JPS58141786A - 抗菌性増強物質ｆ３およびその製造法 - Google Patents
抗菌性増強物質ｆ３およびその製造法Info
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- JPS58141786A JPS58141786A JP57023099A JP2309982A JPS58141786A JP S58141786 A JPS58141786 A JP S58141786A JP 57023099 A JP57023099 A JP 57023099A JP 2309982 A JP2309982 A JP 2309982A JP S58141786 A JPS58141786 A JP S58141786A
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- C12P1/04—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using bacteria
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な抗菌性増強物質ｒ３およびその塩ならび
にその製造法に関する。
にその製造法に関する。
本発明者らは、新規な抗生物質の探索を目的として多数
の微生物を土壌より分離し、その産生ずる抗生物質を分
離探索したところ、ある種の微生物が新規な抗菌性増強
物質を産生ずること、該微生物がシュードモナス属に属
すること、該微生物を適宜の培地に培養することによっ
てダラム陰性細菌に対するβ−フクタム抗生物質の抗菌
作用を増強する物質を培地中に蓄積しうろことなどを知
り、これを単離し、その物理化学的および生物学ｐｇ諸
性質から、当該抗菌性増強物質が新規な活性物質である
ことを確め、これを抗菌性増強物質Ｆ３と称することに
した。
の微生物を土壌より分離し、その産生ずる抗生物質を分
離探索したところ、ある種の微生物が新規な抗菌性増強
物質を産生ずること、該微生物がシュードモナス属に属
すること、該微生物を適宜の培地に培養することによっ
てダラム陰性細菌に対するβ−フクタム抗生物質の抗菌
作用を増強する物質を培地中に蓄積しうろことなどを知
り、これを単離し、その物理化学的および生物学ｐｇ諸
性質から、当該抗菌性増強物質が新規な活性物質である
ことを確め、これを抗菌性増強物質Ｆ３と称することに
した。
本発明者らは、これらの知見に基づいてさらに研究を重
ねた結果、本発明を完成し九。
ねた結果、本発明を完成し九。
なお、本願では抗菌性増強物質Ｆ３を単に「Ｆ３」と称
することもある。
することもある。
本発明は、（１）抗菌性増強物質Ｆ３およびその塩、（
２）シュードモナス属に属する抗菌性増強物質Ｆ３生産
菌を培地に培養し、培養物中に抗菌性増強物・ＪＦａを
生成蓄積せしめ、これを採取することを特徴とする抗菌
性増強物質Ｆ３の製造法である。
２）シュードモナス属に属する抗菌性増強物質Ｆ３生産
菌を培地に培養し、培養物中に抗菌性増強物・ＪＦａを
生成蓄積せしめ、これを採取することを特徴とする抗菌
性増強物質Ｆ３の製造法である。
本発明で使用される抗菌性増強物質１′３生産菌として
は、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属に属
し、抗菌性増強物質Ｆ３ｔ−産生ずる能力を有するもの
であれば如何なる細菌でもよい。たとえば、本発明者ら
によって分離、命名されたシュードモナスのアシドフイ
フ（Ｐｓｅｕ＋１ｏｍｏｎａｓ ａａｉ（ｌｏｐｈｉ
ｌａ）Ｇ−６３０２株【工業技術院微生物工業技術研究
所ＫＦＥＲＭ−Ｐ凪４３４４として、財団法人発酵研究
所にＩＦＯ１３７７４として、ジ・アメリカン嗜タイプ
・カルチャー・コレク￥ヨン（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｏａ
ｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕ１ｔｕｒｅ Ｃｏ１１＠ｏｔｉ
ｏｎＵ、８．Ａ、 ）にＡＴＣＣ３１３６３としてそれ
ぞれ寄託〕およびシュードモナス・メソアＶドフイラ（
ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｍｅｓｏａｃｉｄｏｐｈｉ
ｌａ）、Ｓ Ｂ −７２３１０株〔工業技術院微生物工
業研究所にＦＥＲＭ−Ｐ凪４６５３として、財団法人発
酵研究所に工Ｆ０ １３８８４として、ジ・アメリカン
・タイプやカルチャー：コレクＳＩＲンにＡＴＣＣ３１
４３３としてそれぞれ寄託〕があげられる。
は、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属に属
し、抗菌性増強物質Ｆ３ｔ−産生ずる能力を有するもの
であれば如何なる細菌でもよい。たとえば、本発明者ら
によって分離、命名されたシュードモナスのアシドフイ
フ（Ｐｓｅｕ＋１ｏｍｏｎａｓ ａａｉ（ｌｏｐｈｉ
ｌａ）Ｇ−６３０２株【工業技術院微生物工業技術研究
所ＫＦＥＲＭ−Ｐ凪４３４４として、財団法人発酵研究
所にＩＦＯ１３７７４として、ジ・アメリカン嗜タイプ
・カルチャー・コレク￥ヨン（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｏａ
ｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕ１ｔｕｒｅ Ｃｏ１１＠ｏｔｉ
ｏｎＵ、８．Ａ、 ）にＡＴＣＣ３１３６３としてそれ
ぞれ寄託〕およびシュードモナス・メソアＶドフイラ（
ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｍｅｓｏａｃｉｄｏｐｈｉ
ｌａ）、Ｓ Ｂ −７２３１０株〔工業技術院微生物工
業研究所にＦＥＲＭ−Ｐ凪４６５３として、財団法人発
酵研究所に工Ｆ０ １３８８４として、ジ・アメリカン
・タイプやカルチャー：コレクＳＩＲンにＡＴＣＣ３１
４３３としてそれぞれ寄託〕があげられる。
本発明に用いられるシュードモナス属ｌ１ＩＢｉｔｉｉ
＋は−Ｋｉにその性状が変化しやすく、たとえば紫外線
。
＋は−Ｋｉにその性状が変化しやすく、たとえば紫外線
。
Ｘ嵌、化学薬品などを用いる人工変異手段で容易に変異
しうるものであシ、どの様な変異株であっても本発明の
対象とするＦ３の生産能を有するものはすべて本発明に
使用することができる。
しうるものであシ、どの様な変異株であっても本発明の
対象とするＦ３の生産能を有するものはすべて本発明に
使用することができる。
＋菌の培養に際しては、炭素源としては、たとエハクμ
コース、シュークロース、マ／７）−７，。
コース、シュークロース、マ／７）−７，。
完糖質、グリセローμ、油脂類（例、大豆油、オリーブ
油など）、有機酸類（例、クエン酸、コハク酸、グルコ
ン酸など）など菌が資化しうるものが適宜用いられる。
油など）、有機酸類（例、クエン酸、コハク酸、グルコ
ン酸など）など菌が資化しうるものが適宜用いられる。
窒素源としては、たとえば大豆粉、棉寮粉、コーン・ス
″ティープ・リカー、乾ｋｍ母、酵母エキス、肉エキス
、べ１トン、尿素。
″ティープ・リカー、乾ｋｍ母、酵母エキス、肉エキス
、べ１トン、尿素。
硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウ
ム、リン酸アンモニウムなどの有機窒素化合物や無機窒
素化合物が利用できる。また、無機塩としては、たとえ
ば塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カルシウム、硫
酸マグネシウム、リン酸−カリウム、リン酸二ナトリウ
ムなどの通常細菌の培養に必要な無機塩類が単独もしく
は適宜、組合せて使用される。さらに資化しうる硫黄化
合物たとえば硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなど
の無機硫黄化合物、シスチン、システィン。
ム、リン酸アンモニウムなどの有機窒素化合物や無機窒
素化合物が利用できる。また、無機塩としては、たとえ
ば塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カルシウム、硫
酸マグネシウム、リン酸−カリウム、リン酸二ナトリウ
ムなどの通常細菌の培養に必要な無機塩類が単独もしく
は適宜、組合せて使用される。さらに資化しうる硫黄化
合物たとえば硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなど
の無機硫黄化合物、シスチン、システィン。
メチオニンなどの有機硫黄化合物を添加すると目的物の
生成量が増大することが見出された。特にシスティンお
よびチオ硫酸ナトリウムは好ましい。
生成量が増大することが見出された。特にシスティンお
よびチオ硫酸ナトリウムは好ましい。
硫黄化合物の培地中の濃度は、０．０１〜１．ＯＷ／ｖ
％さらに好ましくは、０．０２〜０．５Ｗ／Ｖ％である
。硫黄化合物を培地中に添加すると、Ｆ３の生成量が増
大し、工業上きわめて有利である。
％さらに好ましくは、０．０２〜０．５Ｗ／Ｖ％である
。硫黄化合物を培地中に添加すると、Ｆ３の生成量が増
大し、工業上きわめて有利である。
また、硫酸第１鉄、硫酸錫などの重金属類、ビタミンＢ
ｌ ｙビオチンなどのビタミン類なども必要に応じて
添加される。さらにシリコーンオイルやボリアμキレン
グリコーμエーテルなどの消泡剤や界面活性剤を培地に
添加してもよい。その細菌の発育を助け、Ｆ３の生産を
促進するような有機物や無機物を適宜に添加してもよい
。
ｌ ｙビオチンなどのビタミン類なども必要に応じて
添加される。さらにシリコーンオイルやボリアμキレン
グリコーμエーテルなどの消泡剤や界面活性剤を培地に
添加してもよい。その細菌の発育を助け、Ｆ３の生産を
促進するような有機物や無機物を適宜に添加してもよい
。
培養方法としては、一般の抗生物質の生産方法と同様に
行なえばよく、固体培養でも液体培養でもよい。液体培
養の場合は静置培養・、攪拌培養。
行なえばよく、固体培養でも液体培養でもよい。液体培
養の場合は静置培養・、攪拌培養。
振盪培養２適気培養などいずれを実施してもよいが、と
くに通気攪拌培養が好ましい。又培養温度はおよそ１５
℃〜３５℃の範囲が好ましく、培地のｒ■は約４〜８の
範囲でおよそ８時間〜１６８時間、好ましくは２４時間
〜１４４時間培養する。
くに通気攪拌培養が好ましい。又培養温度はおよそ１５
℃〜３５℃の範囲が好ましく、培地のｒ■は約４〜８の
範囲でおよそ８時間〜１６８時間、好ましくは２４時間
〜１４４時間培養する。
生成したＦ３は主として培ｗｐ液中に存在するので、培
贋物を遠心分離あるいは濾過によって上宿液と菌体とに
分離し、その上清液から精製するのが有利である。しか
し、培養物から、直接に精製することも可能である。
贋物を遠心分離あるいは濾過によって上宿液と菌体とに
分離し、その上清液から精製するのが有利である。しか
し、培養物から、直接に精製することも可能である。
本物質の力価測定は、たとえばエシェリキア・コリエＦ
○ １２７３４株を試験菌として、セフメッキシムｔ−
０，０５μｇ／＋ｓ／含有する肉汁寒天を用いるカップ
法、ベーパーディスク法によす４ｊｉ！施できる。
○ １２７３４株を試験菌として、セフメッキシムｔ−
０，０５μｇ／＋ｓ／含有する肉汁寒天を用いるカップ
法、ベーパーディスク法によす４ｊｉ！施できる。
本抗菌性増強物質Ｆ３を採取するには、微生物が生産す
る代謝産物を採取するのに通常用いられる手段を適宜利
用することができる。たとえば遠心分離によって菌体を
除去したのち、そのろ液から一般に有効物質を分離、採
取、精製する方法を用いる。すなわち適当な溶媒に対す
る溶解性および溶解度の差、溶液からの析出法および析
出速度の差、種々の吸着親和力の差、イオン交換体によ
るイオン交換クロマトグツフィーあるいは減圧濃縮、５
に結乾燥、結晶化、再結晶、乾燥などの手段が単独ある
いは任意の順序に組合わせて、または反復して用い、利
用される。
る代謝産物を採取するのに通常用いられる手段を適宜利
用することができる。たとえば遠心分離によって菌体を
除去したのち、そのろ液から一般に有効物質を分離、採
取、精製する方法を用いる。すなわち適当な溶媒に対す
る溶解性および溶解度の差、溶液からの析出法および析
出速度の差、種々の吸着親和力の差、イオン交換体によ
るイオン交換クロマトグツフィーあるいは減圧濃縮、５
に結乾燥、結晶化、再結晶、乾燥などの手段が単独ある
いは任意の順序に組合わせて、または反復して用い、利
用される。
その１例を示すと次のとおりである。すなわち培養終了
後培養液を一過し、得られるｆ液を活性炭カラムに通過
させ、吸着されるＦ３を親水性有機溶媒系を用いて溶出
させる。親水性有機溶媒系として用いられるものには、
アセトン、メチμエチμケトン、メチルイソブチルケト
ン−などの低級ケトン類、メタノール、エタノール、イ
ソプロパツール、プロパツール、ブタノ−ｙ等の低級ア
ルコール類の単独または混合溶媒と水との混合溶液があ
げられる。またイオ“ン交換樹脂としては当該物質が酸
性物質であるため、アニオン交換樹脂〔アンバーフイト
エＨＡ−４００，４０２，米国。
後培養液を一過し、得られるｆ液を活性炭カラムに通過
させ、吸着されるＦ３を親水性有機溶媒系を用いて溶出
させる。親水性有機溶媒系として用いられるものには、
アセトン、メチμエチμケトン、メチルイソブチルケト
ン−などの低級ケトン類、メタノール、エタノール、イ
ソプロパツール、プロパツール、ブタノ−ｙ等の低級ア
ルコール類の単独または混合溶媒と水との混合溶液があ
げられる。またイオ“ン交換樹脂としては当該物質が酸
性物質であるため、アニオン交換樹脂〔アンバーフイト
エＨＡ−４００，４０２，米国。
ローム・アンド・ハウス社製造；ダウエックス−１米国
ダウ・アンド・ケミカル社製造；ダイヤイオンＳＡ−２
ｍＡ 日本、三賛化成←ｉ傘→製造〕等のＣ１型等が
有利に利用出来る。吸着した当該物質の溶出には食塩等
の水溶液を用い有効物質を溶出する。溶出液の脱塩には
再び活性炭のカラムクロマトグラフィーを行う。次に有
効物質を浴出した溶出液を濃縮した後、アセトン等を加
えて析出する沈澱を沖取したのち、アセトン、ニーｆｌ
Ｖ等で洗浄後乾燥すると淡褐色の粉末が得られる。得ら
れた粉末をさらに精製するには、ＱＡＥセファデックス
（スエーデン ファルマシア社製）のカラムクロマトグ
ラフィーが有利に利用出来る。
ダウ・アンド・ケミカル社製造；ダイヤイオンＳＡ−２
ｍＡ 日本、三賛化成←ｉ傘→製造〕等のＣ１型等が
有利に利用出来る。吸着した当該物質の溶出には食塩等
の水溶液を用い有効物質を溶出する。溶出液の脱塩には
再び活性炭のカラムクロマトグラフィーを行う。次に有
効物質を浴出した溶出液を濃縮した後、アセトン等を加
えて析出する沈澱を沖取したのち、アセトン、ニーｆｌ
Ｖ等で洗浄後乾燥すると淡褐色の粉末が得られる。得ら
れた粉末をさらに精製するには、ＱＡＥセファデックス
（スエーデン ファルマシア社製）のカラムクロマトグ
ラフィーが有利に利用出来る。
・ｒなわち、ＱＡＥセファデックスＡ−２５ｔリン酸緩
衝液（ｐＨ６，６）で洗浄した後、さきに得られた粉末
を水に溶解した液を通過、吸着せしめ、同緩衝液で洗浄
後、０．５ｗ／ｖ％食塩を含ませた緩衝液で溶出する。
衝液（ｐＨ６，６）で洗浄した後、さきに得られた粉末
を水に溶解した液を通過、吸着せしめ、同緩衝液で洗浄
後、０．５ｗ／ｖ％食塩を含ませた緩衝液で溶出する。
得られたＦ３含有区分をｐＨ３，０に調整後、再び活性
炭カラムに通し、水洗後、５０■／■％メタノール水で
溶出する。ついで有効区分を減圧濃縮後、凍結乾燥する
とＦ３の粉末か得られる。また水晶は金属塩およびアン
モニウム塩を形成する。金属塩としては、たとえばナト
リウム塩、カリウム塩、リチウム塩などがあげられる。
炭カラムに通し、水洗後、５０■／■％メタノール水で
溶出する。ついで有効区分を減圧濃縮後、凍結乾燥する
とＦ３の粉末か得られる。また水晶は金属塩およびアン
モニウム塩を形成する。金属塩としては、たとえばナト
リウム塩、カリウム塩、リチウム塩などがあげられる。
実施例１で得られたＦ３モノナトリウム塩の物理化学的
性質はつぎのとおシである。
性質はつぎのとおシである。
１、物質の色、形状：白色粉末
２、元素分析：５酸化リン上で４０℃、６時間減圧乾燥
したもの。（％） Ｃ３２，０８ Ｈ５，３３ Ｎ５．１７ ８ ６．２８ Ｎａ ４．６０ ３、分子量：モノナトリウム塩としてナトリウム含量よ
り計算される分子量５２０±６０．推定分子式（上記の
実測値よシ） Ｃ１４Ｈ２３Ｎ２０１２ＳＮａ・（３Ｈ２０）４、紫外
部吸収スペクトｌｖ： 末端吸収のみ（２１０ｎｍ以上に特異な汲収を示さない
。） ５、赤外部吸収スベク）ｌｖ（第１図）：臭化カリウム
錠による吸収スペクトμの主要ピークはつぎのとおりで
ある。
したもの。（％） Ｃ３２，０８ Ｈ５，３３ Ｎ５．１７ ８ ６．２８ Ｎａ ４．６０ ３、分子量：モノナトリウム塩としてナトリウム含量よ
り計算される分子量５２０±６０．推定分子式（上記の
実測値よシ） Ｃ１４Ｈ２３Ｎ２０１２ＳＮａ・（３Ｈ２０）４、紫外
部吸収スペクトｌｖ： 末端吸収のみ（２１０ｎｍ以上に特異な汲収を示さない
。） ５、赤外部吸収スベク）ｌｖ（第１図）：臭化カリウム
錠による吸収スペクトμの主要ピークはつぎのとおりで
ある。
３３５０．３１００（ｅｈ）、２９５０，１６６０（ｓ
ｈ）。
ｈ）。
１６４０．１５６０（ｓｈ）、１４１０．１３７５゜１
３２０（ｓｈ、）、１２６０，１２４０，１ｌｉＯ。
３２０（ｓｈ、）、１２６０，１２４０，１ｌｉＯ。
１０７０（ａｈ）、 １０３０． ９８５． ９５０
Ｃ日り入８２０、６１０．５８５（’″−′） ０、 ｌ Ｍ−Ｎａ２ＨｐＯ，） ７、溶媒に対する溶解性： 石油エーテμ、ヘキサン、ジエチμエーテ／Ｌ％ベンゼ
ン、＃酸エチμおよびクロロホμムには不溶。エタノ−
μ、ピリジン、アセトンには難溶。メタ／−μ、ジ、：
メチｙス〃フオキシドには可溶。水には易溶。
Ｃ日り入８２０、６１０．５８５（’″−′） ０、 ｌ Ｍ−Ｎａ２ＨｐＯ，） ７、溶媒に対する溶解性： 石油エーテμ、ヘキサン、ジエチμエーテ／Ｌ％ベンゼ
ン、＃酸エチμおよびクロロホμムには不溶。エタノ−
μ、ピリジン、アセトンには難溶。メタ／−μ、ジ、：
メチｙス〃フオキシドには可溶。水には易溶。
８、呈色反応ニ
ゲレイグーリーバーツク反応、ニンヒドリン試薬、過マ
ンガン酸カリウム試薬に陽性。塩化＠２鉄−フエリシア
ン化カリウム試薬、坂口反応に陰性。
ンガン酸カリウム試薬に陽性。塩化＠２鉄−フエリシア
ン化カリウム試薬、坂口反応に陰性。
９、安定性：
ｐＨ３−ｐＨ９（Ｄ水溶液は、６０Ｃ，１０分加熱で安
定。
定。
次に抗菌性増強物質Ｆ３の生物学、的性状についテ述ヘ
ル。Ｆ３は半殺菌濃度のセフメツキシムやメシリナムの
共存下にエシェリキア・スリに対して抗１作用を示すこ
とが第１表から明らかである。
ル。Ｆ３は半殺菌濃度のセフメツキシムやメシリナムの
共存下にエシェリキア・スリに対して抗１作用を示すこ
とが第１表から明らかである。
第１表：実施例１で得九Ｆ３によるセフメツキシムおよ
びメシリナムの抗菌性増強作用（試験菌：エシェリキア
・コリ エＦＯ１２７３４）（以下余白） 第１表 ※肉汁寒天培地に記載通りの薬剤を含ませ、８−径のベ
ーパーディスクを用いて検定。
びメシリナムの抗菌性増強作用（試験菌：エシェリキア
・コリ エＦＯ１２７３４）（以下余白） 第１表 ※肉汁寒天培地に記載通りの薬剤を含ませ、８−径のベ
ーパーディスクを用いて検定。
※※８霧径のベーパーディスクに試料溶液２５μ４を浸
みこませて寒天上に置いた。
みこませて寒天上に置いた。
同様に１０テウス・ミヲビリス Ａ’［’ＣＣ２１１０
０に対するセフメツキシムおよびメシリナムの抗菌作用
に対してもＦ３は抗菌作用を増強させる作用を示すこと
が第２表から明らかである。
０に対するセフメツキシムおよびメシリナムの抗菌作用
に対してもＦ３は抗菌作用を増強させる作用を示すこと
が第２表から明らかである。
第２表：冥施例１で得たＦ３によるセフメツキシムおよ
びメンリナムの抗菌性増強作用３＜ｘ験ｉニブロチウス
・ミラビリス ＡＴＣＣ２１１００） 第２表 ※試験菌、共存薬剤濃度以外は第１表と同一条件で試験
。
びメンリナムの抗菌性増強作用３＜ｘ験ｉニブロチウス
・ミラビリス ＡＴＣＣ２１１００） 第２表 ※試験菌、共存薬剤濃度以外は第１表と同一条件で試験
。
またＦ３はエシェリキア・コリの増殖に（対してセフメ
ツキシムと共働して強い生育阻害作用を示ｔ、１３表に
は１μｓ／ｓ＜のセフメツキシム共存下にＦ３を働らか
せたときのエシェリキア・コリの増殖膚を示す。
ツキシムと共働して強い生育阻害作用を示ｔ、１３表に
は１μｓ／ｓ＜のセフメツキシム共存下にＦ３を働らか
せたときのエシェリキア・コリの増殖膚を示す。
第３表：Ｆ３（実施例１で得たもの）とセフメツキシム
の共存下のエシェリキア・コリエＦＯ１２７３４の生育
阻害作用 第３表 蔗糖１２％（Ｗ／Ｖ ）を含有するＴＡＢ培地（ディフ
コ社製アンチビオチクメジウム凪３１．７５％、ディフ
コ社製酵母エキス０．５％）８ｇ／に水、１０ｇｇ／ｇ
−セフメツキシム１−およヒＹＡＢ培埠で対数増殖期初
期まで増殖させた培養液１ｍｌを接種し、３７℃で２時
間振盪培養したのち、培養液の吸光度をシマズ・ポシュ
ロム社製のヌベクトロニツク２０比色計を用いて６００
ｎｍ テｇ７定した。
の共存下のエシェリキア・コリエＦＯ１２７３４の生育
阻害作用 第３表 蔗糖１２％（Ｗ／Ｖ ）を含有するＴＡＢ培地（ディフ
コ社製アンチビオチクメジウム凪３１．７５％、ディフ
コ社製酵母エキス０．５％）８ｇ／に水、１０ｇｇ／ｇ
−セフメツキシム１−およヒＹＡＢ培埠で対数増殖期初
期まで増殖させた培養液１ｍｌを接種し、３７℃で２時
間振盪培養したのち、培養液の吸光度をシマズ・ポシュ
ロム社製のヌベクトロニツク２０比色計を用いて６００
ｎｍ テｇ７定した。
第３表から明らかなようにＦ３はセフメツキシム共存下
にエシェリキア・コリの増殖を阻害し、吸光度の低下を
ひきおこしている。さらに、培養液を位相差顕微鏡を用
いて観察すると、Ｆ３無添加時にはセフメツキシムの影
響を受けて細胞は非常に長くなっているが、ｒ３を添加
すると添加濃度に応じて伸長比が抑えられると同時に、
部分的な膨大がおこり、また溶菌が進行した。
にエシェリキア・コリの増殖を阻害し、吸光度の低下を
ひきおこしている。さらに、培養液を位相差顕微鏡を用
いて観察すると、Ｆ３無添加時にはセフメツキシムの影
響を受けて細胞は非常に長くなっているが、ｒ３を添加
すると添加濃度に応じて伸長比が抑えられると同時に、
部分的な膨大がおこり、また溶菌が進行した。
本発明方法によって得られる抗菌性増強物質Ｆ３はエシ
ェリキア・コリ、プロプウス中ミッピリスの感染マウス
に、セフメツキシムと共働して顕著な抗菌作用を示した
。したがって、１′３はこれら抗生物質と併用すること
によシ哺乳動物（例、マウス、ラット、イヌ、人）およ
び家禽（例、ニワトリ、アヒル）の上鉋細菌の感染症の
治療に用することができる。
ェリキア・コリ、プロプウス中ミッピリスの感染マウス
に、セフメツキシムと共働して顕著な抗菌作用を示した
。したがって、１′３はこれら抗生物質と併用すること
によシ哺乳動物（例、マウス、ラット、イヌ、人）およ
び家禽（例、ニワトリ、アヒル）の上鉋細菌の感染症の
治療に用することができる。
抗菌性増強物質Ｆ３をたとえば大腸薗惑染症の治療に用
いるには、たとえばセフメツキシム０．５〜２．Ｏｆと
Ｆ２Ｏ，５〜１０ｆとを生理的食塩水１０〜１０（１＋
Ｊに溶解して、点滴静脈注射液にまぜて成人に対して１
日に２〜３回投与する。
いるには、たとえばセフメツキシム０．５〜２．Ｏｆと
Ｆ２Ｏ，５〜１０ｆとを生理的食塩水１０〜１０（１＋
Ｊに溶解して、点滴静脈注射液にまぜて成人に対して１
日に２〜３回投与する。
さらに、Ｆ３は新しい医薬品の合成中間体としても極め
て有望な化合物である。
て有望な化合物である。
Ｆ３ｔマウスに静脈投与したときのＬＤ、。は＞ １
ｆ ７１ｇであった。
ｆ ７１ｇであった。
以上の諸性質を有する抗菌作用増強物質Ｆ３を、既知抗
生物質と比較してみると；まず水溶性酸性物質でＳｔ−
含有する抗生物質としては、ペニシリン類、セファロス
ポリン類があげられるが、水晶は紫外部吸収を示さず赤
外部吸収スペクトμにお１ いて１７２０３ 以上に吸収を示さないこと、また通
常の方法では抗菌性を示さないことから、これらとは異
なる。
生物質と比較してみると；まず水溶性酸性物質でＳｔ−
含有する抗生物質としては、ペニシリン類、セファロス
ポリン類があげられるが、水晶は紫外部吸収を示さず赤
外部吸収スペクトμにお１ いて１７２０３ 以上に吸収を示さないこと、また通
常の方法では抗菌性を示さないことから、これらとは異
なる。
また、シュードモナス属細菌によって産生される抗生物
質としては数多くのものが知られているが、既知抗生物
質のいずれとも物理化学的および生物学的性状を異にし
ている。したがって本願物質は新規化合物であると判断
される。
質としては数多くのものが知られているが、既知抗生物
質のいずれとも物理化学的および生物学的性状を異にし
ている。したがって本願物質は新規化合物であると判断
される。
次に実施例をもってさらに詳細に本発明の詳細な説明す
るが、これによって本発明が限定されるものではない。
るが、これによって本発明が限定されるものではない。
パーセントは、特にことわりのないかぎ多重量／容量％
を示す。
を示す。
実施例１
栄養寒天斜面上に生育させたりニードモナス・メソアシ
ドフイフ ５Ｂ−７２３１０（ＦＥＲＭ−Ｐ凪４６５３
号；工ＦＯｌ ３８８４ ；ＡＴＣＣ−３１４３３）の
菌体を、グ〜コース１％、ポリペ１Ｆン（大玉栄養化学
社製）０．５％、肉エキス０．５％１食塩０．５％（ｐ
Ｈ７，０）からなる培地５００１を含む２１容坂ロフラ
スコ２本に接種して、２８℃で４８時間往復振盪培養し
その培養物を種菌とする。
ドフイフ ５Ｂ−７２３１０（ＦＥＲＭ−Ｐ凪４６５３
号；工ＦＯｌ ３８８４ ；ＡＴＣＣ−３１４３３）の
菌体を、グ〜コース１％、ポリペ１Ｆン（大玉栄養化学
社製）０．５％、肉エキス０．５％１食塩０．５％（ｐ
Ｈ７，０）からなる培地５００１を含む２１容坂ロフラ
スコ２本に接種して、２８℃で４８時間往復振盪培養し
その培養物を種菌とする。
次にグリセロ−〜３％、グ〃コース０．１％、ポリペプ
トン０．５％、肉エキス０．５％、 １１ａＣ１Ｏ，５
％、システィン０．１％からなる培地１２０１を２００
ｇ容ステンレス製発酵槽に入れ、その液性を３０％水酸
化ナトリウム゛溶液にてｍＴ、ｏに調整し、１２０℃で
２０分間蒸気滅菌したのち、前記種菌を接種した。つい
で温度２８℃２通気ｆ！ｔ １２Ｑｌ／分、攪拌回転数
１８０ ｒ、ｐ、ｍ’、の条件下で７８時間培養した。
トン０．５％、肉エキス０．５％、 １１ａＣ１Ｏ，５
％、システィン０．１％からなる培地１２０１を２００
ｇ容ステンレス製発酵槽に入れ、その液性を３０％水酸
化ナトリウム゛溶液にてｍＴ、ｏに調整し、１２０℃で
２０分間蒸気滅菌したのち、前記種菌を接種した。つい
で温度２８℃２通気ｆ！ｔ １２Ｑｌ／分、攪拌回転数
１８０ ｒ、ｐ、ｍ’、の条件下で７８時間培養した。
この培養物をシャープレス遠心分離機にかけ、菌体を分
離し、上清液１１０１１をえた。１１１Ｈ４，２に調整
したのち活性炭（クロマト用 白すギ 式日薬品工業［
）１５１ｔ充てんしたカラムに通し活性物質を吸着させ
水４５ｇで洗滌後５０Ｖ／Ｖ％アセトン水４５１で溶出
した。
離し、上清液１１０１１をえた。１１１Ｈ４，２に調整
したのち活性炭（クロマト用 白すギ 式日薬品工業［
）１５１ｔ充てんしたカラムに通し活性物質を吸着させ
水４５ｇで洗滌後５０Ｖ／Ｖ％アセトン水４５１で溶出
した。
浴出液を１ｏｌ宛分画し、エシェリキア・コリＩＦＯ１
２７３４を被検菌としてセフメツキシム０．０５μｇ／
ｍｅを含有する肉汁寒天で有効区分をしらべ、フラクシ
ョン鬼２〜３を集めて水２０１全加えた後、ダウエック
ス−１（Ｃ１）（米国 ダウ・アンド・ケミカｌｖ＋４
製造）１０１を詰めたカラムに通した。水２５１で洗滌
後、５％食塩水５０１で溶出した。有効区分を集めｐＨ
４，０に調整後、再び活性度カラム（８１）′に通し、
水２４４で洗滌後２０Ｖ／Ｖ％メタノーμ水で溶出を行
った。
２７３４を被検菌としてセフメツキシム０．０５μｇ／
ｍｅを含有する肉汁寒天で有効区分をしらべ、フラクシ
ョン鬼２〜３を集めて水２０１全加えた後、ダウエック
ス−１（Ｃ１）（米国 ダウ・アンド・ケミカｌｖ＋４
製造）１０１を詰めたカラムに通した。水２５１で洗滌
後、５％食塩水５０１で溶出した。有効区分を集めｐＨ
４，０に調整後、再び活性度カラム（８１）′に通し、
水２４４で洗滌後２０Ｖ／Ｖ％メタノーμ水で溶出を行
った。
有効区分を５０１まで減圧濃縮した後、アセトン２００
＠ｅを加え、析出する沈でんを枦取、アセトン５ Ｑ
＠ｌ 、 ｘ−テＩｖ１００ｇ／で洗滌後、減圧乾燥
すると粗物質２１ｇが得られた。
＠ｅを加え、析出する沈でんを枦取、アセトン５ Ｑ
＠ｌ 、 ｘ−テＩｖ１００ｇ／で洗滌後、減圧乾燥
すると粗物質２１ｇが得られた。
ここに得られた粗物質１０１Ｍ／１００リン酸緩衝液（
ｐＨ６，６）５００ｇｔに溶解し九後、同緩衝液で緩衝
化されたＱＡＥ セファデックスＡ−２５カラム２０
０厘ｊに通過させ吸着せしめた。同緩衝液１０００＊ｔ
でカラムを洗滌後、０．５％食塩を添加した同緩衝液２
０００ｗｔで洗滌および溶出を行った。Ｆ３含有有効フ
ラクションを集め、Ｎ−塩酸を添加して液性をｐＨ３，
０に調整した後、活性炭カラム４０ｇ／に通過させた。
ｐＨ６，６）５００ｇｔに溶解し九後、同緩衝液で緩衝
化されたＱＡＥ セファデックスＡ−２５カラム２０
０厘ｊに通過させ吸着せしめた。同緩衝液１０００＊ｔ
でカラムを洗滌後、０．５％食塩を添加した同緩衝液２
０００ｗｔで洗滌および溶出を行った。Ｆ３含有有効フ
ラクションを集め、Ｎ−塩酸を添加して液性をｐＨ３，
０に調整した後、活性炭カラム４０ｇ／に通過させた。
同カラムを水２００ ｍｌで洗滌後、５０Ｖ／Ｖ％ｆｉ
Ｐ／−ＩＷ水で溶出を行い有効７ラクシヨンを集めて減
圧下に濃縮した後、凍結乾燥後、得られ九白色粉末を５
酸化リン上で減圧下、４０℃、６時間乾燥し０．８５ｆ
の粉末が得られ九。その赤外部吸収スペクトルを第１図
に示す。
Ｐ／−ＩＷ水で溶出を行い有効７ラクシヨンを集めて減
圧下に濃縮した後、凍結乾燥後、得られ九白色粉末を５
酸化リン上で減圧下、４０℃、６時間乾燥し０．８５ｆ
の粉末が得られ九。その赤外部吸収スペクトルを第１図
に示す。
元素分析値ｃ ３２．０８． Ｈ５，３３，Ｍ ５．１
７゜ｓ ６．２８． ｌｉａ ４．６０％。
７゜ｓ ６．２８． ｌｉａ ４．６０％。
実施例２
栄養寒天斜面上に生育させたシュードモナス・アシドフ
イラ Ｇ−６３０２（ＦＥＲＭ−Ｐ凪４３４４号ジエｒ
ｏ １３７７４；ＡＴＣＣ−３１３６３）の菌体を、
グルコース１％、ポリベフ゛トン０．５％、肉エキス０
．５％９食塩０．５％（ｐＨ７，０）からなる培地５０
０ｄｔ−含む２１容坂リフラスコ２本に接種して、２８
℃で４８時間往復振は培養しその培養物を種菌とし７Ｓ
。
イラ Ｇ−６３０２（ＦＥＲＭ−Ｐ凪４３４４号ジエｒ
ｏ １３７７４；ＡＴＣＣ−３１３６３）の菌体を、
グルコース１％、ポリベフ゛トン０．５％、肉エキス０
．５％９食塩０．５％（ｐＨ７，０）からなる培地５０
０ｄｔ−含む２１容坂リフラスコ２本に接種して、２８
℃で４８時間往復振は培養しその培養物を種菌とし７Ｓ
。
次にグリセロ−／Ｉ／３％、グμコース０．１％、ポリ
ペプトン０．５％、肉エキス０．５ ％ 、 ＮａＣ１
Ｏ，５％、システィン０．１％からなる培地１２０１を
２００１容ステンレス製発酵槽に入れ、その液性全３０
％水酸化ナトリウム溶液にてｐＨ７，０に調整し、１２
０℃で２０分間蒸気滅菌したのち、前記′４菌を接種し
た。ついで温度２８℃１通気量１２０ｅ／分、攪拌回転
数１８ Ｏｒ、’ｐ、Ｉｎ、の条件下で７８時間培養し
た。この培養物をシャープレス速、Ｕ分離機にかけ、菌
体を分離し、上清液１１０ｇ全えた。ｐＨ４，２に調整
したのち活性炭（クロマト用 白すギ 式日薬品工業製
）１５１を充てんし九カラムに通し活性物質を吸着させ
水４５ｇで洗滌後５０■／ｖ％アセトン水４５１で溶出
した。
ペプトン０．５％、肉エキス０．５ ％ 、 ＮａＣ１
Ｏ，５％、システィン０．１％からなる培地１２０１を
２００１容ステンレス製発酵槽に入れ、その液性全３０
％水酸化ナトリウム溶液にてｐＨ７，０に調整し、１２
０℃で２０分間蒸気滅菌したのち、前記′４菌を接種し
た。ついで温度２８℃１通気量１２０ｅ／分、攪拌回転
数１８ Ｏｒ、’ｐ、Ｉｎ、の条件下で７８時間培養し
た。この培養物をシャープレス速、Ｕ分離機にかけ、菌
体を分離し、上清液１１０ｇ全えた。ｐＨ４，２に調整
したのち活性炭（クロマト用 白すギ 式日薬品工業製
）１５１を充てんし九カラムに通し活性物質を吸着させ
水４５ｇで洗滌後５０■／ｖ％アセトン水４５１で溶出
した。
溶出液を１０１宛分幽し、エシェリキア・コリエＦＯ１
２７３４を被検菌としてセフメツキシム０．０５μｇ
／ｌｘｌを含有する肉汁寒天で有効区分をしらべ、フラ
クション凪２〜３を集めて水２０ｇを加えた後、ダウエ
ックス−１（Ｃ１） （米国 ダウ・アンド・ケミカｖ
ＩＭ造）１０−１を詰め九カラムに通した。水２５ｇで
洗滌後、５％食塩水５０１で溶出した。有効区分を集め
ｐｍ４．０に調整後、再び活性炭、カラム（８１）に通
し、水２゛４１で洗滌後２ｅ−”ｖ、／ｖ％メタノーμ
水で溶出を行った。
２７３４を被検菌としてセフメツキシム０．０５μｇ
／ｌｘｌを含有する肉汁寒天で有効区分をしらべ、フラ
クション凪２〜３を集めて水２０ｇを加えた後、ダウエ
ックス−１（Ｃ１） （米国 ダウ・アンド・ケミカｖ
ＩＭ造）１０−１を詰め九カラムに通した。水２５ｇで
洗滌後、５％食塩水５０１で溶出した。有効区分を集め
ｐｍ４．０に調整後、再び活性炭、カラム（８１）に通
し、水２゛４１で洗滌後２ｅ−”ｖ、／ｖ％メタノーμ
水で溶出を行った。
有効区分を５０ゴまで減圧濃縮した後、アセトン２００
ｄを加え、析出する沈でんを枦取、アセトン５０ば、エ
ータ／Ｉ’ ｌ ００ ｙｔｌで洗滌後、減圧乾燥する
と粗物質２Ｓｇが得られた。
ｄを加え、析出する沈でんを枦取、アセトン５０ば、エ
ータ／Ｉ’ ｌ ００ ｙｔｌで洗滌後、減圧乾燥する
と粗物質２Ｓｇが得られた。
ここに得られた粗物質１０ｇをＭ／１０Ｇリン酸緩衝液
（ｐＨ６，６） ５００ｍｌに溶解し九後、同緩衝液で
緩衝化されたＱＡＥ−セファデックスＡ−２５カラム２
００ ｍｌに通過させ吸着せしめた。同緩衝液１０００
ｓ＋ｔでカラムを洗滌後、０．５％食塩を添加した同Ｈ
＃液２０００ ｍｌで洗滌および溶出を行った。Ｆ３含
有有効フフクションを集め、Ｎ−塩酸を添加して液性を
ｐＨ３，０に調整した後活性炭カラム４０ｓ／に通過さ
せた。同カラムを水２００ｄで洗滌後、５０Ｖ／Ｖ％メ
タノーμ水で溶出を行い有効フラクションを集めて減圧
下に濃縮した後、凍結乾燥後、得られた白色粉末ｔ−５
酸化リン上で減圧下、４０℃、６時間乾燥し１．３ｆの
粉末が得られた。
（ｐＨ６，６） ５００ｍｌに溶解し九後、同緩衝液で
緩衝化されたＱＡＥ−セファデックスＡ−２５カラム２
００ ｍｌに通過させ吸着せしめた。同緩衝液１０００
ｓ＋ｔでカラムを洗滌後、０．５％食塩を添加した同Ｈ
＃液２０００ ｍｌで洗滌および溶出を行った。Ｆ３含
有有効フフクションを集め、Ｎ−塩酸を添加して液性を
ｐＨ３，０に調整した後活性炭カラム４０ｓ／に通過さ
せた。同カラムを水２００ｄで洗滌後、５０Ｖ／Ｖ％メ
タノーμ水で溶出を行い有効フラクションを集めて減圧
下に濃縮した後、凍結乾燥後、得られた白色粉末ｔ−５
酸化リン上で減圧下、４０℃、６時間乾燥し１．３ｆの
粉末が得られた。
元素分析値Ｃ３２，２８，Ｈ５，５３，Ｎ ５．１８゜
ｓ ６．２５． Ｎａ ４．５２％。
ｓ ６．２５． Ｎａ ４．５２％。
第１図は＊ｍｍｌで得た抗菌性増強物質Ｆ３の光外部吸
収スペクトμ（ＫＢｒ法）を示す。
収スペクトμ（ＫＢｒ法）を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 Ｌｌ）モノナトリウム塩として次の物理化学的性状を有
する抗菌性増強物質Ｆ３およびその塩（１） 外観：
白色粉末 （２）元素分析値（％）：（４０℃、６時間、五酸化リ
ン上で乾燥したもの） Ｃ３２，３０±１．０ Ｈ５，６０±０．５ Ｍ ５．３Ｂ±０．５ ８ ６．１６±１．０ ＩＪａ ４．４２±０．５ （３） 紫外部吸収スペクト／Ｌ／：２１０ｎｍ
以上に特異な吸収を示さない。 （４） 赤外部吸収スペクト／Ｌ／：臭化カリウム錠
による吸収スベク）／Ｌ／の主な吸収（波数）は次のと
おシである。 １６４０．１２６０，１２４０，１０３０，９８５゜８
２０（３） （５）比旋光度：（・イ’ ２．８°±２°（Ｃ−０，
５゜０、１ Ｍ −Ｈａ２ＨＰＯ４） （６） ！解性：石油エーテμ、ヘキサン、ジエチル
エーテル、ベンゼン、酢酸エチμおよびクロロホルムに
不溶。エタノ−μ、ピリジンおよびアセトンに難溶。メ
タノ−μおよびジメチμスμフオキシドに可溶。水に易
溶。 （７）分子量：５２０±６０ （８）呈色反応：ブレイブ・リーバツク反応、ニンヒド
リン試薬、過マンガン酸カリウム試薬に陽性。塩化第二
鉄−フェリシアン化カリウム試薬、坂口反応に陰性。 〔２〕シ４−下モナス属に属する抗菌性増強物質Ｆ３生
産菌を培地に培養し、培養物中に抗菌性増強物質Ｆ３を
生成蓄積せしめ、これを採取することを特徴とする抗菌
性増強物質Ｆ３Ｃ）製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57023099A JPS58141786A (ja) | 1982-02-15 | 1982-02-15 | 抗菌性増強物質ｆ３およびその製造法 |
| US06/463,542 US4504655A (en) | 1981-07-07 | 1983-02-03 | Substances potentiating the activity of antibiotics and their production |
| EP83300596A EP0086610A1 (en) | 1982-02-15 | 1983-02-07 | Substance potentiating the activity of antibiotics and its production |
| CA000421538A CA1205405A (en) | 1982-02-15 | 1983-02-14 | Substances potentiating the activity of antibiotics and their production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57023099A JPS58141786A (ja) | 1982-02-15 | 1982-02-15 | 抗菌性増強物質ｆ３およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58141786A true JPS58141786A (ja) | 1983-08-23 |
Family
ID=12100996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57023099A Pending JPS58141786A (ja) | 1981-07-07 | 1982-02-15 | 抗菌性増強物質ｆ３およびその製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0086610A1 (ja) |
| JP (1) | JPS58141786A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11536414B2 (en) | 2017-08-24 | 2022-12-27 | Tdw Delaware, Inc. | Directed jet impulse pig launching system and method of its use |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS588089A (ja) * | 1981-07-07 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗菌性増強物質ｆ２およびその製造法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6046955B2 (ja) * | 1977-12-30 | 1985-10-18 | 武田薬品工業株式会社 | 抗生物質ｇ−６３０２ |
| JPS5549394A (en) * | 1978-10-03 | 1980-04-09 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic substance sb-72310 |
-
1982
- 1982-02-15 JP JP57023099A patent/JPS58141786A/ja active Pending
-
1983
- 1983-02-07 EP EP83300596A patent/EP0086610A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11536414B2 (en) | 2017-08-24 | 2022-12-27 | Tdw Delaware, Inc. | Directed jet impulse pig launching system and method of its use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0086610A1 (en) | 1983-08-24 |
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