbodiimide) or its filler salts, etc.). Examples of the vine catalysts used include pyridine, halogenopyridine, tributylamine, aminopyridine, Preferably, a basic medium such as p-dimethylaminopyridine is used, and by using them, the yield can be significantly improved.Furthermore, phenyldichlorophosphate may be used as a water-reducing agent.

条件（Ｃ）：非プロトン性極性溶媒（たとえばジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦＪ　）に酸クロライド（たとえば
シュウ酸クロライド）を加え、溶媒兼反応試薬（ＤＭＦ
−イミドクロライドンとして脱水縮合させる。Condition (C): Acid chloride (for example, oxalic acid chloride) is added to an aprotic polar solvent (for example, dimethylformamide (DMFJ)), and the solvent and reaction reagent (DMF
- Dehydration condensation as imidochloridone.

１’ｔ（ｄ）：）リフェニルホスフィン（ｐｐｈ３）ま
たは亜リン酸トリエチルとアゾジカルボン酸アルキルエ
ステルとを用いて酸化還元的に脱水縮合させる。1't(d):) Redox dehydration condensation is carried out using liphenylphosphine (pph3) or triethyl phosphite and azodicarboxylic acid alkyl ester.

＋２１１ｆｉ２の方法は前記インドメタシン（Ａ）の反
応性誘導体として、インドメタシンの銀塩、銅塩または
アルカリ金属塩を用い、前記アルコール化合物（曹）の
反応性誘導体として一般式（■）：Ｒ−Ｘ　　　　　　
　　　　（Ｆｉ’）（式中、Ｒは前記と同し、Ｘはハロ
ゲン胞子または有機スルホニルオキシ基、好ましくはメ
タンスルホニルオキシ基もり、＜ハｐ−）ルエンスルホ
ニルオキシ基）で表わされる化合物を用いて脱塩反応さ
せる方法である。かがる脱塩反四は、通常極性非プロト
ン溶媒（たとえはへキサメチルホスホルアミド（ＨＭｐ
Ａ）、ジメチルポルムアミド（ＤＭＦ　）、ジメチルス
ルホキサイド（ＤＭＳＯ）、グライムなどλ、有機溶媒
（エーテル、ベンゼン、クロロホルム、ジメトキシエタ
ン、アセトンなど）もしくはそれらの混合溶ｄ中で、ま
たはピリジンなどの塩基性病６．Ｖ中で、塩基（水素化
アルカリ金属（ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨｆ：どへアルカリ
金属、アルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミンなど〕の
存在下または不存在下の条件下で行なわれる。The method of +211fi2 uses a silver salt, copper salt, or alkali metal salt of indomethacin as the reactive derivative of indomethacin (A), and uses the general formula (■): R-X as the reactive derivative of the alcohol compound (sulfuric acid).
(Fi') (wherein R is the same as above, and X is a halogen spore or an organic sulfonyloxy group, preferably a methanesulfonyloxy group, <hap-)luenesulfonyloxy group). This method involves a desalting reaction. The desalting reaction is usually carried out using polar aprotic solvents, such as hexamethylphosphoramide (HMp
A), dimethylpolamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), glyme, etc., in an organic solvent (ether, benzene, chloroform, dimethoxyethane, acetone, etc.) or a mixed solution thereof, or in pyridine, etc. Basic disease6. The reaction is carried out in the presence or absence of a base (alkali metal hydride (LiH, NaH, KHf: alkali metal hydride, alkali metal carbonate, triethylamine, etc.) in V.

（３）第６の方法は前記式（幻で表わされるＩＭの酸ハ
ライドと前記アルコール化合物（蓋）とを脱ハロゲン化
水素の条件下に反応させる方法である。(3) The sixth method is a method in which the acid halide of IM represented by the formula (phantom) and the alcohol compound (lid) are reacted under dehydrohalogenation conditions.

脱ハロゲン化水素憂こは、モノアルキルアミン、ジアル
キルアミン、ピリジンなどの有轡場基を脱ハロゲン化水
素刑として用いるか、または反応液にチッ素ガスなどの
不活性ガスをバブリングさせてハロゲン化水素ガスを遂
次反応液から除去する方法か採用される。Dehydrohalogenation can be carried out by using a chemical group such as monoalkylamine, dialkylamine, or pyridine as the dehydrohalogenation agent, or by bubbling an inert gas such as nitrogen gas into the reaction solution. A method of successively removing hydrogen gas from the reaction solution is employed.

本発明の製造法は叙上の（１）〜（３）の方法のみに眼
定されるものではなく、通常のエステル化反応のいずれ
をも利用しうる。その例としては、工Ｖの低級アルキル
エステルと前記アルコール化合物（■）とをエステル交
換反応させる方法、工Ｍと低級酸ハライド（たとえばア
セチルクロライド）とを反応させて相当する混合酸無水
物とし、ついで前記アルコール化合物（■）と反応させ
るＭ含酸無水物法、回出らにより提案されて）Ｍるα−
ハロピリジ、ニウム塩を用いる方法などかあげられる。The production method of the present invention is not limited to the above-mentioned methods (1) to (3), and any conventional esterification reaction may be used. Examples include a method of transesterifying the lower alkyl ester of Work V and the alcohol compound (■), a method of reacting Work M and a lower acid halide (for example, acetyl chloride) to form the corresponding mixed acid anhydride, Then, the M α-
Examples include methods using halopyridine and nium salts.

叙上のとと（して製造される本発明のインドール酢酸ポ
リプレニルエステル誘導体（１）＋１、解熱鎮痛消炎剤
として１ＭやＡＭ　ｌこ匹敵する薬効ギ有し、かつ前述
したごとき副作用を殆んど有していない。すなわち本発
明の化合物の消炎活性、−痛活性および解熱活性をそれ
ぞれラットカラゲエニン浮部法、マウス酢酸ライジング
法およびラットイースト発熱法によって試静したところ
、１輩やＡＭとほぼ同等の活性を示したが、胃腸管障害
を調べた試験では明らかにＩＭやＡＭよりも障害発生率
か低いものであった。たとえば本発明の化合物＋１）の
うち、（２Ｊ　）　−３，７−ジメチル−２，６−オク
タジエニＪレ−１−（Ｐ−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチル−６−インドリルアセテート（以下
、ＩＭＧという）について例示すれば、ラットでの冑７
＊揚形成作用については、工ＭのＵＤ、。値力１６　ｍ
ｙ／ｋｇ体重であるのにくらべて、工ＭＧでは２４０　
ｒｎｙ／ｋｙ体重投与してもまったく潰瘍形成か認めら
れなかった。またマウスに供試化合物を碍口投与して１
週間後の死亡数を調べるｐ牲毒性試験暑こおいては、工
ＭのＬＤ、。値か５６．５　ｍｙ／ｋｙ体重であつのに
対し、工ＭＧのＬＤ５゜値は１６５６　ｍｙ１ｋｇ体寧
以上を示し７、その安全性は飛薗的１こ高められて０る
。さらにＩＭの副作用の１つである中枢神経のは９０　
ｍ、／に、体重であったのに対し、ＩＭＧで６ま１１１
１）ｍ　ｙ／ｋ　ｙ体重以上であり、該障害作用がいち
じるしく軽減されたものであった。The indole acetic acid polyprenyl ester derivative (1) + 1 of the present invention, which is produced as an antipyretic, analgesic, and an antiinflammatory agent, has a medicinal efficacy comparable to that of 1M and AM1, and has almost no side effects as described above. In other words, when the anti-inflammatory, pain-relieving and antipyretic activities of the compound of the present invention were tested using the rat carrageenin floating method, the mouse acetic acid writhing method and the rat yeast fever method, it was found that the compounds of the present invention had no Although they showed almost the same activity, in tests investigating gastrointestinal disorders, the incidence of disorders was clearly lower than that of IM and AM.For example, among the compounds of the present invention +1), (2J) -3, An example of 7-dimethyl-2,6-octadienyl-1-(P-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-6-indolyl acetate (hereinafter referred to as IMG) is
*For the uplift formation effect, see UD of Engineering M. Value power 16 m
Compared to y/kg body weight, engineering MG has 240
No ulcer formation was observed even after administration of rny/ky body weight. In addition, the test compound was administered orally to mice.
In a p-toxicity test to determine the number of deaths after a week, LD of Engineering M. In contrast, the LD5 value of engineered MG is 1656 my/kg body weight or more7, and its safety is significantly higher than that of 0. Furthermore, one of the side effects of IM, the central nervous system, is 90%
m, /, the weight was 6 ma 111 in IMG
1) m y/k y body weight or more, and the harmful effects were significantly reduced.

また本発明の化合物は、製油性が高いため、経皮吸収に
すぐれており、外用の消炎鎮痛剤としても有用である。In addition, the compound of the present invention has high oil refining properties, has excellent percutaneous absorption, and is useful as an external anti-inflammatory analgesic.

さらに、従来の非ステロイド系酸性消炎剤は刺激性を有
するため使用形態に制限かあるが、本発明の化合物は、
舌、眼、皮膚、粘Ｍ４などにｉＮ梓投与してもΦ１１激
を与えないため、点眼薬、坐薬としての使用形態も可能
である。Furthermore, conventional non-steroidal acidic anti-inflammatory agents have irritating properties, which limits the way they can be used, but the compounds of the present invention
Even if iN Azusa is administered to the tongue, eyes, skin, mucous M4, etc., it does not cause Φ11 irritation, so it can also be used as eye drops or suppositories.

本発明の化合物を解熱鎮痛消炎剤として用いるばあい、
経口投与または非経口投与のいずれの投与形態に製剤さ
れたものであってもよい。When the compound of the present invention is used as an antipyretic, analgesic, and antiinflammatory agent,
It may be formulated for either oral or parenteral administration.

たとえば経口投与に好適な形態としては錠剤、シロップ
、顆粒剤、＠刑、細粒剤、カプセル、舌下錠、トローチ
などかあげられ、非経口投与に好適な形態としては注射
剤、点眼剤、眼軟膏、外用剤などがあげられる。かかる
注射剤としては、本件溶剤（たとえは生理食塩水など２
、非水性溶剤（たとえばグリセリンなど］を用いるもの
、植物油ｆｌどを用いるリピツドエマルジョンの状態と
して間接腔内投与（静脈内投与、皮下投与、筋肉的投与
など）しつる影熊とされたものなども有利な投与形態と
してあげられる。For example, forms suitable for oral administration include tablets, syrups, granules, fine granules, capsules, sublingual tablets, and troches; forms suitable for parenteral administration include injections, eye drops, Examples include eye ointments and external preparations. Such injections include the solvent (for example, physiological saline, etc.).
, those using non-aqueous solvents (e.g. glycerin, etc.), those using vegetable oil, etc., which are administered intracavitally (intravenously, subcutaneously, intramuscularly, etc.) in the form of lipid emulsions, etc. are also mentioned as advantageous administration forms.

また外用剤の形態としては坐薬、ｌ１９ｉ営、軟膏、パ
ップ、懸濁剤、乳剤、チンキ剤、スプレーなどかあげら
れる。Examples of external preparations include suppositories, ointments, poultices, suspensions, emulsions, tinctures, and sprays.

叙上のごとき製剤は、常法によって準製することができ
、その際使用する担体、賦形剤、溶解剤、分散剤なども
通常のものが使用できる。The above preparations can be prepared by conventional methods, and conventional carriers, excipients, solubilizing agents, dispersing agents, etc. can be used at that time.

それらの具体例としては、たとえば水、デンプン、ｌｌ
ｉ、結晶性セルロース、ステアリン岬マクネシウム、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、マンニトール、カルボキ
シメチルセルロース、クリコール、エタノール、コーン
オイル、ビーナツツオイル、オリーブオイル、スクワラ
ン、ヒマシ油、カカオ脂、インカカオ、ポリオキシエチ
レンステアレート、セバシン酸ジエステル、ポリオキシ
エチレンラウリルエーテルなとがあけられる。さらに医
薬品製剤の枝術分野で１山常　　　−用いられている安
定剤、保存剤、乳化剤、緩衝Ｍなどの捕音またはほかの
薬理学的に活性な物′６を適宜配合してもよい。Specific examples thereof include water, starch,
i, crystalline cellulose, stearic macanesium, hydroxypropylcellulose, mannitol, carboxymethylcellulose, glycol, ethanol, corn oil, bean oil, olive oil, squalane, castor oil, cacao butter, incacao, polyoxyethylene stearate, sebacin Acid diesters and polyoxyethylene lauryl ether are available. Furthermore, stabilizers, preservatives, emulsifiers, buffer M, and other pharmacologically active substances commonly used in the field of pharmaceutical formulations may be added as appropriate.

不発明の化合物は、経口剤、坐剤、注射剤などとして使
用するばあいには、慢性関節リウマチ、変形性関節症、
腰痛症、肩紳関節周囲炎、咽喉頭炎、急性中耳炎、症候
性神経痛、傍胱炎、前立腺炎、歯痛、歯根炎、歯すい炎
、手術後の炎宿ならびに腫脹、顎関節症、癌性痛、急性
上気道炎、抜歯後の炎症ならびに１痙脹、子宮付属４炎
、痛風および痔疾などの疾患における消炎、鎮痛および
解熱に有用であり、そのばあい、成人への投与量として
は、経口および坐剤のはアい、２０〜７００　Ｑ　／日
、注射剤のばあい、０．１〜２０ｍ、７日で効果か発揮
される。また外用剤の投与形態で用いるばあいには、変
形性関節症、゛肩旧 関節周囲炎、肘炎、鍵鞘炎、鍵周囲炎、上腕骨上頼炎、
筋゛内済、外゛偏性腫脹、肛門周囲湿疹、接融性皮膚炎
、帯状＠疹、急性湿疹もしくは疼痛、腰痛、捻挫、打撲
、肉ばなれ、つき指などの症状に有効である。そのばあ
い成人への投与量としては、硬膏、軟膏、乳化剤、パッ
プ、料／！ＪＭＩ、乳剤、チンキ剤、スプレーなど（こ
つぃては１０　Ｉ！ｌＰ〜５００　ｍ、　７日、点眼昂
１のばあいは５０〜２０００μ２７回の投与量が有効で
ある。When the uninvented compound is used as an oral preparation, suppository, injection, etc., it can be used to treat rheumatoid arthritis, osteoarthritis,
Low back pain, glenohumeral periarthritis, laryngitis, acute otitis media, symptomatic neuralgia, paracystitis, prostatitis, toothache, periodontitis, pancreatitis, post-operative inflammation and swelling, temporomandibular joint disorder, cancerous It is useful for anti-inflammatory, analgesic and antipyretic treatment in diseases such as pain, acute upper respiratory tract inflammation, post-tooth extraction inflammation, spasm, uterine appendageitis, gout and hemorrhoids. In such cases, the dosage for adults is: Oral and suppository dosages are effective at 20-700 Q/day; injections are effective at 0.1-20 ml/day in 7 days. In addition, when used in the form of external preparation, osteoarthritis, old shoulder periarthritis, elbow inflammation, periarthritis of the shoulder, periarthritis of the periarthritis, periarthritis of the humerus,
It is effective for symptoms such as muscular pain, eccentric swelling, perianal eczema, ablative dermatitis, shingles, acute eczema or pain, lower back pain, sprains, bruises, sores, and pinched fingers. In that case, the dosage for adults includes plasters, ointments, emulsifiers, poultices, etc. JMI, emulsion, tincture, spray, etc. (10 I!lP ~ 500 m, 7 days, in case of eye drops 1, 27 doses of 50 ~ 2000 μm are effective).

つぎに実施例、薬理試験例および処方例をあげて本発明
の化合物、本発明の勢造法および本発明の解熱ｆｌｋ痛
消炎剤についてより詳細に説明するか、本発明はそれら
の実施例および処方例のみに限定されるものではない。Next, the compound of the present invention, the production method of the present invention, and the antipyretic flk pain reliever of the present invention will be explained in more detail by giving examples, pharmacological test examples, and prescription examples. It is not limited to prescription examples only.

実施例１ （２（副−３，７−シメチルー２，６−オクタジニニル
ー（１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−６−インドリル）アセテート、（インドメタ
シンゲラニルエステルンの’ｌ造］ １Ｍ　１０．３６．を・３００　ｍｌの乾燥ジクロルメ
タンに溶解し、０°Ｏで撹拌しながら、（２Ｋ　）　−
３，７−シメチルー２．６−オクタジエン−１−オール
（−船名ゲラニオール）　４．Ｓ、とｐ−ジメチルアミ
ノピリジン０　、３７．を乾燥ジクロルメタン３０ｍ／
に溶解した溶液を加えた。ついでジシ゛クロヘキシルカ
ルボジイミド６．６Ｆを溶解したジクロルメタン溶液５
０　ｍｌを滴下した。滴下終了後、室温にて１５分間攪
拌し、反応を終結させ、ついで鰐過し、有潰層を０．１
Ｎ塩酸水溶液、飽和型ソウ水、飽和食塩水にて洗浄後、
無水硫酸マグネシウム上にて乾燥し、最後に溶媒を減田
下で留去した。残渣にエーテルを加え、析出したジシク
ロヘキシル尿素をＦ別し、エーテルをｄ　ＩＥ下で留去
して１５．４．の淡黄色油状物をえた。このものを放置
してお（と、淡黄色結晶１４．　（収率９８％ンが結晶
化した。このものはメタノールから再帖晶し、目的化合
物１２．８．をえた。Example 1 (2(sub-3,7-dimethyl-2,6-octazininyl-(1-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2
-Methyl-6-indolyl) acetate, (preparation of indometacingeranylesterne) 1M 10.36. is dissolved in 300 ml of dry dichloromethane and stirred at 0°O, (2K) -
3,7-dimethyl-2,6-octadien-1-ol (-ship name: geraniol) 4. S, and p-dimethylaminopyridine 0, 37. Dry dichloromethane 30m/
A solution dissolved in was added. Next, a dichloromethane solution 5 in which dicyclohexylcarbodiimide 6.6F was dissolved
0 ml was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the reaction was terminated by stirring at room temperature for 15 minutes, and then filtered through a crocodile to remove the crushed layer.
After washing with N-hydrochloric acid aqueous solution, saturated sodium chloride solution, and saturated saline solution,
It was dried over anhydrous magnesium sulfate, and finally the solvent was distilled off under a reduced pressure. Ether was added to the residue, the precipitated dicyclohexyl urea was separated by F, and the ether was distilled off under dIE to obtain 15.4. A pale yellow oil was obtained. When this product was allowed to stand, pale yellow crystals 14. (98% yield) were crystallized. This product was recrystallized from methanol to obtain the target compound 12.8.

融　点＝６４〜６５°０ 元素分析値：０２９　Ｈ３２（！　ｌ　Ｎ　Ｏ４（分子
量４９３．７トＬテ）理論値慎）：　０７０．５　　Ｈ
６，５実測値（イ）：　Ｃ！　７０．３６　　Ｈ６，３
綺硝ス共鳴スペクトル（溶媒：０ＤＣｅ３、内部標準：
Ｔｌ１ｌＳ　　）　　： δ　１．５５（ＩＩ、３ＨＪ、　１．６５ｆｓ、６Ｈ）
、　２．０５（ｆｆｉ、４Ｈ）、２．５５（Ｂ、３Ｈ）
、３．６５（８，２Ｈ）、５．７８（ｓ、３ＨＪ、４．
５５（ｄ、２Ｈ）、５．０５（ｆｆｉ、ＩＨＪ、５．３
５ｆｔ、１Ｈ）、６．４〜７．５（ｍ、７Ｈ１ｐｐｍ マススペクトル ｍｌｅ　４９３（Ｍ”）、３５７（Ｍ”−０□。Ｈ，ビ
、３１６．１６９赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒｌＰ削
法）１７３０（νｏ＝ｏ’、１６７０（シＮ−０−０’
、１６１０（シＣ−Ｃ）、ｒ １４７０ｃｍ−１ ￥地側２ （（２Ｚ　）　−６，７−シメチルー２．６−オクタジ
ニニルー（１−（ｐ−クロロベンゾイルＪ−５−メトキ
シ−２−メチル−６−イントリルラアセテート、（イン
ドメタシンネニｌレエステル）σ）製造ン 工Ｍ　１０．７．　Ｅよひトリフエニｌレホスフイン９
．４ｙを無水テトラヒドロ７ラン３００　、ｎｔ溶解し
、アルゴン雰囲気下、ネロール５．５ｆを無水テトラヒ
ドロ７ラン５０　、ｎｌに溶解した溶液を水冷下に加え
た。ついで撹拌しながら、ジエチルアゾジカルボン峻エ
ステル６．２ｆを鰺下し、そのまま１時間反応させた。Melting point = 64-65°0 Elemental analysis value: 029 H32 (! l N O4 (molecular weight 493.7 L) theoretical value): 070.5 H
6.5 Actual value (a): C! 70.36 H6,3
Crystal resonance spectrum (solvent: 0DCe3, internal standard:
Tl1lS): δ 1.55 (II, 3HJ, 1.65fs, 6H)
, 2.05 (ffi, 4H), 2.55 (B, 3H)
, 3.65 (8, 2H), 5.78 (s, 3HJ, 4.
55 (d, 2H), 5.05 (ffi, IHJ, 5.3
5ft, 1H), 6.4-7.5 (m, 7H1ppm Mass spectrum mle 493 (M"), 357 (M"-0□. νo=o', 1670 (SiN-0-0'
, 1610 (C-C), r 1470 cm-1 ¥ Ground side 2 ((2Z) -6,7-dimethyl-2,6-octazininyl-(1-(p-chlorobenzoyl J-5-methoxy-2-methyl- 6-Intolyl acetate, (indomethacinenyl ester) σ) Manufacturing process M 10.7.
．． 4y was dissolved in 300 ml of anhydrous tetrahydro 7 run, and under an argon atmosphere, a solution of nerol 5.5f dissolved in 50 ml of anhydrous tetrahydro 7 run was added under water cooling. Then, 6.2 f of diethyl azodicarbonate ester was added to the mackerel while stirring, and the mixture was allowed to react for 1 hour.

溶媒を減圧下で留去し、えられた１５法に冷エーテルを
加え、析出した沈＃物を戸別した。この操作をさらに２
回繰返し、えられたＰ液の溶媒を減圧下て留去し、えら
れた残渣を放置しておくと、１４．４．の淡黄色油脂状
結晶かえられた（収率９７％）。このものはシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒ニジクロヘキサン
／ジクロロメタン＝２／１）で精製し、目的化合物１３
．９．をえた。The solvent was distilled off under reduced pressure, cold ether was added to the obtained Method 15, and the precipitate precipitated was collected from house to house. Repeat this operation two more times.
The solvent of the obtained P solution was distilled off under reduced pressure several times, and the obtained residue was left to stand. 14.4. Pale yellow oily crystals were obtained (yield 97%). This product was purified by silica gel column chromatography (developing solvent dichlorohexane/dichloromethane = 2/1) to obtain the target compound 13.
．． 9. I got it.

融　点：４８〜４９．５°Ｃ 元卑分析値＝０２．Ｈ３２ＣＩＮｏ４（分子量４９６．
７トしテ）理論漬し）：　０７０．５　　Ｈ６，５”実
測値（資）：　０７０．９　　Ｈ６，１５杉磁気共鳴吸
収スペクトル（溶媒：　ｃｐａｅ３、内部標Ｍｐ、　：
　　ＴＭＳ　）　　’ ’　１　、５７　（ｓ、　３Ｈ）、１．６７（ａ、３Ｈ
）、１．７５（ｓ、５Ｈ）、２．０７（ｍ、４ＨＪ、２
．３７＋ｓ、３Ｈ）、・３．６２（！１，２ＨＪ、３．
７８（８，３ＨＪ、４．５５（ｄ、２Ｈ）、５．０５（
ｒｎ、ＩＨ）、５．３５（ｔ、　ＩＨＪ、　６．４〜７
．５（ｍ、７Ｈ）ｐｐｍマススペクトル： ！Ｉ！／＠　４９３（Ｍ”Ｊ、３５７　（Ｍ”　−ｏ　
ｚ　ｏＨｌ　−、）　”、３１７（Ｍ”−赤外線吸収ス
ペクトル（ＫＢｒ！劉法）：１７３０（ν。−６Ｊ、１
６７０．１６１０．１４７Ｑ　ａｍ−１実施例３ １　（３１）　−４，８−ジメチル−３，７−７ナジエ
ニルー（１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ
−２−メチル−３−インドリルＪアセテート、（インド
メタシンホモゲラニ、ルエステルフの製造）　　　　、
、 １Ｍ　Ｓ、６．をヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰ
ＡＩ８０　Ｊ’に溶解し、水冷下で水素化ナトリウム［
１，５゜を少量づつ加えた。発泡終了後、ホモゲラニル
ブロマイド２６３ｇをＨＭＰＡ　５　ｍｌ！に溶解させ
た溶液を攪拌下に滴下した。室温にて１時間反応させ、
ついで反応液を水５０　Ｊ’に注き゛、エーテルで抽出
した。エーテル層を水で５回、５％重ソウ水で２回、飽
和食塙水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した後、溶媒を減圧下で留去した。えられた褐色油状物
をμボンドパックＲＰ１８にてカラムクロマト精製しく
展開溶媒二８５％含水メタノール］、目的物質６．９．
をえた（収率７８１゜ 沸　点：２５０００以上／　１ｍｍＨｐ元素分析値：　
０３ｏＨ３，Ｏｊ’ＮＯ，（分子ｔ５０７．７として）
理論値優）　：　０７０．９２　　Ｈ６，９８実測値（
支））：　０７１．３１　　Ｈ６，７６＄１Ｒ気共鳴吸
収スペクトル（溶媒二〇ＤＯ１５、内部標準　：　　Ｔ
ＭＳ　　）　： δ　１．５２（８，６Ｈ）、　　１．５７（ｓ、３Ｈ）
、　　１．９３（ｍａ、４Ｈ）、２．２８（ｍ、　２Ｈ
Ｊ、２．３０（ｓ、３ＨＪ、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３
．６５（ｓ、３ＨＪ、３．９５ｆｔ、２Ｈ）、４．９８
（ｍ、２Ｌ）、６．４〜７．５（ｆｆｉ、７Ｈ）ＰＰｍ
マススペクトル： Ｉ！ｌ／・５０７（Ｍ＋）、３５６（Ｍ＋−０，、Ｈ，
、）”、３１２＋ｙ”−赤外線吸収スペクトル（ｎｅａ
ｔ）　：１７３０　（ν。−０）、１６７０（シＮ−０
−０）、１６１０（ν。−６）、１４７０　ａｍ−１ 実輿例４ ＜　３．７．１１−　）ジメチル−２，６，１０−ドデ
ヵトリエニル−（１−（ｐ−クロロベンゾイルｌ−５−
メトキシ−２−メチル−６−インドリル）アセテート、
（インドメタシンファルネシルエステル）の製造】 無水ジメチルホルムアミド５　ｍｅの漬水アセトニトリ
ル１５ＩＩＩｅ溶液に、−２０°０の冷却下で攪拌しな
から、蟻酸クロライド２．８１を無水アセトニトリル５
！！ｌＩ！に溶解したものを滴下した。１５分間反応さ
せ、沈澱物の発生を確膠した後、インドメタシン７．５
１の無水アセトニトリル２０　ｒｒ＋ｌ　溶液を滴下し
た。３０分間反応させ、ついでファルネソール４．５ｆ
の無水ピリジン５　！１Ｉｌｌ溶液を滴下した。約１時
間かけて室温にまでもどし、反応を終了させた。反応液
にジクロロメタン７０　ｖ、（！を加え、濾過し、Ｆ液
を２０％重ソウ水およ゛ひ水で洗浄し、さらに洗液をあ
わせて、新たにジクロロメタン５０−で抽出した。有轡
層を集め、無水ａ酸マグネシウム１で乾ｔ＠後、溶媒を
減圧留去した。えられた油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒ニジクロロメタン／シクロヘ
キサン−１７１０）で精製し、淡黄色油状の目的物質８
．１１をえた（収率７６％）。Melting point: 48-49.5°C Base analysis value = 02. H32CINo4 (molecular weight 496.
7) Theoretical Soaking): 070.5 H6,5'' Actual Measured Value (Source): 070.9 H6,15 Cedar Magnetic Resonance Absorption Spectrum (Solvent: cpae3, internal standard Mp, :
TMS)'' 1, 57 (s, 3H), 1.67 (a, 3H
), 1.75 (s, 5H), 2.07 (m, 4HJ, 2
．． 37+s, 3H), ・3.62(!1,2HJ, 3.
78 (8,3HJ, 4.55 (d, 2H), 5.05 (
rn, IH), 5.35 (t, IHJ, 6.4-7
．． 5 (m, 7H) ppm mass spectrum: ! I! /@ 493 (M"J, 357 (M" -o
z oHl −, )”, 317 (M”-Infrared absorption spectrum (KBr! Liu method): 1730 (ν.-6J, 1
670.1610.147Q am-1 Example 3 1 (31) -4,8-dimethyl-3,7-7nadienyl(1-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl J acetate, (manufacture of indomethacin homogerani, luesterf),
, 1MS, 6. Hexamethylphosphoramide (HMP
Dissolved in AI80 J' and diluted with sodium hydride [
1.5° was added little by little. After foaming is complete, add 263 g of homogeranyl bromide to 5 ml of HMPA! was added dropwise under stirring. React at room temperature for 1 hour,
The reaction solution was then poured into 50 J' of water and extracted with ether. The ether layer was washed five times with water, twice with 5% hydrogen sodium chloride water, and twice with saturated sodium chloride water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained brown oil was purified by column chromatography using μ-bond pack RP18, and the developing solvent was 85% aqueous methanol] and the target substance 6.9.
(Yield 781° Boiling point: 25,000 or more / 1mmHp Elemental analysis value:
03oH3, Oj'NO, (as molecule t507.7)
Theoretical value (Excellent): 070.92 H6,98 Actual value (
): 071.31 H6,76$1R gas resonance absorption spectrum (solvent 20DO15, internal standard: T
MS): δ 1.52 (8,6H), 1.57 (s, 3H)
, 1.93 (ma, 4H), 2.28 (m, 2H
J, 2.30(s, 3HJ, 3.50(s, 2H), 3
．． 65 (s, 3HJ, 3.95ft, 2H), 4.98
(m, 2L), 6.4-7.5 (ffi, 7H) PPm
Mass spectrum: I! l/・507(M+), 356(M+-0,,H,
, )”, 312+y”-infrared absorption spectrum (nea
t): 1730 (ν.-0), 1670 (SiN-0
-0), 1610 (ν.-6), 1470 am-1 Example 4 < 3.7.11- ) Dimethyl-2,6,10-dodecatrienyl-(1-(p-chlorobenzoyl l-5-
methoxy-2-methyl-6-indolyl) acetate,
(Production of indomethacin farnesyl ester)] To a solution of 5 me of anhydrous dimethylformamide in 15IIIe of aqueous acetonitrile, while stirring under cooling at -20°0, add 2.81 of formic acid chloride to 5 me of anhydrous acetonitrile.
! ! lI! was added dropwise. After reacting for 15 minutes and confirming the formation of a precipitate, indomethacin 7.5
20 rr+l solution of 1 in anhydrous acetonitrile was added dropwise. React for 30 minutes, then add farnesol 4.5f
Anhydrous pyridine 5! 1Ill solution was added dropwise. The temperature was returned to room temperature over about 1 hour to complete the reaction. 70 v of dichloromethane (!) was added to the reaction solution, and it was filtered. Solution F was washed with 20% hydrogenated sodium chloride water and water, and the washings were combined and extracted again with 50 ml of dichloromethane. Thank you. The layers were collected and dried with magnesium acetate anhydride 1 t@, and the solvent was distilled off under reduced pressure.The obtained oil was purified by silica gel column chromatography (developing solvent dichloromethane/cyclohexane-1710) to obtain a pale yellow oil. Target substance 8
．． 11 was obtained (yield 76%).

沸　点：２５０°０以上／　１ｍｍＨｙ元素分析値：　
０３．Ｈ，ｏＯ，Ｏ４’Ｎ　（分子量５６１．７５とし
て）理論値（１）：　ｃ　７２．６５　　Ｈ７，１７実
測値慎）：　ｏ　７２．８４　　Ｈ６，９８核磁気共鳴
吸収スペクトルｃ′□溶媒：　０ＤＯＩ、、内部橙準：
　７ＨＪ　）　： δ１．５７（８，６到、１．６５（８，９Ｈ）、２．０
（ｔｌ、８Ｈ）、２．５４＋ａ％３Ｈ）、３．６（ｓ、
２Ｈ）、３．７８（ｊｊＨ）、４．５５（ｄ、　２Ｈ）
、５．１（ｆｆｌ、２Ｆり、５．３５（ｔ、ＩＩ（）、
６．４〜７．８（ｍ、７ＨＪｐｐｍ マススペクトル： ｍ／ｅ　５６１（Ｍ”）、４２３（Ｍ”−Ｃｆ工。Ｈ，
Ｊ、　！１５５＋Ｍ＋−赤外線吸収スペクトル： １７２５　（ν。、。）、１６７５（シＮ−０−０）、
１６１０（シｏ−０）Ｃｆｆｉ−１実施例５ （４−メチル−３−ペンテニル−（１−（ｐ−クロロベ
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−６−インドリ
ル）アセテート、（インドメタシンプレニルメチルエス
テル）の整造）１Ｍ　Ｏ，！１７　　を１０　ｍｊ’の
ジメトキシエタン（ＤＭＩｊ）＋こ溶解し、０°Ｃで攪
拌しなから無水ピリジン０．６ｍｌを加え、ついでアル
コ゛ン気流中フエニルジク討ホスフェート０．３．を加
え、さら１こ４−メチル−３−ペンテン−１−オール０
．２ｆを坤え、室１品で−＃攪拌した。つぎに氷冷した
１Ｎ塩酸水溶液に反応液を加え、ジクロロメタンで抽出
し、有償層を飽和型ソウ水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去する
と、淡黄色油状の目的化合物が０．３３．えられた（収
率７６％Ｊ０このものは冷却下に放置すると淡黄色結晶
となった。このものはメタノールで再結晶して分析に供
した。Boiling point: 250°0 or higher / 1mmHy Elemental analysis value:
03. H, oO, O4'N (Assuming molecular weight 561.75) Theoretical value (1): c 72.65 H7,17 Actual measurement): o 72.84 H6,98 nuclear magnetic resonance absorption spectrum c'□ Solvent: 0 DOI ,, internal orange quasi:
7HJ): δ1.57 (8,6 reached, 1.65 (8,9H), 2.0
(tl, 8H), 2.54+a%3H), 3.6(s,
2H), 3.78 (jjH), 4.55 (d, 2H)
,5.1(ffl,2Fri,5.35(t,II(),
6.4-7.8 (m, 7HJppm Mass spectrum: m/e 561 (M"), 423 (M"-Cf engineering. H,
J,! 155+M+-Infrared absorption spectrum: 1725 (ν.,.), 1675 (SiN-0-0),
1610(o-0)Cffi-1 Example 5 (4-Methyl-3-pentenyl-(1-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-6-indolyl)acetate, (indomethacinprenylmethyl Preparation of ester) 1M O,! 17 was dissolved in 10 mj' of dimethoxyethane (DMIj) + 0.6 ml of anhydrous pyridine was added while stirring at 0°C, and then 0.3. Add 1 4-methyl-3-penten-1-ol 0
．． 2f was added and stirred in one chamber. Next, the reaction solution was added to an ice-cooled 1N aqueous hydrochloric acid solution, extracted with dichloromethane, and the paid layer was washed with saturated sodium chloride water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. , the target compound as a pale yellow oil was 0.33. (Yield: 76% J0) When this product was allowed to stand under cooling, it became pale yellow crystals. This product was recrystallized from methanol and used for analysis.

融　　点：　６５〜６８°０ 元素分析値：　０２．Ｈ２６０４ＮＯＩ！（分子量４．
５９．６６として］理論値（絢：　０６８．２５　　Ｈ
５，９６実測値（％）　：　０６８．４１　　Ｈ５，６
９核磁気共鳴吸収スペクトル（溶媒；○ＤＯ１！３、内
部＠＄：ｒＭｓ）： δ１．ｓｓｔ＠、３Ｈ）、１．６８（ｓ、　３Ｈ）、２
．１５（ｑ、２Ｈ）、２．２８（ＩＩ、３ＨＪ、３．５
（１，２Ｈ）、　　３．６７（！１，６Ｈ）、３．９０
（ｔ、２Ｈ）、　　４．９（ｓ、ＩＨ）、　　６．４〜
７．８（ｍ、７ＨＪｐｐｍマススペクトル： ｍ／ｅ　４４０（Ｍ”）、３５７（Ｍ”−０６Ｈ１１ビ
、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）：１７３０（
ν。−８）、　　１６７５＋　シＮ−０−ＯＪ、　　１
６１０（νＯｌ＋　Ｃ）　　ａ　ｍ実施例６ （（２ＪＣ）　−３，７−シメチルー２．６−オクタジ
ニニルー（１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキ
シ−２−メチル−３−インドリル）アセテート、（イン
ドメタシンゲラニルエステル）の製造） 工Ｍ　１．とチオニルクロライド６ｆを無水ベンゼン５
０Ｉ！ｌｌｌに溶解させ、５時間加執還機させ、ついで
減圧下で溶媒を留去した。このもの番こ水冷下、ゲラニ
オール３ｆとピリジン１ｆとを＠雫した無水ベンゼン溶
液を加え、ついで６時間加執還流した。反応終了後、１
Ｎ−塩峻水溶液、飽和型ソウ水、飽和食塩水を用いてそ
れぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
下で溶媒を留去し、えられた油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して精製（実施例２と同じ条件
）して、淡黄色油状の目的化合物０．９Ｆをえた（収率
２６％）。このものは宇旋例１でえたものと同じ物理化
学的特性値を示した。Melting point: 65-68°0 Elemental analysis value: 02. H2604NOI! (Molecular weight 4.
59.66] Theoretical value (Aya: 068.25 H
5,96 Actual value (%): 068.41 H5,6
9 Nuclear magnetic resonance absorption spectrum (solvent; ○DO1!3, internal @$:rMs): δ1. sst@, 3H), 1.68(s, 3H), 2
．． 15 (q, 2H), 2.28 (II, 3HJ, 3.5
(1,2H), 3.67 (!1,6H), 3.90
(t, 2H), 4.9 (s, IH), 6.4~
7.8 (m, 7HJppm mass spectrum: m/e 440 (M”), 357 (M”-06H11 Bi, infrared absorption spectrum (KBr tablet method): 1730 (
ν. -8), 1675+ ShiN-0-OJ, 1
610 (νOl+ C) am Example 6 ((2JC) -3,7-dimethyl-2,6-octazininyl-(1-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl) acetate, ( Production of indomethacingeranyl ester) Engineering M 1. and thionyl chloride 6f in anhydrous benzene 5
0I! The solution was dissolved in 1 ml of water and subjected to reflux for 5 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. While cooling with water, an anhydrous benzene solution containing 3 F of geraniol and 1 F of pyridine was added thereto, followed by refluxing for 6 hours. After the reaction is complete, 1
Washed with N-salt aqueous solution, saturated soda water, and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and distilled off the solvent under reduced pressure. The resulting oil was subjected to silica gel column chromatography. The product was purified (under the same conditions as in Example 2) to obtain the target compound 0.9F as a pale yellow oil (yield 26%). This product showed the same physicochemical property values as those obtained in Example 1.

実施例７ （３−メチル−２〜ブテニル−（１−（ｐ−クロロベン
ゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリル
ンアセテート、（インドメタシンプレニルエステルンの
整造ン ＫＭ　Ｏ，１８，と３−メチル−２−ブテン−１−オー
ル（−船名：プレノール）１ｆとｐ−トルエンスルホン
酸０．１１４．とをトルエン３０　ｍｌに溶解し、シー
ンストークのエステル化装置にて１５時間加熱還流させ
た。冷却後、エーテル１００　ｍｌを加えた。そののち
の処理は実施例６と同様の方法で行ない、目的化合物０
．１５．を淡黄色結晶としてえた（収率６５％几さらに
このものをメタノールから再結晶し、０．１３．の結晶
をえた。Example 7 (3-Methyl-2-butenyl-(1-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylune acetate, (indomethacin prenylesterone preparation KMO, 18, and 3-methyl-2-buten-1-ol (-Ship name: Prenol) 1f and p-toluenesulfonic acid 0.114. were dissolved in 30 ml of toluene and heated in a Sheenstoke esterification apparatus for 15 hours. The mixture was refluxed. After cooling, 100 ml of ether was added. The subsequent treatment was carried out in the same manner as in Example 6.
．． 15. was obtained as pale yellow crystals (yield: 65%).This product was further recrystallized from methanol to obtain crystals of 0.13.

融　　点　：　１０１〜１０２°０ 元素分析値：　Ｒ２，Ｈ２４ｏ、ｗｏｅ　＜分子１ｌｌ
）４２５．８９としてフ理論値（資）＝　０６７．６８
　　Ｈ５，８０実測値恨）：　０６７．４６　　Ｈ６，
５１核磁気共鳴吸収スペクトル（溶媒：　ａｎａ１３、
内部梗準：　ＴＭＳ　Ｊ　： δ１．６５（［１，５Ｊ、　　１．７５（８，５１（Ｊ
、２．５５（８，５ＨＪ、５．６５（ｓ、２ＨＪ、５．
７８（Ｒ１６）ｆＪ、４．５５（ａ、２ＨＪ、５．３（
ｔ、ＩＨ）、６．４〜７．８（ｍ、７ＨＪｐｐｍマスス
ペクトル： ｍｌｓ　４２５（Ｍ”）、３５６（ｕ”−ａ、Ｒ８）”
、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）；１７５０（
ν。、）、　　１６７５（Ｗ、−（、。）、　　１６１
０（’０−０）ｏｆｆｉ−”　。Melting point: 101-102°0 Elemental analysis value: R2, H24o, woe <1 molecule
) 425.89, the theoretical value (equity) = 067.68
H5, 80 actual value): 067.46 H6,
51 nuclear magnetic resonance absorption spectrum (solvent: ana13,
Internal standard: TMS J: δ1.65([1,5J, 1.75(8,51(J
, 2.55(8,5HJ, 5.65(s, 2HJ, 5.
78 (R16) fJ, 4.55 (a, 2HJ, 5.3 (
t, IH), 6.4-7.8 (m, 7HJppm mass spectrum: mls 425 (M”), 356 (u”-a, R8)”
, infrared absorption spectrum (KBr tablet method); 1750 (
ν. , ), 1675 (W, -(,.), 161
0('0-0)offi-''.

実施例８ （３，７−ジメチル−６−オクテニル−（１−（ｐ−ク
ロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−６−イ
ンドリル２アセテート、（インドメタシンシクロネリル
エステルλの製造）工Ｍ　１．１．と６．７−シメチル
ー６−オクタエンー１−オール（−船名：シトロネロー
ル）　０．４５゜とをジクロルメタンｓｏ　ｍｊ’に溶
解し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド１．２ｇを加
え、室温にて１５時間攪拌した。ジクロルメタン２００
　ｍｌを加え、そののちの処理は実施例６と同様に行な
い、目的化合物０．８３．をえた。Example 8 (3,7-dimethyl-6-octenyl-(1-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-6-indolyl 2-acetate, (production of indomethacin cyclonellyl ester λ)) Engineering M 1 .1. and 0.45° of 6,7-dimethyl-6-octaen-1-ol (-ship name: citronellol) were dissolved in dichloromethane so mj', 1.2 g of p-toluenesulfonyl chloride was added, and the mixture was heated at room temperature. Stirred for 15 hours. Dichloromethane 200
ml, and the subsequent treatment was carried out in the same manner as in Example 6, and the target compound was obtained at 0.83. I got it.

先輩分析値：　０２．Ｈ３，Ｏ／Ｎｏ４（分子量４９５
．７　、！：　Ｌテ）Ｆ！理論値１）：　０７０．２２
　　Ｈ６，９１実測値（イ）：　ｏ　７０．４９　　Ｈ
６，８３杉硼気共鳴吸収スペクトル（溶媒：　０ＤＯ１
内部１ 標準：　ＴＭＳλ： δ０．８５（ｄ、３Ｈ入　ｉ、ｓ（ｓ、３Ｈ入　１．６
ｔ１，３Ｈ）、１．１　〜　［，７（ｂｒｏａｄ、５Ｈ
）、　　Ｈ９（ｑ、　２Ｈ入２．２５＜８．５Ｈ）、　
　５．５（ＩＩ、２Ｈ）、　３．６２（ａ、３Ｈ入４．
０（ｔ、２Ｈ）、４．９（ｔ、　ＩＩ（λ、６．４〜７
．６（閣、７Ｈ）ｐｐｍマススペクトル： ｒｒｒ／＠　４９６（Ｍ”）、４４ＣＪ＜ｕ”−ａ、Ｈ
８）、３１４（Ｍ　−００、Ｈ工、０２）、 赤外線吸収スペクトル（ｎｅａｔ）　：１７２５（シ０
−０　）、１６７５（シＮ−０−０７．１６１０（ν（
！、、Ｏ）　ａｍ−１゜実施例９ １４．８．１２−トリメチル−３，７，１１−トリデカ
トリエニル−（１−（ｐ−クロロベンゾイル２−５−メ
トキシ−２−メチル−３−インドリル２アセテート、（
インドメタシンポモファルネシルエステルンの製造） ＩＭ　５．６．と１−ブロモ−４，８，１１？リメチル
ー　３．７．１１−　）リデカトリエン（−船名：ホモ
ファルネシルブロマイド）　５．７．と水素化ナトリウ
ム０．５！とを使用し、実施例６と同様にして実験を行
ない、目的化合物４．０．をえた（Ｉｌｌ！６９％八鴻
　点：２へ００ｃ以上／　ｊ　ｍｍＨｙ元Ｊｄ）桁値’
　Ｃ’３５Ｈ４２０４ＣｅＮ　（分子１５７５．７６　
トシテ）理論値惧）：　ｃ　７２．９６　　Ｈ７，３５
実測値溪）：　ｏ　７２．６９　　Ｈ７，６１桟磁気共
鳴吸収スペクトル（溶ｉ１１　：　ＯＤＯ／３、内耶標
＊　：　ＴＭＳ　）　： δ１．５７Ｃ１１，３ＨＪ、１．６５（８，９ＨＪ、２
．０５（ｍ、８Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｊ、２．３ｓｔ
ｓ、３ＨＪ、３．６５（！１，２Ｈ）。Senior analysis value: 02. H3, O/No4 (molecular weight 495
．． 7,! : Lte) F! Theoretical value 1): 070.22
H6,91 actual measurement value (a): o 70.49 H
6,83 Cedar Borea Resonance Absorption Spectrum (Solvent: 0DO1
Internal 1 standard: TMSλ: δ0.85 (d, 3H included i, s (s, 3H included 1.6
t1,3H), 1.1 ~ [,7(broad, 5H
), H9 (q, 2.25<8.5H with 2H),
5.5 (II, 2H), 3.62 (a, 3H included 4.
0(t, 2H), 4.9(t, II(λ, 6.4~7
．． 6 (Kaku, 7H) ppm mass spectrum: rrr/@ 496 (M”), 44CJ<u”-a, H
8), 314 (M-00, H Engineering, 02), Infrared absorption spectrum (neat): 1725 (S0
-0), 1675(SiN-0-07.1610(ν(
! ,,O) am-1° Example 9 14.8.12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl-(1-(p-chlorobenzoyl 2-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl 2 acetate, (
Production of indometasympomofarnesylesterne) IM 5.6. and 1-bromo-4,8,11? Limethyl-3.7.11-) Ridecatriene (-Ship name: homofarnesyl bromide) 5.7. and sodium hydride 0.5! An experiment was conducted in the same manner as in Example 6 using the target compound 4.0. Got (Ill! 69% Hakko points: 00c or more to 2 / j mmHy original Jd) digit value'
C'35H4204CeN (molecule 1575.76
Theoretical value): c 72.96 H7,35
Measured value: o 72.69 H7,61 magnetic resonance absorption spectrum (Solution i11: ODO/3, Inner mark *: TMS): δ1.57C11,3HJ, 1.65 (8,9HJ, 2
．． 05 (m, 8H), 2.28 (m, 2J, 2.3st
s, 3HJ, 3.65 (!1,2H).

３．７８（１？、３Ｈ）、　４．５５（ｔ、２Ｈ入　５
．０５（ｍ、２Ｈ入５．３５（ｔ、１Ｈ入　６．５〜７
．５（ｔｒ＋、　７Ｕｐｐｍマススペクトル： ｒｎ／ｓ　５７６（Ｍ”）、４３８（Ｍ”−ｃ工。Ｈｌ
、７）　　、赤外線吸収スペクトル（ｎｅａｔ）　：１
７２５（ν　　λ、１６７５（ν　　　）、１６１０（
ν　）Ｏｒ！ｌ−’。3.78 (1?, 3H), 4.55 (t, 2H included 5
．． 05 (m, 2H included 5.35 (t, 1H included 6.5~7
．． 5 (tr+, 7Uppm mass spectrum: rn/s 576 (M”), 438 (M”-c engineering. Hl
, 7), Infrared absorption spectrum (neat): 1
725(ν λ, 1675(ν ), 1610(
ν) Or! l-'.

０−ＯＮ−０−００−０ 実施例１０ （（２Ｅ）−２−へキセニル艷１−（ｐ−クロロベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリル少
アセテートの製ａ） 工Ｍ　７．１．とｔｒａｎｓ　−２−ヘキセン−１−オ
ール２ｇを用い、ジシクロへキシルカルボジイミドに代
えて１−エチル−６（６−シメチルアミノプロピルンー
カルポジイミ１ｆ（−船名：水溶性□：１□１１ ＤＱＯ）　４．７ｇを用い、さら１こｍｌ−ジメチルア
ミノピリジン０．１Ｆおよびジクロロメタン２００　ｆ
ｆ１７？を使用し、実施例１と同様にして実験を行ない
、目的化合物８．２５．を得た（収率９５％Ｉ。このも
のはメタノールから再結晶して淡黄伊針伏晶をえた。0-ON-0-00-0 Example 10 (Production of (2E)-2-hexenyl 1-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl acetate a) Process M 7.1. and trans-2-hexen-1-ol (2 g), and 1-ethyl-6 (6-dimethylaminopropylene-carpodiimide 1f (-ship name: water-soluble □: 1□11) in place of dicyclohexylcarbodiimide. Using 4.7 g of DQO), add 1 ml of dimethylaminopyridine 0.1 F and dichloromethane 200 f.
f17? An experiment was conducted in the same manner as in Example 1 using the target compound 8.25. (Yield 95% I. This product was recrystallized from methanol to give pale yellow crystals.

融　点：９６〜９９°Ｃ 元素分析値＝０２５Ｈ２６Ｃ１！Ｎ０４（分子量４３９
．６６として）理論値（％）：　０６８．２５　　Ｈ５
，９６実測値（％）：　０６８．５７　　Ｈ５，６９核
磁気共鳴吸収スペクトル（溶１３　：　０ＤＣｊ’３、
内部棹準：　ＴＭＳ　）　： δ　０．８３ｆｔ、５Ｈノ、　　１．３（ｍ、２Ｈ）、
　　Ｃ９（、ｑ、２）１）、２．２５（ｓ、３１（）、
　　３．５（Ｂ、２Ｈ）、　　３．６８を日、３Ｈ）、
４．４（ｄ、２Ｈ）、５．５（ｔｔ、２ＨＪ、６．４〜
７．６（ｍ、７Ｈ）９２ｍ マススペクトル： ｍ／ｅ　４３９（Ｍ”ｌ、３５６（Ｍ”−０６８，。ｌ
”、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒＢｒ法）：１７２５
（ν　　）、１６７５（ＶＮ−ｏ、、ｏｊ、１６１０（
νｃ　＝　ａ　Ｊ　ｃ　ｍ　　。Melting point: 96-99°C Elemental analysis value = 025H26C1! N04 (molecular weight 439
．． 66) Theoretical value (%): 068.25 H5
,96 Actual value (%): 068.57 H5,69 nuclear magnetic resonance absorption spectrum (Solution 13: 0DCj'3,
Internal standard: TMS): δ 0.83ft, 5H, 1.3 (m, 2H),
C9(,q,2)1),2.25(s,31(),
3.5 (B, 2H), 3.68 days, 3H),
4.4 (d, 2H), 5.5 (tt, 2HJ, 6.4~
7.6(m, 7H)92m Mass spectrum: m/e 439(M”l, 356(M”-068,.l)
”, Infrared absorption spectrum (KBrBr method): 1725
(ν), 1675(VN-o,, oj, 1610(
νc = a J cm.

−Ｏ ￥地側１１ （（２Ｒ）−２−ブテニル−１−（ｐ−クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチル−６−インドリル少ア
セテート、（インドメタシンクロチルエステルクのｆＥ
Ｊａλ １Ｍ　１０．７ｙ　、　　ｔｒａｎｓ　−２−ブｆ　＝
　Ａ７７　ｋ　）　−ル（−船名：クロチルアルコール
）　２．２１１．　ｐ−ジメチルアミノピリジン０．３
．およびジシクロへキシルカルボジイミド６．２．を使
用し、実施例１と間柱にして実験を行ＩＳい、黄色曲状
ｖＩ′Ｊ１１．５．をえた。このものにシクロヘキサン
１００　＝ａｌとメタノール５ｒｎｅを加え、油オノ：
物宵を洗浄すると黄色結晶が析出した。これをメタノー
ルから再Ｊ１て淡黄色プリズム状結晶である目的化合物
１０．３゜をえた（収率８６％）。-O ￥ ground side 11 ((2R)-2-butenyl-1-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-6-indolyl acetate,
Jaλ 1M 10.7y, trans -2-buf =
A77k) -L (-Ship name: Crotyl alcohol) 2.211. p-dimethylaminopyridine 0.3
．． and dicyclohexylcarbodiimide 6.2. The experiment was carried out using Example 1 and the studs, and yellow curved vI'J11.5. I got it. Add 100 al of cyclohexane and 5 rne of methanol to this, and add oil:
When washed, yellow crystals were precipitated. This was re-purified from methanol to obtain 10.3° of the target compound in the form of pale yellow prismatic crystals (yield: 86%).

融　点：１０５〜１０７°Ｃ 元素分析値：Ｃ２３Ｈ２２ＣｅＮ０４（分子量４１１．
６４トシＴ）Ｉ！！３論値慎）：　０６７．０７　　Ｈ
５，３８′Ｉ！測値快）：　０６６．８６　　Ｈ５，６
０核磐気共鳴吸収スペクトル（ｆ８媒二〇ＤＯｅ３、内
部ｅ準：　ＴＭＳ　）： δ　１．６５（（Ｌ、５Ｈ）、２．２５（１，５Ｈｌ、
３．５２（＋、２Ｈ）、！１．６８（１１，３Ｈ）、４
．ｌｄ、２Ｈ）、ｓ、ｓ＋ｍ、２ＨＪ、６．５〜７．６
（ｍ、７Ｊｐｐｍ マススペクトル： ｍ１０４１１（Ｍ”Ｊ、３１２（Ｍ”−０５Ｈ７０２）
、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒＢｒ法）：１７２５（
ν。−８）、１６７５（シＮ−０−０）、１６１０（ν
ｃ　−ｃ　）　（！　ｍ　　。Melting point: 105-107°C Elemental analysis value: C23H22CeN04 (molecular weight 411.
64 ToshiT) I! ! 3 logical value Shin): 067.07 H
5,38'I! Measured value: 066.86 H5,6
0 nuclear carbon resonance absorption spectrum (f8 medium 20 DOe3, internal e quasi: TMS): δ 1.65 ((L, 5H), 2.25 (1,5Hl,
3.52 (+, 2H),! 1.68 (11,3H), 4
．． ld, 2H), s, s+m, 2HJ, 6.5-7.6
(m, 7Jppm Mass spectrum: m10411 (M”J, 312 (M”-05H702)
, Infrared absorption spectrum (KBrBr method): 1725 (
ν. -8), 1675 (SiN-0-0), 1610 (ν
c - c ) (! m.

実施例１２ （５−エチル−２−ヘキセニル−１−（ｐ−クロロベン
ゾイルノー５−メトキシ−２−メチル−６−インドリル
少アセテートの勢遺］工Ｍ６゜６　をジメチルホルムア
ミド１００　ｍｌ＋こ溶解し、リチウムハイドライド２
０町をＱ　Ｏｃで攪拌下に加え、つい゛で３−エチル−
２−ヘキセニル−ｐ−１−ルエンスルホネート２．８．
をジメチルホルムアミド１５　Ｉ！Ｉｅに溶解した溶液
を滴下した。Example 12 (Remains of 5-ethyl-2-hexenyl-1-(p-chlorobenzoyl-5-methoxy-2-methyl-6-indolyl acetate)) M6゜6 was dissolved in 100 ml of dimethylformamide. lithium hydride 2
0 was added under stirring with Qoc, and then 3-ethyl-
2-hexenyl-p-1-luenesulfonate 2.8.
dimethylformamide 15 I! A solution in Ie was added dropwise.

つぎに室温で５時間反応させ、反応液を水３゜ｍｌ中に
注ぎ、エーテル３００　ｍｊ７で抽出した。後処理と精
製は実施例３と同様にして行ない、目的化合物３．４９
をえた（収率７２％］。Next, the reaction mixture was allowed to react at room temperature for 5 hours, and the reaction mixture was poured into 3 mm of water and extracted with 300 mj7 of ether. Work-up and purification were carried out in the same manner as in Example 3, and the target compound 3.49
(yield 72%).

−十　点＝８４〜８７°０ 元素分析値”　２７Ｈ３゜ＣｌＮ０４（分子量４６７　
、６８として）理論値（％）：　０６９．３Ｄ　　Ｈ６
，４６実側値（％）：　ｏ　６９．４７　　Ｈ６，２，
！１核磁気共鳴吸収スペクトル（溶媒：　０ＤＯ１３、
内部極１ｊｌｌ　：　ＴＭＳ　）　： δ　０．８３（ｔ、６ＨＪ、　　１．３（ｍ、２Ｈ）、
　　１．８８（ｑ、２Ｈ）、１．９０（ｑ、２Ｈ）、　
２．２５（８，３Ｈ）、　３．６（ａ、２Ｈ）、３．６
９（！ｌ、３Ｈ）、　４．５５（ｄ、２Ｈ）、　５．５
（ｔ、ＩＨ）、６．５〜７．８（ｍ、７Ｈ）ｐｐｍ マススペクトル： ｍ／ｅ　４６８（Ｍ”）、 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒｉ％ｊ剤法）：１７２５
（シＣｊ−０１．１６７５（シＮ−０−０）、１６１０
（シｃ−ｃ　）Ｑｍ−１゜ア地側１３ （７−メチル−６−ブロビルー２．６−ゾカジエニルー
１−（ｐ−クロロベンゾイルｌ−５−メトキシ−２−メ
チル−３−インドリル］アセテートの製造） ＩＭ　６．６．　、７−メチル−５−プロピル−２，６
−ゾカジエンー１−オール２．１ｇ、ｐ−ジメチルアミ
ノピリジン０．１２およびジシクロへキシルカルボジイ
ミド３．１９を使用して実施例１と同様に反応させ、精
製は実施例２と同様にして行ない、目的化合物４．４．
をえた（収率８１％鳥沸　点：２５０°Ｃ以上／　１ｍ
ｍＨｐ元素分析値：　０３３Ｈ，。ＣｌＮ０４（分子１
５４９．７４として］理論値メ）：　Ｃ７２，０４Ｈ７
，５２実測値（％）：　Ｃ！　７１．８９　　Ｈ７，０
１核磁気共鳴吸収スペクトル（溶媒：　ＱＤＯｅ３、内
部極Ｑ　：　ＴＭＳ　）　： δ肌８３（ｔ、６Ｈ）、１．！ｌ（！１１，４）ＩＪ、
１−５５（ａ、３Ｈ１，１，８８（ｑ、４Ｈ１、２，０
５（ｎ、４Ｈ］、　　２．３５（８，３Ｈ）、１６５（
ｓ、２Ｈ）、　３．７８（ａ、３ＨＪ、　　４．５５（
ｄ、２Ｊ、５．０５（ｒｎ、ＩＨ）、　５．３５（ｔ、
１Ｈ）、　６．５〜７．５（ｍ、７Ｈ）９２ｍ マススペクトル； ｍ／ｅ５５０（Ｍ”）、 赤外線吸収スペクトル（ｎｅａｔ）　：１７３０　（ν
。−８λ、ｊ６７５（シＮ−６−０）、　　１６１０ｔ
シＯ＝　ｃ　）　Ｃｍ　　。-10 points = 84~87°0 Elemental analysis value 27H3°ClN04 (molecular weight 467
, 68) Theoretical value (%): 069.3D H6
,46 Actual value (%): o 69.47 H6,2,
! 1 nuclear magnetic resonance absorption spectrum (solvent: 0DO13,
Inner pole 1jll: TMS): δ 0.83 (t, 6HJ, 1.3 (m, 2H),
1.88 (q, 2H), 1.90 (q, 2H),
2.25 (8, 3H), 3.6 (a, 2H), 3.6
9 (!l, 3H), 4.55 (d, 2H), 5.5
(t, IH), 6.5-7.8 (m, 7H) ppm Mass spectrum: m/e 468 (M”), Infrared absorption spectrum (KBri%J agent method): 1725
(SiCj-01.1675 (SiN-0-0), 1610
(C-c) Qm-1゜A ground side 13 (7-methyl-6-broby-2,6-zocadienyl-1-(p-chlorobenzoyl l-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl) acetate Production) IM 6.6., 7-methyl-5-propyl-2,6
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using 2.1 g of -zocadien-1-ol, 0.12 g of p-dimethylaminopyridine and 3.19 g of dicyclohexylcarbodiimide, and the purification was carried out in the same manner as in Example 2. Compound 4.4.
(Yield: 81%, boiling point: 250°C or higher / 1 m
mHp elemental analysis value: 033H,. ClN04 (molecule 1
549.74] Theoretical value): C72,04H7
,52 Actual value (%): C! 71.89 H7,0
1 Nuclear magnetic resonance absorption spectrum (solvent: QDOe3, internal pole Q: TMS): δ skin 83 (t, 6H), 1. ! l(!11,4)IJ,
1-55(a, 3H1,1,88(q, 4H1,2,0
5(n, 4H], 2.35(8,3H), 165(
s, 2H), 3.78(a, 3HJ, 4.55(
d, 2J, 5.05 (rn, IH), 5.35 (t,
1H), 6.5-7.5 (m, 7H) 92m Mass spectrum; m/e550 (M”), Infrared absorption spectrum (neat): 1730 (ν
. -8λ, j675 (ShiN-6-0), 1610t
siO=c)Cm.

実施例１４ （８，１２−ジエチル−３−メチル−２，７，１１−ペ
ンタデカトリエンル−１−（ｐ−クロロベンゾイル）−
５−メトキシ−２−メチル−３−インドリル）アセテー
トの製造Ｊ １Ｍ　６．６　　８．１２−ジエチル−３−メチル−２
゜１ ７．１１−ペンタデカトリエン−１−オール２．９ｆ、
ｐ−ジメチルアミノピリジン０．１．　ｓｓよひジシク
ロへキシルカルボジイミド３．１ｆを使用し、実施僻１
とｌ’ｉｉｉ様に反応させ、精製は実柳例２と同様にし
て行ない、目的化合物４．２ノをえた（収率６９％　）
。Example 14 (8,12-diethyl-3-methyl-2,7,11-pentadecatriene-1-(p-chlorobenzoyl)-
Production of 5-methoxy-2-methyl-3-indolyl)acetate J 1M 6.6 8.12-diethyl-3-methyl-2
゜1 7.11-Pentadecatrien-1-ol 2.9f,
p-dimethylaminopyridine 0.1. Using ss dicyclohexylcarbodiimide 3.1f, conduction 1
The reaction was carried out in the same manner as in Jiyanagi Example 2, and 4.2 of the target compound was obtained (yield 69%).
.

沸　点：２５０°Ｃ以上／　１ｍｍＨｙ元素分析値：Ｃ
３８Ｈ４８ＣｅＮＯ４（分子ｆｆｌ　６１７．７９　ト
Ｉ、テ）理論値（％）＝０７３．８２　　Ｈ７，８３実
測値慎）：　０７３．７１　　Ｈ７，９９核磁気共鳴吸
収スペクトル（溶ｗ：　ｃＤｏｅ３、内部、９Ｑ、：　
　ＴＭＳ　）： δ０．８３（ｔ、９Ｈ）、１．２８ｔｍ、２Ｈ＋、１　
、５５（！！、３Ｊ、１．８８（ｑ、６ＨＪ、　２．０
５（ｆｆｉ、８）（Ｊ、　２．５５（ｓ、３Ｈ１、ｓ、
５ｓｔａ、２ＨＪ、　３．７８（ＩＪ、５Ｈ）、　４．
５５（ａ、２Ｈ１，５，０５（ｍ、２ＨＪ、　５．３５
（ｔ、ＩＨ）、　６．５〜７．５１ｍ、７Ｈ）９２ｍ マススペクトル： ｍ／ｅ　６１８（Ｍ”）、 赤外線吸収スペクトル（ｎｅａｔ）　：１７３０（ν。Boiling point: 250°C or higher / 1mmHy Elemental analysis value: C
38H48CeNO4 (molecular ffl 617.79 tI, te) theoretical value (%) = 073.82 H7,83 actual value): 073.71 H7,99 nuclear magnetic resonance absorption spectrum (molten w: cDoe3, internal, 9Q, :
TMS): δ0.83(t, 9H), 1.28tm, 2H+, 1
, 55(!!, 3J, 1.88(q, 6HJ, 2.0
5 (ffi, 8) (J, 2.55 (s, 3H1, s,
5sta, 2HJ, 3.78 (IJ, 5H), 4.
55 (a, 2H1, 5, 05 (m, 2HJ, 5.35
(t, IH), 6.5-7.51m, 7H) 92m Mass spectrum: m/e 618 (M”), Infrared absorption spectrum (neat): 1730 (ν.

−６）、１／）７５（シＮ−０−０）、１６１０ｆシｃ
　−ａ　）　ｃ　ｍ　　。-6), 1/)75 (shiN-0-0), 1610fshic
-a) cm.

つλにあげる薬理状＃倒において用いる略号は、それぞ
れ一般式（１）においてＲか第１表に示される衝揖基の
化合物を意味する。The abbreviations used in the pharmacological descriptions listed in λ respectively refer to compounds with R in the general formula (1) or a blocking group shown in Table 1.

薬理試験例１ （抗炎症作用） ４ｚ　ｉ　１５０〜２［）［）、を有するオスのＳＤ−
ラット（Ｓｐｒａｇｕｓ−Ｄａｗｌｅｙ　ｒａｔ　、静
岡県実動錬動物些輩協回糾合から入手）を１晩枠食させ
、４〜６匹を１群として試験に供した。トウィーン８０
　（ＴＶ・−ｅｎ　８０）の５％ｒ＊液に供試化合物を
各種轡喰で懸濁させ、それを１　ｍｅ／　１００ｇ体重
の力１合で経口投与し、１時間後に１％カラゲエニン生
Ｊ！？’食塩水溶液を０．１　ｙｎ／ずつ後肢足部皮下
に注射した。カラゲエニン注射の６時間後における浮１
吹容拷を測定し、対照群（５％トウイーン８０水溶液投
Ｆｉ、　）に対する抑制率を算出した。各供試化合物に
おいて５０％抑制率を示す投与量を第２表に示した。Pharmacological test example 1 (anti-inflammatory effect) Male SD- with 4z i 150-2[)[)
Rats (Spragus-Dawley rats, obtained from the Shizuoka Prefecture Practical Animal Research Association) were fed a fixed diet overnight, and groups of 4 to 6 rats were used for the test. Tween 80
The test compound was suspended in 5% R* solution of (TV・-en 80) in various volumes, and it was orally administered with a force of 1 me/100 g body weight, and 1 hour later, 1% carrageenin raw J was added. ! ? 'A saline solution was injected subcutaneously into the hind foot at a rate of 0.1 yn/. Float 1 6 hours after carrageenin injection
Blowing was measured, and the inhibition rate was calculated relative to the control group (5% Tween 80 aqueous solution injection). Table 2 shows the dosage amount showing a 50% inhibition rate for each test compound.

第２表 第２表１こ示した結果かられかるよう番こ、モル投与骨
で比較すると工Ｍ−０，工Ｍ−Ｐ　、　　■Ｍ−ＨＰ　
１工Ｍ−ＨＴ１１Ｍ−ＰＫ、　　ＩＭ−Ｇ１　工Ｍ−Ｎ
　、　　１Ｍ−ＨＧ、　　ＸＭ−ＯＲおよび工Ｍ−ＧＰ
においては工ＭやＡＭに匹敵またはやや低いカラゲエニ
ン浮腫抑制活性か詔められた。また工Ｍ−Ｆ、工Ｍ−Ｈ
νおよび１Ｍ−ＨＦｉの活性は、それらの約１７１０で
あった。Table 2 Table 2 Table 1 From the results shown above, when comparing the numbers of bones administered by molar injection, M-0, M-P, M-HP.
1st M-HT11M-PK, IM-G1 M-N
, 1M-HG, XM-OR and Engineering M-GP
It was criticized that carrageenin's edema-suppressing activity was comparable to or slightly lower than that of KoM and AM. Also, engineering M-F, engineering M-H
The activities of ν and 1M-HFi were about 1710 of them.

薬理試＃例２ （鎮痛作用） 体重２０〜２５．を有するオスのｄｄＹ系マウス（酔岡
県実験動＠ｎ業協同糾合から入手）を１晩絶食させ、１
０匹を１群として試験に供した。トウイーン８０の５％
溶液に供試化合物を各種ｌｌ１１度で繁濁させ、それを
０．１　ｍ／／１０．体重の割合で経口投与し、投与か
ら１時間後に０．７％酢崎水溶液を０．１　ｆｆ１ｆ／
ＩＬ］、体重の割合で腹腔内投与した。Pharmacological test #Example 2 (Analgesic effect) Weight 20-25. Male ddY mice (obtained from Suioka Prefecture Experimental Activity @N Industry Cooperative Association) with
0 mice were used as one group for the test. 5% of Tween 80
The solution was clouded with each test compound at 11 degrees, and then mixed at 0.1 m//10. Orally administered at the proportion of body weight, and 1 hour after administration, 0.7% Suzaki aqueous solution was administered at 0.1 ff1f/1 hour after administration.
IL], administered intraperitoneally at a proportion of body weight.

この酢酸水溶液投与の１０分後から１０分間に観察され
たライジング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）回数を測定し、それ
ぞれの平均回数の対照群に対する率を抑制率として算出
した。各投与化合物において５０％す１）制率を示す投
与量を第３表に示した。The number of writhings observed for 10 minutes from 10 minutes after administration of the acetic acid aqueous solution was measured, and the ratio of each average number of writhings to the control group was calculated as the inhibition rate. Table 3 shows the dosages showing a control rate of 50% for each administered compound.

第６表 ＠３表に示した結果かられかるように、モル投与量で比
較すると工Ｍ−０、工Ｍ−Ｐ、工Ｍ−ＨＰ、１Ｍ−ＨＴ
、ＩＭ−ＰＪ　ＩＭ−Ｇ、　ＩＭ−Ｎ、　ＩＭ−ＨＧ、
　ＩＭ−ＯＲ＄；　ヨひＩＭ−ＧＰにおいては工ＭやＡ
Ｍに匹敵またはやや低い酢峻ライジング抑制活性（鎮痛
作用］が銅められた。また１Ｍ−Ｆ、工Ｍ−ＨＦおよび
ＩＭ−ＨＫの活性は、それらよりも低いものであった。As can be seen from the results shown in Table 6 @ Table 3, when comparing the molar doses, M-0, M-P, M-HP, 1M-HT
, IM-PJ IM-G, IM-N, IM-HG,
IM-OR$; In Yohi IM-GP, Engineering M and A
It was found that the anti-inflammatory activity (analgesic effect) was comparable to or slightly lower than that of M. In addition, the activities of 1M-F, M-HF, and IM-HK were lower than these.

薬理試鉾例３ （解熱作用） 体重１８０〜２００ｙを有するオスのＳＤ−ラット（静
岡県実験動物！！！４輩協同糾合から入手）を用い、６
匹を１群として試験に供した。２０％イースト（ｙｅａ
ｓｔ）生理食塩水軒欄液を２ｍｅずつ背部皮下に注射し
、１６時間後に３８．５°０以上の体温盛こ才で発熱し
たラット憂こ、トウイーン８０の５％溶液に各種Ｓ度で
！Ｐ燭させた供試化合物投与液を１ｆｆｉ／／１００．
体重の割合で経口投与し、それから１時間ごとに（５時
間まで）体温を測定した。各供試化合物において５時間
以内に体温を０．５°Ｃ以を低めることのできる投与＊
１峙小有効投与量】を第４表に示した。Pharmacological test example 3 (antipyretic effect) Using male SD-rats (obtained from Shizuoka Prefecture Experimental Animals!!! 4-member cooperative gathering) weighing 180 to 200 years,
The animals were grouped into one group and subjected to the test. 20% yeast
st) Physiological saline eaves solution was injected subcutaneously on the back in 2 ml doses, and 16 hours later, a rat with a fever with a body temperature of 38.5° or higher was treated with a 5% solution of Tween 80 at various S degrees. The test compound administration solution was heated to 1ffi//100.
They were administered orally as a percentage of body weight, and body temperature was measured hourly thereafter (up to 5 hours). Administration that can lower body temperature by 0.5°C or more within 5 hours for each test compound *
Table 4 shows the effective dose.

第　　　　４　　　　表 ９＠４表に示した結果かられかるように、１Ｍ−Ｃ１工
Ｍ−Ｐ、■Ｍ−ＨＰ、工Ｍ−ＨＴ、工Ｍ−ＰＫ、■Ｍ−
Ｇ、■Ｍ−Ｎ１工Ｍ−ＨＧ　、■Ｍ−ＯＲおよび１Ｍ−
ＧＰにおいては２．０〜４、Ｏｍｙ／ｋＰ体重において
有、ｔ！′な解熱活性か駅められ、ＩＭとモル投与量で
比較すると約１／１　、５〜１／２の活性であった。ま
たＩＭ−Ｆ、１Ｍ−ＨＦおよび工Ｍ−ＨＥの活性は、そ
れらの約１７１０であった。As can be seen from the results shown in Table 4, 1M-C1 M-P, M-HP, M-HT, M-PK, M-
G, ■M-N1 Engineering M-HG, ■M-OR and 1M-
2.0-4 in GP, present in Omy/kP body weight, t! The antipyretic activity was determined to be approximately 1/1 and 5 to 1/2 as active as IM in terms of molar dosage. Furthermore, the activities of IM-F, 1M-HF, and M-HE were about 1710.

薬理材、験例４ （胃腸における潰瘍形成作用） 体＠１８０〜２２０ｇを有するオスのＳＤ−ラット（静
岡県実ｖａ動物Ｐ業協同糾合から入手）を２４６〜時間
絶食（水は自由に飲ませる）し、６〜８匹を１群として
試０に供した。５％トウイーン溶液に供試化合物を各繻
儂青で軒爛せしめ、１ｆｆｉ／／　１００．体重の割合
でラットに経口投与し、以後絶食絶水下で放置した。Pharmacological Materials, Experimental Example 4 (Ulcerogenic effect in the gastrointestinal tract) Male SD-rats (obtained from the Shizuoka Prefecture Live Va Animal Industry Cooperative Association) with a body weight of 180-220 g were fasted for 246-hours (water was allowed to drink ad libitum). ), and 6 to 8 mice were made into one group and subjected to trial 0. The test compound was injected into a 5% Tween solution at 1ffi//100. It was orally administered to rats at a proportion of their body weight, and then left in a fasted state.

一潰揚形成作用は、６時間後１こラットを致死せしめ、
胃を摘出して切開し、Ｔ体重へ薔ｉでその胃粘膜を紗察
して直径１ｍｍ以上の潰損の有イ１を調べる岡部らの方
法にしたかつて評価した。The effect of forming a lump killed one rat after 6 hours,
A previous evaluation was performed using the method of Okabe et al., in which the stomach was removed and incised, and the gastric mucosa was examined with a T-weight scale to check for ulcers with a diameter of 1 mm or more.

小腸潰瘍形成作用は、供試化合物投与から２４時間後に
４％ポンタミン・スカイ・ブルー（ｐｏ−ｎｔａｍｉｎ
ｅ　ｓｋｙ　ｂｌｕｅＪ溶液を静脈内注射し、ついでラ
ットを致死せしめ、小腸を摘出して切開し、実体顕微錆
でその胃粘膜を観察して潰瘍の有無を調べる開部らの方
法にしたがって評価した。The small intestine ulcer-forming effect was determined by 4% pontamin sky blue (po-ntamine sky blue) 24 hours after administration of the test compound.
e Sky blue J solution was intravenously injected, the rats were then sacrificed, the small intestine was removed and incised, and the gastric mucosa was observed using a stereoscopic rust microscope to examine the presence or absence of ulcers for evaluation according to the method of Kaibe et al.

各投与ｉｔｔこおける潰瘍の発生率から胃と小腸にあけ
る５０％ｒＲ瘍発ｍ、１Ｉ（ＵＤ、、。値、潰瘍を発生
させる率が５０％の投与Ｉｔ）を算出した。えられた結
果およびＩＭの結果を１としたときの各供試化合り１の
七個（潰瘍発生の副作用か弱いことを示す比）を第５表
に示した。The 50% rR ulcer incidence in the stomach and small intestine (UD) was calculated from the incidence of ulcers at each dose. When the obtained results and the IM results are taken as 1, seven 1 for each test compound (ratio indicating that the side effect of ulcer formation is weak) is shown in Table 5.

第５表 第５表に示した結果からゎがるように、ＩＭはわずかな
投与量でもａ瘍発生率が高（、ＡＭも工Ｍよりやや低い
程度であるが、本発明の化合物はいずれも胃で２９倍以
上、小腸で　１７．５倍以上潰瘍形成作用かＩＭにくら
べて弱（、したがって医薬として投与されるばあい、胃
腸障害発生の可能性かかなり低められると考えられる。Table 5 As can be seen from the results shown in Table 5, IM has a high incidence of ulcers even at a small dose (AM is also slightly lower than TechM, but the compounds of the present invention have a high incidence of ulcers). It has an ulcer-forming effect of more than 29 times in the stomach and more than 17.5 times in the small intestine, which is weaker than IM (therefore, when administered as a medicine, the possibility of gastrointestinal disorders is thought to be considerably reduced).

桑理材験例５ （マウス自発運動量１こ対する抑制作用］　□体重２５
〜３０ｇを有するオスのｄｄＹ系マウス９匹を１群とし
て試験に供した。トウィーン８０の５％溶液に供試化合
物を各種ａ暉で懸濁せしめ、０．１　ｍｅｅｋ１体重の
割合でマウスＩこ経口投与し、１時間後、２時間後、３
時間後２よひ６時間後における運動量を回転カゴ法にし
たかって測定した。マウスの自発運動量を少なくとも６
０％抑制する各供試化合物の最少投与量を第６表に示し
た。また１Ｍの結果を１としたときの各供試化合物の評
Ｗｌ（中枢神経を抑制させる副作用か弱いことを示す比
］も第６表に示した。Mulberry wood test example 5 (suppressive effect on locomotor activity of mice) □Body weight 25
A group of nine male ddY mice weighing ~30 g was used for the test. The test compound was suspended in a 5% solution of Tween 80 using various agarments, and administered orally to mice at a rate of 0.1 meek per body weight, and after 1 hour, 2 hours, and 3 hours.
The amount of exercise after 2 to 6 hours was measured using the rotating cage method. Reduce the locomotor activity of the mouse to at least 6
Table 6 shows the minimum dose of each test compound to achieve 0% inhibition. Table 6 also shows the evaluation Wl (ratio indicating that the side effect of suppressing the central nervous system is weak) of each test compound when the result of 1M is set as 1.

第６表 第６Ｈに示した結ツかられかるよう番こ、本発明の化合
物はいずれもＩＭよりも自発運動抑制作用が弱く、した
かって中枢神経を抑制させる副作用が１０倍以上弱いも
のと考えられる。As shown in Table 6, No. 6H, it is believed that all the compounds of the present invention have a weaker locomotor activity suppressing effect than IM, and therefore the side effect of suppressing the central nervous system is more than 10 times weaker than IM. It will be done.

曇押試験倒′６ （カ性毒性ン ／４１′後５週ｆｆＦのオスのｄｄＹマウス（静岡県実
験動物＾業協同糾合から入手）１０匹を１群としてｖ、
ｈ４こ供した。トウイーン８０の５％溶液に供試化合物
を各揮濃＋ｔｅで転燭せしめ、０．１　ｍｅ／に、体重
のｙｌｊ合で投与し、１戸間後の死亡数から５０％致死
投与曾（ＬＤ５ｏ値）を算出した。えられたＬＤ５゜値
および工ＭのＬＤ５゜値を１としたときの各供試化合物
の評価（毒性が低いことを示す比ンを第７表に示した。A group of 10 ffF male ddY mice (obtained from the Shizuoka Prefecture Experimental Animal Industry Cooperative Association) 5 weeks after mosquito toxicity test '6',
I offered h4. The test compound was injected into a 5% solution of Tween 80 at each concentration +te, and administered at 0.1 me/day according to body weight, and 50% lethal dose (LD5o value) ) was calculated. Table 7 shows the evaluation of each test compound (ratios indicating low toxicity) when the obtained LD5° value and the LD5° value of Engineering M were taken as 1.

第　　　７　　　表 第７表に示した結果かられかるように、工Ｍにくらべて
ＡＭの毒性は約２．９倍低いだけであったが、本発明の
化合物はいずれも毒性が非常に低（、ＩＭにくらべて約
１０〜９０倍毒性が低いものであった。Table 7 As can be seen from the results shown in Table 7, the toxicity of AM was only about 2.9 times lower than that of M, but all of the compounds of the present invention had very low toxicity ( The toxicity was approximately 10 to 90 times lower than that of IM.

処方例１ ｐｘｏ’　４００の２４０部（重量部、以下同様口こ工
Ｍ−ＨＰ　５３部を加え、室温（約２０°Ｃ）で均一に
混合し、その２９０町（工Ｍ−ＨＰ含有１）　５０りン
をソフトゼラチンカプセル（Ｒ，Ｐ、シーラー、５ｉｚ
ｅ　：６ｒｏｕｎｄ　Ｆ　）に充填した。このカプセル
は大人用であり、経口投与されるものである。Formulation Example 1 Add 240 parts (parts by weight, same as below) of 53 parts of Kuchiko M-HP of pxo' 400, mix uniformly at room temperature (about 20°C), and add 290 parts of pxo' 400 (1 part by weight) 50 phosphorus in soft gelatin capsules (R, P, sealer, 5iz
e: 6 round F). This capsule is for adults and is to be administered orally.

処方例２ ＰＥＧ”　４ＱＱの２５０部に工ｖ−ａ　７部部を加え
、約４０００で均一に混合し、その３２０ｍ、（工Ｍ−
Ｇ含有餅７０ｍｙ）をソフトゼラチンカプセル（Ｒ，Ｐ
、シーラー、５ｌｚｅ　：　６ｒｏｕｎｄ　Ｆ　）に充
運した。このカプセルは大人用であり、経口投与される
ものである。Formulation example 2 Add 7 parts of PEG"4QQ to 7 parts of PEG"4QQ, mix uniformly at about 4000 ml,
G-containing mochi 70my) in soft gelatin capsules (R, P
, sealer, 5lze: 6round F). This capsule is for adults and is to be administered orally.

処方例３ １００メツシユ乳？　４０．５　ｈ、アビセル３５部お
よび工Ｍ−０７０ｍ＜を充分混合し、さらにステアリン
酸マグネシウム４．５部を加え均一に混合した。この混
合＠１１５０　ｍｙ　（ＩＭ−Ｇ含且ｔｌｔ７０ｒｎｐ
）をｊＴ７＋カプセル（４号すイズλに充填した。この
カプセルは大人用であり、経口投与されるものである。Prescription example 3 100 mesh milk? For 40.5 hours, 35 parts of Avicel and Ko M-070m were thoroughly mixed, and further 4.5 parts of magnesium stearate was added and mixed uniformly. This mixture @1150 my (IM-G included and tlt70rnp
) was filled into a jT7+ capsule (No. 4 size λ). This capsule is for adults and is to be administered orally.

処方例４ ＰＥＧ＃４００の７０部にＩＭ−ＨＰ　２５部を加え、
引具（約２０°０）で均一に混合し、その９５　ｍｙ（
ＩＭ−ＨＰ含有Ｗｒ　２５　「！ｙ　Ｊをソフトゼラチ
ンカプセル（Ｒ，Ｐ、　　シーラー、５ｉｚｅ　：　２
ｒｏｕｎｄ　Ａ　）に充填した。このカプセルは小児用
であり、軽口投与されるものである。Prescription example 4 Add 25 parts of IM-HP to 70 parts of PEG #400,
Mix uniformly with a puller (approximately 20°0), and then
IM-HP containing Wr 25 "!y J into soft gelatin capsules (R, P, sealer, 5ize: 2
round A). This capsule is for children and is to be administered lightly.

処方例５ ＰＥＧ＃４００の７５部にＩＭ−０５５ｆ！ＡＸを加え
、約４０°０で均一に混合して溶かした。この混合物１
１ｏｍり（工Ｍ−Ｇ　含ｈ　＠　３５　ｒｎｙ　）をソ
フトゼラチンカプセル（Ｒ，Ｐ、シーラー、５ｉｚｅ　
：　２ｒｏｕｎｄ　Ａ　）に充填した。このカプセルは
小児用であり、経口投与されるものである。Prescription example 5 IM-055f in 75 parts of PEG #400! AX was added and mixed uniformly at about 40°0 to dissolve. This mixture 1
1 om (contains M-G @ 35 rny) into soft gelatin capsules (R, P, sealer, 5ize
: 2 rounds A) were filled. This capsule is for pediatric use and is to be administered orally.

処方例１６ ＰＥＧ　４ＱＱの９００部にＩＭ−ＨＰ　１００部を加
え、室Ｕ（約２０°Ｃ）で均一に混合した。この混合物
１０００　ｍ、　ＩＩＭ−ＨＰ含有Ｍ１００ｍｐＪをソ
フトセラチンカプセル（Ｒ，Ｐ、シーラー、５ｉｚｅ　
：　１７５ｕ−ｐｐｏｓｉｔｏｒｙ　Ｂ　）に充填した
。このカプセルは大人用であり、直腸内投与されるもの
である。Formulation Example 16 100 parts of IM-HP was added to 900 parts of PEG 4QQ and mixed uniformly in room U (approximately 20°C). 1000 m of this mixture, M100 mpJ containing IIM-HP was added to soft seratin capsules (R, P, sealer, 5 size
: 175u-ppository B). This capsule is for adults and is to be administered rectally.

処方例７ ＰＥＧ　４００の８６０部にＩＭ−０１４部部を加え、
約４０００で均一に混合してγさかした。この混合物１
０００ｒｎｙ　（ＩＭ−Ｇ含有に１４０　ｙ４　）をソ
フトゼラチンカプセル（Ｒ，Ｐ、シーラー、５ｉｚｅ　
：　ｊ７　＠ｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙＢ〕に充填した。こ
のカプセルは大人用であり、直腸内投与されるものであ
る。Prescription Example 7 Add 860 parts of PEG 400 to 860 parts of IM-014,
The mixture was mixed uniformly at about 4,000° C. and then turned upside down. This mixture 1
000 rny (140 y4 containing IM-G) into soft gelatin capsules (R, P, sealer, 5 size
: j7 @uppositoryB] was filled. This capsule is for adults and is to be administered rectally.

処方例８ ＰＥＧ＃　１０００の１２１０部およびＰｉ’　４００
０の５０部を約８０８０に加温して溶かしたのち、温背
を約６００Ｃとし、工Ｍ−０１４０部を加え、均一に混
合して溶かした。この４宇合物１４００　ｍ、　ＩＩＭ
−Ｇ含有量１４０町ノをｊ、５　ｃｃ用坐剤コンテナー
に注入し、冷却して固化させた。Formulation example 8 1210 parts of PEG# 1000 and Pi' 400
After heating and melting 50 parts of M-0 to about 8080C, the temperature was set to about 600C, 140 parts of M-0 were added, and the mixture was uniformly mixed and melted. This quartet of 1400 m, IIM
-G content of 140 cm was poured into a 5 cc suppository container and allowed to cool and solidify.

この坐剤は大人用であり、直腸内投与されるものである
。This suppository is for adults and is to be administered rectally.

処方例９ ＰＥＧ＃　４ＱＱの２６０部にＩＭ−ＨＰ　５ｆ部を加
え、室温（約２０°０）で均一に混合した。このＭ合物
６１０ｍｇ　（ＩＭ−ＨＰ含有１３１５０　ｒａｙ　）
をソフトゼラチンカプセル（Ｒ，Ｐ、シーラー、５ｉｚ
ｅ　：　６ｅｕｐｐｏｄｔｏｒｙＡ）に充填した。この
カプセルは小児用であり、直腸内投与されるものである
。Formulation Example 9 5f parts of IM-HP were added to 260 parts of PEG #4QQ and mixed uniformly at room temperature (about 20°0). 610 mg of this M compound (13150 ray containing IM-HP)
Soft gelatin capsules (R, P, sealer, 5iz
e: 6euppodtoryA) was filled. This capsule is for pediatric use and is to be administered rectally.

処方例１０ ＰＩ！ｉＧ＃　４ＱＱの２７０部に工Ｍ−０７Ｑ都を加
え、約４０００で均一に混合し、溶かした。この混合物
６４０ｍｙ　（工Ｍ−Ｇ含有Ｍ　７０　町）をソフトゼ
ラチンカプセル（Ｒ，Ｐ、シーラー、５ｉｚｅ　：　６
　ｓｕｐｐｏｍｔｏｒｙ人）に充填した。このカプセル
は小ＩＭ用てオ）す、直腸内投与されるものである。Prescription example 10 PI! To 270 parts of iG# 4QQ was added Ko M-07Q, mixed uniformly at about 4,000 ml and dissolved. 640 my of this mixture (containing M-G M70) was put into soft gelatin capsules (R, P, sealer, 5 size: 6
(supplomtory person) was filled. This capsule is for small IM use and is for intrarectal administration.

処方例１１　　　　　　　　　　、ｌｉ・ｐｇｏ”　１
０００の８９３　ｆ’ｌ＜およびＰＥＧ”　４０００の
６７部を約８０°Ｃに加温して溶かしたのち、１陳を約
６０°Ｃとし、１Ｍ−０７Ｑ部を加え、均一に混合して
溶カシタ。コ（’）　ｆｌ、　合ｅＩｒ１１０００　ｍ
ｐ　（”−Ｇ含Ｔｉ　１ｊ７０　ｍ、　）を１．１　ｃ
ｃ用坐剤４ノコンテナーに注入し、処方（り・１１２（
小児用１％シロップン処　　　　　方 ＩＭ−Ｇ　　　　　　　　１０ｙ　　　　（有効幌４分
フグリセリン　　　　　８０］　　　　（分散ｇｐ濁司
溶化効渠）砂　Ｆ　　　　　　　５５０ｆ　　　　（甘
味）クエン酸Ｎａ　　　　　　１．０　　　１防腐およ
び矯味ノ安ｐ香酸）ＪＬ　　　　　　６．０ｙ　　　を
防腐ノサツカリンｎａ１．Ｄｙ　　　（甘味）滅タイ精
製水　　　　全量を１，０００＋１とするｌ沸騰水中に
砂糖を加え、軽く攪拌しながら溶解し、ついで徐冷して
５０００付近となったところでアルギン１ｉＮａを添加
し、攪拌して溶解させた（全量を約８００　ｒｎｌとし
たλ。別ｊこグリセリン中にＩＭ−Ｇを溶解させておき
、軟土のＲＯＤ　−／　Ｍ液に加えて攪拌し、さらにそ
の他のに形削を添加。Prescription example 11, li・pgo” 1
893 f'l< of 000 and 67 parts of PEG" 4000 were heated to about 80°C and melted. Then, at about 60°C, 1M-07Q parts were added, mixed uniformly and dissolved. Kashita.ko(') fl, total eIr11000 m
p (''-G-containing Ti 1j70 m, ) to 1.1 c
Inject 4 suppositories for c into a container and apply the prescription (ri-112).
1% syrup formula for children IM-G 10y (effective hood 4 minutes fuglycerin 80) (dispersion gp turbidity solubilizing effect conduit) sand F 550f (sweetness) Na citrate 1.0 1 preservative and flavoring ammonium p aromatic acid ) JL 6.0y with preservative Nosatsukarin na1. Dy (Sweetness) Purified Water Without Dyes Add sugar to 1,000 + 1 boiling water and dissolve while stirring gently. Then, slowly cool and when it reaches around 5,000, add Algin 1iNa and stir. IM-G was dissolved in glycerin (total volume was about 800 rnl). IM-G was dissolved in glycerin, added to the soft soil ROD-/M solution, stirred, and shaped into other parts. .

溶解して全量を１０υｏ　ｙｎｅとした。このものは小
児用のシロップ（１％（Ｗ／マ））として投与される。It was dissolved to make a total volume of 10 υo yne. It is administered as a pediatric syrup (1% (w/ma)).

処方例１３（点眼＃り 処　　　　　方 工Ｍ−ａ　　　　　　　　　２０ｇ 全ｔ１０００゜ 約１００８０で６０分間加熱処理したカスターオイル中
にＩＭ−Ｇを添加し、混和した。冷却してえられた溶液
（２％（Ｗ／Ｗ）　）は点眼薬として投与される。Prescription Example 13 (Eye Drops Prescription) IM-G was added to castor oil that had been heat-treated for 60 minutes at 1000° and about 10080°C and mixed.The solution obtained by cooling (2% W/W) ) is administered as eye drops.

処方例１４（注財檗λ 処　　　　　方 工Ｍ−Ｇ　　　　　　　　　　　　１０ｐ　　　（有効
成分１ポリソルベー）８０　　　　　１０ｇ　　　（”
Ｔ俗化Ｊベンジルアルコール　　　　６０ｆ　　（無痛
化、＝Ｉｍ化〕ざ閉時製水ｓｏｎ　Ｊ中にポリソルベー
ト８０およびベンジルアルコールを添加し、攪拌して溶
解させた。この溶Ｐｌ！、にり【コ「コブタノールを加
え、溶ｌＷさせたのち、ＩＭ−Ｇを加え、さらに全ｉ）
を１０００となしうる量の精製水を加えた。この溶液を
０．４５μｍフィルターを用いてＰ遇し、無菌化した。Prescription example 14 (Juzaibo λ Prescription M-G 10p (active ingredient 1 polysorbate) 80 10g ("
Polysorbate 80 and benzyl alcohol were added to J benzyl alcohol and stirred to dissolve them. After adding butanol and dissolving it, add IM-G, and then add all i)
Purified water was added in an amount to make 1000. This solution was sterilized using a 0.45 μm filter.

えられた溶液（１％（Ｗ／Ｖ）　）は注射薬として投与
される。The resulting solution (1% (W/V)) is administered as an injection.

手続補正書（自発） 特許庁長官　　島　１）春　樹　　　殿１事件の表示 昭和５７年特許願第　５５００４　　　号２発明の名称 インドール酢酸ポリプレニルエステル誘導体、その製造
法およびそれを有効成分とする解熱鎮痛消炎剤３補正を
する者 事件との関係　　　特許出願人 電　話　（０６）９４３　４　８９２２　　（代）　′
ヒρｉ５補正の対象 （１）　　明細書の「特許請求の範囲」の欄（２）　　
明細書の「発明の詳細な説明」の欄６補正の内容 （１）　　明細書の「特許請求の範囲」を別紙「補正さ
れた特許請求の範囲」のとおり補正する。Procedural Amendment (Voluntary) Commissioner of the Patent Office Shima 1) Indication of Haruki Tono 1 Case 1982 Patent Application No. 55004 2 Name of the invention Indole acetic acid polyprenyl ester derivative, its production method and antipyretic analgesic using it as an active ingredient Relationship with the case of the person making the anti-inflammatory agent 3 amendment Patent applicant telephone: (06) 943 4 8922 (Main)'
Target of ρi5 amendment (1) “Claims” column of the specification (2)
Contents of amendment in column 6 of “Detailed Description of the Invention” of the specification (1) The “Claims” of the specification will be amended as shown in the attached “Amended Scope of Claims”.

（２）　　明細書２３頁下から２行、２５頁１５行、２
７頁下から４行、２９頁１２行、３２頁１行、３３頁８
行、３４頁下から４行、３６頁８行、３７頁末行、６９
頁９行、４０頁下から４行および４２頁７行にそれぞれ
「核磁気共鳴吸収スペクトル」とあるのをいずれも［核
磁気共鳴スペクＹル」と補正する。(2) 2 lines from the bottom of page 23 of the specification, line 15 of page 25, 2
4 lines from the bottom on page 7, 12 lines on page 29, 1 line on page 32, 8 on page 33
Line, 4 lines from the bottom of page 34, 8 lines from page 36, last line of page 37, 69
In line 9 of page 40, line 4 from the bottom of page 40, and line 7 from the bottom of page 42, the words "nuclear magnetic resonance absorption spectrum" are corrected to "nuclear magnetic resonance spectrum Y".

（３）　　同３２頁下から４行の「シクロネリル」を「
シトロネリル」と補正する。(3) Change “cycloneril” from the bottom four lines of page 32 to “
citronellyl” is corrected.

（４）　　同５５頁９行、′５７頁２行、５８頁下から
８行および４０頁４行にそれぞれ「ニル−１−（ｐ−Ｊ
とあるのをいずれも「ニル−＜　１−（ｐ−Ｊと藺止す
るｅ （５）　　同４１頁１０〜１１行のｒ（８，１２−ジエ
チル−３−メチル−２，７，１１−ペンタデ力トリエニ
ルー１−（ｐ−クロロベンツ」をｒ（７，１１−ジエチ
ル−３−メチル−２、６，１０−テトラデカトリエンル
−（１−（ｐ−クロロベンゾ」と補正する。(4) ``Nil-1-(p-J
``Nil-< 1-(p-J and e (5) p. 41, lines 10-11 r(8,12-diethyl-3-methyl-2,7,11- Correct the pentadetrienyl-1-(p-chlorobenzo) to r(7,11-diethyl-3-methyl-2,6,10-tetradecatrien-(1-(p-chlorobenzo).

（６）　　同４１頁１４〜１５行の「８．１２−ジエチ
ル−３−メチル−２，７，１１−ペンタデカトリエン−
１−オール」を「７，１１−ジエチル−３−メチル−２
，，６，１０−テトラデカトリエン−１−オール」と補
正する。(6) “8,12-diethyl-3-methyl-2,7,11-pentadecatriene-” on page 41, lines 14-15.
1-ol” to “7,11-diethyl-3-methyl-2
,,6,10-tetradecatrien-1-ol".

（７）　　同４４頁第１表のエトＧに対応するｒ（２！
ｅ）−３，７−シメチルー２．６−ゾカジエニル」をｒ
（２Ｋ）−３，７−シメチルー２．６−オクタジェニル
」と補正する。(7) r(2!) corresponding to EtoG in Table 1 on page 44
e) -3,7-dimethyl-2,6-zocadienyl"
(2K)-3,7-dimethyl-2,6-octagenyl".

（８）　　同４４頁第１表のＩＭ−Ｈに対応するｒ（２
２）−３，７−シメチルー２．６−ゾカジエニル」をｒ
（２Ｚ）−５，７−シメチルー２，６−オクタジェニル
」と補正する。(8) r(2) corresponding to IM-H in Table 1 on page 44
2) -3,7-dimethyl-2,6-zocadienyl"
(2Z)-5,7-dimethyl-2,6-octagenyl”.

（９）回５２頁５行の［ＰＪ粘膜］を１小腸粘民と補正
する。(9) Correct [PJ mucosa] in line 5 on page 52 to 1 small intestine mucosa.

７添付書類の目録 （１）補正された特許請求の範囲　　　　　　　　　　
　１通補正された特許請求の範囲 ［１一般式（Ｉ）： Ｃ／ （式中、Ｒは一般式（Ｉｔ）　： （式中、ｌは０〜１、ｍは０〜２、ｎは０〜２、Ｒ工、
Ｒ２およびＲ３は水素原子、もしくは炭素数１〜５の低
級アルキル基、！は炭素数１〜６の低級アルキレン基）
で表わされる基）で表わされるインドール酢酸ぎりプレ
ニルエステル誘導体。7 List of attached documents (1) Amended scope of claims
Claims amended in one copy [1 General formula (I): C/ (wherein, R is general formula (It): (wherein, l is 0-1, m is 0-2, n is 0 ~2, R engineering,
R2 and R3 are hydrogen atoms or lower alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms,! is a lower alkylene group having 1 to 6 carbon atoms)
An indole acetic acid prenyl ester derivative represented by a group represented by

２　前記Ｒが３−メチル−２−ブテニル基、４−メチル
−３−ペンテ′ニル基、（２］Ｃ）　−２−へキセニル
基、（２１）　−２−ブテニル基、６−ニチルー２−へ
キセニル基、（２１）　−３，７−シメチルー２．６−
オクタジェニル基、（２Ｚ）　−３，７−ジメチル−２
，６−オクタジェニル基、４．８−ジメチル−５，７−
ノナジェニル基、７−メチル−３−プロピル−２，６−
ゾカジエニル基、５，７．１１−）ジエチル−２，６，
１０−ドデカトリエニル基、４．８．１２−）ジエチル
−３，７，１１−）リデカトリエニル基、７．１１−ジ
エチル−３−メチル−２，６，１０−テトラデ力トリエ
ニル基および３，７−ジメチル−６−オクテニル基より
なる群から選ばれた置換基である特許請求の範囲第１項
記載の誘導体。2 The above R is a 3-methyl-2-butenyl group, 4-methyl-3-pentenyl group, (2]C)-2-hexenyl group, (21)-2-butenyl group, 6-nityl-2- hexenyl group, (21) -3,7-cymethyl-2.6-
Octagenyl group, (2Z)-3,7-dimethyl-2
, 6-octagenyl group, 4,8-dimethyl-5,7-
Nonagenyl group, 7-methyl-3-propyl-2,6-
Zocadienyl group, 5,7.11-)diethyl-2,6,
10-dodecatrienyl group, 4.8.12-)diethyl-3,7,11-)lidecatrienyl group, 7.11-diethyl-3-methyl-2,6,10-tetradetrienyl group and 3,7 The derivative according to claim 1, which is a substituent selected from the group consisting of -dimethyl-6-octenyl group.

６　式囚： で表わされる１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドール酢酸またはその反応
性誘導体と一般式＠）：ＲＯＨＵｌ） （式中、Ｒは一般弐〇）： （式中、ｌは０〜１、ｍは０〜２、亘は０〜２、Ｒ工、
Ｒ２およびＲ３は水素原子、もしくは炭素数１〜３の低
級アルキル基、Ｔは炭素数１〜６の低級アルキレン基）
で表わされる基）で表わされるアルコール化合物または
その反応性誘導体とをエステル化反応させることを特徴
とする一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは前記と同じ）で表わされるインドール酢酸
ポリプレニルエステル誘導体の製造法。6 Formula: 1-(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetic acid or its reactive derivative and the general formula @):ROHUl) (wherein, R is the general ): (In the formula, l is 0 to 1, m is 0 to 2, Wataru is 0 to 2, R engineering,
R2 and R3 are hydrogen atoms or lower alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, T is lower alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms)
An indole acetic acid polyprenyl ester represented by the general formula (I) (wherein R is the same as above), which is characterized in that it undergoes an esterification reaction with an alcohol compound represented by the following (group represented by the above) or a reactive derivative thereof: Method for producing derivatives.

４　＃記式囚で表わされる化合物と前記一般弐個）で表
わされるアルコール化合物とを脱水縮合させることを特
徴とする特許請求の範囲第３項記載の製ｆＦ法。4. The method for producing fF according to claim 3, characterized in that a compound represented by ## is subjected to dehydration condensation with an alcohol compound represented by the above-mentioned general formula 2).

５　前記式囚で表わされる化合物の反応性誘導体が銀塩
、銅塩またはアルカリ金属塩であり、かつ前記一般式＠
）で表わされる化合物の反応性誘導体が一般式（転）： Ｒ−Ｘ　　　　　　　　（ト） （式中、Ｒは前記と同じ、Ｘはハロゲン原子または有機
スルホニルオキシ基）で表わされる化合物であるときに
それらを脱塩反応させることを特徴とする特許請求の範
囲第３項記載の製造法。5. The reactive derivative of the compound represented by the above formula is a silver salt, copper salt or alkali metal salt, and the above general formula @
) when the reactive derivative of the compound represented by the general formula (translation): R-X (t) (wherein R is the same as above, and 4. The manufacturing method according to claim 3, which comprises subjecting them to a desalination reaction.

６　前記式（８）で表わされる化合物の酸ハライドと前
記一般式〇１１）で表わされるアルコール化合物とを脱
ハロゲン化水素条件下で反応させることを特徴とする特
許請求の範囲第６項記載の製造法。6. The method according to claim 6, characterized in that the acid halide of the compound represented by the formula (8) and the alcohol compound represented by the general formula (11) are reacted under dehydrohalogenation conditions. Manufacturing method.

７一般式（Ｉ）： ｌ （式中、Ｒは一般式（１１）： （式中、ｌは０〜１、ｍはＯ〜２、ｎは０〜２、Ｒ工、
Ｒ２およびＲ３は水素原子、もしくは炭素数１〜３の低
級アルキル基、Ｙは炭素数１〜６の低級アルキレン基）
で表わされる基）で表わされるインドール酢酸ポリプレ
ニルエステル誘導体を有効成分とする解熱鎮痛消炎剤。7 General formula (I): l (wherein, R is general formula (11): (wherein, l is 0-1, m is O-2, n is 0-2, R engineering,
R2 and R3 are hydrogen atoms or lower alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, Y is lower alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms)
An antipyretic, analgesic, and antiinflammatory agent containing an indole acetic acid polyprenyl ester derivative represented by the following group as an active ingredient.

８　前記Ｒが３−メチル−２−プテニ”　Ｊｌ　、ａ　
−メチル−３−ペンテニル基、（１）−２−へキセニル
基、（２Ｋ）　−２−ブテニル基、３−エチル−２−へ
キセニル基、（２ｍ）　−５，７−シメチルー２．６−
オクタジェニル基、（２Ｚ）　−３，７−シメチルー２
．６−オクタジェニル基、４．８−ジメチル−３，７−
ノナジェニル基、７−メチル−３−プロピル−２，６−
ゾカジエニル基、３．７．１１　−　）ジメチル−２，
６，１０−ドデカトリエニル基、４，８．１２−トリメ
チル−３，７，１１−トリデカトリエニル基、７．１１
−ジエチル−５−メチル−２，６，１０−テトラデ力ト
リエニル基および３．７−ジメチル−６−オクテニル基
よりなる群から選ばれた置換基であるインドール給酸ポ
リプレニルエステル誘導体を有効成分とする特許請求の
範囲第７項記載の解熱鎮痛消炎剤。」　　　　　　　・
凸 以　　上8 R is 3-methyl-2-putenyl" Jl, a
-Methyl-3-pentenyl group, (1)-2-hexenyl group, (2K) -2-butenyl group, 3-ethyl-2-hexenyl group, (2m) -5,7-dimethyl-2.6-
Octagenyl group, (2Z)-3,7-cymethyl-2
．． 6-octagenyl group, 4,8-dimethyl-3,7-
Nonagenyl group, 7-methyl-3-propyl-2,6-
Zocadienyl group, 3.7.11-) dimethyl-2,
6,10-dodecatrienyl group, 4,8.12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl group, 7.11
The active ingredient is an indole-fed polyprenyl ester derivative having a substituent selected from the group consisting of -diethyl-5-methyl-2,6,10-tetradetrienyl group and 3,7-dimethyl-6-octenyl group. The antipyretic analgesic and antiinflammatory agent according to claim 7. ”・
More than convex

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １一般式（１）： ％式％（１） （式中、Ｒは一般式（ｎ］： （式中、ｌは０〜１、ｍは０〜２、ｎは０〜２、Ｒ工、
Ｒ２およびＲ３は水素原子、もしくは炭ンドール酢酸ポ
リプレニルエステル誘導体。 ２　前記Ｒが６−メチル−２−ブテニル藁、４−メチル
−６−ペンテニル基、（２Ｋ）−２−ヘキセニルＸ、（
２Ｆ、、）　−２−フチニルＪｌ、５−エチル−２−へ
キセニル基、（２Ｋ）　−５，７−シメチルー２．６−
ゾカジエニル基、（２ｚ）−６，７−シメチルー２．６
−ゾカジエニル基、４．８−ジメチル−６，７−ノナジ
ェニル＾、７−メチル−６−ブロビルー２．６−ゾカジ
エニル基、３．７．１１−　）ジエチル−２，６，１０
−ドデカトリエニル基、４．８．１２−　トリメチル−
６，７゜１１−トリデカトリエニル基、７．１１−ジエ
チル−３−メチル−２，６，１０−テトラデ力トリエニ
ル基および６，７−ジメチル−６−オクテニル基よりな
る群から選ばれた置換基である特許請求の範囲第１ｑ４
記載の誘導体。 ３　式（Ａ）： ０１ で表わされる１−（ｐ−クロロベンゾイルＪ−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドール酢酸またはその反応
性誘導体と一般式（Ｉ）：ＲＯＭ　　　　　　　　　　
（■ン （式中、Ｒは一般式（■）： （式中、ｌはＯ〜１、ｍは１０〜２、ｎは０〜２、Ｒ工
、Ｒ２８よびＲ３は水素原子、もしくは炭ルコール化合
物またはその反応性誘導体とをエステル化反応させるこ
とを特徴とする一般式（Ｉ）： ｌ （式中、Ｒは前記と同じ）で表わされるインドール酢酸
ポリプレニルエステル誘導体の製造法。 ４１ｉ’ｉｌ記式（Ａ）で表わされる化合物と前記一般
式（厘］で表わされるアルコール化合物とを脱水縮合さ
せることを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の製造
法。 ５　前記式（Ａ）で表わされる化合物の反応性誘導体が
銀塩、銅塊またはアルカリ金属塩であり、かつ前記一般
式（厘ンで表わされる化合物の反応性誘導体が一般式（
■）： Ｒ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　（Ｐ／）（式中、Ｒは前記と同じ、Ｘはハロ
ゲン原子または有機スルホニルオキシ基）で表わされる
化合物であるときにそれらを脱塩反応させることを特徴
とする特許請求の範囲第３項記載の製造法。 ６　前記式（Ａ）で表わされる化合物の酸ハライドと前
記一般式（１）で表わされるアルコール化合物とを脱ハ
ロゲン化水素条件下で反応させることを特徴とする特許
請求の範囲第６項記載の製造法。 ７一般式（１）： （式中、Ｒは一般式（■）： （式中、ｌは０〜１、ｍはＯ〜２、ｎはｏ〜２、Ｒ工、
Ｒ２およびＲ３は水！原子、もしくはインドール酢酸ポ
リプレニルエステル′４Ｊ導体を有効成分とする解軌鎮
痛消炎剤。 ８　前記Ｒが６−メチル−２−ブテニル基、４−メチル
−６−ペンテニル基、（２に＋−’２−ヘキセニルＭ、
、（２１ｅ）　−２−１テニルＪＥ、３−エチル−２−
へキセニル基、（２Ｋ）　−３，７−シメチルー２．６
−ゾカジエニルへ、（２Ｚ）−６，７−シメチルー２，
６−ゾカジエニル凰、４．８−ジメチル−６，７−ノナ
ジェニル哉、７−メチル−６−ブロビルー２．６−ゾカ
ジエニル基、３，７．１１−　）ジメチル−２，６，１
０−ドデカトリエニル基、４．８．１２−　）ジメチル
−６，７゜１１−トリデカトリエニル基、７．１１−ジ
エチル−６−メチル−２，６，１０−テトラデ力トリエ
ニルｌＥ、オよび３．７−ジメチル−６−オクテニル基
よりなる群から選ばれた置換基であるインドール酢酸ポ
リプレニルエステル誘導体を有効成分とする特許請求の
範囲第７項記載の解熱鎮痛消炎剤。[Claims] 1 General formula (1): % formula % (1) (wherein R is general formula (n): (wherein, l is 0 to 1, m is 0 to 2, n is 0 ~2, R engineering,
R2 and R3 are hydrogen atoms or carbondole acetic acid polyprenyl ester derivatives. 2 The above R is 6-methyl-2-butenyl, 4-methyl-6-pentenyl group, (2K)-2-hexenyl
2F,,) -2-phthynyl Jl, 5-ethyl-2-hexenyl group, (2K) -5,7-simethyl-2.6-
Zocadienyl group, (2z)-6,7-dimethyl-2.6
-Zocadienyl group, 4.8-dimethyl-6,7-nonajenyl^, 7-methyl-6-broby-2,6-zocadienyl group, 3.7.11- ) diethyl-2,6,10
-dodecatrienyl group, 4.8.12-trimethyl-
Substitution selected from the group consisting of 6,7゜11-tridecatrienyl group, 7.11-diethyl-3-methyl-2,6,10-tetradetrienyl group and 6,7-dimethyl-6-octenyl group Claim 1q4 which is a group
Derivatives as described. 3 Formula (A): 01 1-(p-chlorobenzoyl J-5-methoxy-2-methyl-3-indole acetic acid or its reactive derivative and general formula (I): ROM
(■n (in the formula, R is a general formula (■): A method for producing an indole acetic acid polyprenyl ester derivative represented by the general formula (I): l (wherein R is the same as above), which comprises carrying out an esterification reaction with a compound or a reactive derivative thereof. The manufacturing method according to claim 3, characterized in that the compound represented by the formula (A) and the alcohol compound represented by the general formula (厘) are subjected to dehydration condensation.5 In the formula (A) The reactive derivative of the compound represented by the above general formula (Rin) is a silver salt, copper ingot or alkali metal salt, and the reactive derivative of the compound represented by the general formula (Rin) is
■): R-X
(P/) (wherein R is the same as above and X is a halogen atom or an organic sulfonyloxy group), and the compound is subjected to a desalting reaction. Manufacturing method described. 6. The method according to claim 6, characterized in that the acid halide of the compound represented by the formula (A) and the alcohol compound represented by the general formula (1) are reacted under dehydrohalogenation conditions. Manufacturing method. 7 General formula (1): (In the formula, R is the general formula (■): (In the formula, l is 0-1, m is O-2, n is o-2, R engineering,
R2 and R3 are water! An analgesic anti-inflammatory agent containing atomic or indole acetic acid polyprenyl ester '4J conductor as an active ingredient. 8 The above R is a 6-methyl-2-butenyl group, a 4-methyl-6-pentenyl group, (+-'2-hexenyl M at 2,
, (21e) -2-1 tenyl JE, 3-ethyl-2-
hexenyl group, (2K)-3,7-cymethyl-2.6
-to zocadienyl, (2Z)-6,7-dimethyl-2,
6-Zocadienyl, 4,8-dimethyl-6,7-nonadienyl, 7-methyl-6-broby-2,6-Zocadienyl, 3,7.11-)dimethyl-2,6,1
0-dodecatrienyl group, 4.8.12-) dimethyl-6,7゜11-tridecatrienyl group, 7.11-diethyl-6-methyl-2,6,10-tetradetrienyl lE, and 8. The antipyretic, analgesic, and antiinflammatory agent according to claim 7, which contains as an active ingredient an indole acetic acid polyprenyl ester derivative having a substituent selected from the group consisting of 3.7-dimethyl-6-octenyl group.