JPS58164593A - Beta-lactam compound - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound (salt) of formulaI R1 is (substituted)thiazolyl (mercapto) or (substituted)phenyl; R2 is halogen, cyano, carbamoyl, lower alkylmercapto or O-lower alkylcarboxyimidoyl; R3 is H, salt-forming cation or protecting group of the carboxylic acid . EXAMPLE:7- 2-Chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)actamido -3-(2-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid. USE:An antimicrobial agent against Gram-positive, Gram-negative bacteria, Pseudomonas aeruginosa, myxomycetes, coliform bacilli etc. capable of exhibiting a particularly powerful antimicrobial activity even against resistant Gram- negative bacteria. PROCESS:A compound of formula II or a reactive derivative (salt) at the amino group is reacted with an acid of formula III or a reactive derivative (salt) at the COOH group thereof.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般弐山： ＨＲ２ ０ＯＲ４ で表されるβ−ラクタム化合物に関する。[Detailed description of the invention] The present invention relates to the following general Niyama: HR2 0OR4 It relates to a β-lactam compound represented by

従来、ペニシリン及びセファロスポリン系化合物はダラ
ム陽性菌、ダラム陰性菌に対し、広い抗菌活性を示し、
いくつかの半合成ペニシリン又はセファロスポリンが市
販され、各種感染性疾病の治療剤として臨床的に用いら
れている。Conventionally, penicillin and cephalosporin compounds have shown broad antibacterial activity against Durham-positive and Durham-negative bacteria.
Several semi-synthetic penicillins or cephalosporins are commercially available and are used clinically as therapeutic agents for various infectious diseases.

しかし、臨床上重篤な感染症の原因となる緑膿菌や変形
菌等に対して抗菌活性を示す治療剤は数少ない、、また
、これら市販の薬剤は耐性菌により産生されるβ−ラク
タマーゼに対し不安定であり、現在臨床上問題とされる
薬剤耐性菌に対し抗菌活性が低い等の欠点がある〔ニュ
ーヨーク市アカデミツクプレス１９７２年発行、Ｅ。However, there are only a few therapeutic agents that exhibit antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa and Osteomyces that cause clinically serious infections, and these commercially available agents are highly susceptible to β-lactamases produced by resistant bacteria. However, it has drawbacks such as being unstable and having low antibacterial activity against drug-resistant bacteria, which is currently a clinical problem [New York City Academic Press, 1972, E.

Ｈ，フリン編、第１１章Ｗ、　Ｅ、ウィック１セフアロ
スポリン類及びペニシリン類、化学及び生物宅（Ｗ、　
Ｅ、Ｗｉｃｋ　［０ｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎ
ｄ　Ｐｅｎ１ｃｉ１１．ｉｎｓ。Edited by H. Flynn, Chapter 11 W. E. Wick 1 Cephalosporins and Penicillins, Chemical and Biological Home (W.
E, Wick [0ephalosporins an
d Pen1ci11. ins.

Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｊ　、
　Ｅ、　Ｈ，Ｆｌｙｎｎ編１Ａｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒ
ｅｓｓ　　、　　Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ　、　　Ｎ、Ｙ、
、　　１　９　７　２；第１１章）。したがってこのよ
うな病原菌に対し有効な抗菌性を有するβ−ラクタム系
化合物の探索が現在も続行されている。Chemistry and Biology J,
Edited by E. H. Flynn 1 Academic Pr.
ess, New York, N.Y.
, 1972; Chapter 11). Therefore, the search for β-lactam compounds that have antibacterial properties that are effective against such pathogenic bacteria is currently continuing.

本発明者らは、前記一般式（１）で示されるβ−ラクタ
ム化合物の合成に成功し、これらが広範囲な抗菌スペク
トルを有し、ダラム陽性菌のみならず、ダラム陰性菌、
特に前述した臨床上問題とされている緑膿菌、変形菌、
大腸菌に対して強い抗菌力を示し、更に耐性ダラム陰性
菌に対しても極めて強い抗菌活性を示すことを見出した
。The present inventors have succeeded in synthesizing a β-lactam compound represented by the general formula (1), which has a broad antibacterial spectrum and is effective against not only Durum-positive bacteria but also Durum-negative bacteria.
In particular, the aforementioned clinical problems such as Pseudomonas aeruginosa and
It has been found that it exhibits strong antibacterial activity against Escherichia coli and also extremely strong antibacterial activity against resistant Durham-negative bacteria.

すなわち本発明を概説すれば、本発明は、前記一般式（
１）〔ただし式中Ｒ１は、いずれも置換又は未置換のチ
アゾリル基、チアゾリルメルカプト基若しくはフェニル
基を示し、Ｒ２は、ハロゲン原子、シアン基、カルバモ
イル基、低級アルキルメルカプト基又は〇−低級アルキ
ルヵルボキシイミドイル基を示し、Ｒ３は、水素又は求
核性化合物残基を示し、Ｒ４は、水素、塩生成カチオン
又はカルボン酸の保穫基を示す〕で表されるβ−ラクタ
ム化合物又はその無毒性塩に関する。。That is, to summarize the present invention, the present invention comprises the general formula (
1) [In the formula, R1 represents a substituted or unsubstituted thiazolyl group, thiazolylmercapto group, or phenyl group, and R2 represents a halogen atom, cyan group, carbamoyl group, lower alkylmercapto group, or 〇-lower A β-lactam compound represented by: an alkylcarboximidoyl group, R3 represents hydrogen or a nucleophilic compound residue, and R4 represents hydrogen, a salt-forming cation, or a carboxylic acid protecting group or a non-toxic salt thereof. .

前記一般式（１）で表される本発明の化合物について更
に詳しく説明する。。The compound of the present invention represented by the general formula (1) will be explained in more detail. .

本発明の化合物では、基Ｒ２の結合する炭素の二重結合
に基因して、立体異性体が存在する。In the compound of the present invention, stereoisomers exist due to the carbon double bond to which the group R2 is bonded.

式中のＲ，における置換基の例としては、アミノ基、保
護されたアミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒ
ドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低
級アルキルメルカプト基等が挙げられる。Examples of the substituent for R in the formula include an amino group, a protected amino group, a halogen, a nitro group, a cyano group, a hydroxy group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a lower alkylmercapto group.

Ｒ２は、ハロゲン原子、例えば塩素又は臭素、シアノ基
、カルバモイル基、低級アルキルメルカプト基例えばメ
チルメルカプト基又はエチルメルカプト基、あるいは〇
−低級アルキルカルボキシイミドイル基、例えは０−メ
チルカルボ　　　Ｈ １ ギシイミドイル基、すなわち−〇−０ＣＨ３で表される
基を示す３） Ｒ３は水素又は求核性化合物の残基であるが、求核性化
合物残基としては、例えばヒドロキシ基、メルカプト基
、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、３−オキ
ンプチリルオキシ基、６−カルボキシプロピオニルオキ
シ基、３−エトキシカルバモイルプロビオニルオキシ基
、４−カルボキシブチリルオキシ基等の置換されていて
もよい炭素数２〜４の低級脂肪族カルボン酸アシルオキ
シ基、マンゾリルオキシ基、２−カルボキシベンゾイル
オキシ基、２−（カルボエトキシカルバモイル）ベンゾ
イルオキシ基、２−（カルボエトキシスルファモイル）
ベンゾイルオキシ基等の置換されていてもよい芳香族カ
ルボン酸アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、フェ
ニルグリシルオキシ基、あるいはとＪｔらの求核性化合
物残基が更にアルキル基、アシル基等で置換されていて
もよく、この場合、置換基の数は通常１〜２個である１
）あるいは求核性化合物残基式は第４級アンモニウム塩
であってもよく、まだＳを介して結合しだヘテロ環すな
わち、ヘテロ環チオ基をも表す２．ここにヘテロ環とは
、０、Ｓ又はＮから週ばれた１〜４個の異棹原子を含有
する５〜６員環であって、窒素原子はオキシド化されて
いてもよい３．これらの異項環としては例えばピリジル
基、Ｎ−オキシドピリジル基、ピリダジニル基、Ｎ−オ
キシトビ、リダジニル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基
、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル
基、トリアゾリル基、テトラゾリルノと等が繁用される
。壕だ、これらのへテロ環上には例えば炭素数１〜乙の
低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、−
・ロゲン原子、トリハロゲン置換低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、メルカプト基、アミン基、カルボキシル基、
カルバモイル基、炭素数１〜３のジ低級−アルキルアミ
ノ低級アルキル基、カルボキシメチル等の置換基を有し
てもよい。、ヘテロ環にこ才１らの置換基が置換する場
合、置換基の数は通常１〜２個である１、Ｒ３で示され
る第４級アンモニウム基としては、例えばピリジニウム
、メチルピリジニウム、６−クロロピリジニウム、３−
ブロモピリジニウム、３−ヨードピリジニウム、４−カ
ルバモイルピリジニウム、４−（Ｎ−ヒドロキシメチル
カルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ−カルボメトキ
シカルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ−シアノカル
バモイル）ピリジニウム、４−（カルボキシメチル）ピ
リジニウム、４−（ヒドロキシメチル）ピリジニウム、
４−（トリフルオロメチル）ピリジニウム、キノリニウ
ム又はルチジニウム等が繁用される。R2 is a halogen atom, such as chlorine or bromine, a cyano group, a carbamoyl group, a lower alkylmercapto group, such as a methylmercapto group or an ethylmercapto group, or a 0-lower alkylcarboximidoyl group, such as a 0-methylcarbo H 1 giciimidoyl group, 3) R3 is hydrogen or a residue of a nucleophilic compound, and examples of the nucleophilic compound residue include a hydroxy group, a mercapto group, an acetyloxy group, and a propionyl group. An optionally substituted lower group having 2 to 4 carbon atoms such as oxy group, 3-okynebutyryloxy group, 6-carboxypropionyloxy group, 3-ethoxycarbamoylprobionyloxy group, 4-carboxybutyryloxy group, etc. Aliphatic carboxylic acid acyloxy group, manzolyloxy group, 2-carboxybenzoyloxy group, 2-(carboethoxycarbamoyl)benzoyloxy group, 2-(carboethoxysulfamoyl)
An optionally substituted aromatic carboxylic acid acyloxy group such as a benzoyloxy group, a carbamoyloxy group, a phenylglycyloxy group, or a nucleophilic compound residue of Jt et al. is further substituted with an alkyl group, an acyl group, etc. In this case, the number of substituents is usually 1 to 2.
) Alternatively, the nucleophilic compound residue formula may be a quaternary ammonium salt and still represent a heterocycle bonded via S, ie, a heterocycle thio group. Here, the term "heterocycle" refers to a 5- to 6-membered ring containing 1 to 4 heterologous atoms separated from 0, S, or N, and the nitrogen atom may be oxidized. Examples of these heterocyclic rings include pyridyl group, N-oxidepyridyl group, pyridazinyl group, N-oxytobi, ridazinyl group, pyrazolyl group, diazolyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group, oxadiazolyl group, triazolyl group, and tetrazolyl group. used. On these heterocycles, for example, lower alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, lower alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms, -
・Rogen atom, trihalogen-substituted lower alkyl group, hydroxy group, mercapto group, amine group, carboxyl group,
It may have a substituent such as a carbamoyl group, a di-lower-alkylamino lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or carboxymethyl. When the heterocycle is substituted with a substituent such as Kosai 1, the number of substituents is usually 1 to 2. Examples of the quaternary ammonium group represented by 1 and R3 include pyridinium, methylpyridinium, 6- Chloropyridinium, 3-
Bromopyridinium, 3-iodopyridinium, 4-carbamoylpyridinium, 4-(N-hydroxymethylcarbamoyl)pyridinium, 4-(N-carbomethoxycarbamoyl)pyridinium, 4-(N-cyanocarbamoyl)pyridinium, 4-(carboxymethyl) ) pyridinium, 4-(hydroxymethyl)pyridinium,
4-(trifluoromethyl)pyridinium, quinolinium, lutidinium, etc. are frequently used.

Ｒ４は水素原子、環生成カチオン又はカルボン酸の保護
基である。塩類としてはアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩が挙げられ、カルボン酸の保護
基としてはアルキル基、低級アルコキシメチル基、低級
アルキルメルカプトメチル基、低級アルカノイルオキシ
メチル基、アラルキル基、アリール基、シリル基等の従
来のペニシリン及びセファロスポリン系化合物で通常使
用されているものが挙げられる、。R4 is a hydrogen atom, a ring-forming cation, or a carboxylic acid protecting group. Examples of salts include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, and ammonium salts, and examples of protecting groups for carboxylic acids include alkyl groups, lower alkoxymethyl groups, lower alkylmercaptomethyl groups, lower alkanoyloxymethyl groups, aralkyl groups, and aryl groups. and silyl groups commonly used in conventional penicillin and cephalosporin compounds.

本発明の化合物は、下記一般式（■）：０ＯＲ４ 〔一般式中、Ｒ３及びＲ４は式（１）と同義である〕で
表される化合物若しくはそのアミン基における反応性誘
導体又はそれらの塩類で表される化合物と一般式（１１
０： 〔一般式中のＲ，及びＲ２は式（１）と同義である〕で
表される酸又はこの酸のカルボキシ基における反応性誘
導体若しくはそれらの塩類とを作用させることにより製
造できる。The compound of the present invention is a compound represented by the following general formula (■): 0OR4 [in the general formula, R3 and R4 have the same meanings as formula (1)], a reactive derivative thereof in the amine group, or a salt thereof. The represented compound and the general formula (11
0: It can be produced by reacting with an acid represented by [R and R2 in the general formula have the same meanings as in formula (1)], a reactive derivative of the carboxy group of this acid, or a salt thereof.

原料として用いる前記一般式（ｌｒｌ）で表される化合
物は、例えばＲ１置換グリオキシル酸誘導体とハロメチ
レントリフェニルホスホランの反応ニ゛より製造できる
１゜ また、他方の原料である前記一般式Ｑｌ）で表される酸
は工業的に容易に入手可能である。The compound represented by the general formula (lrl) used as a raw material can be produced, for example, by the reaction of an R1-substituted glyoxylic acid derivative and halomethylenetriphenylphosphorane. The acid represented by is easily available industrially.

次に本発明の化合物の製造方法の実施態様を説明する。Next, embodiments of the method for producing the compound of the present invention will be described.

反応剤として一般式＠）で表される化合物を遊離酸（若
しくはその塩）の状態で反応させるときは、通常Ｎ、　
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ、
Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−カルボニル
（２−メチルイミダゾール）、リン酸トリアルキルエス
テル、ポリリン酸エチルエステル、オキシ塩化リン、三
塩化リン、２−クロロ−１，ムク−ジオキサホスホラン
またはオキザリルクロリド等の脱水縮合剤の存在下に反
応を行うのが好ましい。When reacting a compound represented by the general formula @) in the form of a free acid (or its salt) as a reactant, N,
N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide, N,
N'-diethylcarbodiimide, N,N'-carbonyl (2-methylimidazole), phosphoric acid trialkyl ester, polyphosphoric acid ethyl ester, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, 2-chloro-1, muc-dioxaphosphorane Alternatively, the reaction is preferably carried out in the presence of a dehydration condensation agent such as oxalyl chloride.

壕だ、一般式（ト）で表される化合物の塩としては、ア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、
及びトリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有
機塩基との塩が挙げられる。１一般式（ト）の化合物の
反応性誘導体としては、通常の酸アミドの合成に用いら
れる反応性誘導体が用いられる。具体的な例として、一
般式（ＩＩＤで表される化合物の酸）・ロゲン化物、酸
無水物、有機又は無機酸との混酸無水物、活性酸アミド
、酸シアニド、活性エステル、酸アジド等が挙けられ、
特に酸塩化物、混酸無水物及び活性アミドが好ましい１
゜ 混酸無水物の例としては、脂肪族〃ルボン酸、芳香族カ
ルボン酸、アルキル炭酸、アルアルキル炭酸、ジアルキ
ルリン酸、ジフェニルリン酸、メタンスルホン酸、ｐ−
）ルエンスルホン酸等との混酸熱°水物が挙げられ、活
性エステルの例としては、シアノメチルエステル、置換
フェニルエステル、置換ベンジルエステル、置換チェニ
ルエステル等が挙げられ、壕だ活性酸アミドの例トして
は、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾール、テトラゾール、サッカリン等
の酸アミドが挙げられる。。Salts of the compound represented by the general formula (G) include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts,
and salts with organic bases such as triethylamine and dicyclohexylamine. 1. As the reactive derivative of the compound of general formula (g), reactive derivatives commonly used in the synthesis of acid amides are used. Specific examples include general formula (acids of compounds represented by IID), rogens, acid anhydrides, mixed acid anhydrides with organic or inorganic acids, active acid amides, acid cyanides, active esters, acid azides, etc. mentioned,
Particularly preferred are acid chlorides, mixed acid anhydrides, and activated amides.
Examples of mixed acid anhydrides include aliphatic carboxylic acids, aromatic carboxylic acids, alkyl carbonates, aralkyl carbonates, dialkyl phosphoric acids, diphenyl phosphoric acids, methanesulfonic acids, p-
) Examples of active esters include cyanomethyl esters, substituted phenyl esters, substituted benzyl esters, substituted chenyl esters, etc. Examples of activated acid amides Examples include acid amides such as imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole, tetrazole, and saccharin. .

一般式（ＩＩ）で表される化合物は遊離、その塩類又は
そのエステル類として反応に供される１、一般式Φ）で
表される化合物の塩類としては、酢酸」篇、ベンゼンス
ルホン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩等
の有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等の無機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、トリメチルアミ／塩、トリエチルアミ
ン塩、ジブチルアミン塩等の有機塩基トの塩等が用いら
れる１、一般式（ＴＩ）で表される化合物ノエステルト
シてはベンツヒドリルエステル、トリクロロエチルエス
テル又はｐ−ニトロヘンシルエステル、アルキルシリル
等のエステルが例示できる。The compound represented by the general formula (II) is subjected to the reaction as a free substance, its salt, or its ester 1. Examples of the salts of the compound represented by the general formula Φ) include acetic acid, benzenesulfonate, Salts with organic acids such as tartrates, trifluoroacetates, and formates; salts with inorganic acids such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, and phosphates; and alkali metals such as sodium salts and potassium salts. Salts of organic bases such as salts, trimethylamine/salts, triethylamine salts, and dibutylamine salts are used. Examples include esters such as Hensyl ester and alkylsilyl.

この反応は通常溶媒中で行われる。溶媒としてはジメチ
ルスルホキシド、メタノール、エタノール、メトキシエ
タノール、ジエチルエーテル、インプロピルエーテル、
ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢
酸エチル、メチルインブチルクトン等の反応に関与しな
い一般有機溶媒が挙けられ、これらの溶媒は水と混合し
て使用することもできる。、、また、この反応は塩基の
存在下に行うことができる１、塩基の例としては、苛性
アルカリ、炭酸アルカリ、重炭酸アルカリ、酢酸アルカ
リ等の無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン
、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン
、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジン等の第３
級アミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等
の第２級アミンを挙げることができる。This reaction is usually carried out in a solvent. As a solvent, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, methoxyethanol, diethyl ether, inpropyl ether,
Examples include general organic solvents that do not participate in the reaction, such as benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, and methyl inbutyl lactone, and these solvents can also be used in combination with water. ,,Also, this reaction can be carried out in the presence of a base1. Examples of the base include inorganic bases such as caustic alkali, alkali carbonate, alkali bicarbonate, alkali acetate, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, Tertiary compounds such as N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, lutidine, collidine, etc.
Examples include secondary amines such as primary amines, diethylamine, and dicyclohexylamine.

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし室温
で行われる。Although the reaction temperature is not particularly limited, it is usually carried out under cooling or at room temperature.

更に一般式（１）で表される本発明の化合物は下記一般
式ｖ）： ○ ００Ｒ４ 〔式中、Ｒ１，Ｒ３及びＲ４は式（１）と同義である〕
で表される化合物とノ・ロメチレントリフェニルホスホ
ラン等とのウイテイツヒ反応によっても、また、下記一
般式（Ｖ）　： ００Ｒ４ 〔式中、Ｒ，、Ｒ２及びＲ４は式（１）と同義であり、
Ｒ５は求核性化合物残基である〕で表される化合物に求
核試剤を作用させることによっても、更に、下記一般式
（ロ） ００Ｒ４ 〔式中、Ｒ２−Ｒ４は式（１）と同義であり、Ｘは塩素
原子又は臭素原子を示す〕で表される化合物にチオ尿素
類を作用させることによっても製造可能である。Further, the compound of the present invention represented by the general formula (1) has the following general formula v): ○ 00R4 [wherein, R1, R3 and R4 are synonymous with the formula (1)]
The following general formula (V): 00R4 [wherein R,, R2 and R4 are synonymous with formula (1) can be,
R5 is a nucleophilic compound residue] By causing a nucleophile to act on the compound represented by the following general formula (b) 00R4 [wherein R2-R4 has the same meaning as formula (1)] and X represents a chlorine atom or a bromine atom] can also be produced by reacting a thiourea with a compound represented by the following.

以上に詳記したごとき製造法によって得られるβ−ラク
タム化合物は、例えばカラムクロマトグラフィー、抽出
法、沈殿法、再結晶等それ自体公知の処理手段によって
精製することができる。また、要すれば所望の塩、エス
テル等にそれ自体公知の方法で変換することができる。The β-lactam compound obtained by the production method described in detail above can be purified by a processing means known per se, such as column chromatography, extraction method, precipitation method, recrystallization method, etc. Moreover, if necessary, it can be converted into a desired salt, ester, etc. by a method known per se.

本発明のβ−ラクタム化合物及びその無毒性塩が有効に
作用する菌及びスピロヘーターの例としては、下記のも
のが例示される。Examples of bacteria and spirochetes on which the β-lactam compound and its nontoxic salt of the present invention effectively act include the following.

ブドウ球菌属、連鎖球菌域、バチルス属（炭痘菌等）、
コリネバクテリウム属（ジフテリア等）、ミコバクテリ
ウム属（結核菌等）、ナイセリア属（淋菌等）、シュー
ドモナス属（緑膿菌等）、ニジエリシア属（大腸菌等）
、シトロバクタ−属、サルモネラ属、シγう属（赤痢菌
等）、クレブシェラ属（肺炎桿菌等）、エンテロバクタ
−属、セラチア属、プロテウス属、ビブリオ属（コレラ
菌等）、ボルデテラ属（百日咳菌等）、ヘモフィルス属
（インフルエンザ菌等）、プルセラ属、連鎖桿菌域（軟
性下度菌等）、クロストリジウム、バクテロイデス、フ
ンバクテリウム、ペブトコツカス、ペブトストレブトコ
ツカス、ベーヨネラ、ニーバクテリウム、フロピオニバ
クテリウム、スピロヘーター。Staphylococcus, Streptococcus, Bacillus (Anthrax, etc.),
Corynebacterium (diphtheria, etc.), Mycobacterium (tuberculosis, etc.), Neisseria (gonococcus, etc.), Pseudomonas (pseudomonas aeruginosa, etc.), Nisierisia (Escherichia coli, etc.)
, Citrobacter, Salmonella, Shigella (Shigella, etc.), Klebsiella (Klebsiella pneumoniae, etc.), Enterobacter, Serratia, Proteus, Vibrio (cholera, etc.), Bordetella (Pertussis, etc.) ), Haemophilus (such as Haemophilus influenzae), Pulsella, Streptococcus (such as S. melabilis), Clostridium, Bacteroides, Humbacterium, Pebtococcus, Pebtostrebtococcus, Veillonella, Niebacterium, Fropionii Bacterium, spirochete.

上記のように、本発明のβ−ラクタム化合物及びその無
毒性塩は、広範囲の抗菌スペクトルを持っている点で優
れており、個個の抗菌活性においても、公知の化合物（
例えば特開昭５６−１６１３９４号公報参照）に比較し
て、優れた活性を持っている。As mentioned above, the β-lactam compound and its nontoxic salt of the present invention are superior in that they have a broad antibacterial spectrum, and their individual antibacterial activities are superior to those of known compounds (
For example, see JP-A-56-161394), it has superior activity.

以下、参考例（原料の製造例）、実施例及び応用例によ
り本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference examples (manufacturing examples of raw materials), examples, and application examples, but the present invention is not limited thereto.

参考例１ アルゴン雰囲気下、ｔ−ブトキシカリウム（３，５６ｆ
、　３０ｍｍｏｔ）をジオキサン（８０１ｎｌ）に懸濁
した。氷冷下、クロロメチルトリフェニルホスホニウム
アイオダイド（１０，９６９，２５ｍ　ｍｏｔ）を加え
、２０分間かくはんし、更に室温で５時間かくはんした
。２−オキンー２−（２−１−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（３，Ｏｔ、１０
ｍｍｏｔ）を氷水冷却下、添加し、１０分間かくはんし
、更に室温で２時間かくはんした。不溶物を涙別し、ｐ
液を食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を留去した。Reference Example 1 Potassium t-butoxy (3,56f
, 30 mmot) was suspended in dioxane (801 nl). Under ice cooling, chloromethyltriphenylphosphonium iodide (10,969,25m mot) was added, stirred for 20 minutes, and further stirred at room temperature for 5 hours. 2-Oquin-2-(2-1-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)ethyl acetate (3,Ot, 10
mmot) was added under cooling with ice water, stirred for 10 minutes, and further stirred at room temperature for 2 hours. Separate the insoluble matter, p
The liquid was washed with saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off.

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル１０”：　３　）によシ精製し、２
−クロロメチレン−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（２，７ｆ、ａ１
％）を得た。異性体Ａ及びＢの比は７対３であった。The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate 10": 3), and 2
-chloromethylene-2-(t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)ethyl acetate (2,7f, a1
%) was obtained. The ratio of isomers A and B was 7:3.

ＮＭＲδ（ＣＤ（ｊｌｓ　） 異性体Ａ　：　１．３Ｂ　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ
）、　１．５０（Ｅｌ、　９Ｈ）。NMRδ(CD(jls) Isomer A: 1.3B (t, J=7Hz, 3H
), 1.50 (El, 9H).

４．４２（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、　６．９０（
ｓ、　ＩＨ）、　　　　’７．１５（ｓ、　ＩＨ）、　
９．３０（θ、１Ｈ）異性体Ｂ　：　１．２０（ｔ、　
Ｊ＝７Ｈ２，３Ｈ）、　１．５３（８，９Ｈ）。4.42(q, J=7Hz, 2H), 6.90(
s, IH), '7.15(s, IH),
9.30 (θ, 1H) Isomer B: 1.20 (t,
J=7H2,3H), 1.53(8,9H).

、４．１７（ｑＩＪ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、、７．１．０（
８，ＩＨ）。, 4.17 (qIJ=7Hz, 2H), , 7.1.0 (
8, IH).

Ｚ４６（θ、ＩＨ）、９．３３（θ、、ＩＨ）参考例２ （ＨＯ ５０チ油性水素化ナトリウム（６９，６ｆ、１、４５　
ｍｏｔ）をｎ−ヘキサン（２００ｍｊＸ２）で洗浄した
後、乾燥ＴＨｙ（４３ｓ’）に懸濁した。この懸濁液に
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸：ｒ−ｆ
ル（１５５９，０，７２５ｍｏｌ　）とギ酸エチＡ、（
１０７，５？、　　１．４５ｍｏｔ）を乾燥ＴＨＦ　（
１４５”Ｏ＋ｄ）に溶解し、室温でかくはんしながら滴
下した。滴下後１４時間がくはんした後、５０チ酢酸水
溶液を加え反応液をｐＨ７に調製した。酢酸エチルで抽
出した後、水層を更にＴＨＥ’−酢酸エチル（１：１．
２５０−×２）混合溶媒で抽出した。抽出液は硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、２−ホル
ミル−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）酢酸エチル（１１７，５ｔ、６７チ）を白色結晶とし
て得た。融点＝１７９〜１８０℃。Z46 (θ, IH), 9.33 (θ,, IH) Reference Example 2 (HO 50 thiolenic sodium hydride (69,6f, 1,45
mot) was washed with n-hexane (200mjX2) and then suspended in dry THy (43s'). Add 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetic acid: r-f to this suspension.
(1559,0,725 mol) and ethyl formate A, (
107.5? , 1.45mot) in dry THF (
145"O+d) and added dropwise while stirring at room temperature. After stirring for 14 hours after the dropwise addition, 50 thiacetic acid aqueous solution was added to adjust the reaction solution to pH 7. After extraction with ethyl acetate, the aqueous layer was Furthermore, THE'-ethyl acetate (1:1.
250-×2) Extraction with a mixed solvent. The extract was dried with sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain ethyl 2-formyl-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetate (117.5t, 67t) as white crystals. Melting point = 179-180°C.

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３２９０．１７１０．１６９０．
１６２０ｍ−’ＮＭＲδ（ＣＤ０１３罰、−ＤＭＳＯ）
１６３°３（ｔ、、、Ｔ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、４．１６（
ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、’１５０（ａ、　１Ｈ）、ａ
ｏｏ（ｓ、ＩＨ）、Ａ５３．（、ｓ、ＩＨ） Ｍａｓｓ　　＠／ｅ（％）：　　２ｊ２（Ｍ　　、　　
３２）、　　１９６（９５）。IR (KBr): 3290.1710.1690.
1620m-'NMRδ (CD013 penalty, -DMSO)
163°3(t, , T=7Hz, 3H), 4.16(
q, J-7Hz, 2H), '150(a, 1H), a
oo(s, IH), A53. (,s,IH) Mass @/e(%): 2j2(M,
32), 196(95).

１６Ｂ（１００）、１４０（７１） 元素分析値　ｃ９Ｈ１ＯＮ２０ｓ４として計算値：　０
，４４．６２：Ｈ，４，１６：Ｎ、１１．５６：Ｓ、ｌ
Ａ２４ 分析値：　０．４４．６５；Ｈ，４，１３：１１１．１
１．６２　：Ｓ、１３．３４ 参考例３ ＨＯ ｂ ＤＭＦ　（５２，８５９ＸＱ、４５ｍｏｔ）にオキシ塩
化リン、（６ａ９ｆ、　　α４５　ｍｏｔ）を水冷下に
て滴下した。滴下後、５０分かくはんした後、クロロホ
ルム（Ｓ　ＯＶ）を加えた。２−ホルミル−２−（２−
ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（４
’５．１Ｆ、α１８　ｍｏｌ　）のクロロホルム（２ｓ
　ｏ−）懸濁液に先に調製した反応液を滴下した。滴下
後、３時間かくはんし反応液を氷冷した。水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えｐＨ７とし、クロロホルムで抽出した
。16B (100), 140 (71) Elemental analysis value Calculated value as c9H1ON20s4: 0
, 44.62:H, 4,16:N, 11.56:S, l
A24 analysis value: 0.44.65; H,4,13:111.1
1.62:S, 13.34 Reference Example 3 Phosphorus oxychloride (6a9f, α45 mot) was added dropwise to HO b DMF (52,859XQ, 45 mot) under water cooling. After the dropwise addition, the mixture was stirred for 50 minutes, and then chloroform (SOV) was added. 2-formyl-2-(2-
formylaminothiazol-4-yl)ethyl acetate (4
'5.1F, α18 mol) of chloroform (2s
o-) The previously prepared reaction solution was added dropwise to the suspension. After the addition, the reaction solution was stirred for 3 hours and cooled on ice. The pH was adjusted to 7 by adding an aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with chloroform.

抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し２
−クロロメチレン−２−（２−ジメチルアミノメチレン
アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（５９，７ｆ
　）　［異性体Ｂ〕を得た。After drying the extract with sodium sulfate, the solvent was distilled off and 2
-chloromethylene-2-(2-dimethylaminomethyleneaminothiazol-4-yl)ethyl acetate (59,7f
) [Isomer B] was obtained.

工Ｒ（ｏｉｔ）　：　１７１０．１６１０１ｙｎ−’Ｎ
ＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　　１．３０（ｔ、、Ｔ−７Ｈ２
，３Ｈ）。Engineering R (oit): 1710.16101yn-'N
MRδ(CDCl2) 1.30(t,,T-7H2
, 3H).

３．１０（ｓ、６Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７Ｈ２，２
Ｈ）、　Ｚｏｏ（ｓ、ＩＨ）、７．５０（日、ＩＨ）、
８．３０（ｓ、１’Ｈ）Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　Ｃ！Ｉｌ）
：　２８９　（２１）、　２８８（９）、　２８７（５
３）、２５２（５６）、２０６（４４）。3.10 (s, 6H), 4.26 (q, J=7H2,2
H), Zoo (s, IH), 7.50 (Japanese, IH),
8.30 (s, 1'H) Mass m/e C! Il)
: 289 (21), 288 (9), 287 (5
3), 252 (56), 206 (44).

１５２（１００）、１５１（２２） 参考例４ ２−クロロメチレン−２−（２−ジメチルア　　　　□
ミノメチレンアミノチアゾールー４−イル）酢酸エチル
（５９，７ｔ　）　［異性体Ｂ〕を水冷下にて、ギ酸−
酢酸無水物（６ａ５ＩＩＩ７りを加え、室温で３時間か
くはんした。反応液に（４００ｍ／）の水を加え、減圧
下で濃縮した。濃縮物は酢酸エチルで抽出した。この抽
出液を炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄した後
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると黄色結晶
物が得られた。酢酸エチルから再結晶して２−クロロメ
チレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸エチル（２ａ８Ｆ、２−ホルミル−２−（２−
ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチルから
通して５５慢〕〔異性体Ｂ〕を得た。融点：９９〜１０
０′ｃ。152(100), 151(22) Reference example 4 2-chloromethylene-2-(2-dimethyla □
Minomethyleneaminothiazol-4-yl)ethyl acetate (59,7t) [isomer B] was mixed with formic acid-4-yl under water cooling.
Acetic anhydride (6a5III) was added and stirred at room temperature for 3 hours. (400 m/) of water was added to the reaction mixture and concentrated under reduced pressure. The concentrate was extracted with ethyl acetate. This extract was diluted with sodium hydrogen carbonate. The aqueous solution was then washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain a yellow crystalline product. Recrystallized from ethyl acetate and 2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl) ) Ethyl acetate (2a8F, 2-formyl-2-(2-
(formylaminothiazol-4-yl) ethyl acetate to give 55% [isomer B]. Melting point: 99-10
0'c.

工Ｒ（ＫＢｒ）：　１７１０．１６９５，１５６５．１
２９０゜１　２６０　ｃｍ−’ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）１．２６（ｔ、Ｊ＝７Ｈ２，５
Ｈ）。Engineering R (KBr): 1710.1695, 1565.1
290゜1 260 cm-' NMRδ (CDCl3) 1.26 (t, J=7H2,5
H).

４．２０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｅ、Ｉ
Ｈ）、７．６０（ｓ、ＩＨ）、ａ４８（日、　　ＩＨ）
、　　１２．２２（ｂｓ、　　ＩＨ）Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ
（％）：２６０（Ｍ”、１６）、２３４（２１）。4.20 (q, J = 7Hz, 2H), 7.14 (e, I
H), 7.60 (s, IH), a48 (Japanese, IH)
, 12.22 (bs, IH) Mass m/e
(%): 260 (M”, 16), 234 (21).

２３２（５８）、１８６（２４）、１５１（１００） 元素分析値　（！、　Ｈ９ｃｔＮ２　ｏ、　ｓとして計
算値：　Ｃ，４１，４６：Ｈ，！１．４８：Ｎ、　１０
．７５分析値：　０．４１，５５；Ｈ，３，４２：Ｎ、
　１０．８０参考例５ ＨＣ１ ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル（０，１１［異性体Ｂ〕に
濃塩酸を加えｐＨ１とした。232 (58), 186 (24), 151 (100) Elemental analysis value (!, Calculated value as H9ctN2 o, s: C, 41, 46:H, !1.48:N, 10
．． 75 analysis value: 0.41,55;H, 3,42:N,
10.80 Reference Example 5 HC1 Concentrated hydrochloric acid was added to 2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)ethyl acetate (0,11 [isomer B]) to adjust the pH to 1.

この混合物を７０℃に加熱し７時間かくはんした。反応
液を冷却し、１規定水酸化ナトリウムで中性とした。こ
の溶液を酢酸エチル（２５ｄ）で抽出した。水洗後、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると茶色の油状
物が（ｏ、　１ｒ）得られた。このものはＮＭＲスペク
トルから２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル〔異性体Ａ及びＢの比が１
：　２．７　’）の混合物であることが判明した。The mixture was heated to 70°C and stirred for 7 hours. The reaction solution was cooled and neutralized with 1N sodium hydroxide. This solution was extracted with ethyl acetate (25d). After washing with water, it was dried with sodium sulfate. When the solvent was distilled off, a brown oil (o, 1r) was obtained. From the NMR spectrum, this product was found to be ethyl 2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetate [the ratio of isomers A and B is 1].
: 2.7').

異性体Ａ Ｍａｓｓ　ｒＱ／ｅ　（％）　：　２３４（４１）、　
２３２（１００）。Isomer A Mass rQ/e (%): 234 (41),
232 (100).

１９７（６７）、１５１（９４）、１２５（９２） ＮＭＲδ（ｃＤｃｚ３）ｔ３ｓ（ｔ、、Ｔ−７Ｈｚ、３
Ｈ）。197 (67), 151 (94), 125 (92) NMR δ (cDcz3) t3s (t,, T-7Hz, 3
H).

４．３８（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、５．６７（ｂｓ、
２Ｈ）、＆４７（ｓ、ＩＨ）、’２０７（ｓ、ＩＨ） 異性体Ｂ 融点：６５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４５０．３３００．３１７０，３
０００゜、１７００．１６３５，１６０５．１５４０゜
１２５０　ｃｍ−’ ＮＭＲδ（ＯＤＣ／＝３）１．３３（ｔ、Ｊ＝７Ｈ２，
５Ｈ）。4.38 (q, J-7Hz, 2H), 5.67 (bs,
2H), &47(s, IH), '207(s, IH) Isomer B Melting point: 65°C IR (KBr): 3450.3300.3170,3
000°, 1700.1635, 1605.1540° 1250 cm-' NMRδ (ODC/=3) 1.33 (t, J=7H2,
5H).

４．３０（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、５．７３（ｂｓ、
２Ｈ）、６．７７（ｓ、ＩＨ）。4.30 (q, J-7Hz, 2H), 5.73 (bs,
2H), 6.77 (s, IH).

７．４９（ｓ、ＩＨ） Ｍａｓｓ　　ｍ／ｅ　　θＱ：　　　２３４（４０）、
　　２３２（１００）。7.49 (s, IH) Mass m/e θQ: 234 (40),
232 (100).

１９７（６６）、１６９（３０）、１５１（９８）、１
２５（９７） 参考例６ ２−ホルミル−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸エチル（ｔ　Ｏｔ、４、１　ｍ　ｍｏｔ
）をＤＭＦ　（５−）に溶解し、オキシ塩化リン（０，
７８ｆ、５．１４ｍｍｏｔ）を添加した後、１００℃で
１時間加熱かくはんした。反応液を室温まで冷却した後
、１Ｎ−水酸化ナト　　　　□リウム水溶液を加えｐＨ
７とした。酢酸エチルで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、ＤＭＦを含存する２−クロロメチレ
ン−２−（２−ジメチルアミノメチレンアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸エチル［：異性体Ａ：Ｂ−１：２．
７］を油状物（ｔ　ｘ　ｔ　）として得た。197 (66), 169 (30), 151 (98), 1
25(97) Reference Example 6 2-formyl-2-(2-formylaminothiazole-
4-yl) ethyl acetate (t Ot, 4,1 m mot
) was dissolved in DMF (5-) and phosphorus oxychloride (0,
After adding 78 f, 5.14 mmot), the mixture was heated and stirred at 100° C. for 1 hour. After cooling the reaction solution to room temperature, 1N-sodium hydroxide aqueous solution was added to adjust the pH.
It was set at 7. It was extracted with ethyl acetate and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated and ethyl 2-chloromethylene-2-(2-dimethylaminomethyleneaminothiazol-4-yl)acetate [:isomer A:B-1:2.
7] was obtained as an oil (t x t ).

ＮＭＲδ（ＣＤ０１ｓ　） 異性体Ａ　：　１．４０（ｔ、　、Ｔ−７Ｉ（２，３Ｈ
）、　３．０６（＋１．Ｊ−２Ｈｚ、６Ｈ）、４．４０
（ｑ。NMRδ (CD01s) Isomer A: 1.40 (t, , T-7I (2,3H
), 3.06 (+1.J-2Hz, 6H), 4.40
(q.

、Ｔ−７Ｈｚ、２Ｈ）、＆７６（ｓ、ＩＭ）。, T-7Hz, 2H), &76(s, IM).

７．３！ｌ（８，ＩＨ）、ａ１６（ｓ、ＩＨ）異性体Ｂ
　：　１．３０（ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、１１０（
ｓ、６Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ。7.3! l(8,IH), a16(s,IH) isomer B
: 1.30(t, J-7Hz, 3H), 110(
s, 6H), 4.26(q, J-7Hz.

２Ｈ）、７．００（ｓ、ＩＨ）、７．５０（ｓ。2H), 7.00 (s, IH), 7.50 (s.

ＩＨ）、ａ３ｏ（ｓ、ＩＨ） 参考例７ ２−クロロメチレン−２−Ｃ２−ジメチルアミノメチレ
ンアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル［１，４１
Ｆ、異性体Ａ：Ｂ−１：２．７：］の混合物にギ酸−酢
酸無水物（２，８ｄ　）を加え、室温で２日間かくはん
した。反応液に水を加え、減圧下、溶媒を留去した。残
渣に酢酸エチルを加え抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶
液、次いで水で洗浄した。硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し
溶媒を留去すると２−クロロメチレン−２−（２−ホル
ミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル［１，２
ｆ、異性体混合物〕か得られた。カラムクロマトグラフ
ィーで精製し異性体Ｂ（０，６ｓ　ｙ　）及び異性体Ａ
　（０，１９９）を得た。IH), a3o(s, IH) Reference Example 7 2-chloromethylene-2-C2-dimethylaminomethyleneaminothiazol-4-yl)ethyl acetate [1,41
F, isomer A:B-1:2.7:] Formic acid-acetic anhydride (2.8d) was added to the mixture and stirred at room temperature for 2 days. Water was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate and washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with water. After drying with IJum and distilling off the solvent, 2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)ethyl acetate [1,2
f, isomer mixture] was obtained. Purified by column chromatography to obtain isomer B (0,6s y ) and isomer A.
(0,199) was obtained.

異性体Ｂ 融点：１０３〜１０４℃ 工Ｒ（ＫＢｒ）：　１７１０．１６９５，１５６５．１
２９０゜１２６０　ｃｍ−’ ＮＭＲδ（ＯＤＯ４３）１．２６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、、
３Ｈ）。Isomer B Melting point: 103-104°C Engineering R (KBr): 1710.1695, 1565.1
290°1260 cm-' NMRδ (ODO43) 1.26 (t, J=7Hz,
3H).

４．２０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、Ｉ
Ｈ）、７．６０（ｓ、ＩＨ）、８．４８（ｓ、ＩＨ）、
１２．２２（ｂθ、１Ｈ）Ｍａｓｓｍ／ｅ（＄）：　２
６０（Ｍ”、１６）、２３４（２１）。4.20 (q, J = 7Hz, 2H), 7.14 (s, I
H), 7.60 (s, IH), 8.48 (s, IH),
12.22 (bθ, 1H) Massm/e ($): 2
60 (M”, 16), 234 (21).

２３２（５８）、１８６（２４）、１５１（１００） 元素分析値：ｃ９Ｈ９ｃｔＮ２０３ｓとして計算値：　
０．４１．４６；Ｈ，Ａ４８：Ｎ、１０．７５分析値：
　（！、４１．５５；Ｈ，＆４２；Ｎ、１０．８０異性
体Ａ 融点＝１４０〜１４２℃ 工Ｒ（ＫＢｒ）：　　１７４０，１６６０．１４６０，
１３７０゜１５４５．１２８５．１２Ｄｏ、１０５５ｃ
ｍ−’ＮＭＲδ（ＯＤＯｔ３）　：　　１．３６（ｔ、
　：Ｊ−７Ｈ２，３Ｈ）。232 (58), 186 (24), 151 (100) Elemental analysis value: Calculated value as c9H9ctN203s:
0.41.46;H, A48:N, 10.75 Analysis value:
(!, 41.55; H, &42; N, 10.80 Isomer A Melting point = 140-142°C Engineering R (KBr): 1740, 1660.1460,
1370°1545.1285.12Do, 1055c
m-'NMRδ(ODOt3): 1.36(t,
:J-7H2,3H).

４．３４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、Ｉ
Ｈ）、７．２０（ｓ、ＩＨ）、ａｓ０（ｓ、ＩＨ）、９
．９６（ｂｓ、ＩＨ）Ｍａｓｓｍ／ｅ（＄）：　２６２
（９）、２６０（Ｍ＋、２５）。4.34 (q, J=7Hz, 2H), 6.96 (s, I
H), 7.20 (s, IH), as0 (s, IH), 9
．． 96 (BS, IH) Massm/e ($): 262
(9), 260 (M+, 25).

２３４（２１）、２３２（５６）、１゜８６（２２）、
１５１（１００） 元素分析値　ａｓ　Ｈ２ＣｔＮ２ｏ３ｓとして計算値：
　Ｃ，４１，４６：Ｈ，３４８：ＩＪ、１０．７５分析
値：　Ｃ，４２，１３；Ｈ，３，６３；Ｎ、　１０．３
５参考例８ ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル（３５２、ｏ、　０１　ｓ
　ｍｏｔ　）　［異性体Ｂ］をアセトン（７０ｍＡ）に
溶解し、高圧水銀灯（４００Ｗ）照射下、１５時間攪拌
した。（ＮＭＲプロトンの積分比から異性体Ａ：Ｂの割
合は１：２である）溶媒を減圧下、留去すると白色結晶
が得られた。234 (21), 232 (56), 1°86 (22),
151 (100) Elemental analysis value as calculated value as H2CtN2o3s:
C, 41, 46: H, 348: IJ, 10.75 Analysis value: C, 42, 13; H, 3, 63; N, 10.3
5 Reference Example 8 Ethyl 2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetate (352, o, 01 s
mot ) [Isomer B] was dissolved in acetone (70 mA) and stirred for 15 hours under irradiation with a high-pressure mercury lamp (400 W). (The ratio of isomers A:B is 1:2 based on the integral ratio of NMR protons.) When the solvent was distilled off under reduced pressure, white crystals were obtained.

カラムクロマトグラフィーにょシ精製し２−クロロメチ
レン−２−（２−ホルミルアミノチア　　ミゾ−ルー４
−イル）酢酸エチル（ｏ、　８ｑり、２５％）［異性体
Ａ〕を得た。尚、同時に原料である異性体Ｂ（２，０８
ｆ、５９％）そして異性体Ａと異性体Ｂの混合物が（α
５ｏ９．１４％）得られた。Purified by column chromatography and purified with 2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiamizo-4).
-yl) ethyl acetate (o, 8q, 25%) [isomer A] was obtained. At the same time, isomer B (2,08
f, 59%) and the mixture of isomer A and isomer B is (α
5o9.14%) was obtained.

上で得た２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸エチル〔異性体Ａ〕の物
性及びスペクトルデータは次のとおりである。融点：１
３９〜１４２℃ＮＭＲδ（、（：！ＤＣ！ｔ３）　　１
．３６（ｔ、Ｊ−７Ｈ２，３Ｈ）。The physical properties and spectral data of 2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)ethyl acetate [isomer A] obtained above are as follows. Melting point: 1
39~142℃NMRδ(,(:!DC!t3) 1
．． 36 (t, J-7H2, 3H).

４ｊ４（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、ＩＨ
）、７．２０（ｓ、ＩＨ）。4j4 (q, J-7Hz, 2H), 6.96 (s, IH
), 7.20 (s, IH).

９．９６（ｂｓ、ＩＨ）、ａｓ０（ｓ、ＩＨ）元素分析
値　ｃ９）（、、０ｔＮ２０３　Ｓとして計算値：　０
．４１．４６：Ｈ，＆４８：Ｎ、１０．７５分析値：　
Ｃ！、　４２．１３　；Ｈ，五６３；Ｎ、１α３５参考
例９ ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル（５，１６ｆ、０．０１９
，８ｍ０ｔ）［異性体Ａ〕を１１−のテトラヒドロフラ
ン懸濁液とし、水酸化カリウム（Ａ３２ｆ、０．０５９
４ｍｏｔ）を水（５５１１１７りに溶かし水冷下、滴下
した。滴下後、室温で３時間かくはんした。反応液は酢
酸エチル−エーテル（４０ｔｄＸ２．　１：１）の混合
溶媒で抽出後、水層を分取し０℃に冷却した。２Ｎの塩
酸でｐＨ２，０に調製した。析出結晶を濾過し、水洗し
風乾後、五酸化リン上で減圧下、乾燥した。薄黄色粉末
物を（４，８７９）得た。乙のものはスペクトル分析の
結果上記カルボン酸の脱ホルミル化体を含有することが
判った。上記粉末化合物に酢酸−ギ酸無水物（１ｏｍｇ
）を加えた後、室温で４．５時間かくはんした。減圧下
濃縮し残渣をｎ−へキサンで洗浄した後、水酸化カリウ
ム上、減圧下に乾燥し、２−クロロメチレン−２−（２
−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸〔異性体
Ａ〕を白色粉末として（４，４６Ｆ、９７チ）得た。9.96 (bs, IH), as0 (s, IH) elemental analysis value c9) (,, 0tN203 Calculated value as S: 0
．． 41.46:H, &48:N, 10.75 Analysis value:
C! , 42.13; H, 563; N, 1α35 Reference Example 9 Ethyl 2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetate (5,16f, 0.019
, 8 m0t) [isomer A] was made into a suspension of 11- in tetrahydrofuran, and potassium hydroxide (A32f, 0.059
4mot) was dissolved in water (551117ml) and added dropwise under water cooling. After the dropwise addition, it was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and ether (40tdX2.1:1), and the aqueous layer was separated. The pH was adjusted to 2.0 with 2N hydrochloric acid. The precipitated crystals were filtered, washed with water, air-dried, and then dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. A pale yellow powder was obtained (4,879 ) was obtained. As a result of spectrum analysis, it was found that the product in B contained the deformylated form of the above carboxylic acid. Acetic acid-formic anhydride (1 omg) was added to the above powder compound.
) was added and stirred at room temperature for 4.5 hours. After concentrating under reduced pressure and washing the residue with n-hexane, it was dried over potassium hydroxide under reduced pressure to give 2-chloromethylene-2-(2
-Formylaminothiazol-4-yl)acetic acid [isomer A] was obtained as a white powder (4,46F, 97T).

融点：１４５〜１４７℃（分解） ＮＭＲδ　（ｄ６−ＤＭＳＯ）：　　７１５（ｓ、ＩＨ
）、７２３（Ｓ、ＩＨ）、ａ５０（ｓ、ＩＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）：　　５５７５．３２００，３０５０．
２９５０゜２４５０．１６８０．　１５６５ｃｒｎ　’
参考しｊｌ　１０　　　　　　　　　　、−ＤＭＦ　（
３ｔｎｌ）にオキシ塩化リン（１，１ｓｔ。Melting point: 145-147°C (decomposition) NMRδ (d6-DMSO): 715 (s, IH
), 723 (S, IH), a50 (s, IH) IR (KBr): 5575.3200, 3050.
2950°2450.1680. 1565crn'
For reference, jl 10, -DMF (
3tnl) to phosphorus oxychloride (1,1st.

７、７　ｍ　ｍｏｔ）を水冷下で滴下し、室温で６０分
かくはんした後、２−ホルミルフェニルｉｔ［エチル（
１，３４５ｆ、７．０　ｍ　ｍｏｌ　）を滴下した。7,7 m mot) was added dropwise under water cooling, and after stirring at room temperature for 60 minutes, 2-formylphenyl it [ethyl (
1,345f, 7.0 mmol) was added dropwise.

室温で３０分かくはんした後、１００℃で４時間加熱か
くはんし、た。反応液を室温まで冷却した後、１Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした。酢酸
エチルで抽出し、＊ｅｔＲマグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、２−クロルメチレンフェニル酢酸エチル〔
異性体Ａ：Ｂ＝３ニア］の油状物（１４５シ、８２％）
ＮＭＲδ　（ＣＤＯ７３）：　　１．２６（ｔ、、Ｔ＝
７Ｈｚ、３Ｈ）。After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was heated and stirred at 100°C for 4 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to make it alkaline. Extracted with ethyl acetate and dried over *etR magnesium. The solvent was distilled off and ethyl 2-chloromethylenephenylacetate [
Isomer A: B = 3 nia] oil (145 ml, 82%)
NMRδ (CDO73): 1.26 (t, , T=
7Hz, 3H).

４．２０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｓ、０
．３Ｈ）、７．１０−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．５０
（ｅ、０．７Ｈ） 参考例１１ ２−クロロメチレンフェニル酢酸エチル（１，４５２，
６，”ｒ　ｍ　ｒｎｏｔ　）　Ｃ異性体−Ａ：ＥＬ＝３
ニア］をＴＨＦ　（５ｍ７りに溶解し、水酸化カリウム
（１，０６２，１９ｍ　ｍｏｔ）を水（１０＋ｎ／）に
溶解し滴下した。室温で２４時間かくはんした後、水（
２０ｔｎｌ）を加え、水層をエーテルで洗浄し、その後
、水層を２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、２−クロロ
メチレンフエニに酢酸（０，７８２，６５チ）〔異性体
Ａ：Ｂ＝３ニア］を結晶として得た。4.20 (q, J=7Hz, 2H), 6.53 (s, 0
．． 3H), 7.10-7.37 (m, 5H), 7.50
(e, 0.7H) Reference Example 11 Ethyl 2-chloromethylenephenylacetate (1,452,
6,”r m rnot ) C isomer-A: EL=3
Potassium hydroxide (1,062,19 m mot) was dissolved in water (10+n/) and added dropwise. After stirring at room temperature for 24 hours, water (
The aqueous layer was washed with ether, and then the aqueous layer was acidified with 2N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and dried over magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 2-chloromethylenephenylacetic acid (0,782,65%) [isomer A:B=3 nia] as crystals.

ＮＭ’Ｒδ（ｃＤｃｚ、）　：　６．６５（８，１３Ｈ
）、　７．１７−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．７０（ｓ
、　　α７Ｈ）、１１．７０（１）θ、１Ｈ） 実施例１ ００Ｈ ＤＭＦ　（０，４７ｆ、６．４５ｍｍｏｔ）を氷冷した
後オキシ塩化り７（０，７９ｆ、　　５．１６ｍｍａｔ
）を加えた。反、応液は５０℃で３０分加熱かくはんし
た後ＴＨＦ（５ｔｎ１．）を加えビルスマイヤー試薬を
得た。２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）酢飯（１，０）、４．３　ｍ　
ｍｏｔ、異性体Ａ）の酢酸エチル（１０−）懸濁液を一
１５℃〜−２０℃に冷却した。NM'Rδ (cDcz, ): 6.65 (8,13H
), 7.17-7.50 (m, 5H), 7.70 (s
, α7H), 11.70(1)θ, 1H) Example 1 00H DMF (0.47f, 6.45mmot) was ice-cooled and then oxychlorinated 7 (0.79f, 5.16mmot)
) was added. After heating and stirring the reaction solution at 50°C for 30 minutes, THF (5tn1.) was added to obtain a Vilsmeier reagent. 2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl) vinegar rice (1,0), 4.3 m
A suspension of isomer A) in ethyl acetate (10-) was cooled to -15°C to -20°C.

この反応液に先に調製したビルスマイヤー試薬を滴下し
た。滴下後、同温度で１時間かくはんした。一方、７−
アミノ−３−（２−メチル−１、３，４−チアジアゾー
ルニラ−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（１，４８？、４、３　ｍ　ｍｏｊ　）をアセト７
−　ＴＨＦ’−水の（２：２：１．３０−）混合溶媒に
懸濁した。０℃に冷却した後、２０チ炭酸カリウム水溶
液を加えｐｌ（８とした。この反応液に先に調製した反
応液を滴下した。滴下時に２０チ炭嶽カリウム水溶液を
用いｐＨ７，５〜８．０に調製した。滴下後１．５時間
０℃にてかくはん後室温下、減圧で溶媒を留去した。残
留物は２Ｎ−塩酸を加えｐＨ２，５とした。析出物は涙
過し、水洗し、風乾した後、ＴＨ’Ｆ（３０ｍ）に溶か
し不溶物を沖過した。ＴＨＦを留去すると黄色粉末物が
（ｔ９７ｆ）得られた。このものに酢酸エチル（６０ｆ
ｎｌりを加え３０分かくはんし濾過した。粉末物として
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（２−メ
チル−１，４４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（異性体Ａ、ｏ９ｏ
ｆ）を得た。またＦ液を減圧で濃縮し白色粉末物として
上述したセフェム化合物（異性体ｎ、ｏ、４５Ｆ）を得
だ。The previously prepared Vilsmeier reagent was added dropwise to this reaction solution. After dropping, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. On the other hand, 7-
Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazolnylaryl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (1,48?,4,3 m moj ) was converted into aceto7
- Suspended in a (2:2:1.30-) mixed solvent of THF'-water. After cooling to 0°C, 20% potassium carbonate aqueous solution was added to bring the pH to 8. The previously prepared reaction solution was added dropwise to this reaction solution. During the dropwise addition, 20% potassium carbonate aqueous solution was used to adjust the pH to 7.5-8. After dropping, the solution was stirred at 0°C for 1.5 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure at room temperature.The residue was adjusted to pH 2.5 by adding 2N hydrochloric acid.The precipitate was filtered and washed with water. After air drying, it was dissolved in TH'F (30m) and the insoluble matter was filtered off. THF was distilled off to obtain a yellow powder (t97f). Ethyl acetate (60m) was added to this powder.
ml of water was added, stirred for 30 minutes, and filtered. 7-[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(2-methyl-1,44-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem- as a powder 4-carboxylic acid (isomer A, o9o
f) was obtained. Further, the F solution was concentrated under reduced pressure to obtain the above-mentioned cephem compound (isomers n, o, 45F) as a white powder.

ＮＭＲδ（ａ６−ＤＭＳＯ） 異性体Ａ　：　２．６６（ｓ、３Ｈ）、五６６（ｑＡＢ
Ｊ＝１８Ｈ２，２Ｈ）、４．２０（（ｌＡＢ　、Ｔ＝１
５Ｈ２，２Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ−４，５Ｈｚ。NMR δ (a6-DMSO) Isomer A: 2.66 (s, 3H), 566 (qAB
J=18H2,2H), 4.20((lAB, T=1
5H2, 2H), 5.20 (d, J-4, 5Hz.

ＩＨ）、５．８３（（１，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ−９
Ｈｚ、ＩＨ）、７．０３（ｓ、ＩＨ）。IH), 5.83 ((1, d, J=4.5Hz, J-9
Hz, IH), 7.03 (s, IH).

７．０６（Ｅｌ、ＩＨ）、ａ５０（ｂｓ、ＩＨ）。7.06 (El, IH), a50 (bs, IH).

９．６３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ） 異性体Ｂ　：　２．６６（ｓ、３Ｈ）、五７０（ｑＡＢ
Ｊ−１８Ｈｚ、２Ｈ）、　　４．４ｏ（ｑＡＢ　Ｊ＝１
５７（Ｚ、２Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ。9.63 (d, J=9Hz, IH) Isomer B: 2.66 (s, 3H), 570 (qAB
J-18Hz, 2H), 4.4o (qAB J=1
57 (Z, 2H), 5.16 (d, J = 4.5Hz.

ＩＨ）、５．７６（ｄ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ、ＩＨ）、７．２０（ｓ、ＩＨ）。IH), 5.76 (d, d, J=4.5Hz, J=9H
z, IH), 7.20 (s, IH).

７．６０（ｓ、、ＩＨ）、８．５３（ｂｓ、ＩＨ）ｙ、
ｚ６（ａ、：Ｊ−９Ｈ２，ＩＨ） 実施例２ ０ＯＨ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド）−ｓ−（２−メ
チル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−６−セフェム−４−カルボン酸（異性体Ａ、０．
４７ｆ、０．８４ｍ　ｍｏｌ　）をメタノール−ＴＩ（
Ｆ（１：１．４ｏｖ）　　　”の混合溶媒に溶かし、０
〜５℃に冷却した。オキシ塩化リン０．２６　ｆ　（１
，６８ｍ　ｍｏｌ、　）を滴下し、更に２時間かくはん
した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えｐＨ
５にした。減圧で溶媒を留去した。残留物は氷冷しｐＨ
２，０とした。析出物は涙過し、風乾した。７−〔２−
クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（２−メチル−１，３，４−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸（異性体Ａ、０．４９Ｆ）を薄黄色状
粉末物として得た。7.60(s,,IH), 8.53(bs,IH)y,
z6(a,:J-9H2,IH) Example 2 0OH 7-[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide)-s-(2-methyl-1,3, 4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-6-cephem-4-carboxylic acid (isomer A, 0.
47f, 0.84 mmol) in methanol-TI (
F (1:1.4ov)” dissolved in a mixed solvent of 0
Cooled to ~5°C. Phosphorus oxychloride 0.26 f (1
, 68 mmol, ) was added dropwise thereto, and the mixture was further stirred for 2 hours. After the reaction, add saturated sodium bicarbonate solution to adjust the pH.
I gave it a 5. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was cooled on ice and the pH
It was set at 2.0. The precipitate was filtered and air-dried. 7-[2-
Chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(2-methyl-1,3,4-
Thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (isomer A, 0.49F) was obtained as a pale yellow powder.

ＮＭＲδ　（ｄ６ＤＭＳＯ）　　２．６６（θ、３Ｈ）
、Ａン［’（（ＩＡＩ３Ｊ−１８Ｈ２，２Ｈ）、　４．
３３　（ｑＡＢ、Ｔ＝１ｉ５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（
（１，Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）、５．６６（ａｄ、、ｒ＝６
Ｈｚ。NMRδ (d6DMSO) 2.66 (θ, 3H)
, Aan['((IAI3J-18H2,2H), 4.
33 (qAB, T=1i5Hz, 2H), 5.12(
(1, J=6Hz, IH), 5.66(ad,, r=6
Hz.

Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、６４６（ｓ、ＩＨ）。J=9Hz, IH), 646(s, IH).

６．８１　（ｓ、　ＩＨ）、　９．５０（ｄ、　Ｊ＝９
Ｈｚ、ＩＨ） 実施例３ Ｃ！　ＨＯｔ ００Ｈ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−６−（２−メチル−１
，５，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−６
−セフェム−４−カルボン酸（異性体Ａ、０．４９１）
は水（２−）の懸濁液とし炭酸水素ナトリウム水浴液を
加えｐＨ１４とし溶液を得た。この溶液はＸＡＤ　−２
カラムに通して精製し、７−［２−クロロメチレン−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（２−メチル−ｉ、　３．４−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム（異性体Ａ）を白色粉末として得た。6.81 (s, IH), 9.50 (d, J=9
Hz, IH) Example 3 C! HOt 00H 7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-6-(2-methyl-1
,5,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-6
-cephem-4-carboxylic acid (isomer A, 0.491)
was made into a suspension in water (2-), and a sodium bicarbonate water bath solution was added to adjust the pH to 14 to obtain a solution. This solution is XAD-2
Purified by passing through a column to obtain 7-[2-chloromethylene-2
-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]
-3-(2-methyl-i, 3.4-thiadiazole-
Sodium 5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate (isomer A) was obtained as a white powder.

ＮＭＲδ　（ｄ６−ＤλイＳｏ）：　　２．６８（ｓ、
３Ｈ）、３．４８（ｑＡＢ−Ｊ＝１７Ｈｚ、２Ｈ）、４
．４６（ｑＡＢ　Ｊ＝　１２Ｈ２，２１Ｈ）、　　ｓ、
ｏ　６　（ｄＪ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．６３（（１，ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ）、６．４４（ｓ、Ｉ
Ｈ）、Ａ８６（ｓ、ＩＨ）。NMRδ (d6-DλiSo): 2.68(s,
3H), 3.48 (qAB-J=17Hz, 2H), 4
．． 46 (qAB J= 12H2, 21H), s,
o 6 (dJ=5Hz, IH), 5.63((1, d
, J=5Hz, J=8H2, IH), 6.44(s, I
H), A86(s, IH).

７．１６（ｂ８．２Ｈ）、９．５０（ｄ、Ｊ＝８Ｈ２，
ＩＨ） 元素分析値　０１７Ｈ１４０ｔＮ６０４Ｓ４Ｎａ”２Ｈ
２０としで計算値：　Ｃ，３４，６７：Ｈ，Ａ０８　：
Ｎ、　１４．２７分析値：　Ｃ！、　３４．５６：Ｈ，
Ａ２０；Ｎ、　１！ｉ、７２実施例４ ＯＯＨ ＤＭＦ　（０，４７ｆ、６．４５　ｍ　ｍｏ！、　）を
氷冷した後、オキシ塩化リン（０，７９ｆ、５．１６　
ｍｍｏｔ）を加えた。反応液は５０℃で３０分加熱かく
はんした後ＴＨＦ（１０ｍ）を加えビルスマイヤー試薬
を得た。２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸（１，Ｏｆ、４．３ｍｍ
ｏｔ、異性体Ａ）の酢酸エチル（１０Ｉ＋！１り懸濁液
を一２０℃〜−２５℃に冷却した。この反応液に先に調
製したビルスマイヤー試薬を滴下した。滴下後回温度に
て１０分かくはんした。一方、７−アミーノデスアセト
キシセフアロスポラン酸（０，９２り、４．３　ｍｍｏ
ｔ）をアセトン−ＴＨＦ−水の（２：２”：　１．　３
０ｔｎｌ）混合溶媒に懸濁した。０℃〜−５℃に冷却し
た後、２０チ炭酸カリウム水溶液を加えｐＨ８とした。7.16 (b8.2H), 9.50 (d, J=8H2,
IH) Elemental analysis value 017H140tN604S4Na”2H
Calculated value with 20: C, 34, 67: H, A08:
N, 14.27 Analysis value: C! , 34.56:H,
A20; N, 1! i, 72 Example 4 After cooling OOH DMF (0,47f, 6.45 m mo!, ) on ice, phosphorus oxychloride (0,79f, 5.16
mmot) was added. The reaction solution was heated and stirred at 50° C. for 30 minutes, and then THF (10 m) was added to obtain a Vilsmeier reagent. 2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetic acid (1,Of, 4.3mm
A suspension of ot, isomer A) in ethyl acetate (10I+!1) was cooled to -20°C to -25°C. The previously prepared Vilsmeier reagent was added dropwise to this reaction solution. Stirred for 10 minutes.Meanwhile, 7-aminodesacetoxycephalosporanic acid (0.92 mmol, 4.3 mmo
t) of acetone-THF-water (2:2”: 1.3
0tnl) was suspended in a mixed solvent. After cooling to 0°C to -5°C, a 20% potassium carbonate aqueous solution was added to adjust the pH to 8.

この反応液に先に謔製した反応液を２０分で滴下した。The previously prepared reaction solution was added dropwise to this reaction solution over 20 minutes.

滴下時に２０％炭酸カリウム水溶液を用いｐＨ７，５〜
８，０に調製した。滴下後、　　　□１時間０℃にてか
くはんした。減圧で溶媒を留去した。残留物は酢酸エチ
ルで抽出した。水層を分液し２Ｎ−塩酸を加えｐＨ２，
５とした。析出物は濾過し、水洗し、風乾した後ＴＨＦ
　２０　ｍに溶かし不溶物を濾過した。ＴＨＦを留去す
ると白色粉末物として７−〔２−クロロメチレン−２−
（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕デスアセトキシセファロスポラン酸（異性体Ａ、
１．１９ｆ）を得た。During dropping, use 20% potassium carbonate aqueous solution to pH 7.5~
Adjusted to 8.0. After dropping, the mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate. Separate the aqueous layer and add 2N hydrochloric acid to pH 2.
I gave it a 5. The precipitate was filtered, washed with water, air-dried, and then dissolved in THF.
The solution was dissolved in 20 ml of water and the insoluble matter was filtered. When THF is distilled off, 7-[2-chloromethylene-2-
(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]desacetoxycephalosporanic acid (isomer A,
1.19f) was obtained.

ＮＭＲδ（ａ６−ＤＭｓｏ）　　２．０　ｓ　（θ、３
Ｈ）、五４３（ｑＡＢ、Ｔ＝１８Ｈ２，２Ｂ）、５．１
５（ｄ、、Ｔ−６Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．７３（ｄｃｌ
、　、Ｔ−１ｓＨ２゜９Ｈｚ、ＩＨ）、７．０５（ｓ、
ＩＨ）。NMRδ(a6-DMso) 2.0 s (θ, 3
H), 543 (qAB, T=18H2,2B), 5.1
5 (d,, T-6Hz, IH), 5.73 (dcl
, , T-1sH2゜9Hz, IH), 7.05(s,
IH).

１０６　（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　ａｓ　Ｑ　（ｓ、　Ｉ　
Ｈ）。106 (s, I H), as Q (s, I
H).

９．６０（ｄ、　Ｊ−９Ｈ２，ＩＨ） 実施例５ ＯＯＨ ＨＣ１ ０ＯＨ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕デスアセトキシ
セファロスポラン酸（異性体Ａ）を用い実施例２の方法
に準じて反応を行い７−〔２−クロロメチレン−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕デス
アセトキシセファロスポラン酸（異性体Ａ）を得た。9.60 (d, J-9H2, IH) Example 5 OOH HC1 0OH 7-[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide] desacetoxycephalosporanic acid (isomer A ) was used to react according to the method of Example 2 to produce 7-[2-chloromethylene-2-(
2-Aminothiazol-4-yl)acetamide]desacetoxycephalosporanic acid (isomer A) was obtained.

ＮＭＲ（δ、　　ｄ、−ＤＭＳＯ）　　ｚｏｏ（ｅ、　
３Ｈ）、　３．４３（ｑＡＢ　Ｊ　＝１８　Ｈｚ−２Ｈ
）、５．０７　（ｄ。NMR (δ, d, -DMSO) zoo(e,
3H), 3.43 (qAB J =18 Hz-2H
), 5.07 (d.

、ｒ＝４Ｈ２，ＩＨ）、５．６６（（１（１，Ｊ＝４Ｈ
ｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、６．４０（ｓ、ＩＨ）、７．
０７（ｓ、ＩＨ）、９．５０（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ
） 実施例６ ＣＨＣｌ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕デスアセトキシセファロ
スポラン酸（異性体Ａ）を用い実施例３の方法に準じて
反応及び精製を行い７−〔２−クロロメチレン−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕デス
アセトキシセファロスポラン酸ナトリウム（異性体Ａ）
を得た。, r=4H2, IH), 5.66((1(1, J=4H
z, J=8Hz, IH), 6.40 (s, IH), 7.
07 (s, IH), 9.50 (d, J=8Hz, IH
) Example 6 CHCl 7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide] Reaction and purification using desacetoxycephalosporanic acid (isomer A) according to the method of Example 3 and 7-[2-chloromethylene-2-(
Sodium 2-aminothiazol-4-yl)acetamide]desacetoxycephalosporanate (isomer A)
I got it.

ＮＭＲ（δ、　　ａ６−ＤＭｓｏ　）　　１．９０（θ
、３Ｈ）、五２０（ｑＡＢＪ＝１７Ｈ２，２Ｈ）、’４
．９８（ｄ。NMR (δ, a6-DMso) 1.90 (θ
, 3H), 520 (qABJ=17H2, 2H), '4
．． 98 (d.

Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ）、５．５４（ｄａ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ
＝９Ｈ２，ＩＨ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．８５（
ｓ、ＩＨ）、７．１５（ｂｓ。J=4Hz, IH), 5.54(da, J=4Hz, J
=9H2,IH), 6.44(s, 1H), 6.85(
s, IH), 7.15 (bs.

２Ｈ）、　　９．４４（ａ、Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ）元素分
析値　Ｃ１４Ｈ１２０ｔＮ４０４Ｓ２Ｎａ’２Ｈ２０と
して計算値：　０．３６．６４　；Ｈ，３，５１；Ｎ、
　１２．２０分析値：　Ｃ！、　３５．９６　：Ｈ，３
，２４：Ｎ、　１１．７９原料として２−クロロメチレ
ン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸（異性体Ａ）と７−アミノ−３−（１，３，４−チ
　　　□アジアゾールー５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸を用い実施例１の方法に準じて
反応を行い７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホル
ミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）　−
３−（１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−６−セフェム−４−カルボン酸（異性体Ａ）を得
た。2H), 9.44 (a, J = 8H2, IH) Elemental analysis value Calculated value as C14H120tN404S2Na'2H20: 0.36.64;H,3,51;N,
12.20 Analysis value: C! , 35.96 :H,3
, 24:N, 11.79 2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl) as a raw material
A reaction was carried out according to the method of Example 1 using acetic acid (isomer A) and 7-amino-3-(1,3,4-thidiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid. 7-[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide) -
3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-6-cephem-4-carboxylic acid (isomer A) was obtained.

ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　３．６９（ｍ、　２Ｈ
）、　４．４３（ｑＡＢＪ＝１３．５Ｈｚ、　２Ｈ）、
　５．１６（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）、５．７９（ｄ
、　ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、　　ＩＨ）、７．０
３（ｓ。NMRδ(d6-DMSO) 3.69(m, 2H
), 4.43 (qABJ=13.5Hz, 2H),
5.16 (d, J=6Hz, IH), 5.79 (d
, d, J=6Hz, J=9Hz, IH), 7.0
3(s.

ＩＨ）、７．０７（ｓ、ＩＨ）、ａ５０（ｏ。IH), 7.07 (s, IH), a50 (o.

ＩＨ）、９．６０（ｓ、ＩＭ）、９．６６（ｄ。IH), 9.60 (s, IM), 9.66 (d.

Ｊ＝９Ｈ２，１Ｈ） 実施例８ ００Ｈ ００Ｈ Ｈｃｔ 原料として７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホル
ミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−（１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（異性体Ａ）を用い
実施例２の方法に準じて反応を行い７−〔２−クロロメ
チレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド）　−３−（１，５，４−チアジアゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（
異性体Ａ）を得た。次いでこのものは実施例６の方法に
準じて反応及び精製を行い７−〔２−クロロメチレン−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
〕−３−（１，５，４−チアジアゾール−５−イル）チ
オフチル−６−セフエム＝４−カルボン酸ナトリウム（
異性体Ａ）を得た。J=9H2,1H) Example 8 00H 00H Hct 7-[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3 as a raw material
-(1,3,4-Thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (isomer A) was used to react according to the method of Example 2, and 7-[2-chloromethylene- 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide)-3-(1,5,4-thiadiazole-5
-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (
Isomer A) was obtained. Next, this product was reacted and purified according to the method of Example 6 to obtain 7-[2-chloromethylene-
Sodium 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1,5,4-thiadiazol-5-yl)thiophthyl-6-cepheme 4-carboxylate (
Isomer A) was obtained.

ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　ｌ　５０　（ｑＡＢ　
Ｊ−１６Ｈｚ　、２　Ｈ）４５０（ｑＡＢＪ−１２Ｈ２
，２Ｈ）１５．０６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ）、５．６
２（ｄ、ｄ、Ｊ−４Ｈｚ、Ｊ＝−８Ｈｚ、ｉＨ）。NMRδ(d6-DMSO) l 50 (qAB
J-16Hz, 2H) 450 (qABJ-12H2
, 2H) 15.06 (d, J=4Hz, IH), 5.6
2 (d, d, J-4Hz, J=-8Hz, iH).

６．４４（ｓ、ＩＨ）、６．８６（ｓ、ＩＨ）。6.44 (s, IH), 6.86 (s, IH).

７．１４（ｂ８．２Ｈ）、９．４８（ｄ、　Ｊ＝８実Ｍ
　例９Ｈ２）　・９５４　（Ｓ　・’　Ｈ）原料として
２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸（ｕ性体Ａ）と７−アミノ−ｓ　
−［２，ｓ−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−
５−オキンーａθ−トリアジンー３−イル）チオメチル
シー３−セフェム−４−カルボン酸（異性体Ａ）を用い
実施例４の方法に準じて反応を行い７−［２−１０ロメ
チレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−［２，５−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２−メチル−５−オキンーａ８−トリアジン
−６−イル）チオメチルシー６−セフェム−４−カルボ
ン酸（異性体Ａ）を得た。7.14 (b8.2H), 9.48 (d, J=8 real M
Example 9H2) ・954 (S ・' H) 2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetic acid (u-form A) and 7-amino-s
-[2,s-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-
A reaction was carried out according to the method of Example 4 using 5-okine-aθ-triazin-3-yl)thiomethylcy-3-cephem-4-carboxylic acid (isomer A) to give 7-[2-10romethylene-2-(2- formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3-[2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oquine-a8-triazin-6-yl)thiomethylcy6-cephem-4-carboxylic acid (isomer Body A) was obtained.

ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　３．５０　（８，３Ｈ
）、　３．６０　（ｍ。NMRδ(d6-DMSO) 3.50 (8,3H
), 3.60 (m.

２Ｈ）、４．２３（ｑＡＢ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）。2H), 4.23 (qAB, J=15Hz, 2H).

５．１６（ｄ、Ｊ＝４Ｈ２，ＩＨ）、５．８０（ａｄ、
、ｒ＝４Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）。5.16 (d, J=4H2, IH), 5.80 (ad,
, r=4Hz, J=9Hz, IH).

７．０５（Ｂ、ＩＨ）、７．０６（日、　　ＩＨ）。7.05 (B, IH), 7.06 (Sun, IH).

８．５３（ｓ、ＩＨ）、９．６３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。8.53 (s, IH), 9.63 (d, J=9Hz.

ＩＨ） 実施例１０ ００Ｈ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−５−（２，５
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキン
ーａ８−トリアジンー３−イル）チオメチルシー６−セ
フェム−４−カルボン酸（異性体Ａ）を用い実施例２の
方法に準じて反応を行い７−〔２−クロロメチレン−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）
　−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−オキンーａＳ−トリアジンー３−イル）チオ
メチルシー３−セフェム−４−カルボン酸（異性体Ａ）
を得た。IH) Example 10 00H 7-[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-5-(2,5
-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-okine-a8-triazin-3-yl)thiomethylcy-6-cephem-4-carboxylic acid (isomer A) was used to carry out the reaction according to the method of Example 2.7- [2-chloromethylene-2
-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide)
-3-(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-okine-aS-triazin-3-yl)thiomethylcy-3-cephem-4-carboxylic acid (isomer A)
I got it.

ＮＭＲδ　（（１６−ＤＭＳＯ）　　３．６３（ｓ、３
Ｈ）、１７５（ｍ。NMRδ ((16-DMSO) 3.63(s, 3
H), 175 (m.

２Ｈ）、４．２６（ｑＡＢＪ−１２ｌ−ＩＺ、２）１）
、５．２０（ｄ、、Ｔ＝６Ｈｚ、ＩＨ）。2H), 4.26 (qABJ-12l-IZ, 2)1)
, 5.20 (d, , T=6Hz, IH).

５．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、６．４５（ｓ、ＩＨ）、６．８９（８，ＩＨ）、
９．６３（ｃｌ、Ｊ＝７．５Ｈ２゜ＩＨ） 実施例１１ 原料として７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド）　−３−（２
，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシー２−メチル−５−メ
キンーａ６−ドリアジ：／−３−イル）チオメチル〕−
３−セフェムー４−カルボン酸（異性体Ａ）を用い実施
例６の方法に準じて反応及び精製を行い７−〔２−クロ
ロメチレン−２−（２−アミノチアソー　ルー４−イル
）アセトアミド）　−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２−メチル−５−オキシーａＳ−）リアジン
−３−イル）チオメチル〕＝５−セフェムー４−カルボ
ン酸ジナトリウム塩（異性体Ａ）を得た。5.83 (dd, J=4.5Hz, J=7.5Hz, I
H), 6.45 (s, IH), 6.89 (8, IH),
9.63 (cl, J = 7.5H2゜IH) Example 11 7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide) -3-(2
,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-mequin-a6-dryazi:/-3-yl)thiomethyl]-
Using 3-cephemu-4-carboxylic acid (isomer A), reaction and purification were carried out according to the method of Example 6 to obtain 7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide)-3. -(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxy-aS-)riazin-3-yl)thiomethyl]=5-cephemu 4-carboxylic acid disodium salt (isomer A) was obtained.

ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　３．４８（ｓ、　３Ｈ
）、　３．５８（ｍ。NMRδ(d6-DMSO) 3.48(s, 3H
), 3.58 (m.

２Ｈ）、　４．３２（ｑ　　ＪＩ：１２Ｈ２，２Ｈ）。2H), 4.32 (q JI: 12H2, 2H).

ＡＢ ５．０６（ｄ、、Ｔ＝４Ｈｚ、ＩＨ）、５６０（ｄｄ、
Ｊ−４Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）。AB 5.06 (d,, T=4Hz, IH), 560 (dd,
J-4Hz, J=8Hz, IH).

６．４４（ｓ、ＩＨ）、６．８６（ｓ、ＩＨ）。6.44 (s, IH), 6.86 (s, IH).

’７．２０（ｂｓ、２Ｈ）、９．４８（ｄ、Ｊ＝８Ｈ２
，ＩＨ） 元素分析値　ｃＨＨ１４Ｃ４Ｎ７０６Ｓ３Ｎａ２　・４
Ｈ２０として計算値：　０．３３．２１　：Ｈ，１４１
：Ｎ、　１５．０６分析値：　Ｃ，３３，７７：Ｈ，Ａ
２５：Ｎ、　１４．０７実施例１２ ＣＯＯＣＨＰｈ２ ０００Ｃ！ＨＰｈ２ ２−クロロメチレンフェニル酢酸（異性体Ａ：Ｂ＝３ニ
ア、０．４４　ｆ、１２．４２　ｍ　ｍｏｔ）と７−ア
ミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル（１２２，２−４２ｍ　ｍａｔ　）を
塩化メチレン（１７＋ｍりに溶かした。この溶液にＮ、
　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，５５ｆ
、２．６６　ｍ　ｍｏｌ　）を加え室温で４時間かくは
んした。反応液は濾過し炉液は減圧下、濃縮し油状物を
得た。このものをカラムクロマトグラフィーで分離精製
し７−（２−１０ロメチレンフエニルアセトアミド）−
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル（異ｆ１体Ａ。'7.20 (bs, 2H), 9.48 (d, J=8H2
, IH) Elemental analysis value cHH14C4N706S3Na2 ・4
Calculated value as H20: 0.33.21 :H, 141
:N, 15.06 Analysis value: C, 33, 77:H, A
25:N, 14.07 Example 12 COOCHPh2 000C! HPh2 2-chloromethylenephenylacetic acid (isomer A: B=3nia, 0.44 f, 12.42 m mot) and 7-amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (122,2-42 m mat ) was dissolved in methylene chloride (17 m m ).
N'-dicyclohexylcarbodiimide (0,55f
, 2.66 mmol) and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was filtered, and the reactor solution was concentrated under reduced pressure to obtain an oily substance. This product was separated and purified by column chromatography and 7-(2-10romethylenephenylacetamide)-
3-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (isoform A).

ｏ、　１６ｙ　）と（異性体ＢＸ　（１４８９）を各各
得た。o, 16y) and (isomer BX (1489)) were obtained, respectively.

異性体Ａ　ノＮＭＲδ（ＣＤ（：！ｔ３）　：　ｘｓｔ
ｓ（ｑＡＢＪ＋＝１５Ｈｚ、２Ｈ）、　！Ｌ７３（ｓ、
３Ｈ）。Isomer A no NMRδ (CD(:!t3): xst
s(qABJ+=15Hz, 2H), ! L73(s,
3H).

４．２３（ｑＡＢ　Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）。4.23 (qAB J=15Hz, 2H).

４．８９（ｄ、、Ｔ＝４．５Ｈ２，ＩＨ）、５．８５（
ｄｄ、、Ｔ＋＝４．５Ｈｚ、　Ｊ−９Ｈ２，ＩＨ）。4.89(d,,T=4.5H2,IH), 5.85(
dd,, T+=4.5Hz, J-9H2, IH).

６．７６（ｄ、Ｊ＝９Ｈ２，ＩＨ）、６．９２（ｓ、Ｉ
Ｈ）１　７１６−７５５（ｍ、５Ｈ。6.76 (d, J=9H2, IH), 6.92 (s, I
H) 1 716-755 (m, 5H.

８、ＩＨ） 異性体ＢのＮＭＲδ（ｃＤｃｔ３）、！、、５６（ｑＡ
ＢＪ−１６，５Ｈ２，２Ｈ）、Ａ６９（ｓ、３Ｈ）。8, IH) NMRδ of isomer B (cDct3),! ,,56(qA
BJ-16, 5H2, 2H), A69 (s, 3H).

４、２６　（ｑ　ＡＢ　Ｊ−１３，５ＨＺ　、２　Ｈ）
　。4, 26 (q AB J-13,5HZ, 2H)
.

４．９２（ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈ２，ＩＨ）、　５．８２
（ａｃｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈ２，ＩＨ）。4.92 (d, J=4.5H2, IH), 5.82
(act, J=4.5Hz, J=9H2, IH).

６．３９（ａ、Ｊ＝９Ｈ２，１Ｈ）、　１１３〜７．４
６（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｓ、ＩＨ）実施例１５ ＣＯＯＣ！ＨＰｈｚ ７−［２−クロロメチレンフェニルアセトアミド〕−３
−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（異性体Ａ、　　０１１５１．０．２２　ｍ　
ｍｏｔ）にアニソール（ｏ、２ｒＩｌｌりを加え、次い
でトリフルオロ酢酸（ｏ、　ｑ　ｍｔ　）を加え、水冷
下１，５時間かくはんした。減圧下、濃縮し残留物に酢
酸エチル（５−）と水（５−）を加え氷冷した。飽和炭
酸水紫すトリウム水溶液を加えｐＨａ３０としだ、抽出
後、水層を分取し酪酸エチル（１０ｔｎｌ×２）で再び
抽出した。水層を分取後、氷冷し、２Ｎ−塩酸でｐＨ２
，０とした。析出結晶を涙過し、五酸化リン上で減圧下
乾燥し、７−（２−クロロメチレンフェニルアセトアミ
ド）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸（異性
体Ａ、０．０６ｆ）を白色粉末物として得た。6.39 (a, J=9H2,1H), 113-7.4
6 (m, 5H), 7.56 (s, IH) Example 15 COOC! HPhz 7-[2-chloromethylenephenylacetamide]-3
-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (isomer A, 01151.0.22 m
Anisole (o, 2rlIll) was added to the mixture, followed by trifluoroacetic acid (o, qmt), and the mixture was stirred for 1.5 hours under water cooling. It was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate (5-) and water. (5-) was added and cooled on ice. Saturated carbonated water and purple thorium aqueous solution were added to bring the pH to 30. After extraction, the aqueous layer was separated and extracted again with ethyl butyrate (10 tnl x 2). After separating the aqueous layer, , cooled on ice, and adjusted to pH 2 with 2N-hydrochloric acid.
,0. The precipitated crystals were filtered and dried under reduced pressure over phosphorus pentoxide to give 7-(2-chloromethylenephenylacetamide)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6-cephem-4. -carboxylic acid (isomer A, 0.06f) was obtained as a white powder.

ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　Ｘ　７０　（（ｌ　
ＡＢ　、Ｊ−１８Ｈｚ　、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ
）、４．３２（ｑＡＢ。NMRδ(d6-DMSO): X 70 ((l
AB, J-18Hz, 2H), 3.96(s, 3H
), 4.32 (qAB.

Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝４Ｈ２，Ｉ
Ｈ）、５．６８　（ｄａ、　Ｊ−８Ｈ２゜４Ｈ２，ＩＨ
）、７．３２（ｍ、６Ｈ）。J=12Hz, 2H), 5.08(d, J=4H2, I
H), 5.68 (da, J-8H2゜4H2, IH
), 7.32 (m, 6H).

９．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ） 実施例１４ ０００ＣＨＰｈ２ ７−（２−クロロメチレンフェニルアセトアミド）−３
−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（異性体Ｂ）を用い実施例１６の方法に準じて
反応を行い７−［２−クロロメチレンフェニルアセトア
ミド］−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸（異
性体Ｂ）を得だ。9.10 (d, J=8Hz, IH) Example 14 000CHPh2 7-(2-chloromethylenephenylacetamide)-3
The reaction was carried out according to the method of Example 16 using -(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (isomer B). Chloromethylenephenylacetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazole-5-
yl)thiomethyl-6-cephem-4-carboxylic acid (isomer B) was obtained.

ＮＭＲδ（（１６−ＤＭＳＯ）　：　　３．６３　（ｑ
ＡＢ　、Ｊ−１８Ｈｚ　。NMRδ((16-DMSO): 3.63(q
AB, J-18Hz.

２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｑＡＢ、　
、Ｔ＝１５Ｈｚ、　２Ｈ）、　　５．０７（ａ、Ｊ＝４
．５Ｈｚ、ＩＨ）、５．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈ２，
Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ）。2H), 3.89 (s, 3H), 4.23 (qAB,
, T=15Hz, 2H), 5.07(a, J=4
．． 5Hz, IH), 5.59(dd, J=4.5H2,
J=7.5Hz, IH).

７．１６（Ｓ、ＩＨ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）。7.16 (S, IH), 7.33 (m, 5H).

９１ｏ（ａ、、Ｔ＝７．５Ｈ２，ＩＨ）実施例１５ ＨＯ （１）　　　　　　　　　　（２） ５０％水素化ナトリウム１α６ｖに、室温かくはん下、
ギ酸エテル１５７−を６５分間かけて滴下した。滴下後
、更に１０分間かくはんし、次いで浴温４０〜４５℃で
２０分間かくはんした後、室温に戻した。これに、（２
−アミノチアゾール−５−イル）酢酸エチルを２度に分
けて添加後、３０分放置した。その後、水冷下、水２０
０ＩＩ＋７！を添加し、酢酸エチルで２回洗浄後、水層
を１Ｎ塩酸にてｐＨ５，２とした。析出結晶を炉取後、
乾燥し、２−ヒドロキシメチレン−２−（２−ホルミル
アミノチアゾルルー５−イル）酢酸エチルの淡褐色結晶
１４．６６９を傅だ。91o (a,, T = 7.5H2, IH) Example 15 HO (1) (2) 50% sodium hydride 1α6v, stirring at room temperature,
Ether formate 157- was added dropwise over 65 minutes. After the dropwise addition, the mixture was stirred for another 10 minutes, then stirred for 20 minutes at a bath temperature of 40 to 45°C, and then returned to room temperature. To this, (2
-Aminothiazol-5-yl)ethyl acetate was added in two portions, and the mixture was left to stand for 30 minutes. After that, under water cooling, water 20
0II+7! After washing twice with ethyl acetate, the aqueous layer was adjusted to pH 5.2 with 1N hydrochloric acid. After removing the precipitated crystals,
After drying, 14.669 kg of light brown crystals of ethyl 2-hydroxymethylene-2-(2-formylaminothiazol-5-yl)acetate were obtained.

２−ヒドロキシメチレン−２−（２−ホルミルアミノチ
アゾール−５−イル）酢酸エチルＸＲ（ＫＢｒ）　　：
　　１６Ｂ０．　１６４０．　１６２５ｚ−’ＮＭＲδ
（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　：　　１．３０（ｔ、　Ｊ＝７
Ｈ２，３Ｈ）。2-hydroxymethylene-2-(2-formylaminothiazol-5-yl)ethyl acetate XR (KBr):
16B0. 1640. 1625z-'NMRδ
(d6-DMSO): 1.30 (t, J=7
H2, 3H).

４．２５（（Ｌ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（日、
　　ＩＨ）、８．０２（ｓ、　　ＩＨ）、８．５１（ｓ
、ＩＨ） （３） オキシ塩化リン２Ｚ９２に氷冷かくはん下、２−ヒドロ
キシメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−
５−イル）酢酸エチル９４ｔを除徐に加えた後、室温下
５時間かくはんした。次いで、ベンゼン７０ｍを加え、
析出物を戸取、ベンゼン洗浄、乾燥し、２−クロロメチ
レン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−５−イル
）酢酸エチルの黄褐色無定形結晶５．４８２を得た。ν
液を水次いで炭酸水素ナトリウム水沼液で洗浄後、乾固
し、同一物質４．１６９を得た。4.25 ((L, J=7Hz, 2H), 7.96 (Sun,
IH), 8.02 (s, IH), 8.51 (s
, IH) (3) Add 2-hydroxymethylene-2-(2-formylaminothiazole-) to phosphorus oxychloride 2Z92 while stirring on ice.
After gradually adding 94 t of ethyl 5-yl acetate, the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Then add 70m of benzene,
The precipitate was collected, washed with benzene, and dried to obtain 5.482 yellowish brown amorphous crystals of ethyl 2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-5-yl)acetate. ν
The solution was washed with water and then with a sodium bicarbonate solution, and then dried to obtain the same substance 4.169.

２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−５−イル）酢酸エチルＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７
０５．１６８０．１６６０ｃｍ−’ＮＭＲδ（ｄ、−Ｄ
ＭＳＯ）：　１．２７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-5-yl)ethyl acetate IR (KBr): 17
05.1680.1660cm-'NMRδ(d,-D
MSO): 1.27 (t, J=7Hz, 3H).

４．２５（（１，Ｊ−７Ｈ２，２Ｈ）、７．６２（ｓ、
ＩＨ）、７．８８（ｓ、ＩＨ）。4.25 ((1, J-7H2, 2H), 7.62 (s,
IH), 7.88 (s, IH).

ａ５２（ｓ、ＩＨ） （４） ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−５−イル）酢酸エチル５５２りを水５５ｍ７！に
溶解し、室温かくはん下、水酸化カリウム４１８ノを含
む水５５１を２０分間かけて滴下した１、滴下後、ｐＨ
８，０とした後、ＨＰ〜２０カラムを通して精製した。a52 (s, IH) (4) 552 ethyl 2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-5-yl) acetate in 55 m7 of water! 1, and 551 ml of water containing 418 ml of potassium hydroxide was added dropwise over 20 minutes under stirring at room temperature. After dropping, the pH was
After adjusting the concentration to 8.0, it was purified through an HP~20 column.

このものを１Ｎ塩酸にてｐＨ３，８とし５、析出結晶を
沢取（２−ホルミルアミノチアゾール−５−イル）酢酸
の黄色結晶４．３２を得た。This was adjusted to pH 3.8 with 1N hydrochloric acid (5), and the precipitated crystals yielded 4.32 yellow crystals of (2-formylaminothiazol-5-yl)acetic acid.

２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−５−イル）酢酸 ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１６９０．１６６５ｔｓ−’ＮＭ
Ｒδ　（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　　二　　７６．５（８，
１Ｈ）、　　　７．９５（ｓ。2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-5-yl)acetic acid IR (KBr): 1690.1665ts-'NM
Rδ (d6-DMSO) 2 76.5 (8,
1H), 7.95 (s.

ＩＨ）、８．５２（ｓ、ＩＨ） （５） ２−　りｏロメチｌ／ン−２−（２−ポルミルアミノチ
アゾール−５−イル）酢酸４６５ｍｆ／及び７・〜アミ
ノー３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−６−セフェム−４−、ｌ’フルポン酸ベ
ンズヒドリルエステル９８８■をＴＨＦ　２５−に懸濁
した後、ジシクロへキフル力ルポジイミド４９４■を加
え、室温下２時間かくはんした。析出物を炉別し、酢酸
エチル３０　ｍｌを添加、水洗後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、７−〔２−クロロメチレン−
２−（２−ポルミルアミノチアゾール−５−イル）アセ
トアミド］−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルの結晶１３４９　ヲ％　タ０７
−〔２−クロロメチレン−２−（２−ポルミルアミノチ
アゾール−５−イル〕アセトアミド］−３−（１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル １１１　（ＫＢｒ）　＋　１７７０．１７０５．１６８
０．１６３０ｃｒｎ−’ＮＭＲＪ　（ｄ、６−ＤＭＳＯ
）　：　３．８８（ｓ、　３Ｈ）、　５．２２（ｄ。IH), 8.52 (s, IH) (5) 2-Riomethyl-2-(2-polmylaminothiazol-5-yl)acetic acid 465 mf/and 7.~Amino-3-(1- After suspending 988 µ of methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6-cephem-4-, l'fulponic acid benzhydryl ester in 25-THF, 494 µ of dicyclohexylpodiimide was added, and the mixture was stirred at room temperature. It was stirred for 2 hours. The precipitate was separated in a furnace, 30 ml of ethyl acetate was added, washed with water, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off and 7-[2-chloromethylene-
2-(2-polmylaminothiazol-5-yl)acetamide]-3-(1-methyl-IH-tetrazole-
Crystals of benzhydryl ester of 5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1349% Ta07
-[2-chloromethylene-2-(2-polmylaminothiazol-5-yl]acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-
Cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 111 (KBr) + 1770.1705.168
0.1630crn-'NMRJ (d,6-DMSO
): 3.88 (s, 3H), 5.22 (d.

Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．８０（（１，（１，Ｊ−５Ｈ
ｚ、７Ｈｚ、　　ＩＨ）、６．９０（ｓ、　　ＩＨ’）
、６．９９（ｓ、ＩＨ）、７．３６（ｂｓ。J=5Hz, IH), 5.80((1, (1, J-5H
z, 7Hz, IH), 6.90(s, IH')
, 6.99 (s, IH), 7.36 (bs.

１０Ｈ）、７．７９（ｓ、ＩＨ）、８．５３（ｓ、、、
ＩＨ）、９．６１　（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ。10H), 7.79 (s, IH), 8.53 (s,...
IH), 9.61 (d, J-7Hz.

ＩＨ） ７−〔２−クロロメチレ／−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−５−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１
２をメタノール２０ｙｎｌに懸濁し、水冷下、オキシ塩
化リン０．５−を加えた。水冷下２時間、室温下２時間
かくはん後、酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素す）
　ＩＪウム水水溶液−で水の順で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、７−〔２−クロロ
メチレン−２−（２−アミノチアゾール−５−イル）ア
セトアミド〕−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステルの淡黄色無定形結晶１．０２
９を得た。IH) 7-[2-chloromethylene/-2-(2-formylaminothiazol-5-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3
-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 1
2 was suspended in 20ynl of methanol, and 0.5-liter of phosphorus oxychloride was added under water cooling. After stirring for 2 hours under water cooling and 2 hours at room temperature, add ethyl acetate, water, and saturated hydrogen carbonate).
After washing with IJum aqueous solution and water in that order, it was dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and 7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-5-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem- Pale yellow amorphous crystals of 4-carboxylic acid benzhydryl ester 1.02
I got a 9.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−５−イル）アセトアミド〕−６−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）　：１７９０．１７２０．１６７０．１
６２０ｃｍ−’Ｃ００ＨＣＨ３ （８） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−５−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−６−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル５１４Ｔｎ
ｇを塩化メチレン１＋ｍ！に懸濁し、水冷下、アニソー
ル０．５　ｍ７！、トリフルオロ酢酸１−を添加した。7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-5-yl)acetamide]-6-(1-methyl-1
H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester IR (KBr): 1790.1720.1670.1
620cm-'C00HCH3 (8) 7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-5-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1
H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 514Tn
g to methylene chloride 1+m! Suspended in 0.5 m7 of anisole under water cooling! , trifluoroacetic acid 1- was added.

３０分後、水を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でｐＨ７とした後、酢酸エチルで洗浄した。水層を分取
して、１Ｎ塩酸にてｐＨ３，２とし、析出結晶を戸取後
、水洗、乾燥し、７−〔２−クロロメチレン−２−（２
−アミノチアゾール−５−イル）アセトアミド１３−３
−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−６−セフェム−４−カルボン酸のＭ　晶１４０
■を得た。After 30 minutes, water was added, the pH was adjusted to 7 with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and the mixture was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was separated, adjusted to pH 3.2 with 1N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected, washed with water, dried, and 7-[2-chloromethylene-2-(2
-aminothiazol-5-yl)acetamide 13-3
-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6-cephem-4-carboxylic acid M Crystal 140
I got ■.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−５−イル）アセトアミド〕−６−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボンＮＭＲδ　（ｄ４−ＤＭＳＯ）　　：
　　３．９２　（ｓ、　　３Ｈ）、４．３０（ｑＡＢ、
Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、ｓｌ。7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-5-yl)acetamide]-6-(1-methyl-1
H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carvone NMRδ (d4-DMSO):
3.92 (s, 3H), 4.30 (qAB,
J=13Hz, 2H), sl.

（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ）、５．６３（ｄａ。(d, J=4Hz, IH), 5.63 (da.

Ｊ＝４Ｈｚ、８Ｈ２，ＩＨ）、６．５０（８゜ＩＨ）、
７．２４（Ｓ、ＩＨ）、７．３５（ｂｓ、２Ｈ）、９．
４９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。J=4Hz, 8H2, IH), 6.50 (8°IH),
7.24 (S, IH), 7.35 (BS, 2H), 9.
49(d, J=8Hz.

ＩＨ） ００ＯＮａ　　　　ＣＨ３ （９） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−５−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−６−セフェ
ム−４−カルボン酸１０６■を、水２−及び炭酸水素ナ
トリウム１６．３１ｎ９の溶液に溶解し、活性炭を添加
がくはんし、メンブランフィルタ−で濾過後、凍結乾燥
し、７−〔２−クロロメチレ／−２−（２−アミノチア
ゾール−５−イル〕アセトアミド〕−３−（１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム（分解点１５５〜１
５８℃）を得た。IH) 00ONa CH3 (9) 7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-5-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1
106 μl of H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6-cephem-4-carboxylic acid was dissolved in a solution of 2 μl of water and 16.31 μl of sodium bicarbonate, stirred with activated carbon, and filtered with a membrane filter. After filtration, lyophilization was performed to obtain 7-[2-chloromethylene/-2-(2-aminothiazol-5-yl]acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem. -4-Sodium carboxylate (decomposition point 155-1
58°C) was obtained.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−５−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７６０．１６６０．１６０５　
ｔｙｎ−’実施例１６ （１０） （＋、）００２［：！ＨＰｈ″ ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−５−イル）酢酸２．５０　ｆ及び７−アミツセフ
アロスボラン酸ベンズヒドリルエステル４．３８　ｔを
、酢酸エチル２５０ｍ及びＴＨＦ　８０　ＷＩＩ！中に
溶解した。次いで、室温でジシクロへキシルカルボジイ
ミド５０ｇを添加Ｌ、同温度で２時間かくはんした。析
出物を戸別し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで
水で洗浄後、濃縮した。３析出結晶をｐ取後、酢酸エチ
ル洗浄、乾燥し、７−〔２−クロロメチレン−２−（２
−ホルミルアミノチアゾール−５−イル）アセトアミド
〕セファロスポラ／酸ベンズヒドリルエステルの褐色結
晶５１５２を得た。7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-5-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1
Sodium H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate IR (KBr): 1760.1660.1605
tyn-' Example 16 (10) (+,)002[:! HPh'' 2.50 f of 2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-5-yl)acetic acid and 4.38 t of 7-amitucephalosboranic acid benzhydryl ester, 250 m of ethyl acetate and 80 WII of THF Then, 50 g of dicyclohexylcarbodiimide was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.The precipitate was collected from house to house, washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with water, and then concentrated.3 Precipitates After removing the crystals, they were washed with ethyl acetate and dried to give 7-[2-chloromethylene-2-(2
-formylaminothiazol-5-yl)acetamide]cephalospora/acid benzhydryl ester brown crystals 5152 were obtained.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−５−イル）アセトアミド〕セファロスポラ
ン酸ベンズヒドリルエステル ＮＭＲδ　（ａ６　ＤＭＳＯ）：　　１９　Ｂ　（ｅ、
３Ｈ）、五６２（ｂｓ、２Ｈ）、４．８０（ｑＡＢ、Ｊ
＝１３Ｈ２，２Ｈ）’、５．２３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ。7-[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-5-yl)acetamide]cephalosporanic acid benzhydryl ester NMRδ (a6 DMSO): 19 B (e,
3H), 562 (bs, 2H), 4.80 (qAB, J
=13H2,2H)', 5.23(d, J=4Hz.

１Ｈ）、５．８０（ａｄ、Ｊ−４Ｉ（ｚ、８Ｈｚ、ＩＨ
）、６．９２（ｓ、ＩＨ）、７．３５（ｍ、１０Ｈ）、
７．７８（ｓ、ＩＨ）。1H), 5.80(ad, J-4I(z, 8Hz, IH
), 6.92 (s, IH), 7.35 (m, 10H),
7.78 (s, IH).

８．５０（ｓ、ＩＨ）、９．５６（ｄ、Ｊ＝８Ｈ２，Ｉ
Ｈ） ０ＯＨ （１２） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−５−イル）アセトアミド〕セファロスポラ
ン酸−クンズヒドリルエステル２．Ｏｆを塩化メチレン
４−に溶解した。次いで、アニソール１．０　ｍｌを加
え、氷冷１”、ｉＪフルオロ酢酸２．０　ｄを添加、室
温で６時間力・くけんした。溶媒を濃縮後、酢酸エチル
を添加した。8.50 (s, IH), 9.56 (d, J=8H2, I
H) 0OH (12) 7-[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-5-yl)acetamide]cephalosporanic acid-kunzhydryl ester2. Of was dissolved in methylene chloride 4-. Next, 1.0 ml of anisole was added, ice-cooled 1", iJ fluoroacetic acid 2.0 d was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After concentrating the solvent, ethyl acetate was added.

析出物をν取後、酢酸エチル洗浄、乾燥し、７−［２−
クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール
−５−イル）アセトアミド°］セファロスポラン酸の黄
色無定形結晶ｔ　Ｏ８ｆを得た。After removing the precipitate, it was washed with ethyl acetate, dried, and 7-[2-
Yellow amorphous crystals of chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-5-yl)acetamido[deg.]cephalosporanic acid tO8f were obtained.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ポルミルアミノ
チアゾール−５−イル）アセトアミド〕±ファロスボラ
ン酸 ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　２．０３（ｓ、　３
Ｈ）、　１５７（ｂ　ｓ、２　Ｈ）、４．８７　（ｑＡ
Ｂ、Ｊ−＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ａ、、Ｔ＝４
Ｈ２゜ＩＨ）、５．７４（ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、８Ｈ２，
ＩＨ）、　６．９７（ｓ、ＩＨ）、７．７８（ｓ、　Ｉ
Ｈ）、　１１５０（ｓ、　ＩＨ）、　９．５５（４，、
Ｔ＝＝８Ｈｚ、ＩＨ） ０ＯＨ （１３） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−５−イル〕アセトアミドセファロスボジン
酸１．２０　ｆをメタノール２０−に懸濁し、氷冷下、
オキシ塩化リンＯ，ｊ９ｆを添加後、室温で６時間かく
はんした。その後、水１０−を添加、飽和炭酸水素す）
　ＩＪウム水溶液でｐＨ５，０とし、メタノールを留去
後、ｐＨ７，５とした。次いで、酢酸エチルで４回洗浄
、不溶物を沖別後、１Ｎ塩酸にてｐＨ２，５とした。析
出物を沢取後、水洗、乾燥し、７−〔２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−５−イル〕アセトア
ミド〕セファロスポラン酸の黄色無定形結晶０．４６９
　（分解点１５７〜１６０℃）を得た。7-[2-chloromethylene-2-(2-polmylaminothiazol-5-yl)acetamide]±phalosboranic acid NMRδ (d6-DMSO): 2.03 (s, 3
H), 157 (b s, 2 H), 4.87 (qA
B, J-=13Hz, 2H), 5.18(a,, T=4
H2゜IH), 5.74 (dd, J=4Hz, 8H2,
IH), 6.97 (s, IH), 7.78 (s, I
H), 1150 (s, IH), 9.55 (4,,
T==8 Hz, IH) 0OH (13) 1.20 f of 7-[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-5-yl]acetamidocephalosbodic acid) was suspended in 20-methanol and placed on ice. Cool down,
After adding phosphorus oxychloride O,j9f, it was stirred at room temperature for 6 hours. Then, add 10% of water to make saturated hydrogen carbonate)
The pH was adjusted to 5.0 with an aqueous IJ solution, and after methanol was distilled off, the pH was adjusted to 7.5. Next, the mixture was washed four times with ethyl acetate, and after removing insoluble matter, the pH was adjusted to 2.5 with 1N hydrochloric acid. After collecting a lot of the precipitate, it was washed with water and dried to give 0.469 yellow amorphous crystals of 7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-5-yl]acetamide]cephalosporanic acid.
(Decomposition point: 157-160°C) was obtained.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−５−イル）アセトアミド〕セファロスポラン酸 ＩＲ（ＫＨｒ）：　１７７５，１７３５．１６６０，１
６３０ｃｒｎ’ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　２．
０３（ｓ、　３Ｈ）、　５．５７（ｂ　ｓ１２　Ｈ）、
４．８５　（ｑＡＢ’　Ｊ−１３Ｈｚ、　２Ｈ）、　５
．１４　（ｄ、、　Ｊ＝４Ｈｚ。7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-5-yl)acetamide]cephalosporanic acid IR (KHr): 1775,1735.1660,1
630crn'NMRδ (d6-DMSO): 2.
03 (s, 3H), 5.57 (b s12 H),
4.85 (qAB' J-13Hz, 2H), 5
．． 14 (d,, J=4Hz.

ＩＨ）、５．６７（ａａ、Ｊ＝４Ｈ２，８Ｈｚ、ＩＨ）
、６．５３（Ｓ、ＩＨ）。IH), 5.67 (aa, J=4H2, 8Hz, IH)
, 6.53 (S, IH).

７．２８（ｓ、ＩＨ）、９．４４（ｄ、Ｊ＝８Ｈ２，Ｉ
Ｈ） ０ＯＮａ （１４） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−５−イル）アセトアミド〕セファロスポラン酸１１
００ｒｎを水２ｍ／及び炭酸水素ナトリウム１６．５ｒ
ｒｙｉの溶液に溶解し、活性炭を添加かくはんし、メン
ブランフィルタ−で沖過後、凍結乾燥し、７−［２−ク
ロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−５−イル
）アセトアミド〕セファロスポラン酸ナトリウムの黄色
無定形結晶を得た。7.28 (s, IH), 9.44 (d, J=8H2, I
H) 0ONa (14) 7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-5-yl)acetamide]cephalosporanic acid 11
00rn to 2m of water/and 16.5r of sodium bicarbonate
Sodium 7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-5-yl)acetamide]cephalosporanate was dissolved in a solution of ryi, stirred with activated carbon, filtered through a membrane filter, and lyophilized. Yellow amorphous crystals were obtained.

７−〔２−クロＩ」メチレン−２−（２−アミノチアゾ
ール−５−イル）アセトアミド〕セファロスポラン酸ナ
トリウム ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７６０．１７３０．１６４０．
１６００ｃｙｎ−’実施例１７ １ Ｃ１（Ｏ０ＨＯ （１５）　　　　　　　　　　（１６）２−ホルミルア
ミノ−５−チオシアノチアゾール９２５１ｎｇを無水エ
タノール２０ｒｒＬ１．に懸濁し、水冷下、水素化はう
素す）　ＩＪウム２０４■を徐徐に加えた。その後、室
温まで戻し、更に１０分間還流した。今後、８５チ水酸
化カリウム３３７　ｆｆ１ｇを含む無水エタノール６−
を加え、１〜２分室温でかくはんした。次いで、臭化酢
酸エチル９１８．５■を含む無水エタノール２．５　ｍ
を滴下後、室温で１時間かくはんした。その後、水３０
ｍｅを加え、１Ｎ塩酸にてｐＨ６，６とし、減圧下、溶
媒を留去した。析出結晶をｐ取後、水洗、乾燥し、３−
（２−ホルミルアミノチアゾール−５−イル）メルカプ
ト酢酸エチルの無色結晶９５０■を得た。7-[2-Chlo I'methylene-2-(2-aminothiazol-5-yl)acetamide] sodium cephalosporanate IR (KBr): 1760.1730.1640.
1600cyn-' Example 17 1 C1 (O0HO (15) (16) 9251 ng of 2-formylamino-5-thiocyanothiazole was suspended in 20 ml of absolute ethanol and hydrogenated under cooling with water) IJium 204 was added gradually. Thereafter, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was further refluxed for 10 minutes. From now on, anhydrous ethanol containing 337 ff1g of 85% potassium hydroxide 6-
was added and stirred for 1 to 2 minutes at room temperature. Next, 2.5 m of absolute ethanol containing 918.5 μm of ethyl bromide acetate was added.
After dropping, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After that, water 30
Me was added thereto, the pH was adjusted to 6.6 with 1N hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. After removing the precipitated crystals, they were washed with water, dried, and 3-
950 ml of colorless crystals of ethyl (2-formylaminothiazol-5-yl)mercaptoacetate were obtained.

３−（２−ホルミルアミノチアゾール−５〜イル）メル
カプト酢酸エチル ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３１９０．１７３０．１６８０ｃ
ｒｎ’ＮＭＲδ（ＣＤＣ４３）　：　１．２７（ｔ、　
３Ｈ）、　＆４８（ｓ、　ＩＨ）、４．１９（ｑ、ＩＨ
）、７．５２（ｓ。Ethyl 3-(2-formylaminothiazol-5-yl)mercaptoacetate IR (KBr): 3190.1730.1680c
rn'NMRδ (CDC43): 1.27 (t,
3H), &48(s, IH), 4.19(q, IH
), 7.52 (s.

ＩＨ）、ａ６１（ａ、ＩＨ）、１２．２（ｂｅ。IH), a61 (a, IH), 12.2 (be.

ＩＨ） 六ＨＯ （１７） ５０％水素化ナトリウム２８８ｒｎｇに、室温かくはん
下、ギ酸エチル５ｔｎＩ！を徐徐に滴下した。IH) 6HO (17) To 288 rng of 50% sodium hydride, with stirring at room temperature, 5 tnI of ethyl formate! was gradually added dropwise.

滴下後、約４５℃に加温して反応を完結させた５、今後
、３−（２−ホルミルアミノチアゾール−５−イル）メ
ルカプト酢酸４９２１ｎｇを一度に加え、室温で１時間
がくはんした。その後、水１０−と酢酸エチル５−を加
えて分液し、水層を分取、酢酸エチル層は水２ｄで洗浄
した。水層と洗液を合わせ、１Ｎ塩酸にてｐＨ３，５と
した。酢酸エチルで抽出、水次いで飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、２−ヒドロキシメチレン−３−（２−ホル
ミルアミノチアゾール−５−イル）メルカプト酢酸エチ
ルの淡黄色結晶４５０〜を得た。After the dropwise addition, the reaction was completed by heating to about 45°C. Then, 4921 ng of 3-(2-formylaminothiazol-5-yl)mercaptoacetic acid was added at once, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, 10-liters of water and 5-liters of ethyl acetate were added to separate the layers, the aqueous layer was separated, and the ethyl acetate layer was washed with 2 d of water. The aqueous layer and washing liquid were combined and adjusted to pH 3.5 with 1N hydrochloric acid. The extract was extracted with ethyl acetate, washed with water and then with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 450~ of pale yellow crystals of ethyl 2-hydroxymethylene-3-(2-formylaminothiazol-5-yl)mercaptoacetate.

２−ヒドロキシメチレン−３−（２−ホルミルアミノチ
アゾール−５−イル）メルカプト酢酸エチル エＲ（ＫＢｒ）　：　３１９０．１６Ｂ５．１６４０ｃ
ｒｎ−’ＮＭＲδ（ａ６−　ＤＭＳ○）　：　１．２２
（ｔ、　３Ｈ）、　４．１１（ｑ、　２Ｈ）、　７．４
５（ｓ、　ＩＨ）、　ａ０８（ｓ、ＩＨ）、８．４６（
ｓ、　１Ｈ）ＨＯ （１８） ２−ヒドロキンメチレン〜３−（２−ホルミルアミノチ
アゾール−５−イル）メルカプト酢酸エチル２．７４　
ｒにオキシ塩化リン１α９６ｆｆ１７！を加え、室温で
１２〜１６時間かくはんした。2-Hydroxymethylene-3-(2-formylaminothiazol-5-yl)mercaptoacetic acid ethyl R (KBr): 3190.16B5.1640c
rn-'NMRδ(a6-DMS○): 1.22
(t, 3H), 4.11 (q, 2H), 7.4
5 (s, IH), a08 (s, IH), 8.46 (
s, 1H) HO (18) 2-hydroquine methylene to ethyl 3-(2-formylaminothiazol-5-yl)mercaptoacetate 2.74
Phosphorus oxychloride 1α96ff17 to r! was added and stirred at room temperature for 12-16 hours.

次いで、酢酸エチルを加え５チ炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗液がアルカリ性となるまで洗浄した。その後、水
次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、２−クロロメチレン−５−（２−ホ
ルミルアミノチアゾール−５−イル）メルカプト酢酸エ
チルの淡黄色結晶２．５９　Ｆを得た。Next, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with an aqueous solution of 5% sodium bicarbonate until the washing liquid became alkaline. Thereafter, it was washed with water and then with saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 2.59 F of pale yellow crystals of ethyl 2-chloromethylene-5-(2-formylaminothiazol-5-yl)mercaptoacetate.

２−クロロメチレン−３−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−５−イル）メルカプ）６１エチル 工Ｒ（ＫＢｒ）　　：　　１７０　Ｄｃｒｎ−’ＮＭＲ
δ　　（ｄ６−〕［）ＭＳＯ）　　二　　１．１７（ｔ
、　　　３Ｈ）、　　　４．０８（ｑ、２Ｈ）、７．６
０（Ｓ、ＩＨ）、７．７６（ｓ、ＩＨ）、ａ４９（ｓ、
ＩＨ） ＨＯ （１９） ２−クロロメチレン−３−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−５−イル）メルカプト酢酸エチル１６２を水１ｏ
−に懸濁し、室温かくはん下、８５チ水酸化カリウム８
８０■を含む水２０７を滴下後、室温で１５分間かくは
んした１つその後、１Ｎ塩酸にてｐＨ８，８とし、酢酸
エチル洗浄後、水層中の酢酸エチルを減圧留去した。2-chloromethylene-3-(2-formylaminothiazol-5-yl)mercap)61 ethyl engineering R (KBr): 170 Dcrn-'NMR
δ (d6-][)MSO) 2 1.17(t
, 3H), 4.08(q, 2H), 7.6
0 (S, IH), 7.76 (s, IH), a49 (s,
IH) HO (19) 162 ethyl 2-chloromethylene-3-(2-formylaminothiazol-5-yl)mercaptoacetate in 10 water
- Suspended in 85% potassium hydroxide and stirred at room temperature.
After dropwise addition of water 207 containing 80 μm, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.Then, the pH was adjusted to 8.8 with 1N hydrochloric acid, and after washing with ethyl acetate, the ethyl acetate in the aqueous layer was distilled off under reduced pressure.

次いで１Ｎ塩酸にてｐＨ２，０とし、水冷下１時間かく
はんした。析出結晶をｒ取後、水洗、乾燥Ｌ、２−１０
ロメチレン−３−（２−ホルミルアミノチアゾール−５
−イル）メルカプト酢酸の淡黄色結晶８５０■を得た。Next, the pH was adjusted to 2.0 with 1N hydrochloric acid, and the mixture was stirred for 1 hour while cooling with water. After collecting the precipitated crystals, wash with water and dry L, 2-10
Lomethylene-3-(2-formylaminothiazole-5
850 μl of pale yellow crystals of mercaptoacetic acid (-yl)mercaptoacetic acid were obtained.

２−クロロメチレン−３−（２−ポルミルアミノチアゾ
ール−５−イル）メルカプト酢酸工Ｒ（Ｋ、Ｂｒ）　：
　１６９０．１６６０ｔｙｎ−’ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）　：　７．５９（ｓ、　ＩＨ）、　７．７２（ｓ
、ＩＨ）、ａ４９（ｓ、ＩＨ） （２０） ２−クロロメチレン−５−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−５−イル）メルカプト酢酸８４２■及び７−アミ
ノ−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルニスデル１．４３９をＴＨＦ　３０−に懸濁した
後、ジシクロへキシルカルボジイミド７１５■を加え、
室温下２５時間かくはんした。析出物をｆ＝別し、ＴＨ
Ｆを減圧留去後、酢酸エチルを加え、再度、不溶物′を
炉別した。次いで飽オｌ炭酸水素ナトリウム水溶液、水
、飽和食塩水の１１１Ｉ′Ｎで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮し、カジノ・クロマトグラフ
ィーにより精製し、７−〔２−クロロメチレン−５−（
２−ホルミルアミノチアゾール−５−イル）メルカプト
アセトアミド：］−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−６−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステルの黄色無定形結晶１．５
９　Ｆを得た。2-chloromethylene-3-(2-polmylaminothiazol-5-yl)mercaptoacetic acid R (K, Br):
1690.1660tyn-'NMRδ(d6-DM
SO): 7.59 (s, IH), 7.72 (s
, IH), a49(s, IH) (20) 2-chloromethylene-5-(2-formylaminothiazol-5-yl)mercaptoacetic acid 842■ and 7-amino-6-(1-methyl-1H-tetrazole) -5-yl)thiomethyl-6-cephem-4-carboxylic acid benzhydrylnisder 1.439 was suspended in THF 30-, then 715 μ dicyclohexylcarbodiimide was added,
The mixture was stirred at room temperature for 25 hours. Separate the precipitate f = TH
After F was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the insoluble matter' was filtered out again. It was then washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water, and 111I'N of saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Concentrated under reduced pressure and purified by Casino chromatography to give 7-[2-chloromethylene-5-(
2-Formylaminothiazol-5-yl)mercaptoacetamide: Yellow amorphous crystals of ]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 1. 5
Got 9 F.

７−〔２−クロロメチレン−５−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−５−イル）メルカプトアセトアミド］−３
−（１−メチル−１Ｈ−テトラソール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステルＮＭＲδ（ＯＤＯ１３）　：　３．７２（ｂｓ
、　５Ｈ）、　４．２５（ｂｓ。7-[2-chloromethylene-5-(2-formylaminothiazol-5-yl)mercaptoacetamide]-3
-(1-Methyl-1H-tetrasol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester NMRδ (ODO13): 3.72 (bs
, 5H), 4.25 (bs.

２Ｈ）、４．９２（ｄ、ＩＨ）、５．７７（ｑ。2H), 4.92 (d, IH), 5.77 (q.

ＩＨ）、６．８９（ｓ、ＩＨ）、７．２９（ｂｓ。IH), 6.89 (s, IH), 7.29 (bs.

１０Ｈ）、７．５７（ｓ、ＩＨ）、７．６０（ｓ、ＩＨ
）、　Ｚａｓ（ａ、ＩＨ）、８．４２（ｓ、ＩＨ） （２１） ７−〔２・−・クロロメチレン−５−（２−ホルミルア
ミノチアゾール−５−イル〕メルカプトアセトアミド’
Ｊ−３−（１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル３７０■を無水塩化メチレン２．５　
ｆｎｌに溶解したー次いで、アニソール０．７５−を加
え、水冷下、トリフルオロ酎酸１，５−を添加、同温度
で２時間かくはんした。酢酸エチル２０ｄを加え、水で
２回洗浄後、５チ炭酸水素ナトリウム水溶液で２回抽出
し、た。抽出液を１Ｎ塩酸にてｐＨ１，５とし、酢酸エ
チルで抽出した１、抽出液を、水次いで飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、７
−４’２−クロ【Ｉメチレン−３−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−５−イル）メルカプトアセトアミド〕・
−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−七フＪノ、−・４−カルボン酸の淡黄
色結晶２３８ＷＴｇを得た。10H), 7.57 (s, IH), 7.60 (s, IH)
), Zas(a, IH), 8.42(s, IH) (21) 7-[2·-·Chloromethylene-5-(2-formylaminothiazol-5-yl]mercaptoacetamide'
J-3-(1-Methyl-I H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (370 μl) was dissolved in anhydrous methylene chloride (2.5 μl).
Next, 0.75- of anisole dissolved in fnl was added, and 1,5-trifluorochuic acid was added under water cooling, followed by stirring at the same temperature for 2 hours. After adding 20 d of ethyl acetate and washing twice with water, the mixture was extracted twice with aqueous sodium bicarbonate solution. The extract was adjusted to pH 1.5 with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and then with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Distill the solvent, 7
-4'2-chloro[I methylene-3-(2-formylaminothiazol-5-yl)mercaptoacetamide]・
-6-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)
238 WTg of pale yellow crystals of thiomethyl-3-7-4-carboxylic acid were obtained.

７・−〔２−クロロメチレン−３−（２−ポルミルアミ
ノチアゾール−５−イル）メルカプトアセトアミド：］
−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ａ６−ｙＤＭｓｏ）　：　６．５６（ａ、　
ＩＨ）、　Ａ７３（ｄ、ＩＨ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）
、４．２６（ａ、　ＩＨ）、　４．３ｓ（ａ、　ＩＨ，
）、　５．０４（ａ、ＩＨ）、　５．５ｓ（ｄａ、　１
Ｈ）。7.-[2-chloromethylene-3-(2-polmylaminothiazol-5-yl)mercaptoacetamide:]
-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)
Thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid NMRδ (a6-yDMso): 6.56 (a,
IH), A73 (d, IH), 3.95 (s, 3H)
, 4.26(a, IH), 4.3s(a, IH,
), 5.04 (a, IH), 5.5s (da, 1
H).

７．２２（ｅ、ＩＨ）、７．６３（ｓ、ＩＨ）。7.22 (e, IH), 7.63 (s, IH).

９、４４　（θ、１Ｈ） （２２） 無水メタノール８−に、氷冷下、オキシ塩化リン・６６
６〜を加え、５分間かくはん後、７−（２−クロロメチ
レン−３−（２−ホルミルアミノチアゾール−５−イル
）メルカプトアセトアミド）−ｘ−（ｉ−メチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−６−セフェム
−４−カルボン酸５００■を加え、室温丁、１時間かく
はんした。次いで水８ｍｌを加え、水冷下１０％水酸化
ナトリウム水溶液にてｐＨ３，０とした１、その後、水
冷下６時間かくはん後、冷蔵市内に１６時間放置した。9,44 (θ, 1H) (22) Phosphorus oxychloride 66 in anhydrous methanol 8- under ice cooling
After stirring for 5 minutes, 7-(2-chloromethylene-3-(2-formylaminothiazol-5-yl)mercaptoacetamide)-x-(i-methyl-1H
500 μl of -tetrazol-5-yl)thiomethyl-6-cephem-4-carboxylic acid was added and stirred at room temperature for 1 hour. Next, 8 ml of water was added, and the pH was adjusted to 3.0 with a 10% aqueous sodium hydroxide solution under water cooling. After that, the mixture was stirred for 6 hours under water cooling, and then left in a refrigerator for 16 hours.

析出結晶を澹取後、水洗、乾燥し、７−（２−クロロメ
チレン−３−（２−アミノチアゾール−５−イル）メル
カプトアセトアミド：］−３−（１−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−５−セフェＬ−４
−カルボン酸の淡黄色結晶３３０■を得た。After collecting the precipitated crystals, they were washed with water and dried to give 7-(2-chloromethylene-3-(2-aminothiazol-5-yl)mercaptoacetamide:]-3-(1-methyl-1H-tetrazole-5- yl)thiomethyl-5-cephe L-4
-330 square meters of pale yellow crystals of carboxylic acid were obtained.

７−〔２−クロロメチレン−５−（２−アミノチアゾー
ル−５−イル）メルカプトアセトアミド］−３−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾ−／ｌ、　−５−イル′）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 工Ｒ（ＫＢｒ）：　１７７０，１７１０，１６６０．１
６２０ｚ＋−’ＮＭＲδ（ａ６−ＤＭＳＯ）　：　１６
Ｂ（Ｌｂｓ、　２Ｈ）、　、１９５（８１５Ｈ）、４．
２５（ｄ、ＩＨ）、４．５９（ｄ、ＩＨ）、５．０３（
ｄ、Ｊ−５，０Ｈｚ。7-[2-chloromethylene-5-(2-aminothiazol-5-yl)mercaptoacetamide]-3-(1-
Methyl-1H-tetrazo-/l, -5-yl')thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (KBr): 1770,1710,1660.1
620z+-'NMRδ(a6-DMSO): 16
B (Lbs, 2H), , 195 (815H), 4.
25 (d, IH), 4.59 (d, IH), 5.03 (
d, J-5,0Hz.

ＩＨ）、５．５８（ａｄ、Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ。IH), 5.58 (ad, J=8.0, 5.0Hz.

ＩＨ）、７．１３（日、　　ＩＨ）、７．１７（ｓ。IH), 7.13 (Japanese, IH), 7.17 (s.

ＩＨ）、７６５（ｂｅ、２Ｈ）、９．３９（ｄ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ、ＩＨ） （２３） ７−〔２−クロロメチレン−３−（２−アミノチアゾー
ル−５−イル）メルカプトアセトアミド〕−３−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
６−セフェム−４−カルボン酸１１５．９■を水２ｍｌ
及び炭酸水素ナトリウム１６８■の溶液に溶解し、活性
炭を添加かくはんし、メンブランフィルタ−で沖過後、
凍結乾燥し、７−（２−クロロメチレン−３−（２−ア
ミノチアゾール−５−イル）メルカプトアセトアミド］
−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
チオノチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
の淡黄色結晶１１０■（分解点１６５〜１７０℃）を得
た。IH), 765 (be, 2H), 9.39 (d, J=8
．． 0Hz, IH) (23) 7-[2-chloromethylene-3-(2-aminothiazol-5-yl)mercaptoacetamide]-3-(1-
Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-
115.9 μ of 6-cephem-4-carboxylic acid in 2 ml of water
Dissolved in a solution of 168 μm of sodium hydrogen carbonate, added activated carbon, stirred, filtered through a membrane filter,
Lyophilized to 7-(2-chloromethylene-3-(2-aminothiazol-5-yl)mercaptoacetamide)
-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)
110 cm of pale yellow crystals (decomposition point: 165-170°C) of sodium thionotyl-3-cephem-4-carboxylate were obtained.

実施例１８ ０ＨＣ１ＣＨ８Ｅｔ １ ０ＨＯＣＨＯ （２４）　　　　　　　　　　（２５）エタノール４４
−及び水１４６−中に、２−クロロメチレン−２−（２
−ホルミルアミノチアソール−４−イル）酢酸５．５Ｆ
、エチルノルカフタン２．２２及び水酸化ナトリウム２
．７９　Ｆを加え、室温で４５時間かくはんした。その
後、酢酸エチルで洗浄後、１Ｎ塩酸にてｐＨ４，５とし
た。析出結晶を戸数後、水洗、乾燥し、２−エチルノル
カプトメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸の黄色結晶４４２を得た。Example 18 0HC1CH8Et 1 0HOCHO (24) (25) Ethanol 44
- and water 146-, 2-chloromethylene-2-(2
-formylaminothiazol-4-yl)acetic acid 5.5F
, ethylnorkaftane 2.22 and sodium hydroxide 2
．． 79 F and stirred at room temperature for 45 hours. Thereafter, after washing with ethyl acetate, the pH was adjusted to 4.5 with 1N hydrochloric acid. The precipitated crystals were washed with water and dried to obtain yellow crystals 442 of 2-ethylnorcaptomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetic acid.

２−エチルメルカプトメチレン−２−（２−ホルミルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸ＮＭＲδ（ｄｓ−ＤＭ
ＳＯ）　：　１．２８　（ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ、　３Ｈ
）。2-ethylmercaptomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetic acid NMRδ (ds-DM
SO): 1.28 (t, J = 7Hz, 3H
).

２．８８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（日、Ｉ
Ｈ）、７．８９（日、ＩＨ）。2.88 (q, J=7Hz, 2H), 7.42 (day, I
H), 7.89 (Japanese, IH).

８．４７（ｓ、ＩＨ） ２−エチルノルカプトメチレン−２−（２−ホルミルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸２、５２９及び７−ア
ミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル４．５２をＴＨＦ　１６０　ｆｎｉ１
’に溶解した後、　　　″ジシクロへキシルカルボジイ
ミド２．７２２を加え、室温下２５時間かくはんした。8.47(s, IH) 2-ethylnorcaptomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetic acid 2,529 and 7-amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5- yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 4.52 in THF 160 fni1
After dissolving in ', 2.722 g of dicyclohexylcarbodiimide was added and stirred at room temperature for 25 hours.

析出物を戸別後、減圧下濃縮乾固し、酢酸エチルで洗浄
、乾必し、７−［２−エチルメルカプトメチレン−２−
（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルの褐色無定形結晶４．５５　ｆを得
た。The precipitate was separated, concentrated to dryness under reduced pressure, washed with ethyl acetate, dried, and 7-[2-ethylmercaptomethylene-2-
(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-
4.55 f of brown amorphous crystals of benzhydryl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid ester were obtained.

７−［２−エチルノルカプトメチレン−２−（２−ホル
ミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−（１−メチル−１Ｈ−テトラソール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステルＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２７（ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。7-[2-ethylnorcaptomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3
-(1-Methyl-1H-tetrasol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester NMRδ (d6-DMSO): 1.27 (t,
J=7Hz, 3H).

２．８９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、５．７７（ｂｓ、
２Ｈ）、１８７（ｓ、３Ｈ）。2.89 (q, J=7Hz, 2H), 5.77 (bs,
2H), 187(s, 3H).

４、２７　（ＣＩ　ＡＢ　、　Ｊ−１３Ｈｚ　、２　Ｈ
）　。4, 27 (CI AB, J-13Hz, 2H
).

５．１５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ）、５．９０（ｄａ、
　Ｊ＝４Ｈｚ、８Ｈｚ、ＩＨ）。5.15 (d, J=4Hz, IH), 5.90 (da,
J=4Hz, 8Hz, IH).

６．８９（ｓ、ＩＨ）、７．２５（ｓ、ＩＨ）。6.89 (s, IH), 7.25 (s, IH).

７．３２（ｍ、１０Ｈ）、７．６２（ｓ、ｉＨ）。7.32 (m, 10H), 7.62 (s, iH).

８．４６（ｓ、ＩＨ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｉ
Ｈ） （２７） ７−［：２−エチルメルカプトメチレン−２−（２−ホ
ルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル２．０２を塩化メチレン１０ｍ１に溶解した
。次いで、アニソール０．８８９を加え、水冷下、トリ
フルオロ酢酸２．６ｇを滴下し、同温度で３時間かくは
んした。溶媒を留去後、ベンゼンを添加、炭酸水素ナト
リウム水溶液にてｐＨ７，５とし、ベンゼン次いで酢酸
エチルで洗浄した。１Ｎ塩酸にてｐＨ５，６とし、析出
物を戸別後、ｐＨ５，５とした。析出物を沢取、水洗、
乾燥し、７−〔２−エチルメルカプトメチレン−２−（
２−ポルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の黄色
無定形結晶０．７６　ｆ！を得た。8.46 (s, IH), 9.09 (d, J=8Hz, I
H) (27) 7-[:2-ethylmercaptomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-
2.02 ml of 5-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester was dissolved in 10 ml of methylene chloride. Next, 0.889 g of anisole was added, and 2.6 g of trifluoroacetic acid was added dropwise under water cooling, followed by stirring at the same temperature for 3 hours. After distilling off the solvent, benzene was added, the pH was adjusted to 7.5 with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was washed with benzene and then with ethyl acetate. The pH was adjusted to 5.6 with 1N hydrochloric acid, and the precipitate was separated and adjusted to pH 5.5. Collect the precipitate, wash with water,
Dry, 7-[2-ethylmercaptomethylene-2-(
Yellow amorphous crystals of 2-pormylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 0.76 f! I got it.

７−（２−エチルメルカプトメチレン−２−（２−ホル
ミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３
−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−６−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｄ６−　ＤＭＳＯ）：　１．２９（ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ、３Ｈ）。7-(2-ethylmercaptomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide)-3
-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6-cephem-4-carboxylic acid NMRδ (d6-DMSO): 1.29 (t, J=
7Hz, 3H).

２．９２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１７０（ｂｓ、２
Ｈ）、　！、、９５（ｓ、３Ｈ）。2.92 (q, J=7Hz, 2H), 170 (bs, 2
H),! ,,95(s,3H).

４．３３（ｂｓ、２Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、
ＩＨ）、５．８６（ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、８Ｈｚ、ＩＨ）
、７．２５（８，ＩＨ）。4.33 (bs, 2H), 5.10 (d, J=4Hz,
IH), 5.86 (dd, J=4Hz, 8Hz, IH)
, 7.25 (8, IH).

７．６１（ｓ、ＩＨ）、ａ４８（ｓ、ＩＨ）。7.61 (s, IH), a48 (s, IH).

９．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ） Ｈ８Ｅｔ Ｏ（）、ＨＣ島 （２８） ＴＨＦ　７　ｍ、メタノール１４−及びオキン塩化リン
０９４ｔの混合溶液に、水冷下、７−〔２−エチルメル
カプトメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド）−ｓ−（１−メチル−Ｉ　
Ｈ−テトラゾール−５−（ル）チオメチル−６−セフェ
ム−４−カルボン酸０．７１を加え、同温度で２時間か
くはんした。水５０−を加え、炭酸水素ナトリウム水溶
液でｐＨ３，５とし、メタノールを留去しだ。次いでｐ
Ｈ７，５とし、酢酸エチル洗浄後、１Ｎ塩酸にてｐＨ３
，５とした。析出物を瀘取、水洗、乾燥し、７−［２−
エチルメルカプトメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イ　　　　ル）アセトアミド］−３−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸の黄色無定形結晶（分解点
１４６〜１４８℃）　０．４　ｔを得た。、７−〔２−
エチルメルカプトメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド：］−３−（１−メチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７７０．１７１０．１６２０ｔ
Ｔｎ−’ＮＭＲδ（（１６−ＤＭＳＯ）　：　１．２７
（ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２，３Ｈ）。9.05 (d. -2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide)-s-(1-methyl-I
0.71 of H-tetrazole-5-(l)thiomethyl-6-cephem-4-carboxylic acid was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. 50% of water was added, the pH was adjusted to 3.5 with an aqueous sodium bicarbonate solution, and methanol was distilled off. Then p
After adjusting the pH to 7.5 and washing with ethyl acetate, the pH was adjusted to 3 with 1N hydrochloric acid.
, 5. The precipitate was filtered, washed with water, dried, and 7-[2-
Ethylmercaptomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3
0.4 t of yellow amorphous crystals (decomposition point: 146-148°C) of -cephem-4-carboxylic acid were obtained. , 7-[2-
Ethylmercaptomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide: ]-3-(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid IR (KBr): 1770.1710.1620t
Tn-'NMRδ((16-DMSO): 1.27
(t, J=7H2,3H).

２．９０（ｑ、Ｊ＝７Ｈ２，２Ｈ）、　五７０（ｂｓ、
２Ｈ）、　！Ｌ９４（ｓ、３Ｈ）。2.90 (q, J=7H2,2H), 570 (bs,
2H),! L94 (s, 3H).

４．３３　（ｑＡＢ、　Ｊ−１３Ｈｚ、　　２Ｈ）。4.33 (qAB, J-13Hz, 2H).

５．１０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ）、５．８２（ｄｄ、
Ｊ＝４Ｈ２，８Ｈ２，ＩＨ）。5.10 (d, J=4Hz, IH), 5.82 (dd,
J=4H2, 8H2, IH).

ＩＳ、６０（Ｅｌ、ＩＨ）、７．０８（ｂｓ、２Ｈ）。IS, 60 (El, IH), 7.08 (bs, 2H).

７．６５（ｓ、　ｉＨ）、　９．７５（ｄ、　Ｊ　＝８
Ｈｚ、ＩＨ） Ｈ８Ｅｔ ００ＯＮａ　　　　０Ｉ（３ （２９） ７−［２−エチルメルカプトメチレン−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルポン酸１００■を水２艷及び炭
酸水素ナトリウム１４ｆｎｇの溶液に溶解し、活性炭を
添加かくはんし、メンブランフィルタ−で濾過後、凍結
乾燥し、７−［２−エチルメルカプトメチレン−２−（
２−アミノチアゾール−４，−イル）アセトアミド］−
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムの
黄色無定形結晶を得た。7.65 (s, iH), 9.75 (d, J = 8
Hz, IH) H8Et 00ONa 0I(3 (29) 7-[2-ethylmercaptomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-
Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-
100 μl of 3-cephem-4-carboxylic acid was dissolved in a solution of 2 μg of water and 14 μg of sodium bicarbonate, stirred with the addition of activated carbon, filtered with a membrane filter, and lyophilized to obtain 7-[2-ethylmercaptomethylene. -2-(
2-aminothiazol-4,-yl)acetamide]-
Yellow amorphous crystals of sodium 3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate were obtained.

実施例１９ − ＨＯ （３０）　　　　　　　　　　　（３１）水２４ｍ／、
エチルメルカプタン４．２８９及び水酸化ナトリウム１
Ｂ７９の混合溶液に、２−クロロメチレン−２−（２−
ホルミルアミノチアソール−４−イル）酢酸エチル６．
０２をエタノール４８ｍ７！に溶解したものを加え、還
流下、２．５時間かくはんした。水２００ｄを加え、酢
酸エチルで洗浄後、１Ｎ塩酸にてｐＨ４，２とした。析
出物をｐ取、水洗、乾燥し、２−エチルメルカプトメチ
レン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸の
黄色無定形結晶五３３りを得た４、 ２−エチルメルカプトメチレン−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）酢酸 １（ＭＲδ　（ａ６−ＤＭＳＯ）：　　１．２Ｂ（ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。Example 19 - HO (30) (31) water 24 m/,
Ethyl mercaptan 4.289 and sodium hydroxide 1
2-chloromethylene-2-(2-
Formylaminothiazol-4-yl)ethyl acetate6.
02 with 48m7 of ethanol! The solution was added to the mixture and stirred under reflux for 2.5 hours. After adding 200 d of water and washing with ethyl acetate, the pH was adjusted to 4.2 with 1N hydrochloric acid. The precipitate was collected, washed with water, and dried to obtain 533 yellow amorphous crystals of 2-ethylmercaptomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetic acid. -(2-aminothiazol-4-yl)acetic acid 1(MRδ (a6-DMSO): 1.2B(t,
J=7Hz, 3H).

２．７８（ｑ、、ｒ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｅ。2.78 (q, , r=7Hz, 2H), 2.85 (q,
J=7Hz, 2H), 6.74(e.

ＩＨ）、６．７８（θ、ＩＨ）、７．０２（ｂｓ、２Ｈ
）、７．１８（ｂｓ、２Ｈ）。IH), 6.78 (θ, IH), 7.02 (bs, 2H
), 7.18 (bs, 2H).

７．８２（ｓ、ＩＨ）、７．９０（ａ、ＩＨ）００２０
ＨＰｈ２　　ＣＨ３ （３２） ２−エチルメルカプトメチレン−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）酢酸０．８　？及び７−アミノ−６
−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル１．６１２をＴＨＦ　１２０ゴに溶解した後、
２５℃にて、ジシクロへキシルカルボジイミド０．９７
９を加　　　・え、同温度で４７時間かくはんした。析
出物を炉別後、減圧下濃縮した。析出物を戸数、酢酸エ
チル次いで塩化メチレンで洗浄、乾燥し、７−〔２−エ
チルメルカプトメチレン−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ぺ／ズヒドリルエステルの黄色無定形
結晶０．２８９を得た。7.82 (s, IH), 7.90 (a, IH) 0020
HPh2 CH3 (32) 2-ethylmercaptomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetic acid 0.8 ? and 7-amino-6
-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester after dissolving 1.612 g in THF 120 g.
At 25°C, dicyclohexylcarbodiimide 0.97
9 was added and stirred at the same temperature for 47 hours. The precipitate was separated from the furnace and concentrated under reduced pressure. The precipitate was washed with ethyl acetate and then methylene chloride, dried, and 7-[2-ethylmercaptomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H
-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid p/zhydryl ester 0.289 yellow amorphous crystals were obtained.

７−（２−エチルメルカプトメチレン−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−５−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
５−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　　１．２６（ｔ、　
Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）。7-(2-ethylmercaptomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-5-(1-
Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-
5-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester NMRδ (d6-DMSO): 1.26 (t,
J=7Hz, 3H).

２．８０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、　五７８（ｂｅ、
２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｑＡＢ、　
Ｊ＝１３Ｈ２，２Ｈ）、　５．１９（ａ、Ｊ＝４Ｈ２，
１’Ｈ）、ｓ、９６（ａａ。2.80 (q, J=7Hz, 2H), 578 (be,
2H), 3.88 (s, 3H), 4.30 (qAB,
J=13H2,2H), 5.19(a, J=4H2,
1'H), s, 96 (aa.

Ｊ＝４Ｈｚ、８Ｈｚ、ＩＨ）、６．５２（ｓ。J=4Hz, 8Hz, IH), 6.52 (s.

ＩＨ）、　６．９０（ｓ、ＩＨ）、７．０７（ｂｅ。IH), 6.90 (s, IH), 7.07 (be.

ＩＨ）、７．３８（ｍ、１０Ｈ）、７．５６（θ、ＩＨ
）、７．６８（ａ、ＩＨ）、９．６４（ａ、Ｊ＝８Ｈ２
，ＩＨ） ＣＯ２ＨＣ比 （５６） ７−（２−エチルメルカプトメチレン−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
６−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
０．２３１Ｐを塩化メチレン６ｆｆ１７！に溶解し、次
いで、アニンール０．１１　ｆを加え、水冷下、トリフ
ルオロ酢酸０．３１２を滴下し、同温度で２．５時間か
くはんした。溶媒を留去後、炭酸水素す）　ＩＪウム水
溶液にてｐＨ７，５とし、酢酸エチルで６回洗浄後、１
Ｎ塩酸にてｐＨ３，６としだ。析出物を炉取、水洗、乾
燥し、７−［２−エチルノルカフ。IH), 7.38 (m, 10H), 7.56 (θ, IH
), 7.68 (a, IH), 9.64 (a, J=8H2
, IH) CO2HC ratio (56) 7-(2-ethylmercaptomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide)-3-(1-
Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-
6-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 0.231P with methylene chloride 6ff17! Next, 0.11 f of aninur was added, and 0.312 f of trifluoroacetic acid was added dropwise under water cooling, followed by stirring at the same temperature for 2.5 hours. After distilling off the solvent, adjust the pH to 7.5 with an aqueous IJ solution, wash 6 times with ethyl acetate,
Adjust to pH 3.6 with N-hydrochloric acid. The precipitate was collected in a furnace, washed with water, and dried to obtain 7-[2-ethylnorcuff.

トメチレンー２−（２−アミノグアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−（１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）チメメチルー３−セフェムー４−カル
ボン酸の黄色無’ｉＥ　形結晶０．０５　ｆを得た。Tomethylene-2-(2-aminoguazol-4-yl)
0.05 f of yellow non-iE crystals of thimemethyl-3-cephemu-4-carboxylic acid were obtained.

７−〔２−エチルメルカプトメチレン−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　１．２５　（ｔ、　
Ｊ−７Ｈｚ、　３Ｈ）。7-[2-ethylmercaptomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-
Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-
3-cephem-4-carboxylic acid NMRδ (d6-DMSO): 1.25 (t,
J-7Hz, 3H).

２．７８　（ｑ＋　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、Ａ７２（ｂ
ｅ、２Ｈ）、＆９４（ｓ、３Ｈ）。2.78 (q+ J=7Hz, 2H), A72(b
e, 2H), &94(s, 3H).

５．１２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ）、５．８８（ｄｄ、
４Ｈ２，８Ｈｚ、ＩＨ）、６．５１（ｓ、ＩＨ）、７．
０７（ｂｓ、２Ｈ）。5.12 (d, J=4Hz, IH), 5.88 (dd,
4H2, 8Hz, IH), 6.51 (s, IH), 7.
07 (BS, 2H).

７、２４　（ｓ、ＩＨ）、９．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
ＩＨ） 実施例２０ （３４） メチルメルカプタン１５％水溶液２５１に水酸化ナトリ
ウム０．７５９を加えた後、２−クロロメチレン−２−
（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチ
ル４．６５　Ｆ　ヲエタノール３７−に溶解したものを
加え、還流下、３時間かくはんした。水１５０ｒｎＩ！
を加え、酢酸エチルで洗浄後、１Ｎ塩酸にてｐＨ４，８
とした。7, 24 (s, IH), 9.58 (d, J=8Hz,
IH) Example 20 (34) After adding 0.759 of sodium hydroxide to 251 of a 15% aqueous solution of methyl mercaptan, 2-chloromethylene-2-
A solution of 4.65 F of ethyl (2-formylaminothiazol-4-yl)acetate in 37% of ethanol was added, and the mixture was stirred under reflux for 3 hours. Water 150rnI!
was added, washed with ethyl acetate, and adjusted to pH 4.8 with 1N hydrochloric acid.
And so.

析出物を戸数、水洗、乾燥し、２−メチルメルカプトメ
チレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸
の黄色無定形結晶ｔ　８７　ｆを得た。The precipitate was washed several times with water and dried to obtain yellow amorphous crystals of 2-methylmercaptomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetic acid t87f.

２−メチルメルカプトメチレン−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）酢酸 ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　２．３８（ｓ、　３
Ｈ）、　２．４８（日、！ＩＨ）、６．７７（ｓ、　　
ＩＨ）、６．８２（ｓ、ＩＨ）、７．０５（ｂｓ、２Ｈ
）。2-Methylmercaptomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetic acid NMRδ (d6-DMSO): 2.38 (s, 3
H), 2.48 (Japanese, !IH), 6.77 (s,
IH), 6.82 (s, IH), 7.05 (bs, 2H
).

７．１９（ｂｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、ＩＨ）。7.19 (BS, 2H), 7.80 (S, IH).

７．９２（ｓ、ＩＨ） Ｃ０２ＣＨＰｈ２ＣＨａ （３５） ２−メチルメルカプトメチレン−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）酢酸１．５２及び７−アミノ−３−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル＆２２をＴＨＦ　２４０−に溶解した後、シンク
ロヘキシルカルボジイミド１．９４９を加え、２２〜２
９℃で６７時間かくはんした。析出物をｐ別後、減圧下
濃′縮した。析出物を涙取、酢酸エチル次いで塩化メチ
レンで洗浄、乾燥し、７−［２−メチルメルカブトメチ
レン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステルの褐色結晶１．９２　ｙを得た。7.92 (s, IH) C02CHPh2CHa (35) 2-Methylmercaptomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetic acid 1.52 and 7-amino-3-
(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester &22 was dissolved in THF 240-, then 1.949 of synchhexylcarbodiimide was added, and 22-22
The mixture was stirred at 9°C for 67 hours. After separating the precipitate, it was concentrated under reduced pressure. The precipitate was collected, washed with ethyl acetate, then methylene chloride, dried, and 7-[2-methylmercabutomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H -tetrazole-5
1.92 y of brown crystals of benzhydryl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid ester were obtained.

７−〔２−メチルメルカブトメチレ／−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル ＮＭＲδ（（１６−ＤＭＳＯ）　：　２Ｊ４（ｓ、　３
）１）、　２．４５（８゜３Ｈ）、３．７８（ｂｓ、２
Ｂ）、五８６（日。7-[2-methylmerkabutomethyle/-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-
Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-
3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester NMRδ ((16-DMSO): 2J4(s, 3
)1), 2.45 (8°3H), 3.78 (bs, 2
B), May 86 (Sun.

３Ｈ）、４．３０（ｑＡＢ、Ｊ＝１３Ｈ２，２Ｈ）、５
．１６（ｄ、Ｊ＝４Ｈ２，ＩＨ）。3H), 4.30 (qAB, J=13H2,2H), 5
．． 16 (d, J=4H2, IH).

５．９０（ａｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、８Ｈｚ、ＩＨ）。5.90 (ad, J=4Hz, 8Hz, IH).

６．５０（ｓ、ＩＨ）、　６ｉ０（ｓ、ＩＨ）。6.50 (s, IH), 6i0 (s, IH).

６．８７（ｓ、　１Ｈ）、７．０５（ｂｓ、２Ｈ）。6.87 (s, 1H), 7.05 (bs, 2H).

７．３２（ｍ、１０Ｈ）、７．５８（ｓ、ＩＨ）。7.32 (m, 10H), 7.58 (s, IH).

９．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、９．７８（（１，
Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ） ０Ｈ８ＯＨ３ ｃＯ，、ＨＣＨ３ （３６） ７−〔２−メチルメルカプトメチレン−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕チオメチルー
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
ｔ　５　？　ヲ塩化メチレン１０−に溶解し、次いで、
アニノール０，７ｖを加え、水冷下、トリフルオロ酢酸
２、０７９を滴下し、室温で２．５時間かくはんした１
、溶媒を留去後、炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ７
，２とし、酢酸エチルで洗浄後、１Ｎ塩酸にてｐＨ！、
、５とした。析出物な戸数、水洗、乾燥し、７−［：２
−メチルメルカプトメチレン−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド）−３−（１−メチル−
１Ｈ−テトラソール−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸の黄色無定形結晶Ｑ、　４８　ｆ
を得た。9.62 (d, J=8Hz, IH), 9.78 ((1,
J=8Hz, IH) 0H8OH3 cO,, HCH3 (36) 7-[2-methylmercaptomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide)-3-(1-
Methyl-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester t5? Dissolved in 10-methylene chloride, then
0.7v of aninol was added, trifluoroacetic acid 2,079 was added dropwise under water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
After distilling off the solvent, adjust the pH to 7 with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
, 2, washed with ethyl acetate, and then adjusted to pH! with 1N hydrochloric acid! ,
, 5. The number of precipitates, washed with water, dried, 7-[:2
-methylmercaptomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide)-3-(1-methyl-
Yellow amorphous crystals of 1H-tetrasol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid Q, 48 f
I got it.

７−〔２−メチルメルカプトメチレン−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
６−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｃｉ６−ＤＭＳＯ）　：　２．３５　（Ｓ、
　３Ｈ）、　２．４７　（Ｓ。7-[2-methylmercaptomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-
Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-
6-cephem-4-carboxylic acid NMRδ (ci6-DMSO): 2.35 (S,
3H), 2.47 (S.

ろＨ）、３．７０（ｂｓ、２Ｈ）、１９４（ｓ。RoH), 3.70 (bs, 2H), 194 (s.

３Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ）。3H), 5.10 (d, J=4Hz, IH).

５．７８（ｍ、ＩＨ）、６．５２（ｓ、ＩＨ）。5.78 (m, IH), 6.52 (s, IH).

６．６１（ｓ、ｉＨ）、７．１０（ｂｓ、２Ｈ）。6.61 (s, iH), 7.10 (bs, 2H).

７．２３（ｂｅ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、ＩＨ）。7.23 (be, 2H), 7.35 (s, IH).

７．６１（ｓ、ＩＨ） 実施例２１ １ ０ＨＯＣＨＯ （３７）　　　　　　　　　　（３８）（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル２１４７な１
．４−ジオキサン５〇−に溶解した後、二酸化セレン２
２２２を加え、２時間還流させた。熱時反応溶液をｐ過
、ｖ５液を一夜放置した。析出結晶を炉取、酢酸エチル
洗浄、乾燥し、（２−ホルミルアミノチアゾール−４−
イル）グリオキシル酸エチルの無色結晶２１２２を得た
。7.61 (s, IH) Example 21 1 0HOCHO (37) (38) (2-formylaminothiazol-4-yl)ethyl acetate 2147
．． After dissolving in 4-dioxane 50-, selenium dioxide 2
222 was added and refluxed for 2 hours. The hot reaction solution was filtered, and the V5 solution was left overnight. The precipitated crystals were collected in a furnace, washed with ethyl acetate, and dried to give (2-formylaminothiazole-4-
Colorless crystals of ethyl glyoxylate 2122 were obtained.

（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）グリオキ
シル酸エチル 工Ｒ（ＫＢｒ）　：　ｊ７３０．１６８０ｃｒｎ’ＮＭ
、Ｒδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　１３５（ｔ、　Ｊ＝７
Ｈｚ、　３Ｈ）。(2-formylaminothiazol-4-yl) ethyl glyoxylate (KBr): j730.1680crn'NM
, Rδ(d6-DMSO): 135(t, J=7
Hz, 3H).

４．３８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、ａ５２（ｓ、ＩＨ
）、ａ５９（ｓ、ＩＨ）、１２．７（ｂｓ、ＩＨ） ＨＯＮ Ｉ （３９） （２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）グリオキ
シル酸エテル１．７りｆ　ＴＨＦ　３５　ｆｎｌに懸濁
した後、シアノメチレントリフェニルホスフォラン２．
７１を加え、室温で４時間かくはんした。その後、反応
液を濃縮し、シリカゲルカラムを通し、溶出液を濃縮し
、２−シアノメチレン−２−（２−ホルミルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸エチルを得た。4.38 (q, J=7Hz, 2H), a52 (s, IH
), a59 (s, IH), 12.7 (bs, IH) HON I (39) (2-formylaminothiazol-4-yl) glyoxylic acid ether 1.7 ml after suspension in THF 35 fnl, Cyanomethylenetriphenylphosphorane2.
71 was added and stirred at room temperature for 4 hours. Thereafter, the reaction solution was concentrated, passed through a silica gel column, and the eluate was concentrated to obtain ethyl 2-cyanomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetate.

２−シアノメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチルＮＭＲδ（ａ６−ＤＭｓｏ
）　：　１．３３（ｔ、　３Ｈ）、　１．３８（’ｔ、
３Ｈ）、４．３２（（１，２Ｈ）、４．４３（ｑ、２Ｈ
）、　６．５９（ｓ、ＩＨ）、６．６５（ｓ、ＩＨ）、
７．７６（８，ＩＨ）、７．８４（ｅ、ＩＨ）、８．５
６（ｓ、ＩＨ）、１２．４（ｂｅ、１Ｈ） ＣＨＯＮ ■ ＨＯ （４０） 前記、２−シアノメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸エチルに３チ水酸化カリウ
ム水溶液２８−を加え、室温下、１時間かくはんした。2-Cyanomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)ethyl acetate NMRδ (a6-DMso
): 1.33(t, 3H), 1.38('t,
3H), 4.32((1,2H), 4.43(q, 2H
), 6.59 (s, IH), 6.65 (s, IH),
7.76 (8, IH), 7.84 (e, IH), 8.5
6 (s, IH), 12.4 (be, 1H) CHON ■ HO (40) Above, aqueous solution of potassium trihydroxide in ethyl 2-cyanomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetate 28- was added and stirred at room temperature for 1 hour.

不溶物をＰ別後、酢酸エチルで洗浄した。１Ｎ塩酸にて
ｐＨ５，０とし、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を
水洗２回次いで飽和食塩水洗２回し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶液を濃縮し、析出物を戸数し、２−シア
ノメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸の黄色無定形結晶１．４２　ｆを得た。After removing insoluble matter from P, the mixture was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 5.0 with 1N hydrochloric acid, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed twice with water and twice with saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solution was concentrated, the precipitate was collected, and 2-cyanomethylene-2-(2-formylaminothiazole-4
1.42 f of yellow amorphous crystals of acetic acid were obtained.

２−シアノメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸 工Ｒ（ＫＢｒ）　　二　　２２１０．　　１７２０．　
　１６９０．　　１６４０ｆｆｉ　−’ （４１） ２−シアノメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸１．４２９及び７−アミノ−３−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−ｓ−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル２．６２ｆ　ヲＴＨＦ　５０−に懸濁した後、ジ
シクロへキシルカルボジイミド１．４２　Ｐを加え、室
温下、−夜かくはんした。その後、濾過し、涙液を濃縮
後、カラムクロマトグラフィーにかけ、７−〔２−シア
ノメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４
−イル〕アセトアミド〕−６−（１−メチル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−５−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの淡黄色結晶１．
２４２と淡黄色無定形結晶１４１２を得た。2-Cyanomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetic acid R (KBr) 2 2210. 1720.
1690. 1640ffi-' (41) 2-cyanomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetic acid 1.429 and 7-amino-3-
(1-Methyl-1H-tetrazol-s-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 2.62f was suspended in 50% THF, then 1.42P of dicyclohexylcarbodiimide was added, At room temperature - stirred overnight. Thereafter, the tear fluid was filtered and concentrated, and then subjected to column chromatography.
-yl]acetamido]-6-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-5-cephem-4
- Pale yellow crystals of carboxylic acid benzhydryl ester 1.
242 and pale yellow amorphous crystals 1412 were obtained.

７−〔２−シアノメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド）−５−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−５
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル （結晶）ＩＲ（ＫＢｒ）：　２２１０，１７７０，１７
１５゜１６９０．１６８０ｃｒｎ−’ ＮＭＲδ（ａ６−ＤＭｓｏ　）　：五８０（ｂθ、２Ｈ
）。7-[2-Cyanomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide)-5-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-5
-Cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (crystal) IR (KBr): 2210,1770,17
15゜1690.1680crn-' NMRδ(a6-DMso):580(bθ, 2H
).

３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｂｓ、２Ｈ）。3.89 (s, 3H), 4.33 (bs, 2H).

５．２５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．９０（ａａ、
　Ｊ−＋８Ｈｚ、５Ｈ２，ＩＨ）。5.25 (d, J=5Hz, IH), 5.90 (aa,
J-+8Hz, 5H2, IH).

６．１６（ｓ、ＩＨ）、６．９４（ｓ、ＩＨ）。6.16 (s, IH), 6.94 (s, IH).

７．４０（ｍ、１０Ｈ）、７．７３’（ｓ、ＩＨ）。7.40 (m, 10H), 7.73' (s, IH).

ａ５６（ｓ、ＩＨ）、９．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１．
Ｈ）、１２．５（ｂｓ、ＩＨ）（無定形結晶−）　ＩＲ
（ＫＢｒ）　：　２２１０．１７８０゜１７１５．１６
７５ｃｒｎ−’ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　３．７９（ｂｓ、　
２Ｈ）。a56 (s, IH), 9.72 (d, J=8Hz, 1.
H), 12.5 (bs, IH) (amorphous crystal-) IR
(KBr): 2210.1780°1715.16
75crn-' NMRδ (d6-DMSO): 3.79 (bs,
2H).

３．８７（ｅ、３Ｈ）、４．３１（ｂｓ、２Ｈ）。3.87 (e, 3H), 4.31 (bs, 2H).

５．２９（ａ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．９６（ｄｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、ＩＨ）。5.29 (a, J=5Hz, IH), 5.96 (dd,
J=8Hz, 5Hz, IH).

６、３７　（θ、ＩＨ）、　６．９１（ｓ、ＩＨ）。6, 37 (θ, IH), 6.91 (s, IH).

７．５０（ｍ、１０Ｈ）、７．５１（ｓ、ＩＨ）、８．
５４（ＥＴ、ＩＨ）、ｙ、９７（ａ。7.50 (m, 10H), 7.51 (s, IH), 8.
54 (ET, IH), y, 97 (a.

Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、１２．５（ｂｓ、ＩＨ） Ｃ！ＨＯＮ トリフルオロ酢酸１．６７ｍ７！、アニソール０．８４
−及び無水塩化メチレン２．８　ｍ／！の混合溶液に、
水冷下、７−〔２−シアノメチレン−２−（２−ホルミ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル３９０■を加え、５０分間かくはんした。これに
、酢酸エチル５〇−及び５チ水酸化ナトリウム水溶液２
０−を加え、分液した。水層を分取、再度、酢酸エチル
１０−で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水洗２回次
いで飽和食塩水洗２回し、硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶液を濃縮し、ベンゼンを少量加えて放置した。析出
結晶をｐ取、ベンゼン洗浄、乾燥し、７−［２−シアノ
メチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−（１−メチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸の淡黄色結晶２８０ｒｎｇ（分解点１４８〜
１５０℃）を得た。J=8Hz, IH), 12.5 (bs, IH) C! HON trifluoroacetic acid 1.67m7! , anisole 0.84
- and anhydrous methylene chloride 2.8 m/! In a mixed solution of
Under water cooling, 7-[2-cyanomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3-
390 ml of (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester was added and stirred for 50 minutes. To this, ethyl acetate 50- and 5-thiodium hydroxide aqueous solution 2
0- was added and the liquids were separated. The aqueous layer was separated and extracted again with 10-ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed twice with water and twice with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solution was concentrated, a small amount of benzene was added and allowed to stand. The precipitated crystals were collected, washed with benzene, and dried to give 7-[2-cyanomethylene-2-(2-formylaminothiazole-4-
yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-
280rng pale yellow crystals of carboxylic acid (decomposition point 148~
150°C) was obtained.

７−〔２−シアノメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）　＋　２２１０．１７７５．１６８５．
１６７０１：ｒｎ−”ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：
五７３（ｂｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、４．３
２（ｂｅ、２Ｈ）。7-[2-Cyanomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3
-cephem-4-carboxylic acid IR (KBr) + 2210.1775.1685.
16701:rn-”NMRδ(d6-DMSO):
573 (bs, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.3
2(be, 2H).

５．１９’（ｄ、、Ｔ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．８１（ｄ
ａ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、ＩＨ）。5.19'(d,, T=5Hz, IH), 5.81(d
a, J=8Hz, 5Hz, IH).

６．３２（θ、ＩＨ）、７．４６（ａ、ＩＨ）。6.32 (θ, IH), 7.46 (a, IH).

８．５２（ｓ、ＩＨ）、９．９０（（１，、Ｔ＝８Ｈｚ
、ＩＨ）、１２．５（ｂｅ、ＩＨ）実施例２２ （４３） オキシ塩化リン８５．７〜を含むメタノール溶液１．１
３−を水冷し、これに、７−〔２−シアノメチレン−２
−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル〕チオメチルー３−セフェム−４−カルボン酸１
５０　　　　’■を加え、４５分間かくはんした。次い
で、水５、６　ｍを加え、水冷下かくはんした。析出結
晶を戸数、水洗、乾燥し、７−〔２−シアノメチレン−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
］−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩の
淡黄色結晶７０■（分解点１５５〜１６０℃）を得た。8.52 (s, IH), 9.90 ((1,, T=8Hz
, IH), 12.5 (be, IH) Example 22 (43) Methanol solution 1.1 containing phosphorus oxychloride 85.7 ~
3- was cooled with water, and 7-[2-cyanomethylene-2
-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5
-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1
50'■ was added and stirred for 45 minutes. Next, 5 to 6 m of water was added, and the mixture was stirred under water cooling. The precipitated crystals were washed several times, washed with water, and dried to give 7-[2-cyanomethylene-
70cm pale yellow crystals of 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6-cephem-4-carboxylic hydrochloride (decomposition) 155-160°C).

７−〔２−シアノメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−６−セフェ
ム−４−カルボン酸塩酸塩 工Ｒ（ＫＢｒ）：　２２２０，１７７０，１７１０．１
６６５゜１６１５ｃｒｎ−’ ＮＭＲδ（ａ６−　ＤＭＳＯ）　：　！Ｌ９５（Ｓ、　
３Ｈ）、　４１４（ｑＡＢ。7-[2-cyanomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1
H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride R (KBr): 2220, 1770, 1710.1
665°1615crn-' NMRδ(a6-DMSO): ! L95(S,
3H), 414 (qAB.

Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、、ｙ＝５Ｈｚ、
ＩＨ）、５．８３（ｄｄ、、Ｔ＝８Ｈｚ。J=13Hz, 2H), 5.22(d,,y=5Hz,
IH), 5.83(dd,, T=8Hz.

５Ｈ２，ＩＨ）、６．１６（ｓ＋　　ＩＨ）。5H2, IH), 6.16 (s+ IH).

６．８９（ｓ、　ＩＨ）、　９．９１（ｄ、　Ｊ−８Ｈ
ｚ、ＩＨ） 実施例２３ トリフルオロ酢酸２．６ｍ／、アニソール１．３ｄ及び
無水塩化メチレン４．５−の混合溶液に翫氷冷下、７−
〔２−シアノメチレン−２−（２−ホルミルアミノチア
ゾール−４−イル〕アセトアミド］−３−（１−メチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル６１０
ηを加え、５０分間かくはんした。これに、酢酸エチル
５〇−及び５％水酸化ナトリウム水溶液２０−を加え、
分液した。水層を分取、再度、酢酸エテル１０−で抽出
した。酢酸エチル層を合わせ、水洗２回次いで飽和食塩
水洗２回し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮
し、ベンゼンを少量加えて放置した。析出結晶を涙取、
ベンゼン洗浄、乾燥し、７−（２−シアノメチレン−２
−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の
黄色結晶４５０ｍ＋９（分解点１２８〜１３２℃）を得
た。6.89 (s, IH), 9.91 (d, J-8H
z, IH) Example 23 A mixture of 2.6 m/trifluoroacetic acid, 1.3 d of anisole, and 4.5 ml of anhydrous methylene chloride was added to a 7-ml solution under ice-cooling.
[2-Cyanomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl]acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 610
η was added and stirred for 50 minutes. To this, add 50 - of ethyl acetate and 20 - of 5% aqueous sodium hydroxide solution,
The liquid was separated. The aqueous layer was separated and extracted again with 10-ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed twice with water and twice with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solution was concentrated, a small amount of benzene was added and allowed to stand. Remove precipitated crystals,
Washed with benzene, dried, 7-(2-cyanomethylene-2
-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-5-(1-methyl-1H-tetrazol-5
450m+9 (decomposition point: 128-132°C) of yellow crystals of (-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid were obtained.

７−〔２−シアノメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−５
−セフェム−４−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ　）：　２２１０，１７７５，１７１０．
１６７０百−１ ＮＭＲδ（ｄａ−ＤＭＳＯ）：　３７３（ｂｓ、２Ｈ）
、　五９４（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｂｓ、２Ｈ）。7-[2-Cyanomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-5
-cephem-4-carboxylic acid IR (KBr): 2210,1775,1710.
16701 NMR δ (da-DMSO): 373 (bs, 2H)
, 594 (s, 3H), 4.33 (bs, 2H).

５．１６（ｔｉ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．７５（ａａ
、Ｊｅ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、ＩＨ）。5.16 (ti, J=5Hz, IH), 5.75 (aa
, Je=8Hz, 5Hz, IH).

６．１０（ｓ、ＩＨ）、７．６８（ｓ、ＩＨ）。6.10 (s, IH), 7.68 (s, IH).

＆５１（ｓ、１Ｂ）、９．６３（ｄ、　Ｊ−８Ｈ２，Ｉ
Ｈ）、１２．５（ｂｅ、ＩＨ）（！Ｈ（！Ｎ （４５） オキシ塩化リン８５．７　ｍ１７を含むメタノール溶液
１．１３−を水冷しこれに、７−〔２−シアノメチレン
−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸１５０１９を加え、４５分間かくはんした。次いで、
水５．６−及び酢酸エチル５−を加え、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液にてｐＨ２，５とし、分液した。&51(s, 1B), 9.63(d, J-8H2,I
H), 12.5(be, IH)(!H(!N (45) 1.13- of a methanol solution containing 85.7 ml of phosphorus oxychloride was cooled with water, and 7-[2-cyanomethylene-2 -(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 15019 was added and stirred for 45 minutes. ,
Water 5.6- and ethyl acetate 5- were added, the pH was adjusted to 2.5 with an aqueous sodium bicarbonate solution, and the layers were separated.

水層を分取、再度、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を合わせ、水洗１回次いで飽和食塩水洗２回し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶　　　□液を濃縮し、ベン
ゼンを少量加えて放置した。The aqueous layer was separated and extracted again with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined, washed once with water and twice with saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solution was concentrated, a small amount of benzene was added, and the mixture was allowed to stand.

析出結晶を恒数、ベンゼン洗浄、乾燥し、７−〔２−シ
アノメチレ：／−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸の黄色結晶１０１０５ｌ１分解点１１５〜１２
０℃）を得た。The precipitated crystals were washed with benzene and dried to obtain 7-[2-cyanomethyl:/-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl). ) Thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid yellow crystals 10105l1 decomposition point 115-12
0°C) was obtained.

７−〔２−シアノメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３＝（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 工Ｒ（ＫＢｒ）：　　２２２０．１７７５．１７１５．
１６７０゜１６１０ｍ−” ＮＭＲδ（ｄａ−ＤＭＳＯ）　　：　　３９４（ｓ、　
　３Ｈ）、　　４．５３（ｑＡＢ、Ｊ−１３Ｈｚ−２Ｈ
）、　　５．１７　（ｄ。7-[2-cyanomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3=(1-methyl-1
H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (KBr): 2220.1775.1715.
1670°1610m-” NMRδ(da-DMSO): 394(s,
3H), 4.53 (qAB, J-13Hz-2H
), 5.17 (d.

Ｔ−５Ｈｚ、ＩＨ）、５．７６（ｄａ、　　Ｊ＝８Ｈｚ
、５Ｈｚ、ＩＨ）、５．９８（ｓ、　　ＩＨ）。T-5Hz, IH), 5.76 (da, J=8Hz
, 5Hz, IH), 5.98(s, IH).

７、”１２　（θ、ＩＨ）、９．７８（ｄ、Ｊ＝８Ｈ２
，ＩＨ） 実施例２５ Ｃ０２ＣＨＰｈ２　０Ｈａ （４６） Ｃ０２ＣＨＰｈ２　ＣＨ３ （４７） ７−〔２−シアノメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール’ｒ）１’Ｆ　７−に懸濁さ
せた後、６５チ塩酸２−を加え、室温下、−夜かくはん
した。次いで、水５−を加え、水冷下、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液にて弱アルカリ性とし、酢酸エチルで３
回抽出した。抽出液を合わせ、水洗２回次いで飽和食塩
水洗２回し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにかけ精製し、７−［２−（○−メチルカルボキシ
イミドイルメチレン）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−（１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの黄色結晶６７
０■と７−〔２−カルバモイルメチレン−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１
−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルの淡褐色無定形結晶１７０ηとを得た。7,”12 (θ, IH), 9.78 (d, J=8H2
, IH) Example 25 C02CHPh2 0Ha (46) C02CHPh2 CH3 (47) 7-[2-cyanomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazole 'r) 1'F After suspending in 7-, 65-thihydrochloric acid 2- was added and stirred overnight at room temperature. Next, water was added, and while cooling with water, the mixture was made weakly alkaline with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and the solution was made with ethyl acetate.
Extracted twice. The extracts were combined, washed twice with water and twice with saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 7-[2-(○-methylcarboximidoylmethylene)-2-(2-aminothiazole-
4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-
Tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-
Yellow crystals of 4-carboxylic acid benzhydryl ester 67
0■ and 7-[2-carbamoylmethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1
-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester with 170 η of light brown amorphous crystals was obtained.

７−（２−（０−メチルカルボキシイミドイルメチレン
）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド）−Ｓ−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル エＲ（ＫＢｒ）：　　１７８０．１７１５，１６７０，
１６２０ｃｒｎ−’ＮＭＲδ　（ｄａ−ＤＭＳＯ）：　
　３．６８（８，３Ｈ）、３．７８（ｂｓ、２Ｈ）、３
．８８（ｓ、３Ｈ）。7-(2-(0-methylcarboximidoylmethylene)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide)-S-(1-methyl-IH-tetrazol-5-
yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester R (KBr): 1780.1715,1670,
1620crn-'NMRδ (da-DMSO):
3.68 (8, 3H), 3.78 (bs, 2H), 3
．． 88 (s, 3H).

４．２２（ａ、Ｊ＝１４Ｈｚ、ＩＨ）、４．４１（ｄ、
Ｊ＝１４Ｈｚ、ＩＨ）、５．２３（ｄ。4.22 (a, J=14Hz, IH), 4.41 (d,
J=14Hz, IH), 5.23(d.

Ｊ＝５Ｈｚ、ｉＨ）、５．８７　（ｄｄ、、Ｔ−８Ｈ２
，５Ｈｚ、ＩＨ）、６．３８（Ｓ、ＩＨ）。J=5Hz, iH), 5.87 (dd,, T-8H2
, 5Hz, IH), 6.38 (S, IH).

６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．９２（８，ＩＨ）。6.83 (s, 1H), 6.92 (8, IH).

７．０８（ｂｓ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、１０Ｈ）。7.08 (BS, 3H), 7.37 (M, 10H).

９．５９（ｄ、、Ｔ＝８Ｈｚ、ＩＨ） ７−〔２−カルバモイルメチレン−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−６−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル エＲ（ＫＢｒ）：　１７８０．１７２０，１６６０．１
６１０ｚ−’ＮＭＲδ（ｄａ−ＤＭＳＯ）　：　３．７
４（ｂｓ、　２Ｈ）、　３．１６（８，３Ｈ）、　４．
１９（ａ、：ｒ−１４Ｈ２゜１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ
＝１４Ｈｚ、ＩＨ）。9.59 (d,, T=8Hz, IH) 7-[2-carbamoylmethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl ) thiomethyl-6-
Cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester R (KBr): 1780.1720, 1660.1
610z-'NMRδ(da-DMSO): 3.7
4 (BS, 2H), 3.16 (8, 3H), 4.
19 (a,:r-14H2゜1H), 4.39 (d, J
=14Hz, IH).

５．１７（ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　５．８
８（ｄａ、Ｊ＝８Ｈ２，５Ｈｚ、ＩＨ）。5.17 (d, J-5Hz, IH), 5.8
8 (da, J=8H2, 5Hz, IH).

６．５９（ｓ、ＩＨ）、６．７７ＣＢ、　　ＩＨ）。6.59 (s, IH), 6.77CB, IH).

６．８８（Ｂ、ＩＨ）、７．３４（ｍ、１２Ｈ）。6.88 (B, IH), 7.34 (m, 12H).

ａ［］６（ｂｓ、２Ｈ）、９．５２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
ＩＨ） １ Ｃ０２Ｈ０Ｈ３ （４８） トリフルオロ酢酸０．４３＋ｄ、アニソール０２１−及
び塩化メチレンｏ、７２−の混合溶液を水冷し、これに
７−［２−（ｏ−メチルカルボキシイミドイルメチレン
）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル１００ηを加え、１時間かくはんし
た。次いで、酢酸エチル３−及び水１−を加え、水冷下
、１０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ６，０〜６．
５とした。水層を分取、１Ｎ塩酸にてｐＨ２，５とし、
酢酸エチル抽出、抽出液を水洗次いで飽和食塩水洗２回
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、７−
（２−（０−メチルカルボキシイミドイルメチレン）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の淡黄色
無定形結晶６０〜（分解点８１〜８５℃）を得た。a[]6 (bs, 2H), 9.52 (d, J=8Hz,
IH) 1 C02H0H3 (48) A mixed solution of trifluoroacetic acid 0.43+d, anisole 021- and methylene chloride o,72- was cooled with water, and 7-[2-(o-methylcarboximidoylmethylene)-2- (2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-
100 η of benzhydryl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid was added and stirred for 1 hour. Next, ethyl acetate 3- and water 1- were added, and the pH was adjusted to 6.0 to 6.0 with a 10% aqueous sodium hydroxide solution under water cooling.
I gave it a 5. The aqueous layer was separated and adjusted to pH 2.5 with 1N hydrochloric acid.
The extract was extracted with ethyl acetate, washed with water, washed with saturated saline twice, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and 7-
(2-(0-methylcarboximidoylmethylene)-
Pale yellow amorphous crystals of 2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid (decomposition) 81-85°C).

７−［２−（０−メチルカルボキシイミドイルメチレン
）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸 工Ｒ（ＫＢｒ）：　１７８０．１７１５，１６６５．１
６３０６ｎ−’ＮＭＲδ（ｄａ−ＤＭＳＯ）　：　３．
６７　（ｂｓ、　５Ｈ）、　３．９３（ｓ、３Ｈ）、４
ｉ０（ｂｓ、２Ｈ）。7-[2-(0-methylcarboximidoylmethylene)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-
yl)thiomethyl-6-cephem-4-carboxylic acid R (KBr): 1780.1715, 1665.1
6306n-'NMRδ(da-DMSO): 3.
67 (bs, 5H), 3.93 (s, 3H), 4
i0(bs, 2H).

ｓ、１２（ａ、Ｊ−’５Ｈ２，ＩＨ）、５．７０（ｄｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、ＩＨ）。s, 12 (a, J-'5H2, IH), 5.70 (dd
, J=8Hz, 5Hz, IH).

６．４３（ｓ、ＩＨ）、＆８４（ｓ、ＩＨ）。6.43 (s, IH), &84 (s, IH).

９．５４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ） 実施例２６ （４９） トリフルオロ酢酸０．６９　ｓａｄ、アニソール０，３
４−及び塩化メチレン１．１５７！の混合溶液を氷冷し
、これに７−〔２−カルバモイルメチレン−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−５−（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル１６０■を加え、１時間かくはんした。次いで、水
１−を加え、１０チ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ６
，０とした。水層を酢酸エチルで洗浄後、活性炭を添加
、かくはんし、メンブランフィルタ−で濾過後、１Ｎ塩
酸にてｐＨ２，５とし、水冷下、１時間かくはんした。9.54 (d, J=8Hz, IH) Example 26 (49) Trifluoroacetic acid 0.69 sad, anisole 0.3
4- and methylene chloride 1.157! A mixed solution of 7-[2-carbamoylmethylene-2-(2-
aminothiazol-4-yl)acetamide]-5-(
160 ml of 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester was added and stirred for 1 hour. Next, 1- of water was added, and the pH was adjusted to 6 with a 10% sodium hydroxide aqueous solution.
,0. After washing the aqueous layer with ethyl acetate, activated carbon was added, stirred, and filtered through a membrane filter, the pH was adjusted to 2.5 with 1N hydrochloric acid, and the mixture was stirred for 1 hour under water cooling.

析出結晶を戸数、水洗、乾燥し、７−［２−カルバモイ
ルメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸６４　＃　（分解点１０６〜１１０℃）を得た。The precipitated crystals were washed several times with water and dried to give 7-[2-carbamoylmethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)
Acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 64 # (decomposition point 106-110°C) was obtained.

７−〔２−カルバモイルメチレン−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 工Ｒ（ＫＢｒ）：　１７７５，１７０５．１６７０．１
６１５ｚ−”ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　３．６
２　（ｄ、　Ｊ＝　１８Ｈ２，Ｉ　Ｈ）。7-[2-carbamoylmethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-
Cephem-4-carboxylic acid engineering R (KBr): 1775,1705.1670.1
615z-”NMRδ(d6-DMSO): 3.6
2 (d, J= 18H2, IH).

３．８０（ｄ、、Ｔ＝１８Ｈｚ、ＩＨ）、ｉ９１　　　
　　　’（、Ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ−１４Ｈｚ
。3.80 (d,, T=18Hz, IH), i91
'(, S, 3H), 4.22(d, J-14Hz
.

ＩＨ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、ＩＨ）。IH), 4.38 (d, J=14Hz, IH).

５．１４（ｄ、Ｊ＝５Ｈ２，ＩＨ）、５．７２（ａａ、
　　Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈ２，ＩＨ）。5.14 (d, J=5H2, IH), 5.72 (aa,
J=8Hz, 5H2, IH).

６．４６（ｓ、ＩＨ）、６．９８（ｓ、ＩＨ）。6.46 (s, IH), 6.98 (s, IH).

６．２〜７．６（ｂｓ、ＩＨ）、７．９８（ｂｓ。6.2-7.6 (bs, IH), 7.98 (bs.

ＩＨ）、ａ５２（ｂｓ、ＩＨ）、ａ２〜９．３（ｂｓ、
２Ｈ）、９．６２（ｄ、Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ） 実施例２７ （５０） ２−クロロメチレン−３−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−５−イル）メルカプト酢酸５８８■及び７−アミ
ノ−３−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１．４
１２を無水ＴＨＦ　５５−に溶解した後、ジシクロへキ
シルカルボジイミド４９４■を加え、室温下２時間かく
はんした。析出物を炉別し、少量の水を加え、ＴＩＰを
留去した。残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をＦ側抜、
炭酸水素す）　ＩＪウム水水溶液−で水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮後、エーテル２０
〇−中にあけ、析出物を戸数、エーテル洗浄、乾燥し、
７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イ゛ル）アセトアミド〕−３−（１−
ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−１’Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステルの淡褐色結晶１．３
１　ｔを得た。IH), a52 (bs, IH), a2~9.3 (bs,
2H), 9.62 (d, J-8H2, IH) Example 27 (50) 2-chloromethylene-3-(2-formylaminothiazol-5-yl)mercaptoacetic acid 588■ and 7-amino-3- (1-benzhydryloxycarbonylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 1.4
After dissolving 12 in 55% of anhydrous THF, 494 μm of dicyclohexylcarbodiimide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate was separated in a furnace, a small amount of water was added, and TIP was distilled off. Add ethyl acetate to the residue, remove insoluble matter from the F side,
After washing with water and an aqueous solution of hydrogen carbonate, it was dried over magnesium sulfate. After concentrating the solution, ether 20
〇- Pour the precipitate into the container, wash with ether, dry,
7-[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-
Benzhydryloxycarbonylmethyl-1'H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-
Light brown crystals of carboxylic acid benzhydryl ester 1.3
I got 1t.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニルメチル−１ｕ−ｆ）う／
−ルー５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル ＮＭＲδ　（ｔ１６−ＤＭＳＯ）　　：　　五６９（ｂ
ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｂｓ、２Ｈ）、５．２０（（１
，Ｊ＝５Ｈ２゜ＩＨ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、ａ５１
（ｓ。7-[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-benzhydryloxycarbonylmethyl-1u-f)/
-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester NMRδ (t16-DMSO): 569(b
s, 2H), 4.50 (bs, 2H), 5.20 ((1
, J=5H2゜IH), 5.62(s, 2H), a51
(s.

ＩＨ） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニルメチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル５００１１９をメタノー
ル５ｄ及びＴＨＦ　２　ｍに溶解し、水冷かくはん下、
オキシ塩化リン０．２ｄを加え、室温下、１時間かくは
んした。次いで水及び酢酸エチルを加え、酢酸エチル抽
出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去し無定形結晶５２０■を得た。カラムクロマトグラ
フィーにて精製し、７−（２−クロロメチレン−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３
−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの黄色結晶２
１５ｔＩＩｇを得た。IH) 7-[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-benzhydryloxycarbonylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3- Cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 500119 was dissolved in 5 d of methanol and 2 m of THF, and stirred with water cooling.
0.2 d of phosphorus oxychloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Next, water and ethyl acetate were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with water, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 520 cm of amorphous crystals. Purified by column chromatography to obtain 7-(2-chloromethylene-2-(
2-aminothiazol-4-yl)acetamide)-3
-(1-benzhydryloxycarbonylmethyl-1H
-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester yellow crystals 2
15tIIg was obtained.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４〜イル）アセトアミド〕−３−（１−ベンズヒド
リルオキシカルボニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）チオメチ　　　□ルー３−セフェムー４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル ＮＭＲδ　（ｄａ−ＤＭＳＯ）：　　５．１６（（１，
Ｊ＝５Ｈ２，ＩＨ）。7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-benzhydryloxycarbonylmethyl-1H-tetrazole-5
-yl)thiomethy□ru-3-cephemu-4-carboxylic acid benzhydryl ester NMRδ (da-DMSO): 5.16 ((1,
J=5H2, IH).

５．６２（Ｂ、２Ｈ）、５．８８（ｄａ、、Ｔ−７Ｈｚ
、５Ｈ２，ＩＨ）、６．４０（８，ＩＨ）、６．８５（
ｓ、３Ｈ）、９．６１　（ｄ。5.62 (B, 2H), 5.88 (da,, T-7Hz
, 5H2, IH), 6.40 (8, IH), 6.85 (
s, 3H), 9.61 (d.

：Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ） ００２ＨＣＨ２Ｃ０２Ｈ （５５） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−ベンズヒド
リルオキシカルボニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル２１０１ｍｇを無水塩化メチレン
０．２−に溶解し、次いでアニソール０．２−を加え、
水冷下、トリフルオロ酢酸α４−を加え、１時間かくは
んした。反応溶液を炭酸水系ナトリウム水溶液中にあけ
、ｐＨ７，５とした。酢酸エチルで洗浄後、１０チリン
酸にてｐＨ２，９とし、析出結晶をν取、水洗、乾燥し
、７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル〕アセトアミド）−３−（１−カルボキ
シメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸の淡褐色結晶４０１１
Ｉｇ（分解点１９６〜２００℃）を得た。:J=7Hz, IH) 002HCH2C02H (55) 7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-benzhydryloxycarbonylmethyl-1H-tetrazole- 5
-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (2101 mg) was dissolved in anhydrous methylene chloride (0.2-), then anisole (0.2-) was added,
Trifluoroacetic acid α4- was added under water cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into an aqueous sodium carbonate solution to adjust the pH to 7.5. After washing with ethyl acetate, the pH was adjusted to 2.9 with 10 thiric acid, and the precipitated crystals were collected, washed with water, and dried to give 7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl]acetamide)- Light brown crystals of 3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 4011
Ig (decomposition point 196-200°C) was obtained.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−カルボキシ
メチル−１Ｂ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｄａ−ＤＭＳＯ）　：　３．５８（ｄ、　Ｊ
＝１９Ｈｚ、　ＩＨ）、３．７７（（１，Ｊ＝１９Ｈ２
，ＩＨ）。7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-carboxymethyl-1B-tetrazol-5-yl)thiomethyl-
3-cephem-4-carboxylic acid NMRδ (da-DMSO): 3.58 (d, J
=19Hz, IH), 3.77((1, J=19H2
, IH).

４．２２（（１，Ｊ＝１４Ｈｚ、ＩＨ３，４，４６（ｄ
、Ｊ＝１４Ｈｚ、ＩＨ）、５．１４（（１゜Ｊ＝５Ｈｚ
、ＩＨ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）。4.22((1, J=14Hz, IH3,4,46(d
, J=14Hz, IH), 5.14((1°J=5Hz
, IH), 5.25 (s, 2H).

５．８０（ｄａ、Ｊ＝７Ｈｚ、５Ｈｚ、ＩＨ）。5.80 (da, J=7Hz, 5Hz, IH).

６．３８（ｓ、ＩＨ）、　　６．８３（ｓ、ＩＨ）。6.38 (s, IH), 6.83 (s, IH).

７．１７　（ｂｓ、２Ｈ）、９．６０（ｃｌ、Ｊ＋＝７
Ｈ２，ＩＨ） 実施例２８ ＣＯ２ＣＨＰｂｓ （５４） ２−クロロメチレン−３−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−５−イル）メルカプト酢酸０．９ｆ及び７−アミ
ノ−３−（２−メチルチオ−１，３，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル２．ＯｆをＴＨＦ　９０　
ｔｌｌｔに溶解した後、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド０９１ｔを加え、室温下２時間かくはんした。析出物
を炉別後、溶液を濃縮し、エーテル中にあけ、析出物を
戸数、乾燥し、７−〔２−クロロメチレン−２−（２−
ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−５−（２−メチルチオ−１，４４−チアジアゾール−
５−イル）チオメチル−６−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステルの褐色無定形結晶１．４５９を
得た。7.17 (bs, 2H), 9.60 (cl, J+=7
H2, IH) Example 28 CO2CHPbs (54) 2-chloromethylene-3-(2-formylaminothiazol-5-yl)mercaptoacetic acid 0.9f and 7-amino-3-(2-methylthio-1,3, 4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester2. Of THF 90
After dissolving in tllt, dicyclohexylcarbodiimide 091t was added and stirred at room temperature for 2 hours. After separating the precipitate in a furnace, the solution was concentrated and poured into ether, and the precipitate was dried several times to give 7-[2-chloromethylene-2-(2-
Formylaminothiazol-4-yl)acetamide]
-5-(2-methylthio-1,44-thiadiazole-
1.459 brown amorphous crystals of benzhydryl 5-yl)thiomethyl-6-cephem-4-carboxylic acid crystals were obtained.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（２−メ
チルチオ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステルＮＭＲδ（ｄａ−ＤＭＳＯ）　：　２．７０
　（ｓ、　３Ｈ）、３．７５（ｂｓ、２Ｈ）、４．２８
（ｍ、２Ｈ）。7-[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide)-3-(2-methylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4 -Carboxylic acid benzhydryl ester NMRδ (da-DMSO): 2.70
(s, 3H), 3.75 (bs, 2H), 4.28
(m, 2H).

５．２５（（１，Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．９２　　　
　　　’（ｄａ、Ｊ−８Ｈｚ、５Ｈｚ、ＩＨ）。5.25 ((1, J=5Hz, IH), 5.92
'(da, J-8Hz, 5Hz, IH).

４９０（ｂｓ、　１Ｈ）、７．０８（ｂｓ、１Ｈ）、７
．３５（ｍ、１０Ｈ）、ａ５２（ｓ。490 (bs, 1H), 7.08 (bs, 1H), 7
．． 35 (m, 10H), a52 (s.

ＩＨ）、９．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）ＣＯ２ＣＨ
Ｐｈ２ （５６） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド）−５−（２−メ
チルチオ−１，へ４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル１．４２をメタノール１７−及びＴＨＦ　１０
　ｍ７！に溶解し、水冷かくはん下、オキシ塩化リン１
．１５２を加え、室“温下１時間かくはんした。次いで
、酢酸エチルを加え、水、炭酸水巣す）　ＩＪウム水水
溶液−で水で洗浄した。溶液を磯縮し、エーテル中にあ
け、析出物をν取、乾燥し、７−〔２−クロロメチレン
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド：）−３−（２−メチルチオ−１，４４−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチル−５−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステルの褐色無定形結晶０．７
ｆを得た。IH), 9.62 (d, J=8Hz, IH) CO2CH
Ph2 (56) 7-[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide)-5-(2-methylthio-1,he4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3- Cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 1.42 in methanol 17 and THF 10
m7! Dissolved in water-cooled and stirred, phosphorus oxychloride 1
．． 152 was added and stirred for 1 hour at room temperature. Next, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with water and an aqueous solution of carbon dioxide.The solution was condensed and poured into ether to precipitate. The product was removed, dried, and 7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide:)-3-(2-methylthio-1,44-thiadiazol-5-yl)thiomethyl -5-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester brown amorphous crystals 0.7
I got f.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（２−メチルチオ
−１，３，４−チアジアゾール−５−４ル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル ＮＭＲδ（ｄａ−ＤＭＳＯ）　：　２．６９（ｓ、　３
Ｈ）、　３．７８（ｂｓ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ
）。7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(2-methylthio-1,3,4-thiadiazol-5-4yl)thiomethyl-3-cephem-4 -Carboxylic acid benzhydryl ester NMRδ (da-DMSO): 2.69 (s, 3
H), 3.78 (bs, 2H), 4.18 (m, 2H
).

５．３０（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、５．９０（（１（
１，、Ｔ＝８Ｈｚ、５Ｈ２，ＩＨ）。5.30 (d, J-5Hz, IH), 5.90 ((1(
1,, T=8Hz, 5H2, IH).

６．９２（ｂｓ、ＩＨ）、７．３６（ｍ、１０Ｈ）、９
．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ）（５７） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミンチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−５−（２−メチルチオ
−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルｏ、７ｆを塩化メチレン５−に溶解し、次いでアニソ
ール０、３１　ｆを加え、水冷下、トリフルオロ酢酸０
、９２　Ｆを滴下し、同温度で１．５時間かくはんした
。溶媒を留去後、炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ７
，０とし、酢酸エチルで洗浄後、１Ｎ塩酸にて？Ｈ五２
とした。析出物を戸数、水洗、乾燥し、７−［：２−ク
ロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド：］−３−（２−メチルチオ−１，３，
４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−力、ルボン酸の黄色無定形結晶８０■（分解
点１６５〜１６８℃）を得た。6.92 (bs, IH), 7.36 (m, 10H), 9
．． 62(d, J=8H2,IH) (57) 7-[2-chloromethylene-2-(2-aminethiazol-4-yl)acetamide]-5-(2-methylthio-1,3,4-thiadiazole -5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester o, 7f was dissolved in methylene chloride 5-, then anisole 0,31f was added, and under water cooling, trifluoroacetic acid 0.
, 92 F was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. After distilling off the solvent, adjust the pH to 7 with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
, 0, washed with ethyl acetate, and then with 1N hydrochloric acid. H52
And so. The precipitate was washed several times with water and dried to give 7-[:2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide:]-3-(2-methylthio-1,3,
80 ml of yellow amorphous crystals (decomposition point: 165-168 DEG C.) of 4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-rubonic acid were obtained.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（２−メチルチオ
−１，へ４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ａ、−Ｄｕｓｏ　）　：　２．７３　（日、
’３Ｈ）、３．５９（ｄ。7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(2-methylthio-1,he4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-
3-cephem-4-carboxylic acid NMR δ(a,-Duso): 2.73 (day,
'3H), 3.59 (d.

Ｊ＝１７Ｈｚ、ＩＨ）、３．７５（（１，Ｊ−１７Ｈｚ
、ＩＨ）、４．２１（（１，Ｊ＝１２Ｈ２，ＩＨ）、４
．４８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ。J=17Hz, IH), 3.75((1, J-17Hz
, IH), 4.21 ((1, J=12H2, IH), 4
．． 48 (d, J=12Hz.

ＩＨ）、５．１８（（１，Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。IH), 5.18 ((1, J=5Hz, IH).

５．７８（ｄａ、Ｊ＝７Ｈ２，５Ｈ２，ＩＨ）。5.78 (da, J=7H2, 5H2, IH).

６．３９（ｓ、ＩＨ）、ｂ、８３（ｓ、ＩＨ）。6.39 (s, IH), b, 83 (s, IH).

７、１６　（１）８．２１（）、　９．５９（＋１．、
Ｔ＝７Ｈｚ、ＩＨ） 実施例２９ 八ＨＯ （５８） ブロモメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド６５
４■を無水ＴＨＦ　５　ｔｄに懸濁させ、窒素気流下、
−１８℃に冷却し、水素化ナトリウム７２〜を加え、水
冷下３時間がくけんしだ。7, 16 (1) 8.21 (), 9.59 (+1.,
T=7Hz, IH) Example 29 8HO (58) Bromomethyltriphenylphosphonium bromide 65
4■ was suspended in anhydrous THF 5 td, and under a nitrogen stream,
The mixture was cooled to −18° C., 72° C. of sodium hydride was added, and the mixture was allowed to stand for 3 hours under water cooling.

次いで、（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）
クリオキシル酸エチル２２８■ヲ加え、水冷下１．５時
間、室温下１．５時間かくはんした。Then (2-formylaminothiazol-4-yl)
228 μl of ethyl cryoxylate was added, and the mixture was stirred for 1.5 hours under water cooling and for 1.5 hours at room temperature.

その後、反応液に酢酸エチル１ｏ−及び水６−を加え、
１Ｎ塩酸にてｐＨ６とし、酢酸エチル層を分取、水層を
酢酸エチル１ｏ−で再度抽出した。抽出液を合わせ、水
洗２回次いで飽和食塩水洗２回し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。After that, ethyl acetate 1o- and water 6- were added to the reaction solution,
The pH was adjusted to 6 with 1N hydrochloric acid, the ethyl acetate layer was separated, and the aqueous layer was extracted again with ethyl acetate. The extracts were combined, washed twice with water and twice with saturated saline, and dried over magnesium sulfate.

この溶液を減圧下濃縮後、カラムクロマトグラフィーで
精製し、２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸エチルの淡黄色結晶１５
ｏｑ＋を得た。After concentrating this solution under reduced pressure, it was purified by column chromatography, and pale yellow crystals of 2-bromomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)ethyl acetate were obtained.
Obtained oq+.

２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチルエＲ（ＫＢｒ）　：　１７
３０．１６６０．１５６０ｙ−’ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）　：　１．２３（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）。2-bromomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)ethyl acetate R (KBr): 17
30.1660.1560y-'NMRδ(d6-DM
SO): 1.23 (t, J=7Hz, 3H).

１、ｓ　ｉ　（ｔ、　７Ｈ２，３Ｈ）、　４．１７　（
ｑ。1, s i (t, 7H2,3H), 4.17 (
q.

Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ
）、７．２５（ｓ、ＩＨ）、７．３３（ｓ、ＩＨ）、７
．３８（ｓ、ＩＨ）、７．８５（ｓ、ＩＨ）、ａ４６（
ｓ、ＩＨ）、ａ４ｓ（ｓ、１１（）、１２．３　（ｂ　
ｓ、　　Ｉ　Ｈ）。J=7Hz, 2H), 4.33(q, J=7Hz, 2H
), 7.25 (s, IH), 7.33 (s, IH), 7
．． 38 (s, IH), 7.85 (s, IH), a46 (
s, IH), a4s(s, 11(), 12.3 (b
s, IH).

１２．４（ｂｓ、ＩＢ） ′ｃＨＯ （５９） ２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル９１２■を、水冷下、５チ
水酸化カリウム水溶液２２４−に加え、同温度で１５時
間かくはんした。次いで、水冷下、１０チリン酸にてｐ
Ｈ２，７とした後、３０分間かくはんし、析出結晶を戸
数後、水洗、乾燥し、２−ブロモメチレン−２−（２−
ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸の淡黄色結
晶７２０■を得た。12.4 (bs, IB) 'cHO (59) 912 μm of ethyl 2-bromomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl) acetate was added to 224 μm of 5-thipotassium hydroxide aqueous solution under water cooling. , and stirred at the same temperature for 15 hours. Then, under water cooling, p
After setting the temperature to H2.7, it was stirred for 30 minutes, and the precipitated crystals were washed with water and dried to form 2-bromomethylene-2-(2-
720 cm of pale yellow crystals of formylaminothiazol-4-yl) acetic acid were obtained.

２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸 ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３５７０．１６８０．１５６５ｍ
−”ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　７．２３（ｓ、
　２Ｈ）、　ａ４８（ｓ。2-bromomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetic acid IR (KBr): 3570.1680.1565m
-”NMRδ(d6-DMSO): 7.23(s,
2H), a48(s.

ＩＨ）、１２．４（ｂｓ、ＩＨ） ＨＯ （６０） ２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸６７０岬及び７−アミノ−３−（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルポーン酸ベンズヒドリルエ
ステル１．０９２を無水ＴＨＦ　１５−に懸濁した後、
ジシクロへキシルカルボジイミド５８９１１ｇを加え、
室温下、６時間かくはんした。不溶物をν側抜、減圧下
濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、７−〔２
−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−５−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの淡黄色無
定形結晶１．２６　ｆを得た。IH), 12.4 (bs, IH) HO (60) 2-bromomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetic acid 670 Cape and 7-amino-3-(
After suspending 1.092 of 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carponic acid benzhydryl ester in anhydrous THF 15-
Add 58911 g of dicyclohexylcarbodiimide,
The mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Insoluble matter was removed from the ν side, concentrated under reduced pressure, and purified by column chromatography to obtain 7-[2
-bromomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-5-(1-methyl-1
1.26 f of pale yellow amorphous crystals of H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester were obtained.

７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−６
−セ７エムー４−。7-[2-bromomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-6
-Se7Emu4-.

カルボン酸ペンズヒドリルエステル エＲ（ＫＢｒ）：　１７８５．１７２０，１６８５．１
６７０゜１５４０　ｃｍ−’ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　３．７６（ｂｓ、　
２Ｈ）、　３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｂｓ、２
Ｈ）。Carboxylic acid penzhydryl ester R (KBr): 1785.1720, 1685.1
670°1540 cm-' NMRδ (d6-DMSO): 3.76 (bs,
2H), 3.87 (s, 3H), 4.28 (bs, 2
H).

５．２６（ｃｌ、　Ｊ＝５Ｈ２，ＩＨ）、５．９３（ａ
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈｚ、ＩＨ）。5.26 (cl, J=5H2, IH), 5.93 (a
d, J=8Hz, 5Hz, IH).

６．８９（８，ＩＨ）、７．１０（日、ＩＨ）。6.89 (8, IH), 7.10 (Sun, IH).

７．２０（ｓ、ＩＨ）、７．３５（ｍ、１０Ｈ）。7.20 (s, IH), 7.35 (m, 10H).

ａ４９（ｓ、ＩＨ）、９．６５（ｄ、Ｊ＃８Ｈｚ、ＩＨ
） Ｃ！０２０ＨＰｈ２　　Ｃ！Ｈａ （６１） ７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル８
７０■を無水メタノール１１−に懸濁し、水冷下、オキ
シ塩化リン０．５５−を滴下した後、室温下１時間かく
はんした。次いで、酢酸エチル５０７！及び水１０−を
加え、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液にてｐＨ７，
５とし、酢酸エチル層を分取、水層を酢酸エチル３０−
で再度抽出した。抽出液を合わせ、水次いで飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留
去し、７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−アミンチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの淡
黄色無定形結晶７４０■を得た。a49 (s, IH), 9.65 (d, J#8Hz, IH
)C! 020HPh2 C! Ha (61) 7-[2-bromomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3
-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 8
70 ml was suspended in 11 ml of anhydrous methanol, 0.55 ml of phosphorus oxychloride was added dropwise under cooling with water, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then ethyl acetate 507! Add 10- and water to make saturated hydrogen carbonate) pH 7 with IJum aqueous solution
5, separate the ethyl acetate layer, and add the aqueous layer to ethyl acetate 30-
was extracted again. The extracts were combined, washed with water and then saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give 7-[2-bromomethylene-2-(2-aminethiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-.
740 cm of pale yellow amorphous crystals of cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester were obtained.

７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−５−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル エＲ（ＫＢｒ）：　１７８０．１７２０，１６７０，１
６１０゜１５２５　ｃｍ−” ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　３．７８（ｂθ、２
Ｈ）、３．８８（８，ＡＨ）、４．２８（１）日、２Ｈ
）。7-[2-bromomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1
H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-5-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester R (KBr): 1780.1720,1670,1
610°1525 cm-” NMRδ (d6-DMSO): 3.78 (bθ, 2
H), 3.88 (8, AH), 4.28 (1) day, 2H
).

５．２４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．８８（ｄａ、
Ｊ−８Ｈｚ、５Ｈｚ、ＩＨ）。5.24 (d, J=5Hz, IH), 5.88 (da,
J-8Hz, 5Hz, IH).

６．４６（８，ＩＨ）、６．９０（Ｂ、１Ｈ）。6.46 (8, IH), 6.90 (B, 1H).

６．９８（ｓ、ＩＨ）、７．１０（ｔｚ＋、２Ｈ）。6.98 (s, IH), 7.10 (tz+, 2H).

７．３５（ｍ、１０Ｈ）、９．６０（（１，Ｊ−８Ｈｚ
、ＩＨ） ＣＨＢｒ （６２） ７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル２９０〜を
無水塩化メチレン２．０７−及びアニソールα６１−に
溶解し、水冷下、トリフルオロ酢酸１．２５−を添加、
同温度で１時間かくはんした。その後、酢酸エチル７−
及び水２−を加え、水冷下、１０チ水酸化ナトリウム水
溶液にてｐＨ６，５とし、水層を分取、−酢酸エチル層
を水１−で再度抽出した。抽出液を合わせ、活性炭５０
岬を添加かくはんし、メンブランフィルタ−で涙過した
。7.35 (m, 10H), 9.60 ((1, J-8Hz
, IH) CHBr (62) 7-[2-bromomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1
H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 290~ was dissolved in anhydrous methylene chloride 2.07- and anisole α61-, and under water cooling, trifluoroacetic acid 1.25- was dissolved. addition,
The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Then, ethyl acetate 7-
and water 2- were added thereto, the pH was adjusted to 6.5 with a 10% sodium hydroxide aqueous solution under water cooling, the aqueous layer was separated, and the ethyl acetate layer was extracted again with water 1-. Combine the extracts and add 50 ml of activated carbon.
The cape was added, stirred, and filtered through a membrane filter.

ろ液を、水冷下、１Ｎ塩酸にてｐＨ２，５とした後、同
温度で１時間かくはんした。析出結晶を戸数、水洗、乾
燥し、７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸の淡橙色無定形結晶１５０岬
（分解点１５７〜１６６℃）を得た。The filtrate was adjusted to pH 2.5 with 1N hydrochloric acid under water cooling, and then stirred at the same temperature for 1 hour. The precipitated crystals were washed several times with water and dried to obtain 7-[2-bromomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl- 3-
150 light orange amorphous crystals of cephem-4-carboxylic acid (decomposition point 157-166°C) were obtained.

７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：　　１７７０，１６６０．１６２５．
１５２５ｚ−１ＨＭＲδ　（ｄ６−ＤＭＳＯ）：　　３
．６８　（ｂｓ、２Ｈ）、５．９２（ｓ、３Ｈ）、４．
２９（ｂｓ、２Ｈ）。7-[2-bromomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1-methyl-1
H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid IR (KBr): 1770,1660.1625.
1525z-1HMRδ (d6-DMSO): 3
．． 68 (bs, 2H), 5.92 (s, 3H), 4.
29 (BS, 2H).

５．１５（ｄ、Ｊｅ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．７７（ｄａ
、、Ｔ＝８Ｉ（２，５Ｈ２，ＩＨ）。5.15 (d, Je=5Hz, IH), 5.77 (da
,,T=8I(2,5H2,IH).

６．４０（ｓ、ＩＨ）、６．９５（ｓ、ＩＨ）。6.40 (s, IH), 6.95 (s, IH).

９．５０（（１，Ｊ−８Ｈ２，ＩＨ） 応用例 本発明のβ−ラクタム化合物及びその無毒性塩の代表例
について抗菌活性を試験した。9.50 ((1, J-8H2, IH) Application Example The antibacterial activity of representative examples of the β-lactam compounds and non-toxic salts thereof of the present invention was tested.

抗菌活性は最小発育阻止渥度（ＭＩＣ）　（単位μ２／
−）で表し、測定は日本化学療法学会最小発育阻止濃度
測定法改訂委員会で規定の方法〔ケモセラビー（Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ　）　　第２９巻第１号第７６〜７
９頁（１９８１）〕に従って行った。Antibacterial activity is determined by the minimum inhibition degree (MIC) (unit: μ2/
-), and the measurement was performed using the method specified by the Japanese Society of Chemotherapy Revision Committee for Minimum Inhibitory Concentration Measurement Method [Chemotherapy (Chemotherapy)].
mothertherapy) Volume 29 No. 1 No. 76-7
9 (1981)].

抗菌活性測定の結果は下記表に示すとおりであシ、化合
物は実施例番号で示した。なお括弧内は例中の番号であ
る。The results of the antibacterial activity measurements are as shown in the table below, and the compounds are indicated by example numbers. The numbers in parentheses are the numbers in the example.

以上、詳細に説明したように、本発明は優れた抗菌活性
を持つ新規化合物を提供するものである。As described above in detail, the present invention provides a novel compound with excellent antibacterial activity.

特許出願人　　財団法人相模中央化学研究゛所代理人　
中　本　　　宏 同　　　　井　　　上　　　　　　　　昭手　　続　　
補　　正　　書（自発補正）昭和５７年７月５日 特許庁長官　若　杉　和　夫　　殿 １、事件の表示　　昭和５７年特許願＠４５５９３号２
、発明の名称　　β−ラクタム化合物五補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住　所　　東京都千代田区丸の内１丁目４番５号名　称
　　財団法人相撲中央化学研究所代表者　二宮善基 （ほか１名） ５、補正命令の日付（自発補正） ６、＃ｌ正の対象 明細書の発明の詳細な説明の橢 ７ｗ！正の内容 明細書の発明の詳細な説明の欄を下記のとおり補正する
。Patent applicant Agent: Sagami Central Chemical Research Institute
Hirotoshi Nakamoto Akite Inoue Zoku
Written amendment (voluntary amendment) July 5, 1980 Kazuo Wakasugi, Director General of the Patent Office 1, Indication of the case 1981 Patent Application @ 45593 No. 2
, Title of the invention Relationship to the β-lactam compound five amendment case Patent applicant address 1-4-5 Marunouchi, Chiyoda-ku, Tokyo Name Name Sumo Central Chemical Research Institute Representative Yoshiki Ninomiya (and 1 others) Name) 5. Date of amendment order (voluntary amendment) 6. #l Detailed explanation of the invention in the correct subject specification 7w! The column for detailed description of the invention in the correct description of contents is amended as follows.

＋１１　　明細書第１２１頁第９行の［（１９月を［（
２４月と補正する。+11 [(19th [(
Corrected to 24th.

（２）　　同、同頁下から第２〜１行の「２−クロロメ
チレン・・・酢酸」を「２−クロロメチレン−２−（２
−ホルミルアミ／チアゾール−４−イル）酢酸」と補正
する。(2) Same, in lines 2 to 1 from the bottom of the same page, "2-chloromethylene...acetic acid" is replaced with "2-chloromethylene-2-(2-chloromethylene-2-(2-chloromethylene...acetic acid)"
-formylamino/thiazol-4-yl)acetic acid".

（３）　　同、第１２７頁第５行のｒ（１９）Ｊを「（
２４月と補正する。(3) Same, page 127, line 5, change r(19)J to “(
Corrected to 24th.

（４）　同、同頁下から第６〜５行の「２−クロロメチ
レン・・・酢酸」を「２−クロロメチレン−２−（２−
ホルミルアミ／チアゾール−４−イル）酢酸」と補正す
る。(4) Same, in lines 6 to 5 from the bottom of the same page, “2-chloromethylene...acetic acid” is replaced with “2-chloromethylene-2-(2-
formyl amine/thiazol-4-yl)acetic acid".

（５）　　同、第１４１頁第８行の「表」を「第１表」
と補正する。(5) "Table" on page 141, line 8 of the same document is referred to as "Table 1"
and correct it.

（６）　　同、第１４２頁第１行の「表」を「第１表」
と補正する。(6) "Table" in the first line of page 142 of the same document is referred to as "Table 1."
and correct it.

（７）同、同頁の末行、表の次に、以下の文を加入する
。(7) Add the following sentence at the end of the same page, next to the table.

／ （６５１Ｃ）（０（６４） 工タ／−ルア　５　Ｑ　ｍｌにナトリウムエトキシド１
５１．１９を加え、か〈昧ん下室渇まで冷却後、ギ酸エ
チル１４ａ２Ｆを加えな。次いで、（２−アミ／チアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル９五１ｇを加え、３時間か
くはんした。その後、水１［］Ｏｍｔを添加し、溶解後
、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ５，２とした。析出結晶を戸数
、乾燥し、２−ホルミル−２−（２−ホルミルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸エチルの淡褐色結晶９５．１
２を得た。/ (651C) (0 (64) Kota / - Lua 5 Q Sodium ethoxide 1 in ml
Add 51.19 and cool to dryness, then add ethyl formate 14a2F. Next, 951 g of ethyl (2-amino/thiazol-4-yl) acetate was added and stirred for 3 hours. Thereafter, 1 [] Omt of water was added, and after dissolving, 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 5.2. The precipitated crystals were dried several times to give light brown crystals of 2-formyl-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)ethyl acetate with a weight of 95.1 kg.
I got 2.

２−ホルミル−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸エチル 工Ｒ（ＫＢｒ）　　：　　１　７１０　、１　６８０．
　１６２０．　１　５５０Ｃ１ｌ＋−’ＮＭＲδ（ｄ６
−ＤＭＳＯ）：１．２ｔＳ（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、　５Ｈ）
、４．２０　（ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　２Ｈ）、７．
４８（ｓ、ＩＨ）、７９２（Ｓ、ＩＦ（）、８５Ｂ（ｓ
、ＩＨ）ＨＣｌ ２−ホルミル−２−（２−ホルミルアミ／チアゾール−
４−イル）酢酸エチル１２１ｇを無水ＤＭＦ　５６５９
に懸濁し、水冷下、オキシ塩化リン５０ｍ１を滴下後、
室温に戻し、次いで９５〜１００℃で３時間かくはんし
た。今後、反応液に水２５０　ｍｌ及び酢酸エチル５０
０　ｔｉｔの混合溶液を加え、１０チ水酸化ナトリウム
水溶液を加えてｐＨ７，０とし、酢酸エチル層を分取し
、再度、水層を酢酸エチル５００ｒｎｔで抽出し、酢酸
エチル層を合わせ、水洗３回、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下、溶媒を留去し、２−クロロメチレン−２
−（２−ジメチルアミノメチレンアミ／チアゾール−４
−イル）酢酸エチルの暗褐色油状物１３＆３ｇを得た。2-formyl-2-(2-formylaminothiazole-
4-yl)ethyl acetate R (KBr): 1 710, 1 680.
1620. 1 550C1l+-'NMRδ(d6
-DMSO): 1.2tS (t, J=7Hz, 5H)
, 4.20 (q, J=7Hz, 2H), 7.
48(s, IH), 792(S, IF(), 85B(s
, IH) HCl 2-formyl-2-(2-formylami/thiazole-
4-yl) ethyl acetate (121 g) in anhydrous DMF 5659
After suspending in water and adding 50 ml of phosphorus oxychloride dropwise under water cooling,
The mixture was returned to room temperature and then stirred at 95-100°C for 3 hours. From now on, add 250 ml of water and 50 ml of ethyl acetate to the reaction solution.
0 tit mixed solution was added, 10% sodium hydroxide aqueous solution was added to adjust the pH to 7.0, the ethyl acetate layer was separated, the aqueous layer was extracted again with 500rnt of ethyl acetate, the ethyl acetate layers were combined, and washed with water 3. It was dried over magnesium sulfate twice. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 2-chloromethylene-2
-(2-dimethylaminomethyleneamide/thiazole-4
13&3 g of a dark brown oil of ethyl acetate was obtained.

２−クロロメチレン−２−（２−ジメチルアミノメチレ
ンアミ／チアゾール−４−イル）酢酸エチル ＮＭＲδ（ｄａ　−Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　：　１．２５（
ｔ　＊　Ｊ−７Ｈｚ　１５　Ｔ（）、１．３０（ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ、５Ｈ１，２，９７（ｓ、６Ｈ）、＆１４（ｓ
、６Ｈ１，４，１９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５
２（ｑ、ＪニアＨ７，，２Ｈ１，６，９ｓ（ｓ、ｔＨ）
、７．１４（Ｓ、１）Ｔ）、７．２３（ｓ、ＩＨ）、７
５２（ｓ、ＩＨ）、ａ２５（ｓ、ＩＨ）、ａ　５０　（
ｃ、＊　Ｉ　Ｈ）（５０） 無水酢酸１０２９に、氷冷かくはん下、ギ酸５０、６９
を滴下後、５０℃で５０分かくはんした。今後、この混
合酸無水物を水冷かくはん下、２−クロロメチレン−２
−（２−ジメチルアミノメチレンアミ／チアゾール−４
−イル）酢酸エチル１８３．３　ｇに滴下し、１時間後
、室温に戻して１８時間たくけんした。反応液に水２５
０ｍ１−及び酢酸エチルｓ　ｏ　ｏ　ｍｔの混合溶液を
加え、１０チ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ６，
０とし酢酸エチル層を分取し、再度水層を酢酸エチル５
００　ｍｌで抽出し、酢酸エチル層を合わせ、飽和炭酸
水素ナトリウム水洗、次いで水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、クロロホルム１０
０ｍｔを加え、２日間放置した。析出結晶を許取し、少
量のクロロホルム次いでベンゼンで洗浄後、乾燥し、２
−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾー
ル−４−イルＹ酢酸エチルの黄白色結晶５６、６９を得
た。母液をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製
し、同一物質５．２３９を得た。2-chloromethylene-2-(2-dimethylaminomethyleneami/thiazol-4-yl)ethyl acetate NMRδ(da-DMSO): 1.25(
t*J-7Hz 15 T(), 1.30(t, J
=7Hz, 5H1,2,97(s,6H), &14(s
, 6H1,4,19 (q, J=7Hz, 2H), 4.5
2(q, J near H7,,2H1,6,9s(s,tH)
, 7.14 (S, 1) T), 7.23 (s, IH), 7
52 (s, IH), a25 (s, IH), a 50 (
c, * I H) (50) Acetic anhydride 1029, ice-cooled stirring, formic acid 50, 69
After dropping, the mixture was stirred at 50°C for 50 minutes. From now on, this mixed acid anhydride will be mixed with 2-chloromethylene-2 under water-cooling and stirring.
-(2-dimethylaminomethyleneamide/thiazole-4
The mixture was added dropwise to 183.3 g of ethyl acetate, and after 1 hour, the mixture was returned to room temperature and stirred for 18 hours. Add 25% water to the reaction solution
A mixed solution of 0ml and ethyl acetate was added, and a 10% sodium hydroxide aqueous solution was added to adjust the pH to 6.
0, separate the ethyl acetate layer, and add the aqueous layer again to 50% ethyl acetate.
The ethyl acetate layers were combined, washed with saturated sodium bicarbonate water, then water, and dried over magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, chloroform 10
0 mt was added and left for 2 days. The precipitated crystals were collected, washed with a small amount of chloroform and then benzene, and dried.
-Chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-ylY) Yellow-white crystals of ethyl acetate 56,69 were obtained. The mother liquor was purified by silica gel chromatography to obtain the same substance 5.239.

２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ／チアゾ
ール−４−イル）酢酸エチルＩＲ（ＫＢｒ）：１７３０
、１　６６　Ｄｅｍ−五ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
　１ｉ１　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、　！ｉＨ）、４．５６　
（Ｑ　ｅ　Ｊ　＝７Ｈｚ　＊　２Ｈ）、７．２６（ｓ、
２Ｈ１，８，５２（ｓ、ＩＨ）、１２．５５（ｂｓ、Ｉ
Ｈ） ＨＣｌ ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル１０ｇを水５０　ｍｌに懸
濁し、水冷かくけん下、水酸化ナトリウム６．４６９を
含む水５０　ｍｌを１０分間かけて滴下後、同温度で３
時間かくはんした。2-chloromethylene-2-(2-formylami/thiazol-4-yl)ethyl acetate IR (KBr): 1730
, 1 66 Dem-5NMRδ (d6-DMSO):
1i1 (t, J=7Hz, !iH), 4.56
(Q e J = 7Hz * 2H), 7.26 (s,
2H1, 8, 52 (s, IH), 12.55 (bs, I
H) HCl 10 g of 2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)ethyl acetate was suspended in 50 ml of water, and under water cooling and stirring, 50 ml of water containing 6.469 sodium hydroxide was added to 10 g of ethyl acetate. After dropping for 3 minutes, at the same temperature
I stirred for hours.

次いで、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ２，５とし、析出結晶を
戸数、水洗、乾燥し、２−クロロメチレン−２−（２−
ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸の無色結晶
Ｆ３．Ｂ２９を得た。Next, 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 2.5, and the precipitated crystals were washed several times with water and dried to give 2-chloromethylene-2-(2-
Colorless crystals of formylaminothiazol-4-yl) acetic acid F3. B29 was obtained.

２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸 ＮＭＲＪ（ｄ６−ＤＭＳＯ）ニア１０（ｓ、ＩＨ）、７
．２１　（、ｓ、　１Ｈ）、ａ４７（ｓ、ＩＨ） （１５６）　　　　　　　　　（６７１０ＯＨ （６８） アセトニトリル５５Ｔｎｔに２−エチルチオ−５−メル
カプトチアジアゾール４．０９と７−７ミノセフアロス
ボラン酸６．１１７を加え、かくはん下、三フッ化ホウ
素エチルエーテル錯塩８．５１ｍ１．を滴下後、４５℃
で１時間かくはんした。今後、水１００ｍ１に注加し、
アンモニア水を加えてｐＨ４，０とした。アセトニトリ
ルを留去後、更に溶液を濃縮し、３日間放置した。析出
結晶を戸数、水洗、乾燥り、７−アミノ−！１−（２−
エチルチオ−１，５，４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−５−セフェム−４−カルボン酸の褐色結晶
ＺＯ４りを得た。2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetic acid NMRJ (d6-DMSO) near 10(s, IH), 7
．． 21 (,s, 1H), a47(s, IH) (156) (6710OH (68) Add 2-ethylthio-5-mercaptothiadiazole 4.09 and 7-7 minosephalosboranic acid 6.117 to 55Tnt acetonitrile , while stirring, drop 8.51 ml of boron trifluoride ethyl ether complex salt, and then at 45°C.
I stirred it for an hour. From now on, add 100ml of water,
Aqueous ammonia was added to adjust the pH to 4.0. After distilling off the acetonitrile, the solution was further concentrated and left for 3 days. The precipitated crystals are washed with water, dried, and 7-amino-! 1-(2-
ethylthio-1,5,4-thiadiazol-5-yl)
Brown crystals of thiomethyl-5-cephem-4-carboxylic acid ZO4 were obtained.

Ｈｃｔ １−アミノ−３−（２−エチルチオ−１，３゜４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−５−セフェム−４
−カルボン酸２．０ｇとＮ、　Ｎ　−ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド２０８９とを塩化メチレン５０　
ｍｌに加えて溶解した溶液に、２−クロロメチレン−？
、−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
２４８ｇをＴＨＦ５０ｍｔ中に溶解し、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド１．０６　ｇを加えて、室温下、２時
間かくはんした溶液を添加し、室温で６０時間かくはん
した。この溶液を濃縮乾固後、水を添加、炭酸水素す）
　ＩＪウム水溶液を加えてｐＨ７，５とし溶解させた。Hct 1-amino-3-(2-ethylthio-1,3゜4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-5-cephem-4
- 2.0 g of carboxylic acid and 2089 N,N-bis(trimethylsilyl)acetamide were mixed with 50 g of methylene chloride.
2-chloromethylene-?
, 248 g of -(2-formylaminothiazol-4-yl)acetic acid was dissolved in 50 mt of THF, 1.06 g of dicyclohexylcarbodiimide was added, and the solution was stirred at room temperature for 2 hours. The solution was then stirred at room temperature for 60 hours. I stirred it. After concentrating this solution to dryness, add water and hydrogen carbonate)
An aqueous IJ solution was added to adjust the pH to 7.5 and dissolve the mixture.

不溶物をν側稜、酢酸エチルで洗浄、１Ｎ塩酸を加えて
ｐＨ４，０とし、析出物を炉別後、１Ｎ塩酸を加えてｐ
Ｈ五〇とした。析出物を戸数、水洗、乾燥し、７−、（
２−クロロメチレン−２−（２−ホルミル了ミノチアゾ
ールー４−イル）アセトアミド）−１−（２−エチルチ
オ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル−５−セフェム−４−カルボン酸の黄色無定形結晶０
．６２９を得た。Wash the insoluble matter with ethyl acetate, add 1N hydrochloric acid to adjust the pH to 4.0, separate the precipitate in the furnace, and add 1N hydrochloric acid to pH 4.0.
It was set as H50. Wash the precipitate with water, dry it, 7-,
2-chloromethylene-2-(2-formylminothiazol-4-yl)acetamide)-1-(2-ethylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-5-cephem-4-carboxylic acid Yellow amorphous crystal 0
．． I got 629.

ｌ−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル１アセ）アミド）−３−（２−エ
チルチオ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｄ、−ＤＭＳＯ）：　１ｊ７（ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、　５Ｈ）、３．２８（ｑｙσ＝７　Ｈｚｓ　２　Ｈ
）、１７２　（ｂｓ　＊　２ＨＩ、４．２０　（ｄｌＪ
二１４Ｈｚ。l-[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl 1ace)amide)-3-(2-ethylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem -4-carboxylic acid NMR δ(d, -DMSO): 1j7(t, J=7H
z, 5H), 3.28 (qyσ=7 Hzs 2H
), 172 (bs * 2HI, 4.20 (dlJ
Two 14Hz.

１ＨＩ、４，５　Ｂ　（ｄ　ｌＪ　＝１４　Ｈｚ　、Ｉ
　Ｈ＋　、５．２２　（ｄ　−Ｊ　＝５　Ｈｚ　ｐ　Ｉ
　Ｈ）、５．８５（ｍ、　ＩＨ）、７．０８（ｂｓ、２
ＨＪ、８．５２（ｓ、ＩＨｌ、９．６４　（ｄ　、　Ｊ
＝８Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）、１２．４０（ｂｓ、ＩＨ）ｌ
−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（２−エテ
ルチオ−１，５，４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸［ｌＬ６２ｇを
ＴＨＦ６ｍｌ及びメタノール４　ｍｌの混合溶媒中に溶
解し、水冷かくはん下、濃塩酸α１Ｂｍｌを加えた後、
室温で１８時間かくはんした。溶媒を留去後、水２０１
ＩＩｔを添加し、析出物をＦｌｆｋ、水洗、乾燥し、１
−（２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド）−Ｓ−（２−エチルチオ−
１＋　３　ｔ　４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−５−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩の褐色無定
形結晶０４５ｇ（分解点２２０Ｃ）を得た。1HI, 4,5 B (d lJ =14 Hz, I
H+ , 5.22 (d − J = 5 Hz p I
H), 5.85 (m, IH), 7.08 (bs, 2
HJ, 8.52 (s, IHl, 9.64 (d, J
=8Hz, IH), 12.40(bs, IH)l
-[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide)-3-(2-ethelthio-1,5,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- Dissolve 62 g of carboxylic acid [1 L] in a mixed solvent of 6 ml of THF and 4 ml of methanol, and add 1 B ml of concentrated hydrochloric acid while stirring with water.
Stir at room temperature for 18 hours. After distilling off the solvent, water 201
IIt was added, the precipitate was washed with Flfk, water and dried, and 1
-(2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide)-S-(2-ethylthio-
045 g of brown amorphous crystals (decomposition point 220C) of 1+3t4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-5-cephem-4-carboxylic hydrochloride were obtained.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミ／チアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−６−（２−エチルチオ
−１，５，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−５−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩 ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　１．３５（ｔ　、、
Ｔ　＝　７Ｈｚ　、　３ＨＪ、Ｋ２６（Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ
、２Ｈ）、３．７１（ｂｓ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、２
Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。7-[2-chloromethylene-2-(2-ami/thiazol-4-yl)acetamide]-6-(2-ethylthio-1,5,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-5-cephem-4 -Carboxylic hydrochloride NMRδ(d6-DMSO): 1.35(t,,
T = 7Hz, 3HJ, K26 (Q, J = 7Hz
, 2H), 3.71 (bs, 2H), 4.36 (m, 2
H), 5.20 (d, J=5Hz.

ＩＨ）、５．７８　（ｍ　ｒ　Ｉ　Ｈｌ、６．４２（Ｓ
、ＩＨ）、６．８８（ｓ、ＩＨ）、９．５５（ｄ。IH), 5.78 (m r I Hl, 6.42 (S
, IH), 6.88 (s, IH), 9.55 (d.

Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨｌ 実施例３１ ＣＨＣ／。J=7Hz, IHL Example 31 CHC/.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ／
チアゾール−４−イル）アセＦ了ミド〕セファロスｌラ
ン酸２４４■ヲ無水ＤＭＦ３ＷＩｔ中に溶解し、炭酸水
素カリウム６０ｍｇを加えた。次いで、水冷下、１−プ
ロモー３−オキソイソベンゾフラン１１１ｍ９を加え、
室温で３時間かくはんした。反応液に酢酸エチルを加え
、水洗、炭酸水素ナトリウム水洗、次いで水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、７−〔２−ク
ロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−七ファロスボラン酸１−オ
キソイソベンゾフラン−３−イルエステルの黄色結晶２
２０■を得た。7-[2-chloromethylene-2-(2-formylami/
244 ml of thiazol-4-yl)acephalanic acid was dissolved in anhydrous DMF3WIt, and 60 mg of potassium bicarbonate was added. Next, 111 m9 of 1-promo-3-oxoisobenzofuran was added under water cooling,
The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed with water, sodium hydrogen carbonate, and then with water, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off and 7-[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazole-
Yellow crystals of 4-yl)acetamido]-7phalosboranic acid 1-oxoisobenzofuran-3-yl ester 2
I got 20■.

ＨＣ１ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ／
チアゾール−４−イル）アセトアミドシーセファロスポ
ラン酸１−オキソイソベンゾフラン−６−イルエステル
４２０＋１１９を無水メタ／−ル５　ｍｔｓオキシ塩化
リン９２ｑ及び無水ＴＨＦ５ｆｉ／、の氷冷混合液に加
え、水冷下４時間かくはんした。反応液に飽和炭酸水素
す）　ＩＪウム水溶液を加えてｐＨ６とし、次いでメタ
ノール及びＴＨＦを留去した。濃縮液に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えてｐＨ７とし、酢酸エチル抽出し
、抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥、シリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけて精製し、７−〔２−クロ
ロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミドシーセファロスポラン酸１−オキソイソベ
ンゾフラン−５−イルエステルの無色結晶６５１ｎ９（
分解点１２０〜１２４℃）を得た。HC1 7-[2-chloromethylene-2-(2-formylami/
Thiazol-4-yl) acetamidocephalosporanic acid 1-oxoisobenzofuran-6-yl ester 420 + 119 was added to an ice-cooled mixture of anhydrous methanol 5 mts phosphorus oxychloride 92 q and anhydrous THF 5 fi/, and the mixture was cooled with water for 4 hours. I stirred for hours. A saturated aqueous solution of hydrogen carbonate was added to the reaction solution to adjust the pH to 6, and then methanol and THF were distilled off. The concentrated solution was adjusted to pH 7 with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate, purified by silica gel chromatography, and purified with 7-[2-chloromethylene-2-(2- aminothiazol-4-yl)
Colorless crystals of acetamidocephalosporanic acid 1-oxoisobenzofuran-5-yl ester 651n9 (
A decomposition point of 120-124°C was obtained.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミ／チアゾー
ル−４−イル）アセトアミドシーセファロスゲラン酸１
−オキソイソベンゾフラン−５−イルエステル ＮＭＲδ（ｄ、−ＤＭＳＯｌ　：　４．６６　（ｂＳ　
、　２則、６．４６（ｓ、１月、７．５５（ｓ、ＩＨ）
、９．６０　（ｄ　＋　Ｊ　＝８　Ｈｚ　、Ｉ　ＨＩＨ
Ｏ （７５） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ／
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕セファロスポラ
ン酸９７！ＩＷＩ９に、無水ＤＭＦ１２１ｎ／＝、炭酸
水素カリウム２４０１ｎ９及びクラウンエーテル（１Ｂ
−６）１００■を加え、水冷下、ピパリン酸クロロメチ
ルエステル！＋６１１ｎ９を加え、１時間かくはん後、
室温で一夜かくけんした。反応液に水を添加後、酢酸エ
チル抽出し、抽出液を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水洗
、次　　　　　・いて水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけて精製し、７−（２−クロロメチ
レン−２−（２−ホルミルアミ／チアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−セファロスホラン酸ピバロイルオキ
シメチルエステルの結晶１８０■を得た。7-[2-chloromethylene-2-(2-ami/thiazol-4-yl)acetamidocephalosgellanic acid 1
-Oxoisobenzofuran-5-yl ester NMRδ (d, -DMSOl: 4.66 (bS
, 2 rules, 6.46 (s, January, 7.55 (s, IH)
, 9.60 (d + J = 8 Hz, I HIH
O (75) 7-[2-chloromethylene-2-(2-formylami/
thiazol-4-yl)acetamide]cephalosporanic acid 97! IWI9, anhydrous DMF 121n/=, potassium bicarbonate 2401n9 and crown ether (1B
-6) Add 100■ and cool with water, piperic acid chloromethyl ester! After adding +611n9 and stirring for 1 hour,
Stir overnight at room temperature. After adding water to the reaction solution, it was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated hydrogen carbonate, then washed with water, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to give pivaloyl 7-(2-chloromethylene-2-(2-formylami/thiazol-4-yl)acetamide]-cephalosphoranate. 180 μm of crystals of oxymethyl ester were obtained.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ／
チアゾール−４−イル）アセトアミドツーセファロスポ
ラン酸ピバロイルオキシメチルエステル ＮＭＲδ（ＣｄＣ／、Ｊ：１．２５（Ｓ、９Ｈ）、２．
１０（ｓ、５Ｈ）、３．５６（ｂｓ＋２Ｈ）、５．９０
（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、ＩＨ）’、７０５（ｓ　
。7-[2-chloromethylene-2-(2-formylami/
thiazol-4-yl)acetamidocephalosporanic acid pivaloyloxymethyl ester NMRδ (CdC/, J: 1.25 (S, 9H), 2.
10 (s, 5H), 3.56 (bs+2H), 5.90
(s, 2H), 6.83(s, IH)', 705(s
.

ＩＨ）、ａ５０（ｓ、ＩＨ） （７６） ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ／
チアゾール−４−イル）アセトアミドツーセファロスゲ
ラン酸ピバロイルオキシメチルエステル１５０７＋１９
を無水ＴＨＦ１＋１１を中に溶解し、水冷下、無水メタ
ノール１ｍｔ及びオキシ塩化リン５８ｍ９を加え５時間
かくはんした。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えてｐＨ７とした後、濃縮酢酸エチル抽出し、抽出
液を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水洗、次いで水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧上溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、
７−（２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミドツーセファロスポラン酸ピ
バロイルオキシメチルエステルの淡黄色結晶８１１９（
分解点９１〜１０１℃）を得た。IH), a50(s, IH) (76) 7-[2-chloromethylene-2-(2-formylami/
thiazol-4-yl)acetamidocephalosgeranic acid pivaloyloxymethyl ester 1507+19
was dissolved in anhydrous THF 1+11, and under water cooling, 1 mt of anhydrous methanol and 58 m9 of phosphorus oxychloride were added and stirred for 5 hours. After adjusting the pH to 7 by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate to the reaction solution, it was extracted with concentrated ethyl acetate, and the extract was washed with saturated hydrogen carbonate. After washing with water,
Dry with magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography.
Pale yellow crystals of 7-(2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamidocephalosporanic acid pivaloyloxymethyl ester 8119 (
A decomposition point of 91-101°C was obtained.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミドツーセファロスポラン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯｌ　：　１．１６　（ｓ　＋
　９８）、２．０５（ｓ、５則、６．４０（ｓ、ＩＨ）
、６．８６　（ｓ　ｔ　Ｉ　Ｈ）、７．１０（ｂｓ、２
ＨＪ、９５５（ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ） 実施例５３ ＣＨｆ３ｒ （７８） ２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸２．５９　及び７−アミ／−３−
（１，５，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
−５−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル４．０７９を無水’Ｉ’ＨＦ５５ｍｔ中に懸濁した後
、ジシクロへキシルカルボジイミド２．２ｇを加え、室
温下、６時間力１〈はんした。不溶物をｐ側稜、母液を
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製し
、７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセ上アミド１−５−（１，
５，４−チ了シア゛ｌ−ルー２−イル）チオメチル−５
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの
淡黄色無定形結晶４．９５９を得た。7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamidocephalosporanic acid pivaloyloxymethyl ester NMRδ (d6-DMSOl: 1.16 (s +
98), 2.05 (s, 5 rules, 6.40 (s, IH)
, 6.86 (s t I H), 7.10 (bs, 2
HJ, 955 (d, J=8Hz, IH) Example 53 CHf3r (78) 2-bromomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetic acid 2.59 and 7-ami/-3-
After suspending 4.079 (1,5,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-5-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester in 55 mt of anhydrous 'I'HF, 2.2 g of dicyclohexylcarbodiimide was added. The mixture was then heated for 6 hours at room temperature. The insoluble matter was concentrated on the p side, the mother liquor was concentrated and purified by silica gel chromatography to give 7-[2-bromomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide 1-5-(1,
5,4-thiol(l-2-yl)thiomethyl-5
4.959 pale yellow amorphous crystals of -cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester were obtained.

７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミ／
チアゾール−４−イル）アセトアミド１−５−　（１＋
　５．ａ−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−５
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７８０．１７１５．１６７ｏｃ
ｍ−％ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　已７８　（ｂｓ　
、２Ｈ）、４．２５　（ｄ　ｊ　”　１５Ｈｚ。7-[2-bromomethylene-2-(2-formylami/
thiazol-4-yl)acetamide 1-5- (1+
5. a-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-5
-Cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester IR (KBr): 1780.1715.167oc
m-%NMRδ (d6-DMSO) 已78 (bs
, 2H), 4.25 (d j ” 15Hz.

ＩＨ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、ＩＨ）、５．３
０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．９５（ｄｄ、、Ｔ＝
５．８Ｈｚ、１則、６．９５（ｓ＋１ｒ（１，７，１５
（ｓ、ＩＨ）、７．’２５（ｓ。IH), 4.55 (d, J=15Hz, IH), 5.3
0(d, J=5Hz, IH), 5.95(dd,, T=
5.8Hz, 1 rule, 6.95(s+1r(1,7,15
(s, IH), 7. '25 (s.

ＩＨ）、７．ｓｓ（ｍ、１ｏ）１ｔ、８．５５（ｓ、Ｉ
Ｈｌ、９．５１（ｓ、１８１．９．６９（ｄ。IH), 7. ss (m, 1o) 1t, 8.55 (s, I
Hl, 9.51 (s, 181.9.69 (d.

Ｊ　＝８　ｔ（ｚ　＊　Ｉ　Ｈ） ＨＢｒ （７９） ７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミ／
チアゾール−４−イル）アセトアミド）−ｓ−（１＋５
＊４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル４５０
■ヲ無水メタノールＳｍｔ中に懸濁した後、水冷下オキ
シ塩化リン０．２２１Ｒ１を滴下し、その後、室温下１
時間かくはんした。反応液に酢酸エチル５０ｍ１及び飽
和炭酸水素すＦリウム水溶液１０ＩＩＩｔを加えて分液
、酢酸エチル層を水次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶
媒を留去し、７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−１−（，
１゜３．４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−
６−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
の淡黄色無定形結晶３７８ｒＲ９を得た。J = 8 t(z * I H) HBr (79) 7-[2-bromomethylene-2-(2-formylami/
thiazol-4-yl)acetamido)-s-(1+5
*4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 450
■After suspending it in anhydrous methanol Smt, 0.221R1 of phosphorus oxychloride was added dropwise under water cooling, and then 1R1 at room temperature.
I stirred for hours. 50 ml of ethyl acetate and 10 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution were added to the reaction solution to separate the layers. The ethyl acetate layer was washed with water and then with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 7-[2-bromomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide)-1-(,
1゜3.4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-
Pale yellow amorphous crystals of 6-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 378rR9 were obtained.

７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−アミ／チアゾー
ル−４−イル）アセトアミ下〕−６−（１，５，４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル−５−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０．１７１５．１６６０．１６
１　Ｑｃｍ−ＩＮＭＲδ（ｄ、−ＤＭＳＯ）：五７４（
ｂｓ＊２Ｈ）、４．１（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨｌ、４
．５２　（ｄ　、Ｊ　＝１５Ｈｚ　、　ＩＨｌ、５．２
５（ｄ、、Ｔ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．８８（ｄｄ　、Ｊ
＝”５．ＢＨｚ、ＩＨ）、６．４４（ｓ。7-[2-bromomethylene-2-(2-ami/thiazol-4-yl)acetami]-6-(1,5,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-5-cephem-
4-Carboxylic acid benzhydryl ester IR (KBr): 1770.1715.1660.16
1 Qcm-INMRδ(d,-DMSO): 574(
bs*2H), 4.1(d, J=13Hz, IHl, 4
．． 52 (d, J = 15Hz, IHL, 5.2
5(d,, T=5Hz, IH), 5.88(dd, J
="5.BHz, IH), 6.44(s.

１８）、６．９２（ｓ、ＩＨ）、＆９Ｂ（Ｓ、ＩＨ）、
７．１０　（ｂｓ　ｅ　２Ｈ）、７．５７（ｍ、１０Ｈ
）、９．４６（ｓ、ＩＨ）、９．５７　（ｄ　ｒ　Ｊ　
＝８　Ｈｚ　−１１（） （８０） ７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−ｚｔｓｔａ−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル−６−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル５７Ｂ■を無水塩
化メチレン０，８ｍｔ及びアニソール０．４　ｍｌ　ｃ
ｐに溶解し、水冷下、トリフルオロ酢酸０．８　ｍｌを
滴下した後、同温度で１．５時間かくばんした。反応液
に酢酸エチル５ｎｔ及び水１　ｍｌを加えた後、水冷下
１゜チ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨＥｌ　Ｏと
し、水層を分取、再度酢酸エチル層を水ｌＴＲ１で抽出
し、水層を合わせ、ＩＮ塩酸を加えてｐＨ７，０とした
。析出物をＰ側抜、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ２，７とし、
水冷下、２時間かくけんし念。析出結晶を戸数後、水洗
、乾燥し、７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−アミ
／チアゾール−４−イル）アセトアミド”ｌ　−’　−
（１ｖ　３　ｅ　ａ−チアジアゾール−２−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の淡黄色結晶ｉ
ｏｓ■（分解点１３８〜１４２℃）を得た。18), 6.92 (s, IH), &9B (S, IH),
7.10 (bs e 2H), 7.57 (m, 10H
), 9.46 (s, IH), 9.57 (d r J
=8 Hz -11() (80) 7-[2-bromomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-ztsta-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-6-cephem-4
-Carboxylic acid benzhydryl ester 57B■ in anhydrous methylene chloride 0.8 mt and anisole 0.4 ml c
0.8 ml of trifluoroacetic acid was added dropwise under water cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. After adding 5 nt of ethyl acetate and 1 ml of water to the reaction solution, 1° of aqueous sodium hydroxide solution was added under water cooling to adjust to pHElO, the aqueous layer was separated, the ethyl acetate layer was extracted again with water 1TR1, and the aqueous layer was were combined and adjusted to pH 7.0 by adding IN hydrochloric acid. The precipitate was removed from the P side, and 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 2.7.
Stir for 2 hours under water cooling. After several times the precipitated crystals were washed with water and dried to obtain 7-[2-bromomethylene-2-(2-amino/thiazol-4-yl)acetamide "l -' -
Pale yellow crystals of (1v 3 e a-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid i
os■ (decomposition point 138-142°C) was obtained.

７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−アミ／チアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−５−（１１５＃　４−
チアジアゾール−２−イル）チオメチル−６−セフェム
−４−カルボン酸ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６５．１６５０
Ｃ”ｌ−”ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯｌ　：　１６７　
（ｂｓ　、　２Ｔ月、４．２９（ｄ、Ｊ＝＝　１５８　
Ｚ　Ｔ　Ｉ　ＨＩ、４．５６（ｄ、Ｊ＝＝１５Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、５．１５（ｄ。7-[2-bromomethylene-2-(2-ami/thiazol-4-yl)acetamide]-5-(115# 4-
Thiadiazol-2-yl)thiomethyl-6-cephem-4-carboxylic acid IR (KBr): 1765.1650
C"l-"NMRδ(d6-DMSOl: 167
(bs, 2T month, 4.29 (d, J = = 158
Z T I HI, 4.56 (d, J==15Hz, I
H), 5.15 (d.

Ｊ＝５Ｈ３１１Ｈ）、５．７４（ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ
、ＩＨ）、６．１１Ｏ（ｓ。J=5H311H), 5.74(dd, J=5.8Hz
, IH), 6.11O(s.

１Ｈ）、６．９４（ｓ、ＩＨ）、７．１１　（ｂｓ　１
２　Ｈｌ、９．４９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚｌ　＋）（）、９
．５０（ｓ、１Ｔ（）ＨＯ （８１） ７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド）−！１−（１，
５，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル４．
７ｇを無水塩化メチレン９６　ｍｌ及びアニソール４．
Ｂｍｔ巾に溶解し、水冷下、トリフルオロ酢酸９．６ｍ
ｌを滴下し、同温度で２．５時間かくけんした。次いで
無水酢酸エチル４７ｍ１．更に無水ｎ−ヘキサン４７ｍ
１を滴下後、水冷下１時間かくはんした。析出結晶を戸
数後、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）で洗浄、乾
燥し、’７−（２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−
（１，５，４−チアジアゾール−２−イルンチオ）ｆル
ー３−七フエムー４−カルボン酸の淡黄色結晶Ｓ、２Ｓ
９を得た。1H), 6.94 (s, IH), 7.11 (bs 1
2 Hl, 9.49 (d, J=8Hzl +) (), 9
．． 50(s, 1T()HO (81) 7-[2-bromomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide)-! 1-(1,
5,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-
Cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 4.
7 g to 96 ml of anhydrous methylene chloride and 4.0 g of anisole.
Dissolve in Bmt width and add 9.6 m of trifluoroacetic acid under water cooling.
1 was added dropwise and stirred at the same temperature for 2.5 hours. Then 47 ml of anhydrous ethyl acetate. Furthermore, 47 m of anhydrous n-hexane
After adding 1 dropwise, the mixture was stirred for 1 hour while cooling with water. After several times the precipitated crystals were washed with ethyl acetate:n-hexane (1:1) and dried to give '7-(2-bromomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide)-3-
Pale yellow crystals of (1,5,4-thiadiazol-2-yrunthio)f-3-7femu-4-carboxylic acid S, 2S
I got a 9.

７−［２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−５−（１，３
，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−５−セ
フェム−４−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７７５．１６６５Ｃｍ−’ＮＭＲ
δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．７３（ｂＳ、２Ｈ）、４．
２８（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝
１４Ｈｚ、＋Ｈ）、５．２２（ｄ、、Ｔ＝５　Ｈｚ　＋
　Ｉ　Ｈ）、５．８３（ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＩＨ）
、７．０９　（ｓ　。7-[2-bromomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-5-(1,3
,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-5-cephem-4-carboxylic acid IR (KBr): 1775.1665Cm-'NMR
δ(d6-DMSO): 3.73 (bS, 2H), 4.
28 (d, J=14Hz, 1H), 4.61 (d, J=
14Hz, +H), 5.22(d,, T=5Hz +
IH), 5.83 (dd, J=5.8Hz, IH)
, 7.09 (s.

ＩＨ）、７．１９（ｓ、ＩＨ）、８．５０（ｓ、ＩＨ）
、９．５２（ｓ、ＩＨ）、９．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
　ＩＨ）、１２．５（ｂｓ、ＩＩ（）（Ｂ１）→（ＢＯ
） ７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミ／
チアゾール−４−イル）アセトアミド）−’−（１１３
１４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−５−セ
フェム−４−カルボン酸２９５１＋１９を’ｒＨＦ１１
１４及びメタノール１１ＩＩｔ中に溶解し、氷冷下、濃
壌酸α１５　ｔｍｌを滴下後、室温で３時間１５分かく
はんした。反応液に水２ｍｌを加え、水冷下、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えてｐ）１７．５とした。減
圧下、有機溶媒を留去後、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ５，５
とし、析出物をｐ別、次いで１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３，
０とし、水冷下１時間かくはんした。析出結晶をＶ取後
、水洗、乾燥し、７−（２−ブロモメチレン−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−５−
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸の淡黄色結晶１５０■
を得た。IH), 7.19 (s, IH), 8.50 (s, IH)
, 9.52 (s, IH), 9.60 (d, J=8Hz,
IH), 12.5(bs, II()(B1) → (BO
) 7-[2-bromomethylene-2-(2-formylami/
thiazol-4-yl)acetamide)-'-(113
14-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-5-cephem-4-carboxylic acid 2951+19 to 'rHF11
14 and methanol 11IIIt, and after adding dropwise tml of concentrated acid α15 under ice-cooling, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and 15 minutes. 2 ml of water was added to the reaction solution, and while cooling with water, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to give a p) of 17.5. After distilling off the organic solvent under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 5.5.
The precipitate was separated from pH 3, and then 1N hydrochloric acid was added to pH 3.
0 and stirred for 1 hour under water cooling. After removing the precipitated crystals, they were washed with water and dried to give 7-(2-bromomethylene-2-(2
-aminothiazol-4-yl)acetamide)-5-
Pale yellow crystals of (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 150■
I got it.

寿施例３４ ＣＨＯ （８５） ２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミ／チアゾ
ール−４−イル）酢酸６０９■及び７−アミ７−５−（
２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチル−５−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル１．０２９を無水ＴＨＦ中に懸濁し、これ
にジシクロへキシルカルボジイミド５５６■を加え、室
温で４．５時間かくはんした。不溶物をＦ側稜、シリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、７−〔２−ブ
ロモメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−５−（２−メチル−１，５
，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの淡橙
色無定形結晶１．４６９を得た。Longevity Example 34 CHO (85) 2-bromomethylene-2-(2-formylami/thiazol-4-yl)acetic acid 609■ and 7-ami7-5-(
2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)
1.029 ml of thiomethyl-5-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester was suspended in anhydrous THF, 556 ml of dicyclohexylcarbodiimide was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. The insoluble matter was purified by silica gel chromatography on the F side to give 7-[2-bromomethylene-2-(2-formylaminothiazole-
4-yl)acetamido]-5-(2-methyl-1,5
, 4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester 1.469% of pale orange amorphous crystals were obtained.

７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミ／
チアゾール−４−イル）アセトアミド）−１−（２−メ
チル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−５−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステルＩＲ（ＫＢｒｌ：　１７８０．１７１５．１６７
０Ｃｌｌｌ−１ＨＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　２．
６５　（ｓ　、　５Ｈ）、五７　Ｓ　（ｂｓ　。7-[2-bromomethylene-2-(2-formylami/
thiazol-4-yl)acetamido)-1-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-5-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester IR (KBrl: 1780.1715.167
0Clll-1HMRδ(d6-DMSO): 2.
65 (s, 5H), 57 S (bs.

２Ｈ１，４，１６（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、　ＩＨＪ、４．
４８　（ｄ　、　Ｊ＝１５Ｈｚ　。2H1,4,16 (d, J=13Hz, IHJ, 4.
48 (d, J=15Hz.

ＩＨ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２
　（ｄｄ　、　Ｊ　＝５　、８Ｈｚ。IH), 5.26 (d, J=5Hz, 1H), 5.92
(dd, J = 5, 8Hz.

＋Ｈ）、６．９１（Ｓ＊ＩＨ）、７．０９（Ｓ、１ｔ（
）、７．１９　（Ｓ　？　Ｉ　Ｈｌ、７．５４（ｍ、１
０ＨＩ、ＥＬ４９（ｓ、ＩＨｌ、９．６５（ｄ、Ｊ＝８
）（Ｚ、１８）ＨＢｒ （８４） ７−（２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミ／
チアゾール−４−イル）アセトアミド）−１−（２−メ
チル−１，５，４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル４５０〜を無水塩化メチレン０．９ｍｌ及びアニ
ソールＯ，４５ｍｌ中に溶解し、水冷下、トリフルオロ
酢酸ｒ３．９ｍｌを滴下後、同温度で五５時間かくけん
した。反応液に酢酸エチルｓｍｔを加え、水冷下１時間
かくはん後、析出結晶を戸数、酢酸エチル洗浄、乾燥し
、７−［２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（２−
メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の淡黄色結晶３
００Ｉ１１９を得た。+H), 6.91(S*IH), 7.09(S, 1t(
), 7.19 (S ? I Hl, 7.54 (m, 1
0HI, EL49(s, IHL, 9.65(d, J=8
) (Z, 18) HBr (84) 7-(2-bromomethylene-2-(2-formylami/
450 ~(thiazol-4-yl)acetamido)-1-(2-methyl-1,5,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester in 0.9 ml of anhydrous methylene chloride. The mixture was dissolved in 45 ml of anisole O, and 3.9 ml of trifluoroacetic acid was added dropwise under water cooling, followed by stirring at the same temperature for 55 hours. Ethyl acetate smt was added to the reaction solution, and after stirring for 1 hour under water cooling, the precipitated crystals were washed with ethyl acetate and dried to give 7-[2-bromomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide. )-3-(2-
Pale yellow crystals of methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 3
00I119 was obtained.

７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド）−５−（２−メ
チル−１，５，４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−５−セフェム−４−カルボン酸 ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７６５．１６６５ｃｍ−＋ＮＭＲ
δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　２．６８　（ｓ　、　５Ｈ
）、３．６９（ｂｓ１２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１５
Ｈｚ、ＩＨ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ。7-[2-bromomethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide)-5-(2-methyl-1,5,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-5-cephem-4 -Carboxylic acid IR (KBr): 1765.1665cm-+NMR
δ(d6-DMSO): 2.68 (s, 5H
), 3.69 (bs12H), 4.20 (d, J=15
Hz, IH), 4.53 (d, J=15Hz.

ＩＨ）、５．１８　（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ
）、５．８０　（ｄｄ　、　Ｊ＝５　、８Ｈｚ。IH), 5.18 (d, J=5Hz, IH
), 5.80 (dd, J=5, 8Hz.

ＩＨ）　、　７．０６（ｓ、ＩＴ（）　、　７．１５（
Ｓ、ＩＨ）　、　ａ４８（Ｓ、＋Ｈ）　、９、５６　（
ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ　ｌ　Ｉ　Ｈ）、１２．４（ｂｓ、Ｉ
ＨＩＣＦ（Ｂ　ｒ （８５） ７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−ポルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド）−５−（２−メ
チル−１，５，４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−ａ−カルボン酸２３３■を無水メ
タ／−ル１ｍｌ及び無水ＴＨＦｌｌｌｔ中に溶解し、水
冷下、オキシ塩化リン０．０７＋ｎ４を滴下後、室温で
１時間力・〈ばんした。水冷下、反応液に水１ｍｔを加
え、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加えてｐＨ３
，２とし恋後、１時間かくはんした。析出結晶をν〔２
−ブロモメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド）−５−（２−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−５−セフェ
ム−４−カルボン酸の淡褐色結晶１８４■（分解点１４
０〜１４５℃）を得た。IH), 7.06(s, IT(), 7.15(
S, IH), a48 (S, +H), 9, 56 (
d, J=8Hz l I H), 12.4 (bs, I
HICF(B r (85) 7-[2-bromomethylene-2-(2-polmylaminothiazol-4-yl)acetamide)-5-(2-methyl-1,5,4-thiadiazol-5-yl ) 233 μl of thiomethyl-3-cephem-a-carboxylic acid was dissolved in 1 ml of anhydrous methanol and anhydrous THFlllt, and phosphorus oxychloride (0.07 + n4) was added dropwise under water cooling, and the mixture was blown for 1 hour at room temperature. . Add 1 mt of water to the reaction solution under water cooling, and add saturated hydrogen carbonate solution to pH 3.
,After 2 minutes, I stirred it for an hour. The precipitated crystal is ν[2
-bromomethylene-2-(2-aminothiazole-4-
yl)acetamido)-5-(2-methyl-1,3,4
-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-5-cephem-4-carboxylic acid, light brown crystals 184 cm (decomposition point 14
0-145°C).

７−〔２−ブロモメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（２−メチル−１
，５，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸 ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　２．６７　（ｓ　、
　３Ｈ）、３．６７（’ｂｓ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、
Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、、Ｔｚ１３Ｈｚ
、ＩＨ）、５．１６　（ｄ　、　、Ｔ”５Ｈ７，、Ｉ　
Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝＝５．８Ｈｚ、　ＩＨＩ、
＆４０（ｓ、１Ｔ（１，６，９５（Ｓ、ＩＨ）、７．０
８（ｂｓ＊２Ｈ）、９４Ｂ（ｄ　＠　Ｊ＝８Ｔ（ｚ　、
　Ｉ　Ｈ）、以上の各側の目的化合物について、抗菌活
性測定の結果を第２表に示す０ 手続補正書（自発補正） 昭和５８年６月２３日 特許庁長官　　若　杉　和　夫　殿 １、事件の懺示 昭和５７年特許願第４５５９！Ｓ号 ２、　発ｆｊＡ　ｆ）　名称　　β−ラクタム化合物３
、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住　所　　東京都千代田区丸の内１丁目４番５号名　称
　　財団法人　相模中央化学研究所代嵌者　　　二　宮
　善　基 ７、補正の内容 明細書の発明の詳細な説明の欄を下記のとお〕補正する
０ （１）昭和５７年７月５日付手続補正書第５１ｊ［の末
行、第２我の次に以下の文を加入する０「ｉＩ論何例５ ５−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホル之ルアミノ
チアゾールー４−イル）アセトアミド）−３−（１−β
−チアジアゾールー２−イル）チオメチル−５−セフェ
ム−４−カルボン酸１０１４ｆをｏｕｉｒｓｏ＊に＋ｌ
ｌ解し、室温下、炭酸水素カリウム３．６ｔを加え、５
０分かくけんした＠次いで、氷冷下、１−ブロム−３−
オキンイソベンゾ７ラン６．４２を加え、室温に戻して
３時間かくはんした。反応液を氷水４００−に注加し、
酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせ、炭酸水素
ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、７−（
２−クロロメチレン−２−（２−ネルＳルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド）−ｓ−（ｔ、ｓ、ａ−
チアジアゾール−２−イル）チオメチル−５−セフェム
ー４−カルボン酸１−オキソインベンゾフラン−５−イ
ルエステルのジアステレオマ一体〔Ｘ〕及び［Ｙ）の混
合物１３．４７Ｆを得た０７−〔２−クローメチル−２
−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−５−Ｃ１，Ｓ、４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１−オ
キソイソベンゾフラン−３−イルエステル 〔幻’：　ＮＭＲＪ　（（１４−０Ｍ８０）　：　４５
．８５（Ｍ、　２Ｈ）。7-[2-bromomethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3-(2-methyl-1
,5,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3
-cephem-4-carboxylic acid NMRδ (d6-DMSO): 2.67 (s,
3H), 3.67 ('bs, 2H), 4.20 (d,
J=15Hz, 1H), 4.52(d,, Tz13Hz
, IH), 5.16 (d, ,T”5H7,,I
H), 5.77 (dd, J==5.8Hz, IHI,
&40(s, 1T(1,6,95(S, IH), 7.0
8(bs*2H), 94B(d @ J=8T(z,
IH), Table 2 shows the results of antibacterial activity measurements for the target compounds of each side mentioned above.0 Procedural Amendment (Voluntary Amendment) June 23, 1980 Kazuo Wakasugi, Commissioner of the Patent Office, Case 1 1982 patent application No. 4559! S No. 2, fjA f) Name β-lactam compound 3
, Relationship to the case of the person making the amendment Patent applicant Address: 1-4-5 Marunouchi, Chiyoda-ku, Tokyo Name: Sagami Central Chemical Research Institute Substituter: Yoshiki Ninomiya 7, Invention of the description of the contents of the amendment (1) Add the following sentence after No. 2 I at the end of Procedural Amendment No. 51j dated July 5, 1982. Example 5 5-[2-chloromethylene-2-(2-forminothiazol-4-yl)acetamide)-3-(1-β
-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-5-cephem-4-carboxylic acid 1014f to ouirso* +l
1, add 3.6t of potassium hydrogen carbonate at room temperature,
1-Brom-3- was stirred for 0 min.
6.42 ml of Okinisobenzo7ran was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 3 hours. Pour the reaction solution into 400ml of ice water,
Extracted twice with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with saturated brine, and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 7-(
2-chloromethylene-2-(2-nelS-ruaminothiazol-4-yl)acetamide)-s-(t,s,a-
Mixture 13.47F of diastereomers [X] and [Y) of thiadiazol-2-yl)thiomethyl-5-cephemu 4-carboxylic acid 1-oxoinbenzofuran-5-yl ester 07-[2-chloromethyl] -2
-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-5-C1,S,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1-oxoisobenzofuran-3-yl ester [ Phantom': NMRJ ((14-0M80): 45
．． 85 (M, 2H).

４．５２　（ｑＡＩ、　Ｊ−１６Ｈｒｓ、　２Ｈ）、　
　５．２４（ｄＬ、　Ｊ−５Ｈｇ、　ＩＨ）、　　５．
８８　（（１（１，Ｊ−５゜８ＨＨ，ＩＨ）、　　７．
０４　（ｓ、　２Ｈ）、　　７．６５（ｓ、　ＩＨ）、
　　７．７６〜７．９０　（ｍ、　４Ｈ）。4.52 (qAI, J-16Hrs, 2H),
5.24 (dL, J-5Hg, IH), 5.
88 ((1(1, J-5°8HH, IH), 7.
04 (s, 2H), 7.65 (s, IH),
7.76-7.90 (m, 4H).

ｓ、ｓ　ｏ　（ｓ、　ＩＥＩ）、　９．５０　（ａ、　
ｔｉ）。s, s o (s, IEI), 9.50 (a,
ti).

９．６５　（ｅＬ、　Ｊｍ８Ｈｚ、　１Ｈ）、　　　１
２．！Ｓ　５（ｂｓ、ＩＨ） （ｙ）　：　ｗＭＲａ　（ａ、−ｏｕａｏ　）　：　３
．ａｓ（ｂｇ、　２Ｈ）。9.65 (eL, Jm8Hz, 1H), 1
2. ! S 5 (bs, IH) (y): wMRa (a, -ouao): 3
．． as(bg, 2H).

４．５４　（ｑＡＩ、　Ｊｘ１４ＨＩ、　２Ｈ）、　　
５．２１（（１，Ｊｍｅ５１’ｌｚ、　１Ｈ）、　　５
．８１　　（ｔｌｄ、　Ｊ＝ｘ５゜８Ｈｓｉ、　ＩＨ）
、　　７．０５　（１，２Ｈ）、　　７．６８（ｓ、　
　唱　Ｈ）、　　　７．８　３　〜７．９　５　　（ｗ
＊、　　４Ｈ）。4.54 (qAI, Jx14HI, 2H),
5.21 ((1, Jme51'lz, 1H), 5
．． 81 (tld, J=x5゜8Hsi, IH)
, 7.05 (1,2H), 7.68 (s,
chanting H), 7.8 3 ~ 7.9 5 (w
*, 4H).

８．５０　（１，ＩＨ）、　　　９．５５　（ｓ、１Ｈ
）。8.50 (1, IH), 9.55 (s, 1H
).

９．５７　（＜Ｌ、　Ｊ−８Ｈｇ、　１Ｈ）、　　　１
２．３５（ｂｓ、１Ｈ） ＣＨＣｔ メタノール１００−とＴＩＰ　１００−に、水冷かくは
ん下、オキシ塩化リン１．８４５ｍを滴下し、この溶液
に７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルンルア２
ノチアゾールー４−イル）アセトアミド）−３−（１，
！Ｓ、４−チアジアゾールー２−イル）チオメチル−５
−セフェム−４−カルボン酸１−オキソイソベンゾフラ
ン−３−イルエステル１ｓ、ａ７ｆを加え、同温度で４
．５時間かくはんした。次いで、反応液を飽和炭酸水素
す）　ＩＪウム水ＳｔにてｐＨ６とし、メタノールと’
１’ＨＦを留去後、再ｆｐ■７　とし、酢酸エチルで抽
出し九〇抽出液を合わせ、炭酸水素ナトｖウム水婢箪次
いで飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た０減圧下、溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけ精製し、７−〔２−りｏａメチレン−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−（１，！！、４−チアジアゾールー２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸１−オキソインベ
ンゾフラン−５−イルエステｋＯジアステレオマ一体〔
ｘ〕１．１ｆ１〔Ｘ〕＋（Ｙ）　２．２　ｔ、　　［Ｙ
）　４２０１１Ｆを得九。9.57 (<L, J-8Hg, 1H), 1
2.35 (bs, 1H) CHCt 1.845 m of phosphorus oxychloride was added dropwise to methanol 100- and TIP 100- while stirring in water, and 7-[2-chloromethylene-2-(2-hornlua 2
nothiazol-4-yl)acetamide)-3-(1,
! S,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-5
-Cephem-4-carboxylic acid 1-oxoisobenzofuran-3-yl ester 1s, a7f were added, and at the same temperature 4
．． It was stirred for 5 hours. Next, the reaction solution was adjusted to pH 6 with saturated hydrogen carbonate (IJum water St) and mixed with methanol.
After distilling off 1'HF, it was reconstituted to fp7 and extracted with ethyl acetate. After distilling off the solvent, the solvent was purified by silica gel chromatography, and 7-[2-rioa methylene-2-(
2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-3
-(1,!!,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1-oxoinbenzofuran-5-yl ester kO diastereomer [
x]1.1f1[X]+(Y) 2.2t, [Y
) 42011F was obtained.

７−５２−クロロメチレン−２−（２−アきフチアゾー
ル−４−イル）アセトアンド〕−ｘ　−（’＋３ｍ’−
チアジアゾールー２−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸１−オキソイソベンゾフラン−３−イ
ルエステル 〔幻：　ＮＭＲａ　（ｄ４−０Ｍ８０）　：　５．７８
　（ｂｓ、　２Ｈ）。7-52-chloromethylene-2-(2-aphthiazol-4-yl)acetand]-x -('+3m'-
thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1-oxoisobenzofuran-3-yl ester [phantom: NMRa (d4-0M80): 5.78
(bs, 2H).

４、４８　　（（ＬＡ、、　Ｊ３１１６Ｈ町２Ｈ）、　
　５．１８（ｄ、Ｊ冨５血、　ＩＥｒ）、　　５．７９
　（ｄｄ、　Ｊツ５゜８Ｆｌｚ、　　Ｉ　Ｈ）、　　　
　６．５　８　　（ｓ、　　　Ｉ　Ｈ）、　　　６．８
　３（ａ、　１Ｈ）、　　　７−６０　（１１，１ａ）
、　　乙７３〜７．８７　（ｘａ、　ＡＨ）、　　　９
．４７　（＃、　１Ｎ。4, 48 ((LA,, J3116H Town 2H),
5.18 (d, J Tomi 5 Blood, IEr), 5.79
(dd, Jtsu5゜8Flz, IH),
6.5 8 (s, IH), 6.8
3 (a, 1H), 7-60 (11, 1a)
, Otsu 73-7.87 (xa, AH), 9
．． 47 (#, 1N.

９．５２（（１，、Ｔ酋８Ｈ＋ｉ、１）り［ｙ：］　　
：　ＮＭＲδ　（ｄａ−０Ｍ８０）　　：　　３．７８
　（Ｍ、２１（）。9.52 ((1,, T 8H+i, 1) [y:]
: NMRδ (da-0M80) : 3.78
(M, 21().

４．５５（（１店、Ｊ冨１４Ｈｇ、２■）、５．１７（
（１，Ｊ＝５Ｈｚ、　　１ｇ）、　　５．７６　［４，
Ｊ＋＝５゜８Ｈｚ、　ＩＨ）、　　６．３７　（ｓ、　
ＩＨ）、　　６．８５（θ、　ＩＨ）、　　７．６５　
（町１Ｈ）、　　７．７７〜７．９７　　（ｍ、　４１
（）、　　　９．５０　（Ｌ、Ｊ　−８ＨＭ。4.55 ((1 store, J-Tomi 14Hg, 2■), 5.17(
(1, J=5Hz, 1g), 5.76 [4,
J+=5°8Hz, IH), 6.37 (s,
IH), 6.85 (θ, IH), 7.65
(Town 1H), 7.77-7.97 (m, 41
(), 9.50 (L, J-8HM.

１１、　　ｔｐ、ｓ　２　（ａ、　ＩＨ）実施例３６ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルンルアはフ
チアゾール−４−イル）アセトアミド）　−３−（’ｅ
’＊’−チアジアゾールー２−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸１０．８４　ＰＩ−ＤＭＩＦ
　１０　ａｍに溶解し、室温下、炭酸水素カリウム２．
２ｆを加え、３０分かくはんした。次いで、クラウンエ
ーテル（１８−クラウン−１）７ｏｏｑを加え５０分か
くはん後、タローメチルビバレート３．６ｔを滴下し、
室温で７０時間かくはんした。反応液を酢酸エチル１を
中に江刺し、水、飽和炭酸水嵩す）　ＩＪウム水溶液、
飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した
。11, tp, s 2 (a, IH) Example 36 7-[2-chloromethylene-2-(2-hornlua is phthiazol-4-yl)acetamide) -3-('e
'*'-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-
Cephem-4-carboxylic acid 10.84 PI-DMIF
Potassium bicarbonate was dissolved in 10 am at room temperature.
2f was added and stirred for 30 minutes. Next, 7 ooq of crown ether (18-crown-1) was added, and after stirring for 50 minutes, 3.6 t of tallow methyl bivalate was added dropwise.
Stirred at room temperature for 70 hours. Pour the reaction solution into 1 part of ethyl acetate, add water and saturated carbonated water), add IJum aqueous solution,
After washing with saturated saline, it was dried over magnesium sulfate.

減圧下、溶媒を留去し）７−（２−りｃｌＯメチレン−
２−（２−ホルンルアばフチアゾール−４−イル）アセ
トアミド）　−５−（’ｅ　Ｂｅ４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル−３（及び２）−セフェム−４−
カルボン酸ピパロイルオキシメチルエステルの淡黄色結
晶１０．５Ｆを得た・ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルンルアきフ
チアゾール−４−イル）アセトアミド）−ｇ−（１，ｓ
、ａ−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ピパロイルオキシメチルエステ
ルＮＭＲＪ　（ａｍ−ｏｎｇｏ）　：　１．１ｙ　（ａ
、　ｑａ）。The solvent was distilled off under reduced pressure to give 7-(2-diClO methylene-
2-(2-hornluabaphthiazol-4-yl)acetamide) -5-('e Be4-thiadiazol-
2-yl)thiomethyl-3(and 2)-cephem-4-
Pale yellow crystals 10.5F of carboxylic acid piparoyloxymethyl ester were obtained.
, a-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid piparoyloxymethyl ester NMRJ (am-ongo): 1.1y (a
, qa).

５．７７　（ｂａ、　２１）、　　４．５４　（ｑＡｌ
、　Ｊ富１４Ｈｇ、　２Ｈ）、　　５．２４　（ｄ、　
Ｊｍ５Ｈ町１Ｈ）。5.77 (ba, 21), 4.54 (qAl
, J wealth 14Hg, 2H), 5.24 (d,
Jm 5H Town 1H).

５．７７〜６．０３（ｍ、　３Ｎ、　　７．０７（ａ、
　ＩＨ）８．５３　（８，ＩＨ）、　９．５３　（ｓ＋
、　ＩＨ）、　９．４２（ｃｌ、　Ｊ＝＝ｉ８Ｈｇ、　
ｌｌ’り、　　１２．５５　（ｂａ、　ＩＨ）７−〔２
−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアンフチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド）−１−（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル−２−セフェム−
４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルＮＭＲ
Ｊ　　（ｄ４−ＤＭ８０）　　：　　唱、１　７　　（
Ｉ、　　９Ｈ）。5.77-6.03(m, 3N, 7.07(a,
IH) 8.53 (8, IH), 9.53 (s+
, IH), 9.42 (cl, J==i8Hg,
ll'ri, 12.55 (ba, IH)7-[2
-Chloromethylene-2-(2-formylamphuthiazol-4-yl)acetamide)-1-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-2-cephem-
4-Carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester NMR
J (d4-DM80): chant, 1 7 (
I, 9H).

４．２５　（ｂｅ、　２Ｈ）、　　５．２２　（ｔｌ、
　Ｊ−５Ｈ！。4.25 (be, 2H), 5.22 (tl,
J-5H! .

ＩＨ）、　　５．２７　（ａ、　ＩＨ）、　　５．６１
　（ｄａ。IH), 5.27 (a, IH), 5.61
(da.

Ｊｓｓ５．　ＢＦＩＮ、　ＩＨ）、　　５．８２　（ａ
、　２Ｈ）。Jss5. BFIN, IH), 5.82 (a
, 2H).

６．８０　（１）８．　ＩＨ）、　　ｙ、ａ　ｓ　（ｓ
、　１Ｎ。6.80 (1)8. IH), y, a s (s
, 1N.

７．１０　（Ｂ、　ＩＨ）、　８．５０　（ａ、　ＩＨ
）、　９．５０（Ｂ、　ＩＦ（）、　　９．６７　（ｃ
ｌ、、ＪｍＢＴＩＭ、ＩＨ）。7.10 (B, IH), 8.50 (a, IH
), 9.50(B, IF(), 9.67(c
l,, JmBTIM, IH).

１２．５５　（ｂａ、　ｒｙｉ） ７−〔２−りｏｃ１メチレン−２−（２−ネル２ルア２
ノチアゾールー４−イル）アセトアミド］　−５−（’
ｖＬ’−チアジアゾールー２−イル）チオメチル−３（
及び２）−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステルｔｏ、５ｒｔ１０ロホルム２５〇−に溶
解し、水冷下、クロロホルム１２０−に溶解したｍ−り
田口過安息香酸４．１２Ｆを滴下し、同温度で１時間か
くはんしたＯ次いで、飽和炭酸水嵩す）９ウム水＊＊洗
浄後“、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル
クロマトグラフィーにかけ精製し、７−（２−／クロメ
チレン−２−（２−ホルミルア２ノチ７’／−に−４−
イル）アセドアきド〕−３−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルエステル−１−オキシド
５．７６ｆを得九〇 ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミドゝ〕−５−（１・
、３．４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエ
ステル−１−オキシド ＮＭＲδ（ｄａ−ＤＭ８０）　：　１．２０　（ｓ、　
９■）。12.55 (ba, ryi) 7-[2-rioc1 methylene-2-(2-nel2lua2
nothiazol-4-yl)acetamide] -5-('
vL'-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3(
and 2) -cephem-4-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester to, dissolved in 5rt10 chloroform 250-, and under water cooling, m-ri Taguchi perbenzoic acid 4.12F dissolved in chloroform 120- was added dropwise, The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, then washed with saturated carbonated water, washed with water, dried with magnesium sulfate, purified by silica gel chromatography, and purified with 7-(2-/chromethylene-2-( 2-Formylua 2 noti 7'/- to -4-
907 Obtained 5.76f of pivaloyloxymethyl ester-1-oxide of 3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid -[2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamido]-5-(1.
, 3.4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3
-cephem-4-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester-1-oxide NMRδ (da-DM80): 1.20 (s,
9■).

３．９６　（ｂｅ、　２Ｈ）、　　４．４６　（ｑＡＩ
Ｉ、　Ｊ−＜ＳＨｚ、　２Ｈ）、　　６．０　ｓ　（ａ
、　Ｊ＝５Ｈｇｅ　ＩＨ）　。3.96 (be, 2H), 4.46 (qAI
I, J-<SHz, 2H), 6.0 s (a
, J=5Hge IH).

７．０４　（ｓ、　１１Ｔ）、”７．１５　（ａ、　Ｉ
Ｈ）、＆４８（ｓ、　　ＩＨ）、　　　８．８　３　　
（６，ＪｚアＨｚ、　　１　ａ　）７−〔２−クロロメ
チレン−２−（２−ホルミルア２ノチアゾールー４−イ
ル）アセトアミド］−３−（１，ＪＳ、４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−１ｙ
　ル＆　ｙ　酸ヒ／＜ロイルオキシメチルエステル−１
−オキシド１１１７ｆを無水Ｔ■Ｆ４５ｍＫ懸濁し、水
冷かくけん下、三塩化リン１．０４ｔと無水′！′■？
５−を加え、室温で３時間かくはんした。次いで、水冷
下、メタノール３０−を加え、室温で１時間かくはんし
た。反応液を浴温２５℃で濃縮後、酢酸エチルと水を加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ６，５とし
、酢酸エチルで抽出した。抽出箪を合わせ水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。7.04 (s, 11T),”7.15 (a, I
H), &48(s, IH), 8.8 3
(6,JzAHz, 1a) 7-[2-chloromethylene-2-(2-formyla2nothiazol-4-yl)acetamide]-3-(1,JS,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-1y
Le&y acid arsenic/<royloxymethyl ester-1
- 1117f of oxide was suspended in 45mK of anhydrous T■F, stirred and cooled with water, and 1.04t of phosphorus trichloride and anhydrous'! ′■?
5- was added and stirred at room temperature for 3 hours. Next, 30 methanol was added under water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentrating the reaction solution at a bath temperature of 25°C, ethyl acetate and water were added, the pH was adjusted to 6.5 with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extraction chambers were combined, washed with water, and then dried over magnesium sulfate.

減圧下、溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー
にかけ精製し、７−（”２−り關ロメチレン−２−（２
−アミノチアゾールー４−イル）アセトアミド）−！５
−（１，５，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステルの黄色結晶３２０岬を得喪。After distilling off the solvent under reduced pressure, it was purified by silica gel chromatography to obtain 7-
-aminothiazol-4-yl)acetamide)-! 5
Obtained 320 yellow crystals of -(1,5,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester.

７−〔２−りｐロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−ｓ　−（１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−七フエム
ー４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル ＮＭＲＪ　　（ＣＤ　ｃｔＢ　　）　　　：　　　１−
２　３　　（ａ−？　Ｈ）ｅ　　！！−７４（ｂｅ、　
２Ｈ）、　　４．４７　（（ＩＡＩＩ、　Ｊ奪１４Ｉ（
ｓｉ、　２Ｈ）。7-[2-dipromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-s -(1,3,4-
thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-7femu-4-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester NMRJ (CD ctB): 1-
2 3 (a-?H)e! ! -74(be,
2H), 4.47 ((IAII, J 14I(
si, 2H).

５．０７　（（Ｌ、　Ｊ＝５相、１１）、　　　ｓ、ｙ
〜６．１（ｍ、　５１り、　　　６．５６　（ａ、　１
Ｈ）、　　　Ｉｓ、９４（ａ、ＩＨ）、　　　８．４３
（１，Ｊｍ８Ｈｓｉ、ＩＨ）。5.07 ((L, J=5 phase, 11), s, y
~6.1 (m, 51ri, 6.56 (a, 1
H), Is, 94(a, IH), 8.43
(1, Jm8Hsi, IH).

９．０３　（ｓ、　ＩＨ） 以上の実施例３５及び３６０目的生成物は、既述の実施
例８に記載の目的化合物の経口投与型のものである０ 実施例ｓ７ ツーアミノ−３−（：１−（４−メチル−１−ピペラジ
ル）カルボニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
コチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム５００ｑを用すて、以下実施例２７と同様の操作を行
い、７−〔２−クロロメチレン−２−’（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル〕アセドア建ド）−３−（
１−（４−メチル−１−ピペラジル）カルボニルメチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イルコチオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸の褐色無定形結晶４９０雫を得
た。9.03 (s, IH) The target products of Examples 35 and 360 above are orally administered versions of the target compound described in Example 8 above. Example s7 Tuamino-3-(:1 The same operation as in Example 27 was carried out using 500q of sodium -(4-methyl-1-piperazyl)carbonylmethyl-1H-tetrazol-5-ylcothiomethyl-3-cephem-4-carboxylate, and 7-[ 2-chloromethylene-2-'(2-formylaminothiazol-4-yl]acedodate)-3-(
490 drops of brown amorphous crystals of 1-(4-methyl-1-piperazyl)carbonylmethyl-1H-tetrazol-5-ylcothiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid were obtained.

ＨＣ１ メタノール２７．４ｍ％’ｒＨＩＦ　２７．４−及び水
２．７４ｄＫ、＠硫酸５．０−を滴下し、この溶液に７
−ｒ：、２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−５−（ｑ−
（ａ−メチル−１−ピペラジル）カルボニルメチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イルコチオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸９．８１を加え、室温で１時間かく
はんした。反応液を氷水中に江刺し、２８ｔｌＩアンモ
ニア水にてｐＨ７，２とし、酢酸エチルで洗浄したＧ減
圧下、水層中の酢酸エチルを留去し、ＩＮ塩酸にてｐＨ
５，５とし、不溶物を炉別後、ｐＨ３，１とした。析出
結晶を戸数、水洗、乾燥を行い、７−（２−クロロメチ
レン−２−（２−７オノチアゾールー４−イル）アセト
アミド）−３−（ｔ−（４−）チル−１−ピペラジル）
カルボニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルコチ
オメチル−５−セフェム−４−カルボン酸の褐色無定形
結晶６゜７ｆ及びそのす）　リウム塩を得え。HC1 methanol 27.4m%'rHIF 27.4- and water 2.74dK @ sulfuric acid 5.0- were added dropwise to this solution.
-r:,2-chloromethylene-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)acetamide]-5-(q-
(a-methyl-1-piperazyl)carbonylmethyl-1
9.81 liters of H-tetrazol-5-ylkothiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into ice water, adjusted to pH 7.2 with 28 tlI aqueous ammonia, and washed with ethyl acetate. Ethyl acetate in the aqueous layer was distilled off under reduced pressure, and the pH was adjusted to pH 7.2 with IN hydrochloric acid.
5.5, and after removing insoluble matter in the furnace, the pH was adjusted to 3.1. The precipitated crystals were washed several times with water and dried to obtain 7-(2-chloromethylene-2-(2-7onothiazol-4-yl)acetamide)-3-(t-(4-)thyl-1-piperazyl).
Obtain brown amorphous crystals of carbonylmethyl-1H-tetrazol-5-ylcothiomethyl-5-cephem-4-carboxylic acid and its lium salt.

７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−５−（ｔ−（４−メチ
ル−１−ピペラジル）カルボニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル〕チオメチル−５−セフェム−４−カ
ルボン酸 剛目（（１４−ＤＭ８０）　：　２．５８　（ａ、　Ａ
Ｈ）。7-[2-chloromethylene-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamide]-5-(t-(4-methyl-1-piperazyl)carbonylmethyl-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl- 5-cephem-4-carboxylic acid ((14-DM80): 2.58 (a, A
H).

２．５５　（ｍ、　４■）、　　５．６０　（ｍ、　６
Ｈ）ｅｓ、ｏ　ｓ　（ａ、　ｙ−ｓ■ｆｆｉ、　Ｉ　Ｅ
ｌ　）ｔ　ｓ、ｓ　？　（ｆｆｉ、　２１（）。2.55 (m, 4■), 5.60 (m, 6
H) es, o s (a, y-s■ffi, I E
l)ts,s? (ffi, 21().

５．７１（ｍ、ＩＨ）、　　４．３９（ａ、ＩＨ）。5.71 (m, IH), 4.39 (a, IH).

６．８５（町ＩＨ）、　　ｙ、＜　ｓ　（ｂｅ、　２ｇ
）。6.85 (Town IH), y, < s (be, 2g
).

９．４９　（ｄ、　Ｊ＝８ＨＭ、　１ｆｉ）上記実施例
５７０目的化合物（９４）　Ｋついて、その抗菌活性測
定の結果を第５表に示す。9.49 (d, J=8HM, 1fi) Table 5 shows the results of the antibacterial activity measurement for the target compound (94) K of Example 570.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、　下記一般式（Ｉ）： ００Ｒ４ 〔ただし式中Ｒ１は、いずれも置換又は未置換のチアゾ
リル基、チアゾリルメルカプト基若しくはフェニル基を
示し、Ｒ２は、ハロゲン原子、シアン基、カルバモイル
基、低級アルキルメルカプト基又は〇−低低級アルキル
カルキキシイミドイル基示し、Ｒ３は、水素又は求核性
化合物残基を示し、Ｒ４は、水素、塩生成カチオン又は
カルボン酸の保挿基を示す〕で表されるβ−ラクタム化
合物又はその無毒性塩。[Claims] 1. The following general formula (I): 00R4 [However, in the formula, R1 represents a substituted or unsubstituted thiazolyl group, thiazolylmercapto group, or phenyl group, and R2 represents a halogen atom, It represents a cyan group, a carbamoyl group, a lower alkylmercapto group, or a 0-lower alkylcarkoxyimidoyl group, R3 represents hydrogen or a nucleophilic compound residue, and R4 represents hydrogen, a salt-forming cation, or a carboxylic acid storage group. A β-lactam compound or a non-toxic salt thereof.