JPS58170779A - ピリジン誘導体 - Google Patents
ピリジン誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ある種のピリジン誘導体、それらの製法、そ
れらを含有する医薬組成物およびヒスタミン塊−拮抗剤
としてのそれらの用途に関する。
れらを含有する医薬組成物およびヒスタミン塊−拮抗剤
としてのそれらの用途に関する。
ヒスタミンは、哺乳動物に内生ずる生物学的に活性な化
合物で、受容体と呼ばれる部位との相互作用によって、
その活性を発揮する。受容体の1つのタイプは、ヒスタ
ミンH1−受容体として知られ(アッシュおよびシルト
、プリティシュ・ジャーナル・ファーマコロジイ・ケモ
セラピイ(Brit、J、Pnarmac、Chemo
ther、) 27巻427頁(1966年))、ヒス
タミンの作用は、これらの受容体を通して伝達され、通
常「抗ヒスタミン」と呼ばれる薬剤(ヒスタミン埼拮抗
剤)により遮断され、その普通の例としては、メピラミ
ンが挙げられる。ヒスタミン受容体の2番目のタイプは
、R2−受容体として知られている(ブラックら、ネイ
チャー(Nature)、236巻385頁1972年
)。これらの受容体は、メピラミンによって遮断されな
いが、ブリマミドによって遮断される。これらのヒスタ
ミンH2−受容体を遮断する化合物はヒスタミンH2−
拮抗剤と呼ばれる。
合物で、受容体と呼ばれる部位との相互作用によって、
その活性を発揮する。受容体の1つのタイプは、ヒスタ
ミンH1−受容体として知られ(アッシュおよびシルト
、プリティシュ・ジャーナル・ファーマコロジイ・ケモ
セラピイ(Brit、J、Pnarmac、Chemo
ther、) 27巻427頁(1966年))、ヒス
タミンの作用は、これらの受容体を通して伝達され、通
常「抗ヒスタミン」と呼ばれる薬剤(ヒスタミン埼拮抗
剤)により遮断され、その普通の例としては、メピラミ
ンが挙げられる。ヒスタミン受容体の2番目のタイプは
、R2−受容体として知られている(ブラックら、ネイ
チャー(Nature)、236巻385頁1972年
)。これらの受容体は、メピラミンによって遮断されな
いが、ブリマミドによって遮断される。これらのヒスタ
ミンH2−受容体を遮断する化合物はヒスタミンH2−
拮抗剤と呼ばれる。
ヒスタミンH2−拮抗剤は、R2−受容体を通して伝達
されるヒスタミンの生物学的効果によシ生じる疾患状態
の治療、例えば、胃酸分泌抑制剤として、ヒスタミンH
2−受容体を介して伝達される炎症の治療に、および心
臓血管系に作用する薬剤、例えば、ヒスタミンH2−受
容体を介して伝達される血圧に対するヒスタミンの影響
の抑制剤として有用である。
されるヒスタミンの生物学的効果によシ生じる疾患状態
の治療、例えば、胃酸分泌抑制剤として、ヒスタミンH
2−受容体を介して伝達される炎症の治療に、および心
臓血管系に作用する薬剤、例えば、ヒスタミンH2−受
容体を介して伝達される血圧に対するヒスタミンの影響
の抑制剤として有用である。
シメチジンはヒスタミンH2−拮抗剤の一例である。シ
メチジンは、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、再発生性潰瘍およ
び辺縁潰瘍および反すう性食道炎の治療において、およ
び上背腸管の出血による大きな危険性のある患者の処置
において有用である。
メチジンは、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、再発生性潰瘍およ
び辺縁潰瘍および反すう性食道炎の治療において、およ
び上背腸管の出血による大きな危険性のある患者の処置
において有用である。
いくつかの生理学的状態においては、ヒスタミンの生物
学的作用は、ヒスタミンの鳩および一受容体の両方を通
して伝達され、両タイプの受容体の遮断が有用である。
学的作用は、ヒスタミンの鳩および一受容体の両方を通
して伝達され、両タイプの受容体の遮断が有用である。
これらの状態は、ヒスタミンによって伝達される炎症、
例えば、皮膚炎および鴫および塊受容体におけるヒスタ
ミンの作用による過感作反応、例えば、アレルギー症を
包含する。
例えば、皮膚炎および鴫および塊受容体におけるヒスタ
ミンの作用による過感作反応、例えば、アレルギー症を
包含する。
本発明は、式:
〔式中、klおよびに2は、同一または異なって、炭素
数1〜6のアルキルまたはそれらが結合する窒素原子と
共にピロリジノまたはピペリジノを形成する;−は炭素
数1〜4のアルキレン;−は水素、炭素数1〜6のアル
キル、ヒドロキシアルキル(アルキルの炭素数は2〜4
)、または置換または非置換フェニルまたはフェニルア
I/I/キ/I/(アルキルの炭素数1〜6)(置換基
は、1つかそれ以上の炭素数1〜6のアルキル、炭素数
1〜6のアルコキシまたはハロゲン);に5およびに6
は、同一または異なって、水素、炭素数1〜6のアルキ
ル、ヒドロキシアルキA/(アルキルの炭素数1〜6)
、アルコキシアルキA/(アルコキシおよびアルキルの
炭素数は、各々、1〜6)、炭素数2〜6のアルケニル
、炭素数2〜6のアルキニル、置換または非置換フェニ
ルまたはフェニルアルキ/I/(アルキルの炭素数1〜
6)(置換基は、1つかまたはそれ以上の炭素数1〜6
のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、ハロゲンまた
はメチレンジオキソ、置換または非置換フラニル−、チ
ェニル−1またはピリジルアルキ/L/(アルキルの炭
素数1〜6)(置換基は、1つかまたはそれ以上の炭素
数1〜6のアルキルまたは炭素数1〜6のアルコキシ)
、またはに5およびR%(−緒になって炭素数1〜6の
アルキレンまたは式: %式%(2) (式中 R7はフェニルまたはピリジル;−は水素また
は炭素数1〜6のアルキルを意味する)で示される基を
意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
するものである。
数1〜6のアルキルまたはそれらが結合する窒素原子と
共にピロリジノまたはピペリジノを形成する;−は炭素
数1〜4のアルキレン;−は水素、炭素数1〜6のアル
キル、ヒドロキシアルキル(アルキルの炭素数は2〜4
)、または置換または非置換フェニルまたはフェニルア
I/I/キ/I/(アルキルの炭素数1〜6)(置換基
は、1つかそれ以上の炭素数1〜6のアルキル、炭素数
1〜6のアルコキシまたはハロゲン);に5およびに6
は、同一または異なって、水素、炭素数1〜6のアルキ
ル、ヒドロキシアルキA/(アルキルの炭素数1〜6)
、アルコキシアルキA/(アルコキシおよびアルキルの
炭素数は、各々、1〜6)、炭素数2〜6のアルケニル
、炭素数2〜6のアルキニル、置換または非置換フェニ
ルまたはフェニルアルキ/I/(アルキルの炭素数1〜
6)(置換基は、1つかまたはそれ以上の炭素数1〜6
のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、ハロゲンまた
はメチレンジオキソ、置換または非置換フラニル−、チ
ェニル−1またはピリジルアルキ/L/(アルキルの炭
素数1〜6)(置換基は、1つかまたはそれ以上の炭素
数1〜6のアルキルまたは炭素数1〜6のアルコキシ)
、またはに5およびR%(−緒になって炭素数1〜6の
アルキレンまたは式: %式%(2) (式中 R7はフェニルまたはピリジル;−は水素また
は炭素数1〜6のアルキルを意味する)で示される基を
意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
するものである。
に好ましいレベルが付与される。
mlおよびに2で示される炭素数1〜6のアルキルの例
としては、メチル、エチル、n−プロピ〃およびイソプ
ロピルが挙げられる。1およびに2は同一の炭素数1〜
6のアルキルとすることができ、ことに、それらはメチ
ルである。
としては、メチル、エチル、n−プロピ〃およびイソプ
ロピルが挙げられる。1およびに2は同一の炭素数1〜
6のアルキルとすることができ、ことに、それらはメチ
ルである。
−で示されるアルキレンの例としては、メチレン、エタ
ン−1,2−ジイルおよびプロパン−1,3−ジイルが
挙げられる。とくに、RI R2NR3はジメチルアミ
ノメチル、好ましくは、1−ピペリジノメチルである。
ン−1,2−ジイルおよびプロパン−1,3−ジイルが
挙げられる。とくに、RI R2NR3はジメチルアミ
ノメチル、好ましくは、1−ピペリジノメチルである。
−の炭素数1〜6のアルキルの例としては、メチル、エ
チルおよびn−プロピルが挙げられる(とくに、メチ/
L/)。
チルおよびn−プロピルが挙げられる(とくに、メチ/
L/)。
R4のアルコキシアルキA/(各アルコキシおよびアル
キルの炭素数は各々1〜6)例としては、メ△ トキシエチル、エトキシメチル、エトキシプロピルおよ
びプロポキシメチルが挙げられる。
キルの炭素数は各々1〜6)例としては、メ△ トキシエチル、エトキシメチル、エトキシプロピルおよ
びプロポキシメチルが挙げられる。
−の炭素数3〜6のアルキレンの例としては、2−プロ
ペニルおよび2−ブテニルが挙げられる。
ペニルおよび2−ブテニルが挙げられる。
R4のヒドロキシアルキル(アルキルの炭素数2〜4)
の例としては、2−ヒドロキシエチルおよび3−ヒドロ
キシプロピルである(とくに、2−ヒドロキシエチ/L
/)。
の例としては、2−ヒドロキシエチルおよび3−ヒドロ
キシプロピルである(とくに、2−ヒドロキシエチ/L
/)。
R4の置換フェニルおよび置換7エ二ルアルキル(アル
キμの炭素数1〜6)のフェニル部分の例としては、3
−メチルフェニル、3−メトキシフエニyv、3.4−
ジメトキシフェニルおよび3−クロロフェニルが挙ケら
れる。
キμの炭素数1〜6)のフェニル部分の例としては、3
−メチルフェニル、3−メトキシフエニyv、3.4−
ジメトキシフェニルおよび3−クロロフェニルが挙ケら
れる。
R5およびR6の炭素数1〜6のアルキ〃の例としては
、メチル、エチルおよびn−プロピpが挙げられる。
、メチル、エチルおよびn−プロピpが挙げられる。
R5およびに6の炭素数2〜60アルキ二μの例として
は、エチニρ、2−プロビニμおよび3−ブチニルが挙
げられる。
は、エチニρ、2−プロビニμおよび3−ブチニルが挙
げられる。
R5およびに6のヒドロキシアルキlv(アルキルの炭
素数1〜6)の例としては3−ヒドロキシプロピル、4
−ヒドロキシブチルおよび、とくに、5−ヒドロキシペ
ンチルが挙げられる。
素数1〜6)の例としては3−ヒドロキシプロピル、4
−ヒドロキシブチルおよび、とくに、5−ヒドロキシペ
ンチルが挙げられる。
、エトキシメチ〜および、とくに、メトキシエチルが挙
げられる。
げられる。
R5およびに6の置換フェニルおよび置換フェニルアル
キ)V (アルキルの炭素数1〜6)の7工二〃部分の
例としては、3−メチルフェニル、3−メトキシフェニ
ル、3.4−ジメトキシフエニ〜および3−クロロフェ
ニルが挙げられる。
キ)V (アルキルの炭素数1〜6)の7工二〃部分の
例としては、3−メチルフェニル、3−メトキシフェニ
ル、3.4−ジメトキシフエニ〜および3−クロロフェ
ニルが挙げられる。
R5およびに6の所望により置換されたフラニル−、チ
ェニル−およびピリジルアルキ/L/(アルキルの炭素
数1〜6)の例としては、所望によシ置換された2−フ
ラニμm、2−チェニル−12−ピリジル−13−ピリ
ジル−または4−ピリジルアルキ/L/(アルキルの炭
素数1〜6)、とくに、3−ピリジル−16−メチIv
−3−ピリジル−および6−メドキシー3−ピリジルア
ルキル(アルキルの炭素数1〜6)が挙げられる。
ェニル−およびピリジルアルキ/L/(アルキルの炭素
数1〜6)の例としては、所望によシ置換された2−フ
ラニμm、2−チェニル−12−ピリジル−13−ピリ
ジル−または4−ピリジルアルキ/L/(アルキルの炭
素数1〜6)、とくに、3−ピリジル−16−メチIv
−3−ピリジル−および6−メドキシー3−ピリジルア
ルキル(アルキルの炭素数1〜6)が挙げられる。
R5および鯖が同一の場合は、好ましくは、それらは水
素、メチル、エチルまたはn−プロピルである。そうで
ない場合は、好ましくは、R5が水素でR6j!lイ前
記と同じである。
素、メチル、エチルまたはn−プロピルである。そうで
ない場合は、好ましくは、R5が水素でR6j!lイ前
記と同じである。
妙および−が一緒になって形成する炭素数4〜6のアル
キレンの例としては、ブタン−1,4−ジ4A/および
ペンタン−1,5−ジイルが挙げられる。
キレンの例としては、ブタン−1,4−ジ4A/および
ペンタン−1,5−ジイルが挙げられる。
すなわち、R5およびg6−6i、それらが結合する窒
素原子と共に形成する基の例としてピペリジニ/%/ま
たは、とくに、ピロロリジニルが挙げられる。
素原子と共に形成する基の例としてピペリジニ/%/ま
たは、とくに、ピロロリジニルが挙げられる。
R5,R6およびiの置換フェニルの例としては、3−
メチルフェニル、3−メトキシフェニル、3゜4−ジメ
)+シフエニ〃および3−クロロフエニルが挙げられる
。
メチルフェニル、3−メトキシフェニル、3゜4−ジメ
)+シフエニ〃および3−クロロフエニルが挙げられる
。
k5およびに6の所望により置換されたフラニル、チェ
ニルおよびピリジルの例としては、所望によすti&換
サレす2−フラニル、2−チェニル、2−ピリジル、3
−ピリジルまたは4−ピリジルで、とくに、3−ピリジ
ル、6−メチル−3−ピリジルおよび6−メドキシー3
−ピリジルが挙げられる。
ニルおよびピリジルの例としては、所望によすti&換
サレす2−フラニル、2−チェニル、2−ピリジル、3
−ピリジルまたは4−ピリジルで、とくに、3−ピリジ
ル、6−メチル−3−ピリジルおよび6−メドキシー3
−ピリジルが挙げられる。
k8の炭素数1〜6のアルキルの例としては、メチル、
エチルおよびn−プロピルが挙げられる。
エチルおよびn−プロピルが挙げられる。
とくに R7はフェニル、3−ピリジ〜まタハ4−ピリ
ジルであシ R8は水素である。
ジルであシ R8は水素である。
本発明の範囲内の化合物の具体例としては、l−メチル
−N’3− (4−ジメチルアミノメチルピリジ/l/
−2−オキシ)プロピ/l’−I H−1,2,4−
トリアシー、/1/−3,5−ジアミン、N’ 3−
[4−(1−ピペリジノメチ/S/)ピリジ3/−2−
オキシ〕プロピ1v−IH−1,2,4−)リアシーA
/−3゜5−ジアミン、1−メチ/L’−N5−3−(
4−(1−ビペリジノメチ/L/)ピリジ/i/−2−
オキシ〕プロピ/L’−IH−1,2,4−)リアシー
/V −3,5−ジアミノおよびそれらの医薬上許容さ
れる塩が挙げられる。
−N’3− (4−ジメチルアミノメチルピリジ/l/
−2−オキシ)プロピ/l’−I H−1,2,4−
トリアシー、/1/−3,5−ジアミン、N’ 3−
[4−(1−ピペリジノメチ/S/)ピリジ3/−2−
オキシ〕プロピ1v−IH−1,2,4−)リアシーA
/−3゜5−ジアミン、1−メチ/L’−N5−3−(
4−(1−ビペリジノメチ/L/)ピリジ/i/−2−
オキシ〕プロピ/L’−IH−1,2,4−)リアシー
/V −3,5−ジアミノおよびそれらの医薬上許容さ
れる塩が挙げられる。
式(1)の化合物の医薬上許容される酸付加塩の例とし
ては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン
酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸およびメタンス
ルホン酸によって形成される塩が挙げられる。
ては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン
酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸およびメタンス
ルホン酸によって形成される塩が挙げられる。
R5およびkも(水素である式(1)の化合物は、式:
(3)
(式中、R1−晩、式(1)において定義したと同じで
ある) で示される化合物を環化させて製造することができる。
ある) で示される化合物を環化させて製造することができる。
式(3)の化合物は、式:
RIR2NR3
(式中、R1−R3は、式(1)について定義したと同
じであシ、Lはアミンで置換できる脱離基(例えば、炭
素数1〜6のアルキルチオ、炭素数1〜6のアルコキシ
またはフエニA/)を意味する)で示される化合物と式
: %式%(5) (式中、−は、前記と同じ) で示されるヒドラジンとを反応させて製造することがで
きる。
じであシ、Lはアミンで置換できる脱離基(例えば、炭
素数1〜6のアルキルチオ、炭素数1〜6のアルコキシ
またはフエニA/)を意味する)で示される化合物と式
: %式%(5) (式中、−は、前記と同じ) で示されるヒドラジンとを反応させて製造することがで
きる。
この反応は、溶媒、例えば、芳香族択化水素、特に、ト
ルエンおよび炭素数1〜6のアルカノール、特に、エタ
ノール、イソプロパツール、水、ジエチルエーテルまた
はジメチルホルムアミドの存在中で行なうことができる
。該反応は、室温から溶媒の還流温度で行うことができ
る。式(3)の化合物が生成し、系中で環化し、対応す
る式(1)の化合物を形成する。
ルエンおよび炭素数1〜6のアルカノール、特に、エタ
ノール、イソプロパツール、水、ジエチルエーテルまた
はジメチルホルムアミドの存在中で行なうことができる
。該反応は、室温から溶媒の還流温度で行うことができ
る。式(3)の化合物が生成し、系中で環化し、対応す
る式(1)の化合物を形成する。
また、式(3)の化合物は、式:
(6)
で示される化合物と、式:
%式%
(7)
(式中−りは式(4)について定義したと同じ脱離基で
あシ、−は式(1)と同じ) で示される化合物またはそのN−が保護された誘導体と
反応させ、ついで、保護基を脱離すること゛によっても
製造できる。
あシ、−は式(1)と同じ) で示される化合物またはそのN−が保護された誘導体と
反応させ、ついで、保護基を脱離すること゛によっても
製造できる。
この反応は、所望により、溶媒、例えば、芳香族炭化水
素、とくに、トルエン、炭素数1〜6のアルカノール、
トくに、メタノール、エタノール。
素、とくに、トルエン、炭素数1〜6のアルカノール、
トくに、メタノール、エタノール。
インプロパツール、アセトニトリルまたは水の存在中で
、行なうことができる。該反応は、緩やかな温度、例え
ば、室温から存在するいずれかの溶媒の還流温度で、行
なうことができる1式(f3rの化合物が生成し、系中
で環化し、対応する式C1)の化合物が生成する。
、行なうことができる。該反応は、緩やかな温度、例え
ば、室温から存在するいずれかの溶媒の還流温度で、行
なうことができる1式(f3rの化合物が生成し、系中
で環化し、対応する式C1)の化合物が生成する。
アミンと共に加熱することにより除去することができる
。
。
式(7)の化合物は、式
CN
1
/\
L
(8)
(式中、Lは前記と同じ)
で示される化合物と式(5)のヒドラジンとを反応させ
て製造することができる。この反応は、好ましくは、溶
媒1例えば、芳香族炭化水素(特に、トA/ x ン)
、 炭$数1〜6のアルカノール(特に、メタノール
またはエタノール)、ジエチルエーテルまたはアセトニ
トリル中で行なわれる。
て製造することができる。この反応は、好ましくは、溶
媒1例えば、芳香族炭化水素(特に、トA/ x ン)
、 炭$数1〜6のアルカノール(特に、メタノール
またはエタノール)、ジエチルエーテルまたはアセトニ
トリル中で行なわれる。
式(8)の化合物と式(6)の化合物との反応およびっ
ぎの式(5)のヒドラジンとの反応は、ヨーロッパ特許
出願筒821300406.4号に記載されている反応
と同様にして行なうことができる。
ぎの式(5)のヒドラジンとの反応は、ヨーロッパ特許
出願筒821300406.4号に記載されている反応
と同様にして行なうことができる。
R5およびR6が式(2)の基でない場合の式(1>の
化合物は1式: %式% (9) 1式中、R1−R6は、前記と同じ、ただし、R5およ
びR6け式(2)で示される基ではない、 ElはNH
でR2け硫黄、酸素またけNHあるいはEは硫黄または
酸素でR2けNHを意味する) で示される化合物を環化させて製造することかできる・ この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えば、アセ
トニトリルまたけジメチルホルムアミド中で式(9)の
化合物を加熱して行なわれる。
化合物は1式: %式% (9) 1式中、R1−R6は、前記と同じ、ただし、R5およ
びR6け式(2)で示される基ではない、 ElはNH
でR2け硫黄、酸素またけNHあるいはEは硫黄または
酸素でR2けNHを意味する) で示される化合物を環化させて製造することかできる・ この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えば、アセ
トニトリルまたけジメチルホルムアミド中で式(9)の
化合物を加熱して行なわれる。
EがNu、Eが硫黄、酸素また1jNHの式(9)の化
合物は、式: () 1式中、Rは炭素数1〜6のアルキMを意味する)で示
される化合物と式: %式% ) で示される化合物とを反応させて製造することができる
。
合物は、式: () 1式中、Rは炭素数1〜6のアルキMを意味する)で示
される化合物と式: %式% ) で示される化合物とを反応させて製造することができる
。
この反応は、溶媒、例えば、ジメチルホルムアi1−の
存在中で行なわれる。
存在中で行なわれる。
式(lO)の化合物は1式:
(式中、R1−R3は前記と同じ)
で示される化合物と、炭素数1〜6のアルキルノ1ライ
ドまたは硫酸ジアルキル(アルキルの炭素数1〜6)を
、酸の存在下で反応させて製造することができる。
ドまたは硫酸ジアルキル(アルキルの炭素数1〜6)を
、酸の存在下で反応させて製造することができる。
Eが硫黄または酸素、R5およびR6が水素または炭素
数1〜6のアルキルの式(91の化合物は式:(式中
R1−R3は前記と同じ、Elは硫黄または酸素を意味
する) で示される化合物と式(11)の化合物とを反応させて
製造することができる。この反応は、極性溶媒、例えば
、炭素数1〜6のアルカノール(特1乙エタノール)ま
たはアセトニトリルの存在中にて。
数1〜6のアルキルの式(91の化合物は式:(式中
R1−R3は前記と同じ、Elは硫黄または酸素を意味
する) で示される化合物と式(11)の化合物とを反応させて
製造することができる。この反応は、極性溶媒、例えば
、炭素数1〜6のアルカノール(特1乙エタノール)ま
たはアセトニトリルの存在中にて。
室温から溶媒の還流温度で行なうことができる。
R5およびR6が水素または式(2)の基以外の式(i
tの化合物は式: (14) で示される化合物を式: R5R6NC0Hal (15)0式中、
R5およびR6は前記と同じ、Halは・・ロゲンを意
味する) で示されるカルバモイルハライドと反応させて製造する
ことができる。
tの化合物は式: (14) で示される化合物を式: R5R6NC0Hal (15)0式中、
R5およびR6は前記と同じ、Halは・・ロゲンを意
味する) で示されるカルバモイルハライドと反応させて製造する
ことができる。
式(14)の化合物は、対応子る式(lO)の化合物を
式(5)のヒドラジンと反応させて製造することができ
る。
式(5)のヒドラジンと反応させて製造することができ
る。
式Hの化合物は、式:
C式中 R1−R3は前記と同じ、Aはアミンと置換可
能な基を意味する) で示される化合物を式: 0式中、R4−R6け前記と同じ) で示される化合物とを反応させて製造することができる
。
能な基を意味する) で示される化合物を式: 0式中、R4−R6け前記と同じ) で示される化合物とを反応させて製造することができる
。
Aのアミンと置換可能な基の例としては、トシロキシお
よびメシロキシが挙げられる。
よびメシロキシが挙げられる。
R5およびR6が、式:
%式%(2)
の基の式(11の化合物はR5およびR6の両方が水素
の対応する式(1)の化合物を、式RHCOまたはR8
H■のアルデヒドあるいけ式R7R8C0のケトン(R
’およびR8は前記と同じ)と反応させて製造すること
ができる。
の対応する式(1)の化合物を、式RHCOまたはR8
H■のアルデヒドあるいけ式R7R8C0のケトン(R
’およびR8は前記と同じ)と反応させて製造すること
ができる。
式R7HCOまたはR8HCOのアルデヒドあるいけ式
R’R8C0のケトンとの反応は2有機溶媒、とくに、
芳香族炭化水素(とくにベンゼン)または炭素数1〜6
のアルカノール(とくにメタノールまたけエタノール)
中で、行なうことができる。該反応は、好ましくは緩や
かな温度、とくに、溶媒の還流温度で行なう。
R’R8C0のケトンとの反応は2有機溶媒、とくに、
芳香族炭化水素(とくにベンゼン)または炭素数1〜6
のアルカノール(とくにメタノールまたけエタノール)
中で、行なうことができる。該反応は、好ましくは緩や
かな温度、とくに、溶媒の還流温度で行なう。
R5およびR6の両方がメチルである式(11の化合物
は、対応するR5およびR6の両方が水素である化合台
’)ギ酸およびホルムアルデヒドと反応させることによ
り製造することができる。
は、対応するR5およびR6の両方が水素である化合台
’)ギ酸およびホルムアルデヒドと反応させることによ
り製造することができる。
このギ酸およびホルムアルデヒドとの反応は、ニスシュ
パイラー−クラーク(Eschweiler −で C1arke )反応の1例あり、かかる反応に積重的
△ な条件下で行なうことができる。
パイラー−クラーク(Eschweiler −で C1arke )反応の1例あり、かかる反応に積重的
△ な条件下で行なうことができる。
また、式(1)の化合物は式:
(18)
C式中、R1−R4は前記と同じ)
で示される化合物を式:
%式%(19)
0式中 R5およびR6は前記と同じ)で示されるアミ
ンとを反応させて製造すること力;できる。
ンとを反応させて製造すること力;できる。
この反応は、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、極
性有機溶媒1例えば、アセ) 二) IJル中で行なう
ことができる。
性有機溶媒1例えば、アセ) 二) IJル中で行なう
ことができる。
式(18)の化合物は、 NR5R6がアミノである式
(1)の化合物を亜硝酸す) IJウムと、鉱酸、とく
1乙塩酸と共に反応させ、そのジアゾニウム塩を塩化第
一銅と反応させて製造することができる。
(1)の化合物を亜硝酸す) IJウムと、鉱酸、とく
1乙塩酸と共に反応させ、そのジアゾニウム塩を塩化第
一銅と反応させて製造することができる。
R5がcH2である式(6)の化合物は、ヨーロッパ特
許出願第0049178号に記載された如く製造するこ
とができ R3がCH2以外の式(6)の化合物は同様
な方法によって製造することができる。
許出願第0049178号に記載された如く製造するこ
とができ R3がCH2以外の式(6)の化合物は同様
な方法によって製造することができる。
弐(61の化合物は、水素化アルミニウムリチウムで式
: %式%(21) (22) (各式中、R1−R3は前記と同じ、R10は共有結合
または炭素数1〜8のアルキレンを意味する)で示され
る化合物を還元することにより、または塩基性条件下1
式: で示される化合物を8−アミノプロパツールト反応させ
ることにより製造することができる。
: %式%(21) (22) (各式中、R1−R3は前記と同じ、R10は共有結合
または炭素数1〜8のアルキレンを意味する)で示され
る化合物を還元することにより、または塩基性条件下1
式: で示される化合物を8−アミノプロパツールト反応させ
ることにより製造することができる。
式(20)、 (21)および(22)の化合物は、塩
基性条件下1式: で示される化合物を8−アミノプロパツールまたFi8
−ヒドロキシデロビオニトリルト反応させて製造するこ
とができる。式(28)の化合物は1式(25)の化合
物を塩化チオニルついで式R’ R2NHのアミンと連
続的に反応させて製造することができる。
基性条件下1式: で示される化合物を8−アミノプロパツールまたFi8
−ヒドロキシデロビオニトリルト反応させて製造するこ
とができる。式(28)の化合物は1式(25)の化合
物を塩化チオニルついで式R’ R2NHのアミンと連
続的に反応させて製造することができる。
Aが、とくに、トシロキシおよびメシロキシの式(16
)の化合物は式: (26) 1式中、R1−R3は前記と同じ) で示される化合物をp−)ルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、酸塩化物またはそれらの活性エステル誘導体
と反応させて製造することができる。
)の化合物は式: (26) 1式中、R1−R3は前記と同じ) で示される化合物をp−)ルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、酸塩化物またはそれらの活性エステル誘導体
と反応させて製造することができる。
式(26)の化合物は塩基の存在下1式(28)または
式(24)の化合物と1.8−プロパンジオールと反応
させて製造することができる。
式(24)の化合物と1.8−プロパンジオールと反応
させて製造することができる。
前記の式(12)の化合物は対応する式(6)の化合物
をベンゾイルチオインシアネートとを反応させ、ついで
、生成物を水性炭酸カリウムで加水分解させて製造する
ことができる。
をベンゾイルチオインシアネートとを反応させ、ついで
、生成物を水性炭酸カリウムで加水分解させて製造する
ことができる。
式(3)、(41,(9)、(10)、(1B)、 (
14)および(18)の化合物は、英国特許出願第20
28188A号に記載されている方法と同様に製造する
ことができるり 式(17)の化合物は公知であり、英国特許出願第20
28188A号に記載さ、れているような公知の方法に
よって製造することができる。
14)および(18)の化合物は、英国特許出願第20
28188A号に記載されている方法と同様に製造する
ことができるり 式(17)の化合物は公知であり、英国特許出願第20
28188A号に記載さ、れているような公知の方法に
よって製造することができる。
式(11の化合物の酸付加塩は、対応する塩基から検電
的な方法、例えば、炭素数1〜6のアルカノール中で、
該塩基を酸と反応させるか、またはイオン交換樹脂を用
いることによって生成させることができる。式(1)の
化合物の塩はイオン交換樹脂を用いて相互に変換させる
ことができる。
的な方法、例えば、炭素数1〜6のアルカノール中で、
該塩基を酸と反応させるか、またはイオン交換樹脂を用
いることによって生成させることができる。式(1)の
化合物の塩はイオン交換樹脂を用いて相互に変換させる
ことができる。
ヒスタミンH2−拮抗物質としての式rt)の化合物の
活性は、ウレタンで麻酔したラットにおけるヒスタミン
刺激による胃酸分泌の抑制および摘出したラット子宮収
縮のヒスタミン誘発による抑制を反転させる能力によっ
て示される。これらは、アッシュおよびシルト(ブリテ
ィシュ・ジャーナル・ファーマコロジイΦケモセラピイ
27巻247頁(1966年))により、nl−受容体
を介して伝達されないとされているヒスタミンの作用で
ある。
活性は、ウレタンで麻酔したラットにおけるヒスタミン
刺激による胃酸分泌の抑制および摘出したラット子宮収
縮のヒスタミン誘発による抑制を反転させる能力によっ
て示される。これらは、アッシュおよびシルト(ブリテ
ィシュ・ジャーナル・ファーマコロジイΦケモセラピイ
27巻247頁(1966年))により、nl−受容体
を介して伝達されないとされているヒスタミンの作用で
ある。
該化合物のヒスタミンH2−拮抗剤活性は、ハイデンハ
イン小胃/イヌにおけるヒスタミン刺激による胃酸分泌
の抑制、摘出されたモルモットの右心房のヒスタミン誘
発による頻脈の抑制および麻酔したネコのヒスタミン誘
発による血管拡張の抑制によっても示される。
イン小胃/イヌにおけるヒスタミン刺激による胃酸分泌
の抑制、摘出されたモルモットの右心房のヒスタミン誘
発による頻脈の抑制および麻酔したネコのヒスタミン誘
発による血管拡張の抑制によっても示される。
ヒスタミン刺激による胃酸分泌の抑制は、ゴーシュおよ
びシルトの方法(ブリティシュ・ジャーナル・ケモセラ
ピイ18巻54頁(1958年))変法を用い、ウレタ
ンで麻酔したラットのルーメン潅流前を用いて測定する
ことができる。
びシルトの方法(ブリティシュ・ジャーナル・ケモセラ
ピイ18巻54頁(1958年))変法を用い、ウレタ
ンで麻酔したラットのルーメン潅流前を用いて測定する
ことができる。
スフラーグ・タウレイ(8prag −Dawl ey
)雌雄ラット(160〜2001を一夜絶食させ、ウ
レタン200I9の腹腔内1回投与で麻酔する。飯管お
よび頚静脈の両方にカニユーレを挿入し、正中線切開し
て胃を露程させ、結合組織を分離する。
)雌雄ラット(160〜2001を一夜絶食させ、ウ
レタン200I9の腹腔内1回投与で麻酔する。飯管お
よび頚静脈の両方にカニユーレを挿入し、正中線切開し
て胃を露程させ、結合組織を分離する。
小切開を両前(ルーメン)に残し、胃を5%w/vのグ
ルコース溶液で洗浄する。食道を部分的に結合組織から
分離し、該食道にポリエチレンチューブを挿入し、つい
で食道および迷走神経をカニユーレの上方で切断する。
ルコース溶液で洗浄する。食道を部分的に結合組織から
分離し、該食道にポリエチレンチューブを挿入し、つい
で食道および迷走神経をカニユーレの上方で切断する。
洞に切開を怖し、カニユーレを両前の切開口を経て胃の
中に通し、洞を通過させてカニユーレの頭部を背水体内
に位置させる。炉斗状カニユーレを両前の切開口に挿入
し、洞と本体との間の線が加斗の端と一致するような位
置に結びつける。洞カニユーレを、洞部放出ガストリン
が胃酸分泌をもたらす可能性を減じるような位置に結び
つける。2つの刺傷を腹部壁につけそこに胃のカニユー
レを通す。37°Cの5.4%W/Vのグルコース溶液
を1〜2−7分で食道および胃のカニユーレを通して、
胃を潅流させる。流出液はマイクロ−フローpH電極を
通過させて。
中に通し、洞を通過させてカニユーレの頭部を背水体内
に位置させる。炉斗状カニユーレを両前の切開口に挿入
し、洞と本体との間の線が加斗の端と一致するような位
置に結びつける。洞カニユーレを、洞部放出ガストリン
が胃酸分泌をもたらす可能性を減じるような位置に結び
つける。2つの刺傷を腹部壁につけそこに胃のカニユー
レを通す。37°Cの5.4%W/Vのグルコース溶液
を1〜2−7分で食道および胃のカニユーレを通して、
胃を潅流させる。流出液はマイクロ−フローpH電極を
通過させて。
反射数装置およびフラット・ベッド記録計に接続された
pHメーターで記録する。胃酸分泌の基底放出を潅流流
出液のpH測定によってモニターする。ヒスタミンの最
大下投与量を連続的に頚静脈中に注入し、安定した胃酸
分泌のプラトーを生じさせ、この伏態が得られたときに
、潅流流出液のP■を測定する。0.25マイクロモt
v/m/分の流速のヒスタミンの注入は最大ヒスタン刺
激胃酸分泌の70%を生じる。ついで、テスト化合物を
第2の頚静脈内に投与し、グルコース溶液(0,2−1
5,4%w/v )で洗い込む。基底放出およびヒスタ
ミン刺激プラトーレベルでの胃酸分泌の差異および該テ
スト化合物によって生じる胃酸分泌の減少を潅流流出液
のpHO差から計算する。ED5゜値(最大胃酸分泌の
50%抑制)は、1匹のラットにテスト化合物の1用量
を投与し、8またはそれ以上の用量のそれぞれについて
少なくとも4匹のラットにおいてこれを繰り返すことに
より測定される。ついで、得られた結果は、標準的最小
二乗法によりED5o値の計算に使用される。
pHメーターで記録する。胃酸分泌の基底放出を潅流流
出液のpH測定によってモニターする。ヒスタミンの最
大下投与量を連続的に頚静脈中に注入し、安定した胃酸
分泌のプラトーを生じさせ、この伏態が得られたときに
、潅流流出液のP■を測定する。0.25マイクロモt
v/m/分の流速のヒスタミンの注入は最大ヒスタン刺
激胃酸分泌の70%を生じる。ついで、テスト化合物を
第2の頚静脈内に投与し、グルコース溶液(0,2−1
5,4%w/v )で洗い込む。基底放出およびヒスタ
ミン刺激プラトーレベルでの胃酸分泌の差異および該テ
スト化合物によって生じる胃酸分泌の減少を潅流流出液
のpHO差から計算する。ED5゜値(最大胃酸分泌の
50%抑制)は、1匹のラットにテスト化合物の1用量
を投与し、8またはそれ以上の用量のそれぞれについて
少なくとも4匹のラットにおいてこれを繰り返すことに
より測定される。ついで、得られた結果は、標準的最小
二乗法によりED5o値の計算に使用される。
ハイデンハイン小胃イヌは、ヨーロッパ特許明細書第1
5188号に記載されている如く準備し、用いることが
できる。
5188号に記載されている如く準備し、用いることが
できる。
モルモットの心房テストにおいて、自然に拍動するモル
モットの右心房摘出部を、固定部およびトランスジュー
サーとの間の張力aooqで15.Zの組織浴中に固定
し、87°Cの温度で、一定のエアレーションヲ行すい
ながう、マクエバンス(McEwens )溶液にひだ
す。トランスジューサーからの出力を増幅する。出力は
、順次、フラット会ベッド記録計に送る。計量されたヒ
スタミンを組織浴に加え、拍数が最大に到達する首で、
ヒスタミンの濃度を段階的に増大させる。組織浴を洗い
出し、テスト化合物を含有する新たなマクエバンス溶液
で満たす、該溶液は60分間組織と接触させ、最大拍数
が記録されるまで、計量されたヒスタミンを再び加える
。テスト化合物の濃度を増大させながら分析を繰り返し
、最大の拍数の50%を与えるヒスタミンの用量を記録
する。投与率(DR)を、拮抗剤の非存在下および存在
下の最大反応の50%を生ずるに必要なヒスタミンの濃
度の比較により計算する。LogD(テスト化合物の濃
度)に対してLog(DR−1)をプロットし。
モットの右心房摘出部を、固定部およびトランスジュー
サーとの間の張力aooqで15.Zの組織浴中に固定
し、87°Cの温度で、一定のエアレーションヲ行すい
ながう、マクエバンス(McEwens )溶液にひだ
す。トランスジューサーからの出力を増幅する。出力は
、順次、フラット会ベッド記録計に送る。計量されたヒ
スタミンを組織浴に加え、拍数が最大に到達する首で、
ヒスタミンの濃度を段階的に増大させる。組織浴を洗い
出し、テスト化合物を含有する新たなマクエバンス溶液
で満たす、該溶液は60分間組織と接触させ、最大拍数
が記録されるまで、計量されたヒスタミンを再び加える
。テスト化合物の濃度を増大させながら分析を繰り返し
、最大の拍数の50%を与えるヒスタミンの用量を記録
する。投与率(DR)を、拮抗剤の非存在下および存在
下の最大反応の50%を生ずるに必要なヒスタミンの濃
度の比較により計算する。LogD(テスト化合物の濃
度)に対してLog(DR−1)をプロットし。
Log(DR−1)縦座標との交点を活性尺度(pA2
値)としてとる。
値)としてとる。
本発明の化合物の活性レベルを説明するために、本発明
者らは、後記実施例の生成物が、該ラットのV−メン潅
流テストで2.0マイクロモル/吻(静脈内投与)以下
のED5o値および該モルモット心房テストで6.0以
上のpA2値を有することを証明している。実施例8の
化合物のED5o値は0.14マイクロモル/kfおよ
びpA2値は7,88である。
者らは、後記実施例の生成物が、該ラットのV−メン潅
流テストで2.0マイクロモル/吻(静脈内投与)以下
のED5o値および該モルモット心房テストで6.0以
上のpA2値を有することを証明している。実施例8の
化合物のED5o値は0.14マイクロモル/kfおよ
びpA2値は7,88である。
式(1)の化合物またはその医薬上許容される塩を。
医学薬と1〜で用いるには、それらは1通常、標迩的な
製剤法に従って、医薬組成物として製剤される。
製剤法に従って、医薬組成物として製剤される。
さらに、本発明は、前記式(1)の化合物またはその医
薬上許容される酸付加塩と医薬上許容される担体からな
る医薬組成物を提供する。
薬上許容される酸付加塩と医薬上許容される担体からな
る医薬組成物を提供する。
式fllの化合物およびその医薬上許容される酸付加塩
は、経口的、非経口的、経皮的または直腸的に投与する
ことができる。
は、経口的、非経口的、経皮的または直腸的に投与する
ことができる。
経口投与で活性な式(11の化合物およびそれらの医薬
上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロ
ゼンジとして処方することができる。
上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロ
ゼンジとして処方することができる。
シロップ処方は、一般に、フレーバーまたは着色剤を含
有する適当な液体担体1例えば、エタノール、グリセリ
ンまたは水中の該化合物または塩の懸濁g!または溶液
からなる。該組成物が錠剤形である場合には、固形処方
の製造に通常使用されるいずれもの適当な医薬上許容さ
れる担体が使用できる。かかる担体の例としては、ステ
アリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロ
ースおよびセルロースが挙げられる。
有する適当な液体担体1例えば、エタノール、グリセリ
ンまたは水中の該化合物または塩の懸濁g!または溶液
からなる。該組成物が錠剤形である場合には、固形処方
の製造に通常使用されるいずれもの適当な医薬上許容さ
れる担体が使用できる。かかる担体の例としては、ステ
アリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロ
ースおよびセルロースが挙げられる。
代表的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的
に許容される油中の該化合物または塩の溶液または懸濁
液からなる。
に許容される油中の該化合物または塩の溶液または懸濁
液からなる。
皮膚への投与用の代表的な組成物は、式(llの化合物
またはその塩が液状の賦形剤中に含有されるローション
およびクリームを包含する。
またはその塩が液状の賦形剤中に含有されるローション
およびクリームを包含する。
代表的な生薬処方は、この方法による投与で活性な式C
1)I7j化合物またはその医薬上許容される塩と、ゼ
ラチン、カカオバターまたは他の低融点の植物性のワッ
クスまたは油脂のような結合剤および/または潤滑剤か
らなる。
1)I7j化合物またはその医薬上許容される塩と、ゼ
ラチン、カカオバターまたは他の低融点の植物性のワッ
クスまたは油脂のような結合剤および/または潤滑剤か
らなる。
好ましくは、該組成物は患者が自分で単一用量を投与で
きるように錠剤またはカプセル剤のような単位投与形と
する。
きるように錠剤またはカプセル剤のような単位投与形と
する。
本発明の医薬組成物は2通常、公知のヒスタミンH2−
拮抗剤に対する本発明の化合物の効力を考慮して許容さ
れる用量レベルで、公知のヒスタミンH2−拮抗剤につ
いて使用されると同様な方法で、消化性潰瘍および胃酸
によって生じたりまたは悪化する他の症吠の治療のため
にヒトに投与される。
拮抗剤に対する本発明の化合物の効力を考慮して許容さ
れる用量レベルで、公知のヒスタミンH2−拮抗剤につ
いて使用されると同様な方法で、消化性潰瘍および胃酸
によって生じたりまたは悪化する他の症吠の治療のため
にヒトに投与される。
すなわち、成人の患者には、式(11の化合物または遊
離塩基として計算したその医薬上許容される塩は、1回
、15〜1500IIg、好ましくは、20〜250q
の経口投与または1.5〜150’F、好ましくは、5
〜20qの静脈内投与、皮下または筋肉内投与で投与さ
れ、該組成物は、1日に1〜6回投与される。
離塩基として計算したその医薬上許容される塩は、1回
、15〜1500IIg、好ましくは、20〜250q
の経口投与または1.5〜150’F、好ましくは、5
〜20qの静脈内投与、皮下または筋肉内投与で投与さ
れ、該組成物は、1日に1〜6回投与される。
つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
。
。
実施例1
f13ペンゾイルパーオギサイド°(水25%)8.l
lyを四塩化炭素900−に溶解し、溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、2−ブロモ−4−メチルピ
リジン79.28 FおよびN−プロモサクシンイミド
90.2fを加え、混合物を還流下17時間攪拌する0
反応混合物を冷却し、約800−に濃縮し、4%塩化ナ
トリウム溶液275−1水275I11/、ついで、2
%臭化水素酸275−で洗浄する。各水性抽出物を、さ
らに、少量の四塩化炭素で再抽出する。有機層を合し、
エーテル220−で希釈し、溶液を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過する。
lyを四塩化炭素900−に溶解し、溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、2−ブロモ−4−メチルピ
リジン79.28 FおよびN−プロモサクシンイミド
90.2fを加え、混合物を還流下17時間攪拌する0
反応混合物を冷却し、約800−に濃縮し、4%塩化ナ
トリウム溶液275−1水275I11/、ついで、2
%臭化水素酸275−で洗浄する。各水性抽出物を、さ
らに、少量の四塩化炭素で再抽出する。有機層を合し、
エーテル220−で希釈し、溶液を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過する。
この溶液を4℃に冷却し、攪拌しながらエーテル180
−中ジメチルアミン47.6gの溶液7〇−を1時間を
要して滴下する。温度は5°Cを超えてはならない。約
O′Cで2時間攪拌し、−夜放置後、混合物を水(2X
200.g)で抽出し、水性抽出物をエーテル150−
で再抽出する。有機層を合し、濃縮して溶媒を除去し、
残渣をエーテル200−で抽出する。エーテル抽出物を
合し、希酢酸で抽出し、酸抽出物を炭酸す) IJウム
で塩基性にしてエーテル(8x200−)で抽出し、エ
ーテル抽出物を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮して淡いこはく電油状の2−ブロモー4−ジメチルア
ミノメチルビリジン88.96fを得る。
−中ジメチルアミン47.6gの溶液7〇−を1時間を
要して滴下する。温度は5°Cを超えてはならない。約
O′Cで2時間攪拌し、−夜放置後、混合物を水(2X
200.g)で抽出し、水性抽出物をエーテル150−
で再抽出する。有機層を合し、濃縮して溶媒を除去し、
残渣をエーテル200−で抽出する。エーテル抽出物を
合し、希酢酸で抽出し、酸抽出物を炭酸す) IJウム
で塩基性にしてエーテル(8x200−)で抽出し、エ
ーテル抽出物を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮して淡いこはく電油状の2−ブロモー4−ジメチルア
ミノメチルビリジン88.96fを得る。
(bl水素化ナトリウム4.5vをテトラヒドロフラ:
/175−に懸濁り、 8−アミノ−1−プロパノ−A
/1 B、26 f (18,5,x )をゆっくり加
える。
/175−に懸濁り、 8−アミノ−1−プロパノ−A
/1 B、26 f (18,5,x )をゆっくり加
える。
混合物を80分間還流下攪拌、加熱し、ついで、冷却す
る。テトラヒドロフラン8〇−中の2−ブロモ−4−ジ
メチルアミノメチルピリ、ジン20,98fをゆっくり
加え、混合物を72時間還流下攪拌する。溶媒を真空下
で除去し、残渣を水20〇−に溶解し、溶液をジクロロ
メタン(8X150−)で抽出する。有機抽出物を合し
、水(2×1O−)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮して、淡い褐色油状の8−(4−ジメチルア
ミノメチルピリジル−2−オキシ)プロピルアミン19
.5fを得る。
る。テトラヒドロフラン8〇−中の2−ブロモ−4−ジ
メチルアミノメチルピリ、ジン20,98fをゆっくり
加え、混合物を72時間還流下攪拌する。溶媒を真空下
で除去し、残渣を水20〇−に溶解し、溶液をジクロロ
メタン(8X150−)で抽出する。有機抽出物を合し
、水(2×1O−)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮して、淡い褐色油状の8−(4−ジメチルア
ミノメチルピリジル−2−オキシ)プロピルアミン19
.5fを得る。
(C18−(4−ジメチルアミノメチルピリジル−2−
オキシ)プロピルアミン2.09fおよびジメチルシア
ノジチオイミドカーボネー)2.0gを室温で20時間
、エタノールlロー中で攪拌する。
オキシ)プロピルアミン2.09fおよびジメチルシア
ノジチオイミドカーボネー)2.0gを室温で20時間
、エタノールlロー中で攪拌する。
反応混合物を蒸発させて、黄色の油を得、それを石油エ
ーテ/L/(沸点60〜80°C)で洗浄する。
ーテ/L/(沸点60〜80°C)で洗浄する。
最後に残ったわずかな石油エーテルを真空下で除去t、
、定1約1的N−シアノ−8−メチル−N−CB−(4
−ジメチルアミノメチルピリジル−2−オキシ)プロピ
91イソチオウレアヲ得る。この物質はさらに精製する
ことなくつぎの工程に用いる。
、定1約1的N−シアノ−8−メチル−N−CB−(4
−ジメチルアミノメチルピリジル−2−オキシ)プロピ
91イソチオウレアヲ得る。この物質はさらに精製する
ことなくつぎの工程に用いる。
(d) N−シアノ−8−メチル−N−r8−(4−ジ
メチルアミノメチルピリジル−2−オキシ)プロピル3
イノチオ゛ウレア8.Ogおよびメチルヒドラジン自、
0−を室温で20時間ジメチルホルムアミド中l〇−中
で攪拌する0反応混合物を濃縮して、油を得、それを石
油エーテルで洗浄し、ジオキサレートとして単離する。
メチルアミノメチルピリジル−2−オキシ)プロピル3
イノチオ゛ウレア8.Ogおよびメチルヒドラジン自、
0−を室温で20時間ジメチルホルムアミド中l〇−中
で攪拌する0反応混合物を濃縮して、油を得、それを石
油エーテルで洗浄し、ジオキサレートとして単離する。
メタノールかう再結晶後、l−メチル−N−8−(4−
ジメチルアミノメチルピリジル−2−オキシ)プロピル
−1H−1,2,4−)リアゾール−8,5−ジγミン
ジオキサレー)1.9Fを得る。融点188〜184°
C0実施例2 (a)8−[4−(1−ピペリジノメチル)ピリジル−
2−オキシ]プロピルアミン4.76Fおよびジメチル
シアノジチオイミドカーボネート3.Olfを室温で2
0時間エタノール5〇−中でamする0反応混合物を蒸
発させて黄色の油を得、石油エーテル(60〜80℃)
で洗浄し、最後に残ったわずかな石油エーテルを真空下
で除去して、定量的に、N−シアノ−8−メチル−N−
CB−(4−(l−ピペリジノメチル)ピリジルー2−
オキシ)プロピルコインチオウレアを得る。この物質は
さらに精製することなくつぎの工程に用いる。
ジメチルアミノメチルピリジル−2−オキシ)プロピル
−1H−1,2,4−)リアゾール−8,5−ジγミン
ジオキサレー)1.9Fを得る。融点188〜184°
C0実施例2 (a)8−[4−(1−ピペリジノメチル)ピリジル−
2−オキシ]プロピルアミン4.76Fおよびジメチル
シアノジチオイミドカーボネート3.Olfを室温で2
0時間エタノール5〇−中でamする0反応混合物を蒸
発させて黄色の油を得、石油エーテル(60〜80℃)
で洗浄し、最後に残ったわずかな石油エーテルを真空下
で除去して、定量的に、N−シアノ−8−メチル−N−
CB−(4−(l−ピペリジノメチル)ピリジルー2−
オキシ)プロピルコインチオウレアを得る。この物質は
さらに精製することなくつぎの工程に用いる。
fbl N−シアノ−8−メチル−N−CB−(4−(
l−ピペリジノメチル)ピリジル−2−オキシ)プロピ
ルコインチオウレア1.85fおよびヒドラジン水化物
1.85−を室温で16時間ジメチルホルムアミド5−
中で攪拌する1反応混合物を濃縮して黄色の油を得、そ
れをまず、n−ヘキサンで、ついでエーテルでトリチュ
レートしてクリーム色の固体を得、それをトルエンから
再結晶して、N−8−r4−(1−ピペリジノメチル)
ピリジ/v−2−オキシ〕プロピA/−iH−1,2,
4−)リアゾール−3,5−ジアミン0.7gを得る。
l−ピペリジノメチル)ピリジル−2−オキシ)プロピ
ルコインチオウレア1.85fおよびヒドラジン水化物
1.85−を室温で16時間ジメチルホルムアミド5−
中で攪拌する1反応混合物を濃縮して黄色の油を得、そ
れをまず、n−ヘキサンで、ついでエーテルでトリチュ
レートしてクリーム色の固体を得、それをトルエンから
再結晶して、N−8−r4−(1−ピペリジノメチル)
ピリジ/v−2−オキシ〕プロピA/−iH−1,2,
4−)リアゾール−3,5−ジアミン0.7gを得る。
融点139〜140°C6これをエタノール中でシュウ
酸によってジオキサレートに変換させる。融点158〜
159℃。
酸によってジオキサレートに変換させる。融点158〜
159℃。
実施例8
N−シアノ−8−メチル−N’−〔9−(4−(l−ピ
ペリジノメチル)ピリジルー2−オキシ)プロピルコイ
ンチオウレア1.51およびメチルヒドラジン1.54
を室温で48時間ジメチルホルムアミド15−中で攪拌
する0反応混合物を濃縮して黄色の油を得、それを石油
エーテルで洗浄し、ジオキサレートとして単離する。メ
タノール−インプロパツールから再結晶後、クリーム色
結晶の1−メチル−N−3−[4−(1−ピペリジノメ
チル)ピリジル−2−オギシ〕プロピル−1H−1,2
,4−)リアシーA/−8,5−ジアミンジオキサレー
ト0.91を得る。融点99〜100°C0実捲例4 医薬組成物 つぎの処方の経口投与用医薬・組成物を得る。
ペリジノメチル)ピリジルー2−オキシ)プロピルコイ
ンチオウレア1.51およびメチルヒドラジン1.54
を室温で48時間ジメチルホルムアミド15−中で攪拌
する0反応混合物を濃縮して黄色の油を得、それを石油
エーテルで洗浄し、ジオキサレートとして単離する。メ
タノール−インプロパツールから再結晶後、クリーム色
結晶の1−メチル−N−3−[4−(1−ピペリジノメ
チル)ピリジル−2−オギシ〕プロピル−1H−1,2
,4−)リアシーA/−8,5−ジアミンジオキサレー
ト0.91を得る。融点99〜100°C0実捲例4 医薬組成物 つぎの処方の経口投与用医薬・組成物を得る。
成 分 重量%Al−メチ
ル−N5−8−[4−1155−ピペリジノメチル)−
2−オキ シ〕プロピル−IH−1,2,4−1−リアゾール−8
,5−ジアミン 二塩基性リン酸カルシウム三水和物 20許町着色料
0.5ポリビニルピロ
リドン 4.゛OBマイクロクリ
スタリンセルロース 8.0トウモロコシ澱粉
8.0グリコール酸ナトリウム
4.0ステアリン酸マグネシウA
O,5成分A(所望によシ、二塩基性リン
酸カルシウム三水和物の代りにラクトースまたはマイク
ロクリスタリンセルロースを用いてもよい)を混合シ。
ル−N5−8−[4−1155−ピペリジノメチル)−
2−オキ シ〕プロピル−IH−1,2,4−1−リアゾール−8
,5−ジアミン 二塩基性リン酸カルシウム三水和物 20許町着色料
0.5ポリビニルピロ
リドン 4.゛OBマイクロクリ
スタリンセルロース 8.0トウモロコシ澱粉
8.0グリコール酸ナトリウム
4.0ステアリン酸マグネシウA
O,5成分A(所望によシ、二塩基性リン
酸カルシウム三水和物の代りにラクトースまたはマイク
ロクリスタリンセルロースを用いてもよい)を混合シ。
ポリビニルピロリドンの濃厚溶液を加え、それを顆粒化
し、乾燥し、乾燥顆粒をふるいに通す、成分Bを乾燥顆
粒に加え、その混合物を圧縮して100〜.150qま
たは200岬の遊離塩基を含む錠剤にする。
し、乾燥し、乾燥顆粒をふるいに通す、成分Bを乾燥顆
粒に加え、その混合物を圧縮して100〜.150qま
たは200岬の遊離塩基を含む錠剤にする。
注射用医薬組成物は、l−メチル−N5−8− r4−
41−ピペリジノメチル)−2−オキシ〕プロピル−I
H−1,2,4−)リアシー/L/−8,5−ジアミ
ンをジオキサレートの塩の形に変換し、これ全滅菌した
パイロジエン不含の水に溶解し、1〜5%ψ溶液を得る
ことによって製造される。溶液をp遇して清澄化し、バ
イアルに充填し、密封し、滅菌する。適当なバイアルは
溶液2−を含有する。
41−ピペリジノメチル)−2−オキシ〕プロピル−I
H−1,2,4−)リアシー/L/−8,5−ジアミ
ンをジオキサレートの塩の形に変換し、これ全滅菌した
パイロジエン不含の水に溶解し、1〜5%ψ溶液を得る
ことによって製造される。溶液をp遇して清澄化し、バ
イアルに充填し、密封し、滅菌する。適当なバイアルは
溶液2−を含有する。
実捲例5
N−シアノ−1−メチル−2−(フェニルメチレン)ヒ
ドラジンカルボキシイミドチオ酸メチルエステル26f
Iをエタノール28−中の8−〔4−(1−ピペリジノ
メチル)ピリジtv−2−オキシ〕プロピルアミン28
fの溶液に加え、混合物を室温で48時間攪拌する。混
合物を2M水性塩酸225−で希釈し、希釈混合物を8
.5時間放置する。
ドラジンカルボキシイミドチオ酸メチルエステル26f
Iをエタノール28−中の8−〔4−(1−ピペリジノ
メチル)ピリジtv−2−オキシ〕プロピルアミン28
fの溶液に加え、混合物を室温で48時間攪拌する。混
合物を2M水性塩酸225−で希釈し、希釈混合物を8
.5時間放置する。
この水性混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を
水で洗浄し、エーテル抽出物を捨てる。
水で洗浄し、エーテル抽出物を捨てる。
水層および洗浄水を合する。合した水溶液を2M水酸化
ナトリウムでPH8のアルカリ性にする。
ナトリウムでPH8のアルカリ性にする。
このアルカリ溶液をクロロホルムで抽出し、クロロホル
ム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて褐色油
状の1−メチル−N’ 8− [4−(l−ピペリジノ
メチル)ピリジル−2−オキシ〕プロピル−I H−1
,2,4−)リアゾール−8,5−ジアミンを得る。こ
のアミンを、それをジオキサレートに変換させることに
よって精製する。すなワチ、エタノール5〇−中に該ア
ミンを溶解させ。
ム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて褐色油
状の1−メチル−N’ 8− [4−(l−ピペリジノ
メチル)ピリジル−2−オキシ〕プロピル−I H−1
,2,4−)リアゾール−8,5−ジアミンを得る。こ
のアミンを、それをジオキサレートに変換させることに
よって精製する。すなワチ、エタノール5〇−中に該ア
ミンを溶解させ。
それとエタノール5〇−中シュウ酸28gを反応させ、
インプロパツール5−を加えて塩を沈殿させる。沈殿物
を滴定で除去し、メタノール−インプロパツールから再
結晶させてl−メ+ルーN5−8−[4−(1−ピペリ
ジノメチル)ピリジル−2−オキシ〕プロピル−1H−
1,2,4−トリアゾール−8,5−ジアミンジオキサ
レート87fを得る。
インプロパツール5−を加えて塩を沈殿させる。沈殿物
を滴定で除去し、メタノール−インプロパツールから再
結晶させてl−メ+ルーN5−8−[4−(1−ピペリ
ジノメチル)ピリジル−2−オキシ〕プロピル−1H−
1,2,4−トリアゾール−8,5−ジアミンジオキサ
レート87fを得る。
該ジオキサレート87fを水2−に溶解し、水酸化ナト
リウム溶液lO−でPH12のアルカリ性にし、アルカ
リ溶液をクロロホルムで抽出する。
リウム溶液lO−でPH12のアルカリ性にし、アルカ
リ溶液をクロロホルムで抽出する。
クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥する。こ
の油をアセトニトリル−エーテルから結晶させてl−メ
チル−N’8− [4−白一ピベリジノメチル)ピリジ
/I/−2−オキシ〕プロピル−IH−1,2,4−)
リアゾール−8,5−ジアミン20.5gを得る。融点
118〜114°C0特許出願人 スミス・クライン・
アンド・フレンチ・ラボラドリース・リミテッド 代理 人弁理士 青 山 葆ほか2名第1頁の続き 優先権主張 @1982年3月31日■イギリス(GB
)■8209540 0発 明 者 ジョージ・シドニイ・サツチイギリス国
イングランド・ハー トフォードシャー・ウニリン・ テライン・ウッド・カラパース ・ウェイ15番
の油をアセトニトリル−エーテルから結晶させてl−メ
チル−N’8− [4−白一ピベリジノメチル)ピリジ
/I/−2−オキシ〕プロピル−IH−1,2,4−)
リアゾール−8,5−ジアミン20.5gを得る。融点
118〜114°C0特許出願人 スミス・クライン・
アンド・フレンチ・ラボラドリース・リミテッド 代理 人弁理士 青 山 葆ほか2名第1頁の続き 優先権主張 @1982年3月31日■イギリス(GB
)■8209540 0発 明 者 ジョージ・シドニイ・サツチイギリス国
イングランド・ハー トフォードシャー・ウニリン・ テライン・ウッド・カラパース ・ウェイ15番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式: 〔式中、1およびに2は同−lたは異なって、炭素数1
〜6のアルキルまたはそれらが結合する窒素原子と共に
ピロリジノまたはピペリジノを形成すル;麟は炭素数1
〜4のアルキレン、 R4は水素、炭素数1〜6のアル
キル、ヒドロキシアルキ/I/(アルキルの炭素数2〜
4)または置換または非置換のフェニルまたはフェニル
アルキル(アルキルの炭素数1〜6)(置換基は、1つ
かそれ以上の炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6の
アルコキシまだはハロゲン);に5およびに6は同一ま
たは異なって、水素、炭素数1〜6のアルキル、ヒドロ
キシアルキ/L/(アルキルの炭素数1〜6)、アルコ
キシアルキA/(各アルコキシおよびアルキルの炭素数
は、各々、1〜6)、炭素数2〜6のア〜ケ二μ、炭素
数2〜6のアルキニル、置換または非1換のフェニルま
たはフェニルアルキ/l/(アルキルの炭素数1〜6)
(置換基は、1つかまたはそれ以上の炭素数1〜6のア
ルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、ハロゲンまたはメ
チレンジオキソ)、置換または非置換のフラニル−、チ
ェニル−またはピリジルアルキ/L/(アルキルの炭素
数1〜6)(置換基は、1つかまたはそれ以上の炭素数
1〜6のアルキルまたは炭素数1〜6のアルコキシ)ま
たはに5および^(−緒になって炭素数1〜6のアルキ
レンまたは=C,R7−基(R7はフェニルまたはピリ
ジル;−は水素または炭素数1〜6のアルキル)を意味
する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 (2)R3がメチレンである前記第(1)項の化合物。 (31R1および−が同一で、炭素数1〜6のアルキル
である前記第(1)項または第(2)項の化合物。 (41R’および1ty)両方がメチルである前記第(
3)項の化か物。 (51R’R2NR3がジメチルアミノメチルである前
記第(1)〜(4)項のいづれか1つの化合物。 (51RIR2Nがピペリジニルである前記第(1)項
または第(2)項の化合物。 (71RI R2NR3がピペリジニルメチルである前
記角田、(2)または(6)項のいづれか1つの化合物
。 (81R’がメチルである前記菓(1)〜(7)項のい
づれか1つの化合物。 (9)R〜・よび麟の両方が水素である前記第(1)〜
(8)項のいづれか1つの化合物。 00)1−メチル−N’ 3− (4−ジメチルアミン
メチルピリジ)v−2−オキシ)プロピ、A/−IH−
1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンまたはそ
の医薬上許容される塩である前記第(1)項の化合物。 ■)R5−3−(4−(1−ピペリジノメチ/L/)ピ
リジ)v−2−オキシ〕プot’y−1tt−1,2,
4−トリアシー/l’ −3,5−ジアミンまたはその
医薬上許容される鳴である前記(1)項の化合物。 (12)1−メチル−R5−3−(4−(1−ピペリジ
ノメチ/L/)ピリジA/−2−オキシ〕プロピ)V−
IH−1,2,4−ト117ゾー1v−3,5−ジアミ
ンまたはその医薬上許容される塩である前記第(1)項
の化合物。 ■)(a)式: (3) 〔式中、K1−R4は後記と同じ〕 で示畑れる化合物を環化してに5および縛が水素の後記
式(1)の化合物を得るか、 fb1式: (9) 〔式中、k1〜R6は後記と同じ、ただし、式(2)で
示される以外の基、ElはNH,E2は硫黄、酸素また
はNHまたはE2は硫黄または酸素、ElはNHを意味
する〕 で示される化合物を環化してに5およびに6が式(2)
で示される基以外の後記式(1)の化合物を得るか、 (C1式: (14) 〔式中、R1−R4は後記と同じ〕 で示される化合物を式: %式%(15) 〔式中、R5およびに6は後記と同じ、Halはハロゲ
ンを意味する〕 で示されるカルバモイルハライドと反応させてtおよび
に6が水素または式(2)で示される基でない後記式(
1)の化合物を得るか、 fd1式: 〔式中、k1〜R3は後記と同じ、Aはアミンと置換し
うる基を意味する〕 で示される化合物を式: 〔式中、k4〜に6は後記と同じ〕 で示される化合物と反応させるか、 (elk5およびに6が水素の後記式(1)の化合物を
式R7−またはR8HCOで示されるアルデヒドまだは
弐R7R8COで示されるケトン(式中、R7およびに
8は後記と同じ)と反応させてに5およびに6が式: %式%(2) で示される後記式(1)の化合物を得るか、(flR5
およびに6が水素の対応する後記式(1)の化合物をギ
酸およびホルムアルデヒドと反応させてR5およびR%
(共にメチルの後記式(1)の化合物を得るか、または fg1式: (18) 〔式中、1〜に4は後記と同じ〕 で示される化合物を式: %式%(19) で示されるアミンと反応させ、 所望により、前記(al〜fflの工程で得られた後記
式(1)の化合物をその塩に変えることを特徴とする式
: (1) 〔式中、−および−は同一または異なって、炭素数1〜
6のアルキルまたはそれらが結合する窒素原子と共にピ
ロリジノまたはピペリジノを形成する;♂け炭素数1〜
4のアルキレン;−は水素。 炭素数1〜6のアルキル、ヒドロキシアルキ/I/(ア
ルキルの炭素数2〜4)または置換または非置換のフェ
ニルマタはフェニルアルキA/(アルキルの炭素数1〜
6)(置換基は、1つかそれ以上の炭素数1〜6のアル
キル、炭素数1〜6のアルコキシまたはハロゲン);に
5およびに6は同一または異なって、水素、炭素数1〜
6のアルキル、ヒドロキシアルキ/I/(アルキルの炭
素数1〜6)、アルコキシアルキ/l/(各アルコキシ
およびアルキルの炭素数は各々1〜6)、炭素数2〜6
0γμケ二ル1次素数2〜6のアルキニル、置換またハ
非置換のフェニ/l/またはフェニルアルキ/l/(ア
ルキルの炭素数1〜6)(置、換基は、1つかまたはそ
れ以上の炭素数1〜6のTμルキシ、炭素数1〜6のア
ルコキシ、ハロゲンまたはメチレンジオキソ)、置換ま
たは非置換の7ヲニルー、チェニル−またはピリジルア
ルチル(アルチルの炭素数1〜6)(置換基は、1つか
またはそれ以上の炭素数1〜6のアルキルまたは炭素数
1〜6のアルコキシ)またはR5およびに6が一緒にな
って炭素数1〜6のアルキレンまたは= CR7−基〔
K7はフェニルまたはピリジル;−は水素または炭素数
1〜6のアルキ)v )を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法
。 04)アミノ基を保護した対応する化合物から反応系内
で式(3)の化合物を得る前記第(13)項の製法。 Q5)アミ7基の保護基がベンジリデン基である前記第
(14)項の製法。 06)式: 〔式中、K1およびに2は同一または異なって、炭素数
1〜6のγルキ/I/またはそれらが結合する窒素原子
と共にピロリジノまたはピペリジノを形成する。 R3
は炭素数1〜4のアルキレン;R4は水素、゛炭素数1
〜6のアルキル、ヒドロキシアルキ/L/(アルキルの
炭素数2〜4)または置換または非置換のフェニルまた
はフェニルアルキ/V(アルキ〃の炭素数1〜6)(置
換基は、1つかそれ以上の炭素数1〜6のアルキル、炭
素数1〜6のアルコキシまたはハロゲン) ; ”’お
よびに6は同一または異なって、水素1次素数1〜6の
アルキル、ヒドロキシアルキ/I/(アルキルの炭素数
1〜6)、アルコキシ(各アルコキシおよびアルキμの
炭素数は各々1〜6)、炭素数2〜6のアルケニル、炭
素数2〜6のアルキニル、置換または非置換のフェニル
またはフェニルアルキ/l/(アルキルの炭素数1〜6
)(置換基は、1つかまたはそれ以上の炭素数のアルキ
ル、炭素数1〜6のアルコキシ、ハロゲンまたはメチレ
ンジオキソ)、置換または非置換の7ラニルー、チェニ
ル−またはピリジルアルキル(アルキルの炭素数1〜6
)(置換基は、1つかまたはそれ以上の炭素数1〜60
アルキルまたは炭素数1〜6のアルコキシ)またはに5
および俵が一緒になって炭素数1〜6のアルキレンまた
は−CR7R8基(R7はフエニlvまたはピリジル;
に8は水素または炭素数1〜6のアルキル)を意味する
〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩および
医薬上許容される担体からなることを特徴とするヒスタ
ミン塊拮抗剤組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8207835 | 1982-03-17 | ||
GB8207835 | 1982-03-17 | ||
GB8209540 | 1982-03-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58170779A true JPS58170779A (ja) | 1983-10-07 |
Family
ID=10529078
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58045830A Pending JPS58170779A (ja) | 1982-03-17 | 1983-03-17 | ピリジン誘導体 |
JP58045831A Pending JPS58170757A (ja) | 1982-03-17 | 1983-03-17 | ピリジン誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58045831A Pending JPS58170757A (ja) | 1982-03-17 | 1983-03-17 | ピリジン誘導体 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS58170779A (ja) |
KR (1) | KR840004100A (ja) |
ZA (2) | ZA831867B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0177016A2 (en) | 1984-10-02 | 1986-04-09 | Ikeda Mohando Co., Ltd. | Pyridyloxy derivatives |
US5440047A (en) * | 1993-06-02 | 1995-08-08 | Central Glass Company, Limited | Method of preparing 2-chloro-pyridinemethanol |
-
1983
- 1983-03-16 KR KR1019830001066A patent/KR840004100A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-03-17 JP JP58045830A patent/JPS58170779A/ja active Pending
- 1983-03-17 ZA ZA831867A patent/ZA831867B/xx unknown
- 1983-03-17 ZA ZA831868A patent/ZA831868B/xx unknown
- 1983-03-17 JP JP58045831A patent/JPS58170757A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0177016A2 (en) | 1984-10-02 | 1986-04-09 | Ikeda Mohando Co., Ltd. | Pyridyloxy derivatives |
US5440047A (en) * | 1993-06-02 | 1995-08-08 | Central Glass Company, Limited | Method of preparing 2-chloro-pyridinemethanol |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA831868B (en) | 1984-05-30 |
KR840004100A (ko) | 1984-10-06 |
JPS58170757A (ja) | 1983-10-07 |
ZA831867B (en) | 1984-01-25 |
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