JPS58170766A - Preparation of n-substituted imidazole - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To prepare the titled compound having antibacterial activity, in high yield and purity, from chemically stable raw materials, without necessitating particular consideration to the hygienic control of the work room, by reacting a triphenylmethanol compound with imidazole in the presence of chlorosulfonic acid. CONSTITUTION:The titled compound is prepared by reacting a triphenylmethanol compound with imidazole in the presence of chlorosulfonic acid or fluorosulfonic acid in an inert organic solvent at -50-+140 deg.C, preferably -20- -80 deg.C if necessary in the presence of an acid acceptor. The amount of the chlorosulfonic acid or fluorosulfonic acid is preferably 0.5-5pts.wt. per 1pt.wt. of the triphenylmethanol compound used as a raw material. The inert organic solvent used as the reaction solvent is preferably methylene chloride, dichloroethane, chloroform, etc.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はトリフェニルメタノール類とイミダゾールとを
クロルスルホン酸あるいはフロロスルホン酸の存在下に
反応させることを特徴とするｌ−トリフェニルメチルイ
ミダゾール類の製造法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing l-triphenylmethylimidazole, which is characterized by reacting triphenylmethanol and imidazole in the presence of chlorosulfonic acid or fluorosulfonic acid.

トリフェニルメタノール類としては置換または非置換の
フェニル基を有するトリフェニルメタノールである。置
換フェニル基の獣換基としては。The triphenylmethanols include triphenylmethanol having a substituted or unsubstituted phenyl group. As a substituent for a substituted phenyl group.

塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル、エチル。Halogen atoms such as chlorine and bromine, methyl and ethyl.

プロピル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ等のアルコキシ基、了り−ル基があげられ具体
的置換フェニル基としてｍ−メチルフェニル、０−クロ
ルフェニル、Ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニ
ル等があげられる。Examples of substituted phenyl groups include lower alkyl groups such as propyl, alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, and propoxy, and aryol groups; specific substituted phenyl groups include m-methylphenyl, 0-chlorophenyl, P-methoxyphenyl, and p-nitrophenyl. etc. can be mentioned.

本＊＊において得られる１−トリフェニルメチルイミダ
ゾール類は抗菌性を有するものとして知られている（　
Ｃｈｅ−、Ｂａｒ、　９３　Ｐ、　５７６　　（１９６
Ｇ）　　；特公昭４７−１８７５２号公報、特公昭４７
−２００１５号公報）。The 1-triphenylmethylimidazole obtained in this book** is known to have antibacterial properties (
Che-, Bar, 93 P, 576 (196
G) ;Special Publication No. 18752/1975, Special Publication No. 18752
-20015 Publication).

従来より、１−トリフェニルメチルイミダゾール類の一
法としては種々の方法が知られている。すなわち、　　
（Ａ））リフエールメチルハライド類とイミダゾール化
薔物を反応させる方法（たとえば時分１８４８−１５３
０７号；特公昭４７−１８７５２号；特開昭５４−１５
１９７０号；特開昭５４−１７７４１号）。Conventionally, various methods have been known as methods for producing 1-triphenylmethylimidazoles. That is,
(A)) A method of reacting riffle methyl halides with imidazolized botanicals (for example, at 1848-153
No. 07; Japanese Patent Publication No. 18752, 1977; Japanese Patent Publication No. 15, 1972
No. 1970; JP-A-54-17741).

（Ｂ）トリフェニルメタノール類とイミダゾールあるい
は活性化したイミダゾール化合物、たとえばトリー（ｌ
−イミダゾリル）ホスフィン、ベンター（１−イミダゾ
リル）ホスホランあるいはイミダゾールマグネシウムハ
ライドとを反応させる方法（たとえば、ＩＩＩ＃公昭４
７−２００１５号；特公昭４７−３２９８２号；特開昭
５４−１５７５６１号；特開昭５５−２６４４号）。(B) Triphenylmethanols and imidazole or activated imidazole compounds, such as tri(l)
A method of reacting with -imidazolyl)phosphine, venter(1-imidazolyl)phosphorane or imidazole magnesium halide (for example, III# Kosho 4
7-20015; Japanese Patent Publication No. 47-32982; Japanese Patent Publication No. 157561-1987; Japanese Patent Publication No. 55-2644).

（Ｃ）　トリフェニルメタノール類とイミダゾールとを
反応促進剤の存在下に反応させる方法で、促進剤として
は、たはえばリンオキシ酸エステル。(C) A method in which triphenylmethanols and imidazole are reacted in the presence of a reaction accelerator, such as a phosphorus oxyacid ester.

塩化チタン、塩化アルミニウム（特舅昭５５−６２０６
７号；特開昭５５−６２０６８号）、が知られている。Titanium chloride, aluminum chloride (Tokusho 55-6206
No. 7; JP-A No. 55-62068) is known.

しかし、上記（Ａ）の方法は原料がハライドであり、取
扱い上手安定である。かつ、衛生管理上特別の配慮を払
わなければならない８等の欠点を有している。（Ｂ）、
　　（Ｃ）法ではトリフェニルメチルハライドを原料と
しない有利性はある。しかし、ハライドに比して不活性
なトリフェニルメタノール類を原料とすることから、一
般に高蟲を要している。一方、イミダゾールを活性な誘
導体に導くためには複雑な操作が加わってくる。さらに
反応促進剤を添加する、場合でも反応温度が高い。However, the method (A) uses halide as a raw material and is stable in handling. In addition, it has a rating of 8, which requires special consideration in terms of hygiene management. (B),
Method (C) has the advantage of not using triphenylmethyl halide as a raw material. However, since the raw material is triphenylmethanol, which is inert compared to halides, it generally requires a high price. On the other hand, converting imidazole into an active derivative requires complicated operations. Even when a reaction accelerator is added, the reaction temperature is high.

しかも目的生成物の１−）リフエールメチルイミダゾー
ル類のほかに副生１物が生じ精製収率が馨い等の欠点を
有している。Moreover, in addition to the target product 1-) rifyle methylimidazole, one by-product is produced, and the purification yield is low.

これらのことから、工業的には化学的に安定な原料を使
用し、かつ工場の衛生管理に特別の配慮の必要のないし
かも収率よく容易に実施しつる方法の開発が望まれてい
た。For these reasons, there has been a desire for the development of an easy-to-implement, high-yield method that uses chemically stable raw materials and does not require special considerations for factory hygiene control.

本発明者らは上記の従来法のもつ欠点を克服し。The present inventors have overcome the drawbacks of the above-mentioned conventional methods.

工業的に収率よく、容易に実施しつる１−トリフェニル
メチルイミダゾール類の製法を開発すべく。To develop a method for producing 1-triphenylmethylimidazole that can be easily carried out with good yield on an industrial scale.

種々研究した。その結果、不活性有機溶媒中でトリフェ
ニルメタノール類とクロルスルホン酸あるいはフロロス
ルホン酸を反応させ、ついでイミダゾールを作用させる
ことにより高品質の１−トリフェニルメチルイミダゾー
ル類を簡単に、かつ収率よく製造しうることを見い出し
た１本発明はこの知見に基づいて完成したものである。I did various research. As a result, by reacting triphenylmethanol with chlorosulfonic acid or fluorosulfonic acid in an inert organic solvent, and then reacting with imidazole, high-quality 1-triphenylmethylimidazole can be easily produced with good yield. The present invention was completed based on this knowledge.

本発明について、以下さらに詳細に説明する。The present invention will be explained in more detail below.

本発明においては、不活性有機溶媒中にトリフェニルメ
タノール類を溶解させて、クロルスルホン酸あるいはフ
ロロスルホン酸を加える。ついでイミダゾールを反応さ
せる。この際必要であれば酸結合剤の存在下で反応して
もよい。In the present invention, triphenylmethanol is dissolved in an inert organic solvent, and chlorosulfonic acid or fluorosulfonic acid is added. Then imidazole is reacted. At this time, if necessary, the reaction may be carried out in the presence of an acid binder.

クロロスルホン酸あるいはフロロスルホン酸の使用量と
しては溶媒のＩＩＩＩｌあるいは反応温度により任意に
選択できるが、好ましくは原料トリフェニルメタノール
類に対して０，５〜５倍重量が好適である。The amount of chlorosulfonic acid or fluorosulfonic acid to be used can be arbitrarily selected depending on the solvent or the reaction temperature, but is preferably 0.5 to 5 times the weight of the raw material triphenylmethanol.

反応溶媒として用いられる不活性有機溶媒としては、メ
チレンクロライド、ジクロルエタン、クロロホルム、ト
リクロルエタン、トリクレン等が工業的に有利に使用さ
れる。必−に応じて反応に使用される酸結合剤として好
ましいものは過剰のイミダゾールである。As the inert organic solvent used as the reaction solvent, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, trichloroethane, trichlene, etc. are industrially advantageously used. A preferred acid binder optionally used in the reaction is imidazole in excess.

反応温度は反応溶媒のｗ鎖あるいはクロルスルホン酸ま
たはフロロスルホン酸の使用量により異なるが、−５０
℃から　１４０℃の範囲で選ぶことができるが、好まし
くは一２０℃〜−８０℃である。The reaction temperature varies depending on the w chain of the reaction solvent or the amount of chlorosulfonic acid or fluorosulfonic acid used, but -50
The temperature can be selected within the range of 140°C to 140°C, but preferably -20°C to -80°C.

このようにして得られた反応液から目的物質の１−トリ
フェニルメチルイミダゾール類を取得する場合、たとえ
ばつゼの方法により得ることができる。When the target substance, 1-triphenylmethylimidazole, is obtained from the reaction solution thus obtained, it can be obtained, for example, by the Tsuze method.

反応液を減圧下に溶媒を留去して、残留物に水を加え、
ついで゛クロロホルムある゛いはメチレンクロライドを
加えて生成物を抽出する。抽出液を濃縮することによっ
て、粗１−トリフェニルメチルイミダゾール類を得るこ
とができる。つぎにこのものを、たとえばアセトニトリ
ルによる再結晶。The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue,
The product is then extracted by adding ``chloroform'' or methylene chloride. By concentrating the extract, crude 1-triphenylmethylimidazole can be obtained. Next, this material is recrystallized using, for example, acetonitrile.

またはカラムクロマトグラフィーなどによって精製すれ
ば高純度の目的物質が得られる。Alternatively, a highly pure target substance can be obtained by purification by column chromatography or the like.

以下に実施例を示す。Examples are shown below.

実施例１゜ 塩化メチレン４５０＋１にトリフェニルメタノール５．
２１ｇ　（０，０２モル）を室温で溶解し、クロルスル
ホン酸２．８０ｇを加え、つい□でイミダゾール６．８
１ｇ　（０，１モル）を添加し１５分反応する０反応終
了後、水５０−１で洗浄し分液したのち、有機層を減圧
下で留去し、残金にエタノール４５■ｌを加えて晶析す
る。濾過水洗後１−）リフェニルメチルイミダゾール４
．６６ｇが得られる（収率７５．１％）。得られた結晶
をエタノールで再結晶すればｓ、ｐ、２２６℃（文献、
値２２６〜２２７℃）の１−トリフェニルメチルイミダ
ゾールが得られる。Example 1゜Methylene chloride 450+1 to triphenylmethanol 5.
21 g (0.02 mol) was dissolved at room temperature, 2.80 g of chlorosulfonic acid was added, and then 6.8 g of imidazole was dissolved in □.
1 g (0.1 mol) was added and reacted for 15 minutes. After the reaction was completed, the organic layer was washed with 50-1 of water and separated, the organic layer was distilled off under reduced pressure, and 45 μl of ethanol was added to the residue. crystallize. After filtration and washing with water 1-) Liphenylmethylimidazole 4
．． 66 g are obtained (yield 75.1%). If the obtained crystals are recrystallized with ethanol, s, p, 226°C (literature,
1-triphenylmethylimidazole with a value of 226-227 DEG C.) is obtained.

元素分析値 Ｃ’−’ＨＮ 計算値　　８５．１３％　　５．８４％　　９．０２％
実測値　　８５．０８％　　５．８０％　　８．９９％
実施例２゜ 実施例１と同様の方法にて、０−クロロフェニルジフェ
ニルメタノール５．９０ｇ　（０，０２モル）をトリフ
ェニルメタノールのかわりに使用する０反応終了後、水
５０１で洗浄し分液したのち、有機層を減圧下で留去し
、残金にアセトニトリル２〇−１を加えて晶析する。濾
過水洗後１−（０−クロロフェニルジフェニルメチルコ
イミダゾール４．９７ｇが得られる（収率７２．１％）
、得られた結晶をエタノールで再結晶すれば−、ｐ、　
１４２〜１４３℃（文献値１４２〜１４５℃）のｌ−〔
０−クロロフェニルジフェニルメチルコイミダゾールが
得られる。Elemental analysis value C'-'HN Calculated value 85.13% 5.84% 9.02%
Actual value 85.08% 5.80% 8.99%
Example 2 In the same manner as in Example 1, 5.90 g (0.02 mol) of 0-chlorophenyldiphenylmethanol was used instead of triphenylmethanol. After completion of the reaction, the mixture was washed with 501 ml of water and separated. Thereafter, the organic layer was distilled off under reduced pressure, and 20-1 of acetonitrile was added to the residue for crystallization. After filtering and washing with water, 4.97 g of 1-(0-chlorophenyldiphenylmethylcoimidazole) is obtained (yield 72.1%)
, If the obtained crystals are recrystallized with ethanol, −, p,
142-143°C (literature value 142-145°C)
0-chlorophenyldiphenylmethylcoimidazole is obtained.

元素分析値 ＣＨＮ 計算値　　７６．６３％　　４．９７％　　８．１２％
実測値　　７６．５７％　　４．９０％　　８．０２％
実験例３゜ 実施例１と同様の方法にて、クロルスルホン酸のかわり
に、フロロスルホン酸２．６０ｇを使用して反応する０
反応終了後、析出したイミダゾールの塩を濾別し、その
濾液について高速液体クロマトグラフィーで、１−トリ
フェニルメチルイミダゾールを確認し、その生成収率を
、１−トリフェニルメチルイミダゾールの標準品を用い
た検量線により求める。その結果は、１−トリフェニル
メチルイミダゾールの生成串は８９％であり、生成収率
は９２．７％である。Elemental analysis value CHN Calculated value 76.63% 4.97% 8.12%
Actual value 76.57% 4.90% 8.02%
Experimental Example 3゜In the same manner as in Example 1, 2.60 g of fluorosulfonic acid was used instead of chlorosulfonic acid.
After the reaction, the precipitated imidazole salt was filtered off, and the filtrate was subjected to high-performance liquid chromatography to confirm 1-triphenylmethylimidazole, and the production yield was determined using a standard product of 1-triphenylmethylimidazole. Determine using the calibration curve. As a result, the production rate of 1-triphenylmethylimidazole was 89%, and the production yield was 92.7%.

高速液体クロマトグラフィーの測定条件カラム；ツルパ
ックスＣＮ−４，６■×２５１移動相；酢酸バッファー
（ｐＨ４，８）　　５００ｍ１＋メタノ一ル４５０１＋
アセトニトリル２５０ｍ１移動相の流速；１ｍｌ／分 検出方法；Ｕ　Ｖ　２５４ｎｍ 手続補正書 昭和５７年５月２Ｓ日 特許庁長官　殿 １、事件の表示 昭和５７年特許層第５３２４４号 ２、発明の名称 Ｎ−置換イミダゾール類の製造法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 郵便番号　１００ 住　所　　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名　称
　　（＋０２）協和醗酵工業株式会社明細書の発明の詳
細な説明の欄 ５、補正の内容 別紙のとおり （１）　　明細書の下記の個所の 「クロルスルホ酸」を「クロロスルホン酸」に訂正する
。Measurement conditions for high performance liquid chromatography Column: Trupax CN-4,6 x 251 Mobile phase: Acetate buffer (pH 4,8) 500ml + methanol 4501+
Acetonitrile 250 ml Mobile phase flow rate: 1 ml/min Detection method: UV 254 nm Procedural amendment May 2, 1980 Commissioner of the Patent Office 1, Indication of case 1982 Patent layer No. 53244 2, Title of the invention N- Manufacturing method for substituted imidazoles 3, relationship with the case of the person making the amendment Patent applicant Postal code: 100 Address: 6-1 Otemachi-chome, Chiyoda-ku, Tokyo Name (+02) Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Invention as described in the specification Column 5 of Detailed Explanation, Contents of Amendment As shown in the attached sheet (1) "Chlorsulfonic acid" in the following part of the specification is corrected to "chlorosulfonic acid".

ｗ４１頁１２行目 第３頁下から２行目 第４頁７〜８行目、下から３〜２行目 第５頁１７〜１８行目 第７頁２行目 （２）明細書第５頁１行目 「〜−８０℃」を「〜＋８０℃」に訂正する。w page 41 line 12 2nd line from the bottom of page 3 Page 4, lines 7-8, lines 3-2 from the bottom Page 5, lines 17-18 Page 7, line 2 (2) Line 1 of page 5 of the specification Correct "~-80℃" to "~+80℃".

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] トリフェニルメタノール類とイミダゾールとをクロロス
ルホン酸あるいはフロロスルホン酸の存在下に反応させ
ることを特徴とする１−トリフェニルメチルイミダゾー
ル類の製造法A method for producing 1-triphenylmethylimidazole, which comprises reacting triphenylmethanol and imidazole in the presence of chlorosulfonic acid or fluorosulfonic acid.