JPS5813515A - 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 - Google Patents
抗アルドステロン活性ステロイド誘導体Info
- Publication number
- JPS5813515A JPS5813515A JP56112633A JP11263381A JPS5813515A JP S5813515 A JPS5813515 A JP S5813515A JP 56112633 A JP56112633 A JP 56112633A JP 11263381 A JP11263381 A JP 11263381A JP S5813515 A JPS5813515 A JP S5813515A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- ethyl acetate
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
人0発明の概略および目的
本命明は下記一般式(A)で示される抗アルトス゛テロ
ン活性を有するステロイド誘導体に酊する。
ン活性を有するステロイド誘導体に酊する。
式中、Xは水素またはハロゲン y/はアセチルチオ、
カルホキVもしくはそのエステル、低級アルキル、また
はハロゲン yJは水素またはハロゲン 2/は水酸基
zJはカルボキシエチルのカリウム塩もしくはナトリ
ウム塩をそれぞれ表わす。あるいは2′および2%(隣
接位炭素原子と共に上式(、)で表わされるγ−ラクト
ン環を形成してもよい。
カルホキVもしくはそのエステル、低級アルキル、また
はハロゲン yJは水素またはハロゲン 2/は水酸基
zJはカルボキシエチルのカリウム塩もしくはナトリ
ウム塩をそれぞれ表わす。あるいは2′および2%(隣
接位炭素原子と共に上式(、)で表わされるγ−ラクト
ン環を形成してもよい。
またC、−CJおよびC,−C,の破線は二重結合の存
在または不存在を表わす。
在または不存在を表わす。
本発明が提供するステロイド誘導体は、構造上には微生
物酸化により導入される//β、/l−オキシド官能基
を有し、臨床上には主作用およびより顕著には副作用の
面で改良された抗アルドステロン剤として使用されうる
有用な化合物である。
物酸化により導入される//β、/l−オキシド官能基
を有し、臨床上には主作用およびより顕著には副作用の
面で改良された抗アルドステロン剤として使用されうる
有用な化合物である。
B、先行技術
抗アルドステロン剤は、遠位尿細管でアルドステロンに
拮抗しナトリウム再吸収およびカリウム***を抑制し、
その結果カリウム喪失をきたすことなく利尿効果をもた
らすので、原発性アルドステロン症の診断および症状の
改善に単独で用いられる他、他剤と併用して本態性およ
び腎性高血圧症並びに心性および腎性浮腫などの治療に
広く用いられている。
拮抗しナトリウム再吸収およびカリウム***を抑制し、
その結果カリウム喪失をきたすことなく利尿効果をもた
らすので、原発性アルドステロン症の診断および症状の
改善に単独で用いられる他、他剤と併用して本態性およ
び腎性高血圧症並びに心性および腎性浮腫などの治療に
広く用いられている。
抗アルドステロン剤として従来用いられているものには
、スピロノラクトン(The Merk Index第
りFi 、!#37”J並びにカンレノン酸カリウム
〔月刊薬事 vol、 22. /J、#;(15’J
’θ)〕があり。
、スピロノラクトン(The Merk Index第
りFi 、!#37”J並びにカンレノン酸カリウム
〔月刊薬事 vol、 22. /J、#;(15’J
’θ)〕があり。
それぞれの化学名および構造式は以下のように示される
。
。
スピロノラクトン
3−(7α−アセチルチオ−/7β−ヒドロキV 3−
オキソ−グーアンドロステン−/7α−イル)プロピオ
ン酸−r−ラクトンカンレノン酸カリウム 3−C/7β−ヒドロキシ−3−オキソ−偽6−アンド
ロスタジエン−/7(1−イル)プロピオン酸カリウム その他類似の開発品にメクスレノ酸カリウム(mexr
enoate potassium ) (J、 Ph
arm、 Expe。
オキソ−グーアンドロステン−/7α−イル)プロピオ
ン酸−r−ラクトンカンレノン酸カリウム 3−C/7β−ヒドロキシ−3−オキソ−偽6−アンド
ロスタジエン−/7(1−イル)プロピオン酸カリウム その他類似の開発品にメクスレノ酸カリウム(mexr
enoate potassium ) (J、 Ph
arm、 Expe。
Ther、 209. /’I’lC/979年)〕
があり、その化学名および構造式は以下のように示され
る。
があり、その化学名および構造式は以下のように示され
る。
3−(/7β−ヒドロキシー7α−メトキシカルボニル
−3−オキソ−l−アンドロステン−/7tl−イル・
)プロピオン酸カリウム上記の公知抗アルドステロン剤
は、スピロノラクトンにおいて知られるように、アンド
ロジエン受容体と高い親和性を示し抗アンドロジエン様
の副作用を有する欠点をもつ。すなわち、男性ではリビ
ドー低下、インポテンツ、女性型***の発現などが1女
性では月経不順、***肥大などがみられる。
−3−オキソ−l−アンドロステン−/7tl−イル・
)プロピオン酸カリウム上記の公知抗アルドステロン剤
は、スピロノラクトンにおいて知られるように、アンド
ロジエン受容体と高い親和性を示し抗アンドロジエン様
の副作用を有する欠点をもつ。すなわち、男性ではリビ
ドー低下、インポテンツ、女性型***の発現などが1女
性では月経不順、***肥大などがみられる。
C0構成
一般式(A)に関する上記定義中、ハロゲンとはフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを意味しており、フル
オロであることがより好ましい。カルボキシもしくはそ
のエステルとはカルボキシもしくは低級アルキルエステ
ルを意味するが、低級アルキルとは本定義中すべて炭素
数/−jの直鎖または分岐した。アルキルを意味し、た
とえジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ°
チル。
ロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを意味しており、フル
オロであることがより好ましい。カルボキシもしくはそ
のエステルとはカルボキシもしくは低級アルキルエステ
ルを意味するが、低級アルキルとは本定義中すべて炭素
数/−jの直鎖または分岐した。アルキルを意味し、た
とえジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ°
チル。
イソブチル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチルなど
を包含する。
を包含する。
上記一般式(A)で示される本発明化合物は、3゜3−
エチレンジオキシ−/lβ、/I−オキシドー!−アン
ドロステン−7フーオンまたはその9゜α−ハロゲン化
物を原料物質として、製造工程上A、 、 A、 、〜
、〜のlタイプ別に以下のように製造される。
エチレンジオキシ−/lβ、/I−オキシドー!−アン
ドロステン−7フーオンまたはその9゜α−ハロゲン化
物を原料物質として、製造工程上A、 、 A、 、〜
、〜のlタイプ別に以下のように製造される。
(以下余白)
(式中、XおよびY’、Y−”は前記と同意義である)
(第一工程) 本工程は化合物(1)の17位のカルボニル基に対して
求核試薬を用いてアセチレン縮合を行う工程であり、求
核試薬としてはアルカリ金属アセチリドを用いるかまた
はグリニヤール試薬化ア士チレンを用いればよい。溶媒
としてはエーテル、テトラヒドロフラン、グライム、ジ
グライム、ベンゼン、トルエンなどの非プロトン性溶媒
を用いればよく、冷却〜室温下または必要に応じて加熱
下で反応を行えば数分〜数時間で完了する。
(第一工程) 本工程は化合物(1)の17位のカルボニル基に対して
求核試薬を用いてアセチレン縮合を行う工程であり、求
核試薬としてはアルカリ金属アセチリドを用いるかまた
はグリニヤール試薬化ア士チレンを用いればよい。溶媒
としてはエーテル、テトラヒドロフラン、グライム、ジ
グライム、ベンゼン、トルエンなどの非プロトン性溶媒
を用いればよく、冷却〜室温下または必要に応じて加熱
下で反応を行えば数分〜数時間で完了する。
(第二工程)
本工程は化合物(If)にカルボキシル基を導入する工
程であり、n−ブチルリチウムを用いてリチウムアセチ
リドなどのアルカリ金属アセチリドとし9次いで二酸化
炭素を加えて冷却〜室温下で反応を行えば達成される。
程であり、n−ブチルリチウムを用いてリチウムアセチ
リドなどのアルカリ金属アセチリドとし9次いで二酸化
炭素を加えて冷却〜室温下で反応を行えば達成される。
溶媒としてはエーテル。
テトラヒドロフラン、グライム、ジグライム、ベンゼン
などの非プロトン性溶媒を用いればよい。
などの非プロトン性溶媒を用いればよい。
(第三工程)
本工程は化合物([1)の三重結合を接触還元して同時
にラクトン環を形成する工程であり、触媒としてはリン
ドラ−触媒、パラジウムー炭素触媒。
にラクトン環を形成する工程であり、触媒としてはリン
ドラ−触媒、パラジウムー炭素触媒。
ロジウム触媒などを用いて一気に飽和結合まで還元して
もよいが、好ましくはリンドラ−触媒などで三重結合を
−Hシス型二重結合に接触還元して最初に不飽和ラクト
ンを得て、さらに接触還元を行うことにより飽和ラクト
ンとしてもよい。溶媒としてはエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール
、エタノールなどのアルコ−Iし系溶媒、酢酸エチルな
どのエステル系溶媒を用いればよく9反応は水素気流下
、室温で数分〜数時間で完了する。 ′(第四工程) 本工程は酸触媒存在下にケタールを加水分解しケトンと
する工程であり、酸触媒としては過塩素酸、塩酸、硫酸
、硝酸、リン酸な、どの無機酸を用いればよい。溶媒と
しては含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒ
ドロフラン、含水ジオキサン、含水アセトンなどの水と
混和しうる溶媒を用いればよ(1反応は室温または加熱
下で数分〜数時間で完了する。
もよいが、好ましくはリンドラ−触媒などで三重結合を
−Hシス型二重結合に接触還元して最初に不飽和ラクト
ンを得て、さらに接触還元を行うことにより飽和ラクト
ンとしてもよい。溶媒としてはエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール
、エタノールなどのアルコ−Iし系溶媒、酢酸エチルな
どのエステル系溶媒を用いればよく9反応は水素気流下
、室温で数分〜数時間で完了する。 ′(第四工程) 本工程は酸触媒存在下にケタールを加水分解しケトンと
する工程であり、酸触媒としては過塩素酸、塩酸、硫酸
、硝酸、リン酸な、どの無機酸を用いればよい。溶媒と
しては含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒ
ドロフラン、含水ジオキサン、含水アセトンなどの水と
混和しうる溶媒を用いればよ(1反応は室温または加熱
下で数分〜数時間で完了する。
本工程においては、一般式(A)において本発明目的化
合物の一部であるy’==y’=n、破線は二重結合の
不存在を示す化合物A、が得られる。
合物の一部であるy’==y’=n、破線は二重結合の
不存在を示す化合物A、が得られる。
(第五工程)
本工程は強酸性条件下に脱水素剤を用いてステロイド人
環またはB環内に二重結合を形成する工程である。脱水
素剤としてばクロラニル、λ3−ジクロロー濡6−ジシ
アツベンゾキノン(DDQ ’)などのキノン類を用い
ればよく、クロラニルを用いればA、が生成され、DD
Qを用いれば動力学支配条件下で〜が、熱力学支配条件
下で〜が生成される。酸触媒としては無水条件下で塩酸
を用いるかまたは濃硫酸を用いれ′j!よい。溶媒とし
てはメ□ タノール、エタノール ’、jrロバノールなどのアル
コール系s媒、ジオキザン、エーテル、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの
芳香族系溶媒を用いればよく1反応は冷却〜室温下に数
分〜数時間で完了する。
環またはB環内に二重結合を形成する工程である。脱水
素剤としてばクロラニル、λ3−ジクロロー濡6−ジシ
アツベンゾキノン(DDQ ’)などのキノン類を用い
ればよく、クロラニルを用いればA、が生成され、DD
Qを用いれば動力学支配条件下で〜が、熱力学支配条件
下で〜が生成される。酸触媒としては無水条件下で塩酸
を用いるかまたは濃硫酸を用いれ′j!よい。溶媒とし
てはメ□ タノール、エタノール ’、jrロバノールなどのアル
コール系s媒、ジオキザン、エーテル、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの
芳香族系溶媒を用いればよく1反応は冷却〜室温下に数
分〜数時間で完了する。
本工程は化合物〜のB環内二重結合に付加反応をおこし
7a位にアセチルチオ、カルボキシまたハソのエステル
、低級アルキルまたはハロゲンを導入する工程である。
7a位にアセチルチオ、カルボキシまたハソのエステル
、低級アルキルまたはハロゲンを導入する工程である。
アセチルチオの場合はんをチオ酢酸中、数分〜数時間加
熱還流すればよく。
熱還流すればよく。
ガルボキシまたはそのエステルの場合は〜にVアン化カ
リウム、Vアン化ナトリウムなどのアルカリ金属シアン
化物をエタノール、メタノールなどのアルコール中で反
応させるか、または、ジアルキルアルミニウムシアニド
をベンゼン、トルエン。
リウム、Vアン化ナトリウムなどのアルカリ金属シアン
化物をエタノール、メタノールなどのアルコール中で反
応させるか、または、ジアルキルアルミニウムシアニド
をベンゼン、トルエン。
テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中反応させ
ることにより得られるシアン化化合物を。
ることにより得られるシアン化化合物を。
酸もしくはアルカリ触媒を用いて水またはメタノールも
しくはエラ。ノールなどのアルコール溶媒中加熱下に反
応させると達成される。低級アルキル・1.1・1.、 の場合はグリニヤニル試薬、より好ましくは鶴−プロビ
ルマグネシウムブロマイドを用いて、テト・ヲヒドロフ
ラン、エーテルなどのエーテル系溶媒中9及応を行えば
よい。
しくはエラ。ノールなどのアルコール溶媒中加熱下に反
応させると達成される。低級アルキル・1.1・1.、 の場合はグリニヤニル試薬、より好ましくは鶴−プロビ
ルマグネシウムブロマイドを用いて、テト・ヲヒドロフ
ラン、エーテルなどのエーテル系溶媒中9及応を行えば
よい。
(第七工程)
本工程は化合物人、の6a位にハロゲンを導入する工程
であり、化合物人、を常法に従って二ノールエーテルま
たはエノールアセテートとした後、ヒリリン溶媒中パー
クロリルフロライドなどのフッ素化剤を冷却〜室温下で
数分反応させるとフ・ン素が入り完了する。
であり、化合物人、を常法に従って二ノールエーテルま
たはエノールアセテートとした後、ヒリリン溶媒中パー
クロリルフロライドなどのフッ素化剤を冷却〜室温下で
数分反応させるとフ・ン素が入り完了する。
上記の方法により得られる化合物人1.〜.A、。
〜はすべてラクトン環を有するが、アルカリ水溶液と接
触させてラクトン環の開裂した対応するナトリウム塩、
カリウム塩などのヒ゛ドロキV酸の塩にすることができ
る。
触させてラクトン環の開裂した対応するナトリウム塩、
カリウム塩などのヒ゛ドロキV酸の塩にすることができ
る。
上記の製造工程における原料物質′(1)は、公知物質
である弘−プレグネン−/lβ、2ノージオールー42
0−ジオン21アセテートまたはその9a−フルオロ体
より得る乙とができる。すなわ゛ち21−・アセチル基
をアルカリ氷解により水酸基トシタ後、近藤、三木ら(
J、 Ame、 Ch*m、Bog、 17 #116
6jc/963>”)の微生物酸化の方法に従って。
である弘−プレグネン−/lβ、2ノージオールー42
0−ジオン21アセテートまたはその9a−フルオロ体
より得る乙とができる。すなわ゛ち21−・アセチル基
をアルカリ氷解により水酸基トシタ後、近藤、三木ら(
J、 Ame、 Ch*m、Bog、 17 #116
6jc/963>”)の微生物酸化の方法に従って。
11β位のメチル基を酸化して/lβ、/l−オキシド
基を形成させる。次いで過ヨウ素酸酸化を行い、ジアゾ
メタンでエステル化する仁とにより17β−メトキシカ
ルボニル誘導体を得る。さらに常法に従って、3位のカ
ルボニル基をケクールに、lり位のメトキシカルボニル
基をアルデヒド基にして、対応するエナミ・ン誘導体の
重クロム酸ソーダによる酸化で7フ一ケト誘導体(1)
を得る。
基を形成させる。次いで過ヨウ素酸酸化を行い、ジアゾ
メタンでエステル化する仁とにより17β−メトキシカ
ルボニル誘導体を得る。さらに常法に従って、3位のカ
ルボニル基をケクールに、lり位のメトキシカルボニル
基をアルデヒド基にして、対応するエナミ・ン誘導体の
重クロム酸ソーダによる酸化で7フ一ケト誘導体(1)
を得る。
これらの反応工程図を以下に示す。
(以下余白)
本発明の提供する化合物は、すぐれた抗アルドステロン
活性を有し、しかも副作用となるアンドロジエン受容体
への親和性が低いことを特徴とする。
活性を有し、しかも副作用となるアンドロジエン受容体
への親和性が低いことを特徴とする。
代表的化合物として 3−C9a−フルオロ−17β−
ヒドロキシ−3−オキソ−/、1β、/1−オキシドー
ダーアンドロステンー17α−イル)プロパン酸−γ−
ラクトンを検体として選び。
ヒドロキシ−3−オキソ−/、1β、/1−オキシドー
ダーアンドロステンー17α−イル)プロパン酸−γ−
ラクトンを検体として選び。
抗7JlzFステロン活性並びにアルドステロン受容体
およびアンドロジエン受容体への親和性に関して行った
スピロノラクトンとの比較実験を項目別に以下に示す。
およびアンドロジエン受容体への親和性に関して行った
スピロノラクトンとの比較実験を項目別に以下に示す。
(1)抗アルドステロン活性
〔実験方法〕、。
体重l♂0〜2001の雄8LC−ウィスターラットの
両側副腎を摘出し、1日目は通常量とQ弘j%食塩水を
与え、2日目は角砂糖を通常量の代わりに与え、尿採取
の開始72時間前に体重1001当り6dの04It%
食塩水を腹腔内注射する。3日目は体重1oott当り
6耐のQダj%食塩水を腹腔内注射し、ごま油をビーク
ルとして検体化合物またはスピロノラクトンをアルドス
テロンと共に、あるいはアルドスフ0ンのみを皮下注射
により投与する。投与の2時間後より尿の採取を始め1
時間分の尿量を測定し、ナトリウムおよびカリウムの濃
度をそれぞれ原子吸光分析より求め両者の比を算出する
。
両側副腎を摘出し、1日目は通常量とQ弘j%食塩水を
与え、2日目は角砂糖を通常量の代わりに与え、尿採取
の開始72時間前に体重1001当り6dの04It%
食塩水を腹腔内注射する。3日目は体重1oott当り
6耐のQダj%食塩水を腹腔内注射し、ごま油をビーク
ルとして検体化合物またはスピロノラクトンをアルドス
テロンと共に、あるいはアルドスフ0ンのみを皮下注射
により投与する。投与の2時間後より尿の採取を始め1
時間分の尿量を測定し、ナトリウムおよびカリウムの濃
度をそれぞれ原子吸光分析より求め両者の比を算出する
。
(以下余白)
(2)アンドロステロン受容体への親和性〔実験方法〕
ラットの腎臓のサイドシルを、約/nMのJH−アルド
ステロンと共に種々の濃度の検体またはスピロノラクト
ンで、o@cで/ If−2’1時間または2j℃で6
0−100分インキュベートする。次いで、結合型と非
結合型の JH−アルドステロンを炭末分離型(Dex
tran coated ehaeoal metho
d)により分離後、結合型を測定する。アルドステロン
を10Oとした受容体への相対親和性(Relativ
eBinding Affinities 、以下R
BA値という)を検体およびスピロノラクトンについて
求める。
ステロンと共に種々の濃度の検体またはスピロノラクト
ンで、o@cで/ If−2’1時間または2j℃で6
0−100分インキュベートする。次いで、結合型と非
結合型の JH−アルドステロンを炭末分離型(Dex
tran coated ehaeoal metho
d)により分離後、結合型を測定する。アルドステロン
を10Oとした受容体への相対親和性(Relativ
eBinding Affinities 、以下R
BA値という)を検体およびスピロノラクトンについて
求める。
RBA値の平均値は、振とう時の温度が0℃の条件下で
はスピロノラクトンが9に対し検体はt7を示し、2j
”Cjの条件下ではスピロノラクトンがl乙に対し検体
はダOを余す。
はスピロノラクトンが9に対し検体はt7を示し、2j
”Cjの条件下ではスピロノラクトンがl乙に対し検体
はダOを余す。
(3)アンドロジエン受容−へ6親和性〔実験方法〕
゛ 72週齢0去勢した雄ラットの前立腺腹葉をaをb実験
に用いて、サイドシルを、a実験にはIInMの、およ
びb実験にはj: Q n Mのセージヒドロテストス
テロン(アンドロジエン)ト共ニ検体またはスピロノラ
クトンで、0℃で一晩インキユベートする。次いで、結
合型と非結合型のJH−ジヒドロテストステロンを炭末
分離法により分離後。
゛ 72週齢0去勢した雄ラットの前立腺腹葉をaをb実験
に用いて、サイドシルを、a実験にはIInMの、およ
びb実験にはj: Q n Mのセージヒドロテストス
テロン(アンドロジエン)ト共ニ検体またはスピロノラ
クトンで、0℃で一晩インキユベートする。次いで、結
合型と非結合型のJH−ジヒドロテストステロンを炭末
分離法により分離後。
結合型を測定し、アンドロジエンを100とした受容体
への相対親和性を検体およびスピロノラクトンについて
求める。
への相対親和性を検体およびスピロノラクトンについて
求める。
RBA値は、a実験においてスピロノラクトンが16に
対、し検体は227以下を示し、b実験においてスピロ
ノラクトンがZOに対し検体は002を示す。
対、し検体は227以下を示し、b実験においてスピロ
ノラクトンがZOに対し検体は002を示す。
上記において、、、M体内実験として行った(1)の実
” 験結果は、生体ill実験である(2)の実験結果
とよく一致しており1本発明の化合物はスピロノラクト
ンより高い抗アルドステロン活性を示している。
” 験結果は、生体ill実験である(2)の実験結果
とよく一致しており1本発明の化合物はスピロノラクト
ンより高い抗アルドステロン活性を示している。
上記実験(3)においては9本発明の化合物はアンドロ
ジエン受容体への親和性がスピロノラクトンより低いこ
とを示している。
ジエン受容体への親和性がスピロノラクトンより低いこ
とを示している。
このように抗アルドステロン活性を有し、しかもアンド
ロジエン受容体への親和性が、低い本発明の化合物は、
副作用の少ない抗アルーステロン利尿降圧剤として従来
の抗アルドステロレ剤に代わって用いられうる。
1 本発明化合物は経口投与によりまたは非経口で投与する
ことができ、その投与方法に応じて種々の剤型に製剤す
ることができる。例えば9錠剤。
ロジエン受容体への親和性が、低い本発明の化合物は、
副作用の少ない抗アルーステロン利尿降圧剤として従来
の抗アルドステロレ剤に代わって用いられうる。
1 本発明化合物は経口投与によりまたは非経口で投与する
ことができ、その投与方法に応じて種々の剤型に製剤す
ることができる。例えば9錠剤。
カプセル剤、火剤、顆粒剤、細粒剤、水剤、乳化−など
になしうる。製剤化の際には通常用いら八る担体または
賦形剤9例えば、乳糖、シヨ糖、澱粉、セルロー曵°、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム
、硫酸カルVウム、アラビアゴム末、ゼラチン、アルギ
ン酸ナトリウム。
になしうる。製剤化の際には通常用いら八る担体または
賦形剤9例えば、乳糖、シヨ糖、澱粉、セルロー曵°、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム
、硫酸カルVウム、アラビアゴム末、ゼラチン、アルギ
ン酸ナトリウム。
安息香酸ナトリウム、ステアリン酸などがi用さ″れる
。注射薬は、蒸留永、生理食塩水、リンゲル液などを用
いて調製する。一 本発明化合物は経口投与では成人7口約IO〜2001
1、静脈注射による場合では約as−s。
。注射薬は、蒸留永、生理食塩水、リンゲル液などを用
いて調製する。一 本発明化合物は経口投与では成人7口約IO〜2001
1、静脈注射による場合では約as−s。
、 岬が投与される。
以下、実施例と参考例において本発明を説明する。
実施例1
3−C/7β−ヒドロキシ−3−オキソ−//β、/l
r−オキシドτダーアンドロステン−/7a−イル)プ
ロピオン酸−γ−ラクトン 6l−(イ) 3.3−エチレンジオキシ−/7(1−エチニル−〉7
β−ヒドロキン−/lβ、/1−オキンドー!−アンド
ロステン2 テトラヒドロフラン20fdおよびエチルエーテル/θ
dの混合液を一ダO℃に冷却し、アセチレンガスを導入
して飽和させる。この溶液に、iz。
r−オキシドτダーアンドロステン−/7a−イル)プ
ロピオン酸−γ−ラクトン 6l−(イ) 3.3−エチレンジオキシ−/7(1−エチニル−〉7
β−ヒドロキン−/lβ、/1−オキンドー!−アンド
ロステン2 テトラヒドロフラン20fdおよびエチルエーテル/θ
dの混合液を一ダO℃に冷却し、アセチレンガスを導入
して飽和させる。この溶液に、iz。
Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液3j3d(ま3ミ
リモル)を70分間で滴下する。得られたミルク吠の懸
濁液に3.3−エチレンジオキシ−7/β、/♂−オキ
Vドー!−アンドロステン−/7−オン//13*C0
j3Z 9モル)(Dfトラヒドロフラン♂禦l溶液を
ゆっくり滴下する。反応液を一4/lO℃でl!分、0
℃で30分反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液
に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層
は更に飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して
溶媒を留去する。酢酸エチル−ベンゼン(l:2)混液
を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーにより
、得られた生成物を精製し、ジクロロメタン−エチルエ
ーテルより再結諷すると、望。
リモル)を70分間で滴下する。得られたミルク吠の懸
濁液に3.3−エチレンジオキシ−7/β、/♂−オキ
Vドー!−アンドロステン−/7−オン//13*C0
j3Z 9モル)(Dfトラヒドロフラン♂禦l溶液を
ゆっくり滴下する。反応液を一4/lO℃でl!分、0
℃で30分反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液
に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層
は更に飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して
溶媒を留去する。酢酸エチル−ベンゼン(l:2)混液
を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーにより
、得られた生成物を精製し、ジクロロメタン−エチルエ
ーテルより再結諷すると、望。
220〜22ダ°Cの標記化合物2Ijlrダを得る。
収率1r/%。
l−←)
3−<33−エチレンジオキシ−17β−ヒドロキシ−
//β、/I−オキVドー!−アンドロl−〇)より得
られる化合物2200■<as弘ミリモル)のテトラヒ
ドロフラン3ml溶液を一7j℃に冷却し、130kl
X\\n−ブチルリチウムのヘキサン溶液QI’7mC
130Zリモル)を滴下する。反応液を一71℃で30
分、−6θ0Cでlj分反応させた後7ドライアイス塊
を一挙に加え、更に反応液の温度を室温まで上げて9反
応させる。次いで過剰の塩化アンモニウム水を加えて。
//β、/I−オキVドー!−アンドロl−〇)より得
られる化合物2200■<as弘ミリモル)のテトラヒ
ドロフラン3ml溶液を一7j℃に冷却し、130kl
X\\n−ブチルリチウムのヘキサン溶液QI’7mC
130Zリモル)を滴下する。反応液を一71℃で30
分、−6θ0Cでlj分反応させた後7ドライアイス塊
を一挙に加え、更に反応液の温度を室温まで上げて9反
応させる。次いで過剰の塩化アンモニウム水を加えて。
酢酸エチルで抽出を行・う。酢酸エチル層を2回水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去する。得られ
た生成物を酢酸エチルより再結晶すると、融点測定ニオ
イテ望、 / II −/ 9 /”C1k示し分解す
る標記化合物3/611111を得る。収率72%。
、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去する。得られ
た生成物を酢酸エチルより再結晶すると、融点測定ニオ
イテ望、 / II −/ 9 /”C1k示し分解す
る標記化合物3/611111を得る。収率72%。
l−を1)
3−<3.3−エチレンジオキシ−17β−ヒドロキン
−/、/β、it−オキシドー3−アンドロステン−1
7α−イル)プロペン酸−γ−ラクトン! 窒素置換した反応容器に、5%パラジウム−硫酸バリウ
ムSOWおよびジオキサン16m1とピリジン16θI
を入れ、水素ガス置換を引き続き行う。この懸濁液に/
−fcl)より得られる化合物(N)/60岬(039
ミリモル)のジオキサン2ml溶液を加え、再び反応容
器を水素ガス置換して水素ガス気流下1時間ダθ分攪拌
する。触媒を炉去し炉液を減圧濃縮して得られた残渣を
、酢酸エチル−ベンゼン(2S/)混液を溶出溶媒とす
るシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジクロ
ロメタン−エチルエーテルから再結晶すると、望。
−/、/β、it−オキシドー3−アンドロステン−1
7α−イル)プロペン酸−γ−ラクトン! 窒素置換した反応容器に、5%パラジウム−硫酸バリウ
ムSOWおよびジオキサン16m1とピリジン16θI
を入れ、水素ガス置換を引き続き行う。この懸濁液に/
−fcl)より得られる化合物(N)/60岬(039
ミリモル)のジオキサン2ml溶液を加え、再び反応容
器を水素ガス置換して水素ガス気流下1時間ダθ分攪拌
する。触媒を炉去し炉液を減圧濃縮して得られた残渣を
、酢酸エチル−ベンゼン(2S/)混液を溶出溶媒とす
るシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジクロ
ロメタン−エチルエーテルから再結晶すると、望。
211−.29/”0の標記化合物ダ91ダを得る。
収率j91%。
l−に)
3−C33−エチレンジオキン−7りβ−ヒドロキシ−
//β、lt−オキシドー!=アンドロステン−17a
−イル)プロピオン酸−r−ラクトン ! l−(ハ)より得られる化合物II 300 * (0
73;3ミリモル)をジオキサン20−とエタノール1
lalの混液に溶解し、5%パラジウム−カーボンt。
//β、lt−オキシドー!=アンドロステン−17a
−イル)プロピオン酸−r−ラクトン ! l−(ハ)より得られる化合物II 300 * (0
73;3ミリモル)をジオキサン20−とエタノール1
lalの混液に溶解し、5%パラジウム−カーボンt。
岬を加え水素気流下20分間攪拌する。触媒をF去し減
圧濃縮して得られる標記化合物弐の粗結晶エーテルより
再結晶 すると、’/’、2rj 〜216°Cを示す。
圧濃縮して得られる標記化合物弐の粗結晶エーテルより
再結晶 すると、’/’、2rj 〜216°Cを示す。
l−(ホ)
3−C17β−ヒドロキy3−オキソ)°−llβ、/
lr−オキVドーグ−アンドロステン−17a−イル)
プロピオン酸−γ−ラクトン 歪l−に)より得られる
粗生成物!をジオキサン3jdと水/lidの混液に溶
かし、60%過塩素酸水1/2d、を加え室温でtS時
間反応させる。
lr−オキVドーグ−アンドロステン−17a−イル)
プロピオン酸−γ−ラクトン 歪l−に)より得られる
粗生成物!をジオキサン3jdと水/lidの混液に溶
かし、60%過塩素酸水1/2d、を加え室温でtS時
間反応させる。
° 反応液を氷冷水に注ぎ酢酸箕チルで抽出する。酢酸
エチル層は水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し。
エチル層は水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し。
減圧濃縮して得られた生成物を、ベンゼン−酢酸エチル
($:/)混液を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、ジクロロメタン−エチルエーテ
ルから再結晶すると、苧。
($:/)混液を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、ジクロロメタン−エチルエーテ
ルから再結晶すると、苧。
/lr4〜/17℃の標記化合物6233Qを得る。
収率733%。
実施例2
3−C7α−ア士チルチオー17β−ヒドロキy3−オ
キソ−/ 、/β、ir−オキシドーq−アンドロステ
ン−/7a−イル)プロピオン酸−γ−ラクトン 1 2−0) j−(/7β−ヒドロキy3−オキソー//β、ll−
オキンドー滝6−アンドロスタジエン−lりα−イル)
\プロピオン酸−r−ラクトン? 実施例1で得られる化合物6stowtt<atクミリ
モル)を酢酸を−とトルエン2fIdの混液に溶解し、
’lo9二At227WICQ9/Z9%ik>’に加
えて加熱還流を1.5時間行う。反応液を冷却しり、ロ
ロホルムで抽出する。抽出液は、水で2回。
キソ−/ 、/β、ir−オキシドーq−アンドロステ
ン−/7a−イル)プロピオン酸−γ−ラクトン 1 2−0) j−(/7β−ヒドロキy3−オキソー//β、ll−
オキンドー滝6−アンドロスタジエン−lりα−イル)
\プロピオン酸−r−ラクトン? 実施例1で得られる化合物6stowtt<atクミリ
モル)を酢酸を−とトルエン2fIdの混液に溶解し、
’lo9二At227WICQ9/Z9%ik>’に加
えて加熱還流を1.5時間行う。反応液を冷却しり、ロ
ロホルムで抽出する。抽出液は、水で2回。
飽和食塩水で1回−/ 096NaOHで2回、水で2
回、順次洗い、クロロホルム層を硫酸マタネシウムを用
いて乾燥した後、減圧濃縮する。得られた残渣をジクロ
ロメタン−エーテルから再結晶すると、’IP、20!
N20t”Cの標記化合物720−ダを得る。収率6
6%。
回、順次洗い、クロロホルム層を硫酸マタネシウムを用
いて乾燥した後、減圧濃縮する。得られた残渣をジクロ
ロメタン−エーテルから再結晶すると、’IP、20!
N20t”Cの標記化合物720−ダを得る。収率6
6%。
2−←)
3−C7tx−アセチルチオ−17β−ヒドロキV−3
−1−’/−//β、/lr−、オキシドーダーアンド
ロステンー/7(1−イル)プロピオン酸−r−ラクト
ン t 2−〇)より得られる化合物72j0岬(071ミリモ
ル)をチオ酢酸/d(/lミリモーし)中で1時間加熱
還流を行う。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、ベ
ンゼン−酢酸エチルl:/)を溶出溶媒としてシリカゲ
ルクロマドグデフイーにより精製し、苧、2!9〜26
2℃の標記化合物111011Mを得る。収率j9%。
−1−’/−//β、/lr−、オキシドーダーアンド
ロステンー/7(1−イル)プロピオン酸−r−ラクト
ン t 2−〇)より得られる化合物72j0岬(071ミリモ
ル)をチオ酢酸/d(/lミリモーし)中で1時間加熱
還流を行う。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、ベ
ンゼン−酢酸エチルl:/)を溶出溶媒としてシリカゲ
ルクロマドグデフイーにより精製し、苧、2!9〜26
2℃の標記化合物111011Mを得る。収率j9%。
実施例3
3−C9a−フルオロ−17β−ヒドロキン−3−オキ
ソ−//β、l♂−オキシドーダーアンドロステンー/
7(1−イル)プロピオン酸−r−“ah>/IA
−、、、,8、 を経て、標記化合物lダを得る。
ソ−//β、l♂−オキシドーダーアンドロステンー/
7(1−イル)プロピオン酸−r−“ah>/IA
−、、、,8、 を経て、標記化合物lダを得る。
実施例1〜3に姐する反応中間体並びに生成物の物理定
数全表2に示す。
数全表2に示す。
(以下余白)
参考例/
43−エチレンジオキv−9a−フルオロ−//β、l
r−オキシドー!−アンドロスデンー77一オン ! l−0) 9a−フルオローダープレグネン−/ ’/β、2/−
ジオールー320−ジオン16 J、 kn、 Ch ez 8 o a、第77巻(7
933年)P。
r−オキシドー!−アンドロスデンー77一オン ! l−0) 9a−フルオローダープレグネン−/ ’/β、2/−
ジオールー320−ジオン16 J、 kn、 Ch ez 8 o a、第77巻(7
933年)P。
1o6tに記載の9a−フルオロ−グープレグネン−l
lβ、2/−ジオール−320−ジオン2ン−アセテー
ト/322B39 (jよθミリモル)のメタノール4
430slおよびジオキサン/!Odの溶液を氷冷し、
これに水酸化カリウム1391<33ミリモル)のメタ
ノール!6−溶液を滴下し、さらに水冷下に10分間反
応させる。反応溶液を10%塩酸水で中和した後生成物
をジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン層は、水
、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗、G74.硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去すると結晶性残渣が
得うれる。残渣をジクロロエタン−エチルエーテルより
再結晶すると、’IP、/♂λ!〜l♂ダ℃の標記化合
物/6/l♂弘fを得る。収率91%。
lβ、2/−ジオール−320−ジオン2ン−アセテー
ト/322B39 (jよθミリモル)のメタノール4
430slおよびジオキサン/!Odの溶液を氷冷し、
これに水酸化カリウム1391<33ミリモル)のメタ
ノール!6−溶液を滴下し、さらに水冷下に10分間反
応させる。反応溶液を10%塩酸水で中和した後生成物
をジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン層は、水
、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗、G74.硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去すると結晶性残渣が
得うれる。残渣をジクロロエタン−エチルエーテルより
再結晶すると、’IP、/♂λ!〜l♂ダ℃の標記化合
物/6/l♂弘fを得る。収率91%。
l−←)
9a−フルオロ−//β、l♂−オキシドー弘−プレグ
ネン−21−オール−320−ジオン177− 7−(イ)より得ら・れる化合物/6ZO93fに以
。
ネン−21−オール−320−ジオン177− 7−(イ)より得ら・れる化合物/6ZO93fに以
。
下のような生物学的酸化を施す。すなわち、コリネスポ
ラ拳カシコーラCorynespora casii
cola(IMI!60θ7)をポテト汁20%、シヨ
糖1%、寒天培地20%よりなる斜面培地で2#”O。
ラ拳カシコーラCorynespora casii
cola(IMI!60θ7)をポテト汁20%、シヨ
糖1%、寒天培地20%よりなる斜面培地で2#”O。
t−io日間培養したものを種菌として、ブドウ糖3!
%、ポリペプトン2θ%、コーン・スチープ・リカー〇
3%CpH’ZO)からなる液体培地100m1を含む
300sl容坂ロフラスコに接種′して、2E℃、q日
間振とう培養する。培養後、F布で菌体を炉取し、脱イ
オン水で洗浄後反応に用いる。培地100m1当り10
−/iθfの湿菌体が得られる。湿菌体logを脱イオ
ン水100dを含む300 g/容坂ロフラスコに懸濁
し、化合物ltの微粉末(lθOメツシー以下>7ON
を添加し、計299本の坂ロフラス、、、コを使用し、
2E℃で2日間振とうし反応させ机反応液は布で炉別し
菌体とF液に分けそれぞれ責酢酸エチルで抽出し、抽出
液を合わせてl0℃で減圧濃縮すると残渣2ユjgを得
る。この残渣を適当量の酢酸エチル−アセトン混液に懸
濁させ、不溶部をP取すると、/16flの粗ll−ヒ
ドロキン体を得る。
%、ポリペプトン2θ%、コーン・スチープ・リカー〇
3%CpH’ZO)からなる液体培地100m1を含む
300sl容坂ロフラスコに接種′して、2E℃、q日
間振とう培養する。培養後、F布で菌体を炉取し、脱イ
オン水で洗浄後反応に用いる。培地100m1当り10
−/iθfの湿菌体が得られる。湿菌体logを脱イオ
ン水100dを含む300 g/容坂ロフラスコに懸濁
し、化合物ltの微粉末(lθOメツシー以下>7ON
を添加し、計299本の坂ロフラス、、、コを使用し、
2E℃で2日間振とうし反応させ机反応液は布で炉別し
菌体とF液に分けそれぞれ責酢酸エチルで抽出し、抽出
液を合わせてl0℃で減圧濃縮すると残渣2ユjgを得
る。この残渣を適当量の酢酸エチル−アセトン混液に懸
濁させ、不溶部をP取すると、/16flの粗ll−ヒ
ドロキン体を得る。
水300dの混液に懸濁させ/、1時間加熱還流させる
と、結晶物は完全に溶解する。酢酸および水を減圧下に
留去し、残渣にアセトンを加え、アセトン不溶物は一去
して除き、アセトン可溶9生成物はベンゼン−酢酸エチ
ル(2:l)混液を溶出溶媒とするシリカゲルクロマト
グラフィーにより分離する。ここで極性な両分として得
られる部分を、ジクロロメタン−エチルエーテルより再
結晶すると、苧、/lO〜/I/”Cの表記化合物17
xtiyttを得る。収率102%。
と、結晶物は完全に溶解する。酢酸および水を減圧下に
留去し、残渣にアセトンを加え、アセトン不溶物は一去
して除き、アセトン可溶9生成物はベンゼン−酢酸エチ
ル(2:l)混液を溶出溶媒とするシリカゲルクロマト
グラフィーにより分離する。ここで極性な両分として得
られる部分を、ジクロロメタン−エチルエーテルより再
結晶すると、苧、/lO〜/I/”Cの表記化合物17
xtiyttを得る。収率102%。
/ −G’1
9α−フルオロ−1りβ−メトキシカルボニル−7lβ
、lt−オキVドー弘−アンドロステンー3ニオン l
t l−(ロ)より得られる化合物/71/θflc3.0
ミリモル)をテトラヒドロフラン12−に溶解し。
、lt−オキVドー弘−アンドロステンー3ニオン l
t l−(ロ)より得られる化合物/71/θflc3.0
ミリモル)をテトラヒドロフラン12−に溶解し。
過ヨウ素酸二水和物1410fcd−2E、リモル)の
水3耐溶液を加え、室温で73時間攪拌する。反応液を
酢酸エチル・で希釈し、飽和食塩水で3回洗い、有機層
を分離し硫酸マグネシウムで乾燥して濾過する。ろ液に
ジアゾメタンのエーテル溶液を加えてエステ゛ル化した
後溶媒を留去し、残留物をジクロロメタンー二チノJエ
ーテルから再結晶すると、IIIP、 /91〜/’#
℃の標記化合物/lr?96ダを得る。収率9θt%。
水3耐溶液を加え、室温で73時間攪拌する。反応液を
酢酸エチル・で希釈し、飽和食塩水で3回洗い、有機層
を分離し硫酸マグネシウムで乾燥して濾過する。ろ液に
ジアゾメタンのエーテル溶液を加えてエステ゛ル化した
後溶媒を留去し、残留物をジクロロメタンー二チノJエ
ーテルから再結晶すると、IIIP、 /91〜/’#
℃の標記化合物/lr?96ダを得る。収率9θt%。
l−に)
43−エチレンジオキシ−9a−フルオロ−17β−メ
トキシカルボニル−7lβ、”lt−オキシド−!−ア
ンドロステン19 l−(ハ)より得られる化合物l♂965#066ミリ
モル)、エチレングリコール07jd!、バラトル風ン
スルホン酸−水和物20111および無水ベンゼン/j
agを、モレキュラー・シーブス4IAを入れたディー
ン・スターク型脱水装置を備えた反応容器中に加え、1
3時間加熱還流させる。水冷後反応混合物中に1001
111の無水炭酸ナトリウムを加え、S分間十分攪拌し
た後、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留
去する。
トキシカルボニル−7lβ、”lt−オキシド−!−ア
ンドロステン19 l−(ハ)より得られる化合物l♂965#066ミリ
モル)、エチレングリコール07jd!、バラトル風ン
スルホン酸−水和物20111および無水ベンゼン/j
agを、モレキュラー・シーブス4IAを入れたディー
ン・スターク型脱水装置を備えた反応容器中に加え、1
3時間加熱還流させる。水冷後反応混合物中に1001
111の無水炭酸ナトリウムを加え、S分間十分攪拌し
た後、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留
去する。
残渣をジクロロメタン−メタノールから再結晶すると5
ooIIIIの標記化合物19を得る。母液を酢酸エチ
ルーベンゼノ(/: /)混液を溶出溶媒とするシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより分離することにより、さ
らにダsewの標記化合物19を得る。合計93−11
111. ’IP、 /j/ N/33℃。
ooIIIIの標記化合物19を得る。母液を酢酸エチ
ルーベンゼノ(/: /)混液を溶出溶媒とするシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより分離することにより、さ
らにダsewの標記化合物19を得る。合計93−11
111. ’IP、 /j/ N/33℃。
収率ttS%。
l−(ホ)
43エチレンジオキシ−9a−フルオロ−17β−ホル
ミル−llβ、/1−オキシド−!−アンドロステン2
0 − HD l−に)より得られる化合物/9117I%F(ユ31
ミリモル)を無水トルエン10slに溶解し、ドライア
イス−アセトン浴で一7t”Cに冷却する。ξれにi’
13Mのジイソブチルアルミニウムヒドリド′のトルエ
ン溶液A/dcユタ3ミリモル)を13分間で滴下し、
−7♂℃でさらに43分反応させ9反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて攪拌する。
ミル−llβ、/1−オキシド−!−アンドロステン2
0 − HD l−に)より得られる化合物/9117I%F(ユ31
ミリモル)を無水トルエン10slに溶解し、ドライア
イス−アセトン浴で一7t”Cに冷却する。ξれにi’
13Mのジイソブチルアルミニウムヒドリド′のトルエ
ン溶液A/dcユタ3ミリモル)を13分間で滴下し、
−7♂℃でさらに43分反応させ9反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて攪拌する。
ξξに生成する不溶物質をセライト層を通してP去し、
F液の酢酸エチル層は飽和食塩水で、、忰い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を留去する。次いで、得られる
生成物を、酢酸エチル−ベンゼンC/:41’)混液を
溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーにより分
離すると、6/9’lllの標記化合物20をら再結晶
すると、’P、/33−/39℃ノ結晶ヲ得る。収率7
03%。
F液の酢酸エチル層は飽和食塩水で、、忰い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を留去する。次いで、得られる
生成物を、酢酸エチル−ベンゼンC/:41’)混液を
溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーにより分
離すると、6/9’lllの標記化合物20をら再結晶
すると、’P、/33−/39℃ノ結晶ヲ得る。収率7
03%。
l−(へ)
43−エチレンジオキ¥ −9a−フルオロ−//β、
/r−オキシドー!−アンドロステン−17−オン ? ゛ 。
/r−オキシドー!−アンドロステン−17−オン ? ゛ 。
・スターク型脱水装置を備えた反応容器中に、l−(ホ
)より得られる化合物206/9111C/6ダミリモ
ル)およびモルシホリ>(2Z9dC321ミリモル)
の無水トルニジjIId溶液を加えて、33時間加熱還
流□する。溶媒および過剰のモルホリンを減圧留去し、
残渣i無水ベンゼンに溶解したものを、0℃に冷却した
重クロム酸ナトリウム・二水和物976111IC3,
21rミリモル)の無水にした酢酸(市販酢酸jd+無
水酢酸θOjd)1m溶液に茄え、水冷下さらに2時間
反応させる。これにメタノール2mlを加えてさらにQ
j時間反応させ。
)より得られる化合物206/9111C/6ダミリモ
ル)およびモルシホリ>(2Z9dC321ミリモル)
の無水トルニジjIId溶液を加えて、33時間加熱還
流□する。溶媒および過剰のモルホリンを減圧留去し、
残渣i無水ベンゼンに溶解したものを、0℃に冷却した
重クロム酸ナトリウム・二水和物976111IC3,
21rミリモル)の無水にした酢酸(市販酢酸jd+無
水酢酸θOjd)1m溶液に茄え、水冷下さらに2時間
反応させる。これにメタノール2mlを加えてさらにQ
j時間反応させ。
生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は7%水
酸化ナトリウム水溶液20d、飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を留去する。残留物を酢酸エ
チル−ベンゼン(/l)m液を溶出溶媒とするシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製す・ると、苧、229
〜23/”Cの標記化合物93/jflllを得る。収
率j29%。
酸化ナトリウム水溶液20d、飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を留去する。残留物を酢酸エ
チル−ベンゼン(/l)m液を溶出溶媒とするシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製す・ると、苧、229
〜23/”Cの標記化合物93/jflllを得る。収
率j29%。
標記化合物2は、実施例3において、原料物質として用
いられる。
いられる。
参考例2
43−エチレンジオキV−1,/β、l♂−オキシド−
!−アンドロステンー17−オンl(以下余白) He l v、 Ch iac Ao t a、第20
巻(1937年)P、933に記載されている方法に従
って合成される。上記化合物ダープレグネン−//β、
2/−ジオール−420−ジオン−21−アセテート2
1を原料物質として、参考例1と同様Cと反応処理する
と、上記工程式を経て、標記化合物lを得る。
!−アンドロステンー17−オンl(以下余白) He l v、 Ch iac Ao t a、第20
巻(1937年)P、933に記載されている方法に従
って合成される。上記化合物ダープレグネン−//β、
2/−ジオール−420−ジオン−21−アセテート2
1を原料物質として、参考例1と同様Cと反応処理する
と、上記工程式を経て、標記化合物lを得る。
標記化合物lは、実施例1において、原料物質として用
いられる。
いられる。
参考例/、2における反応中間体の主要なものについて
、その物理定数を表3に示す。
、その物理定数を表3に示す。
(以下余白)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下記の一般式(A)で示される抗アルドステロン活性ス
テロイド誘導体。 yJ 式中、Xは水素またはハロゲン y/はアセチルチオ、
カルボキシもしくはそのエステル、低級アルキル、また
はハロゲン yJは水素またはハロゲン 2/は水酸基
zJはカルボキシエチルのカリウム塩もしくはナトリ
ウム塩をそれぞれ表わす。あるいは2′およびzlが隣
接位炭素原子と共に上式(a)で表わされるγ−ラクト
ン環を形成してもよい。 またC、−CユおよびC,−C,の破線は二重結合の存
在または不存在を表わす。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56112633A JPS5813515A (ja) | 1981-07-17 | 1981-07-17 | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 |
NL8202832A NL8202832A (nl) | 1981-07-17 | 1982-07-13 | Steroiden met anti-aldosteronwerking. |
DE19823226322 DE3226322A1 (de) | 1981-07-17 | 1982-07-14 | 11ss,18-oxido-steroide und verfahren zu ihrer herstellung |
GB08220647A GB2102003A (en) | 1981-07-17 | 1982-07-16 | New 11 beta ,18-epoxy steroids having anti-aldosterone activity |
FR8212514A FR2510584A1 (ja) | 1981-07-17 | 1982-07-16 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56112633A JPS5813515A (ja) | 1981-07-17 | 1981-07-17 | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5813515A true JPS5813515A (ja) | 1983-01-26 |
Family
ID=14591607
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56112633A Pending JPS5813515A (ja) | 1981-07-17 | 1981-07-17 | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5813515A (ja) |
DE (1) | DE3226322A1 (ja) |
FR (1) | FR2510584A1 (ja) |
GB (1) | GB2102003A (ja) |
NL (1) | NL8202832A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8049858B2 (en) | 2005-07-11 | 2011-11-01 | Fujitsu Limited | Liquid crystal display element |
US8139196B2 (en) | 2006-09-29 | 2012-03-20 | Fujitsu Limited | Liquid crystal display element, method of manufacturing the element, and electronic paper having the element |
US8363200B2 (en) | 2006-08-23 | 2013-01-29 | Fujitsu Limited | Display element, electronic paper using the element, and electronic terminal using the element |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4081538A (en) * | 1976-12-02 | 1978-03-28 | Stanley Ulick | Aldosterone antagonists |
US4104271A (en) * | 1977-06-13 | 1978-08-01 | G. D. Searle & Co. | 11β,18-EPOXY-9α-HALO-17,18-DIHYDROXY-3-OXO-17α-PREGN-4-ENE-21-CARBOXYLIC ACID γ-LACTONES AND CONGENERS |
-
1981
- 1981-07-17 JP JP56112633A patent/JPS5813515A/ja active Pending
-
1982
- 1982-07-13 NL NL8202832A patent/NL8202832A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-14 DE DE19823226322 patent/DE3226322A1/de not_active Withdrawn
- 1982-07-16 GB GB08220647A patent/GB2102003A/en not_active Withdrawn
- 1982-07-16 FR FR8212514A patent/FR2510584A1/fr not_active Withdrawn
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8049858B2 (en) | 2005-07-11 | 2011-11-01 | Fujitsu Limited | Liquid crystal display element |
US8363200B2 (en) | 2006-08-23 | 2013-01-29 | Fujitsu Limited | Display element, electronic paper using the element, and electronic terminal using the element |
US8139196B2 (en) | 2006-09-29 | 2012-03-20 | Fujitsu Limited | Liquid crystal display element, method of manufacturing the element, and electronic paper having the element |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL8202832A (nl) | 1983-02-16 |
DE3226322A1 (de) | 1983-02-03 |
GB2102003A (en) | 1983-01-26 |
FR2510584A1 (ja) | 1983-02-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Partridge et al. | Vitamin D3 Metabolites I. Synthesis of 25‐hydroxycholesterol | |
CH647222A5 (de) | 9-desoxy-9a-methylen-isostere von pgi-2 und verfahren zu deren herstellung. | |
JPS59152380A (ja) | ラブダン誘導体を含む医薬組成物 | |
JP2001505207A (ja) | アミノステロール、ビタミンd類似体および他の化合物の製造に有用な24−ヒドロキシル化された化合物の立体選択的合成 | |
EP0078240A2 (de) | Lactone | |
JPS59139400A (ja) | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 | |
FR2569408A1 (fr) | Nouveaux steroides substitues en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
JPS5813515A (ja) | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 | |
Oliveto et al. | The Formation of Ketals from Steroid Ketones with Selenium Dioxide and Methanol | |
Weisenborn et al. | The Structure of Isorubijervine. Conversion to Solanidane and Solanidane-3β-ol1 | |
JPH0635475B2 (ja) | 1α,3β,25−トリヒドロキシ−24−ホモコレスタ−5,22−ジエン化合物 | |
DE1643948A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acetylenverbindungen | |
Heathcock et al. | Photochemistry of 1, 6-cyclodecadienes. II. Synthesis and photochemistry of 6-methyl-1, 6-cyclodecadien-3-one | |
JPH0565293A (ja) | 心臓血管系に作用するステロイド化合物およびそれを含む薬剤 | |
EP0044575B1 (fr) | Produits intermédiaires dans la synthèse de 19-nor stéroides substitués en position 2 | |
SATO et al. | The Chemistry of the Spiroaminoketal Side Chain of Solasodine and Tomatidine. II. 1 Chemistry of 3β, 16β-Diacetoxy-20-(2'-Δ2'-N-acetyl-5'-methyltetrahydropyridyl)-5-pregnene | |
Arth et al. | Approaches to the Total Synthesis of Adrenal Steroids. XIII. Formation and Reaction of Racemic 16, 20-Diketosteroids | |
Wolff et al. | The Synthesis of C-18 Functionalized Hormone Analogs. III. Synthesis of Aldosterone1a | |
JPS643880B2 (ja) | ||
JPS581000A (ja) | 4α,5α−エポキシ−3,20−ジオキソプレグナン−2α,16α−ジカルボニトリル,その製造法およびそれを含む製薬学的組成物 | |
FR2496669A1 (fr) | Nouveaux derives steroides 3-ceto4 ou1-4 substitues en position 7, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
Yoshioka et al. | Tetraneurin-E and-F. New C-15 oxygenated pseudoguaianolides from Parthenium (Compositae) | |
DE2129943A1 (de) | 19-Nor-6,6-aethylen-20-spiroxene | |
JP2642189B2 (ja) | ステロイド誘導体及びその製造方法 | |
Curini et al. | Carbon-carbon bond formation by the reduction of dienic esters |