JPS5813515A - 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 人０発明の概略および目的 本命明は下記一般式（Ａ）で示される抗アルトス゛テロ
ン活性を有するステロイド誘導体に酊する。

式中、Ｘは水素またはハロゲン　ｙ／はアセチルチオ、
カルホキＶもしくはそのエステル、低級アルキル、また
はハロゲン　ｙＪは水素またはハロゲン　２／は水酸基
　ｚＪはカルボキシエチルのカリウム塩もしくはナトリ
ウム塩をそれぞれ表わす。あるいは２′および２％（隣
接位炭素原子と共に上式（、）で表わされるγ−ラクト
ン環を形成してもよい。

またＣ、−ＣＪおよびＣ，−Ｃ，の破線は二重結合の存
在または不存在を表わす。

本発明が提供するステロイド誘導体は、構造上には微生
物酸化により導入される／／β、／ｌ−オキシド官能基
を有し、臨床上には主作用およびより顕著には副作用の
面で改良された抗アルドステロン剤として使用されうる
有用な化合物である。

Ｂ、先行技術 抗アルドステロン剤は、遠位尿細管でアルドステロンに
拮抗しナトリウム再吸収およびカリウム***を抑制し、
その結果カリウム喪失をきたすことなく利尿効果をもた
らすので、原発性アルドステロン症の診断および症状の
改善に単独で用いられる他、他剤と併用して本態性およ
び腎性高血圧症並びに心性および腎性浮腫などの治療に
広く用いられている。

抗アルドステロン剤として従来用いられているものには
、スピロノラクトン（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｋ　Ｉｎｄｅｘ第
りＦｉ　　、！＃３７”Ｊ並びにカンレノン酸カリウム
〔月刊薬事　ｖｏｌ、　２２．　／Ｊ、＃；（１５’Ｊ
’θ）〕があり。

それぞれの化学名および構造式は以下のように示される
。

スピロノラクトン ３−（７α−アセチルチオ−／７β−ヒドロキＶ　３−
オキソ−グーアンドロステン−／７α−イル）プロピオ
ン酸−ｒ−ラクトンカンレノン酸カリウム ３−Ｃ／７β−ヒドロキシ−３−オキソ−偽６−アンド
ロスタジエン−／７（１−イル）プロピオン酸カリウム その他類似の開発品にメクスレノ酸カリウム（ｍｅｘｒ
ｅｎｏａｔｅ　ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　）　（Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｅｘｐｅ。

Ｔｈｅｒ、　２０９．　／’Ｉ’ｌＣ／９７９年）〕　
があり、その化学名および構造式は以下のように示され
る。

３−（／７β−ヒドロキシー７α−メトキシカルボニル
−３−オキソ−ｌ−アンドロステン−／７ｔｌ−イル・
）プロピオン酸カリウム上記の公知抗アルドステロン剤
は、スピロノラクトンにおいて知られるように、アンド
ロジエン受容体と高い親和性を示し抗アンドロジエン様
の副作用を有する欠点をもつ。すなわち、男性ではリビ
ドー低下、インポテンツ、女性型***の発現などが１女
性では月経不順、***肥大などがみられる。

Ｃ０構成 一般式（Ａ）に関する上記定義中、ハロゲンとはフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを意味しており、フル
オロであることがより好ましい。カルボキシもしくはそ
のエステルとはカルボキシもしくは低級アルキルエステ
ルを意味するが、低級アルキルとは本定義中すべて炭素
数／−ｊの直鎖または分岐した。アルキルを意味し、た
とえジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ°
チル。

イソブチル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチルなど
を包含する。

上記一般式（Ａ）で示される本発明化合物は、３゜３−
エチレンジオキシ−／ｌβ、／Ｉ−オキシドー！−アン
ドロステン−７フーオンまたはその９゜α−ハロゲン化
物を原料物質として、製造工程上Ａ、　、　Ａ、　、〜
、〜のｌタイプ別に以下のように製造される。

（以下余白） （式中、ＸおよびＹ’、Ｙ−”は前記と同意義である）
（第一工程） 本工程は化合物（１）の１７位のカルボニル基に対して
求核試薬を用いてアセチレン縮合を行う工程であり、求
核試薬としてはアルカリ金属アセチリドを用いるかまた
はグリニヤール試薬化ア士チレンを用いればよい。溶媒
としてはエーテル、テトラヒドロフラン、グライム、ジ
グライム、ベンゼン、トルエンなどの非プロトン性溶媒
を用いればよく、冷却〜室温下または必要に応じて加熱
下で反応を行えば数分〜数時間で完了する。

（第二工程） 本工程は化合物（Ｉｆ）にカルボキシル基を導入する工
程であり、ｎ−ブチルリチウムを用いてリチウムアセチ
リドなどのアルカリ金属アセチリドとし９次いで二酸化
炭素を加えて冷却〜室温下で反応を行えば達成される。

溶媒としてはエーテル。

テトラヒドロフラン、グライム、ジグライム、ベンゼン
などの非プロトン性溶媒を用いればよい。

（第三工程） 本工程は化合物（［１）の三重結合を接触還元して同時
にラクトン環を形成する工程であり、触媒としてはリン
ドラ−触媒、パラジウムー炭素触媒。

ロジウム触媒などを用いて一気に飽和結合まで還元して
もよいが、好ましくはリンドラ−触媒などで三重結合を
−Ｈシス型二重結合に接触還元して最初に不飽和ラクト
ンを得て、さらに接触還元を行うことにより飽和ラクト
ンとしてもよい。溶媒としてはエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール
、エタノールなどのアルコ−Ｉし系溶媒、酢酸エチルな
どのエステル系溶媒を用いればよく９反応は水素気流下
、室温で数分〜数時間で完了する。　′（第四工程） 本工程は酸触媒存在下にケタールを加水分解しケトンと
する工程であり、酸触媒としては過塩素酸、塩酸、硫酸
、硝酸、リン酸な、どの無機酸を用いればよい。溶媒と
しては含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒ
ドロフラン、含水ジオキサン、含水アセトンなどの水と
混和しうる溶媒を用いればよ（１反応は室温または加熱
下で数分〜数時間で完了する。

本工程においては、一般式（Ａ）において本発明目的化
合物の一部であるｙ’＝＝ｙ’＝ｎ、破線は二重結合の
不存在を示す化合物Ａ、が得られる。

（第五工程） 本工程は強酸性条件下に脱水素剤を用いてステロイド人
環またはＢ環内に二重結合を形成する工程である。脱水
素剤としてばクロラニル、λ３−ジクロロー濡６−ジシ
アツベンゾキノン（ＤＤＱ　’）などのキノン類を用い
ればよく、クロラニルを用いればＡ、が生成され、ＤＤ
Ｑを用いれば動力学支配条件下で〜が、熱力学支配条件
下で〜が生成される。酸触媒としては無水条件下で塩酸
を用いるかまたは濃硫酸を用いれ′ｊ！よい。溶媒とし
てはメ□ タノール、エタノール　’、ｊｒロバノールなどのアル
コール系ｓ媒、ジオキザン、エーテル、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの
芳香族系溶媒を用いればよく１反応は冷却〜室温下に数
分〜数時間で完了する。

本工程は化合物〜のＢ環内二重結合に付加反応をおこし
７ａ位にアセチルチオ、カルボキシまたハソのエステル
、低級アルキルまたはハロゲンを導入する工程である。

アセチルチオの場合はんをチオ酢酸中、数分〜数時間加
熱還流すればよく。

ガルボキシまたはそのエステルの場合は〜にＶアン化カ
リウム、Ｖアン化ナトリウムなどのアルカリ金属シアン
化物をエタノール、メタノールなどのアルコール中で反
応させるか、または、ジアルキルアルミニウムシアニド
をベンゼン、トルエン。

テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中反応させ
ることにより得られるシアン化化合物を。

酸もしくはアルカリ触媒を用いて水またはメタノールも
しくはエラ。ノールなどのアルコール溶媒中加熱下に反
応させると達成される。低級アルキル・１．１・１．、 の場合はグリニヤニル試薬、より好ましくは鶴−プロビ
ルマグネシウムブロマイドを用いて、テト・ヲヒドロフ
ラン、エーテルなどのエーテル系溶媒中９及応を行えば
よい。

（第七工程） 本工程は化合物人、の６ａ位にハロゲンを導入する工程
であり、化合物人、を常法に従って二ノールエーテルま
たはエノールアセテートとした後、ヒリリン溶媒中パー
クロリルフロライドなどのフッ素化剤を冷却〜室温下で
数分反応させるとフ・ン素が入り完了する。

上記の方法により得られる化合物人１．〜．Ａ、。

〜はすべてラクトン環を有するが、アルカリ水溶液と接
触させてラクトン環の開裂した対応するナトリウム塩、
カリウム塩などのヒ゛ドロキＶ酸の塩にすることができ
る。

上記の製造工程における原料物質′（１）は、公知物質
である弘−プレグネン−／ｌβ、２ノージオールー４２
０−ジオン２１アセテートまたはその９ａ−フルオロ体
より得る乙とができる。すなわ゛ち２１−・アセチル基
をアルカリ氷解により水酸基トシタ後、近藤、三木ら（
Ｊ、　Ａｍｅ、　Ｃｈ＊ｍ、Ｂｏｇ、　１７　＃１１６
６ｊｃ／９６３＞”）の微生物酸化の方法に従って。

１１β位のメチル基を酸化して／ｌβ、／ｌ−オキシド
基を形成させる。次いで過ヨウ素酸酸化を行い、ジアゾ
メタンでエステル化する仁とにより１７β−メトキシカ
ルボニル誘導体を得る。さらに常法に従って、３位のカ
ルボニル基をケクールに、ｌり位のメトキシカルボニル
基をアルデヒド基にして、対応するエナミ・ン誘導体の
重クロム酸ソーダによる酸化で７フ一ケト誘導体（１）
を得る。

これらの反応工程図を以下に示す。

（以下余白） 本発明の提供する化合物は、すぐれた抗アルドステロン
活性を有し、しかも副作用となるアンドロジエン受容体
への親和性が低いことを特徴とする。

代表的化合物として　３−Ｃ９ａ−フルオロ−１７β−
ヒドロキシ−３−オキソ−／、１β、／１−オキシドー
ダーアンドロステンー１７α−イル）プロパン酸−γ−
ラクトンを検体として選び。

抗７ＪｌｚＦステロン活性並びにアルドステロン受容体
およびアンドロジエン受容体への親和性に関して行った
スピロノラクトンとの比較実験を項目別に以下に示す。

（１）抗アルドステロン活性 〔実験方法〕、。

体重ｌ♂０〜２００１の雄８ＬＣ−ウィスターラットの
両側副腎を摘出し、１日目は通常量とＱ弘ｊ％食塩水を
与え、２日目は角砂糖を通常量の代わりに与え、尿採取
の開始７２時間前に体重１００１当り６ｄの０４Ｉｔ％
食塩水を腹腔内注射する。３日目は体重１ｏｏｔｔ当り
６耐のＱダｊ％食塩水を腹腔内注射し、ごま油をビーク
ルとして検体化合物またはスピロノラクトンをアルドス
テロンと共に、あるいはアルドスフ０ンのみを皮下注射
により投与する。投与の２時間後より尿の採取を始め１
時間分の尿量を測定し、ナトリウムおよびカリウムの濃
度をそれぞれ原子吸光分析より求め両者の比を算出する
。

（以下余白） （２）アンドロステロン受容体への親和性〔実験方法〕 ラットの腎臓のサイドシルを、約／ｎＭのＪＨ−アルド
ステロンと共に種々の濃度の検体またはスピロノラクト
ンで、ｏ＠ｃで／　Ｉｆ−２’１時間または２ｊ℃で６
０−１００分インキュベートする。次いで、結合型と非
結合型の　ＪＨ−アルドステロンを炭末分離型（Ｄｅｘ
ｔｒａｎ　ｃｏａｔｅｄ　ｅｈａｅｏａｌ　ｍｅｔｈｏ
ｄ）により分離後、結合型を測定する。アルドステロン
を１０Ｏとした受容体への相対親和性（Ｒｅｌａｔｉｖ
ｅＢｉｎｄｉｎｇ　Ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ　　、以下Ｒ
ＢＡ値という）を検体およびスピロノラクトンについて
求める。

〔実験結果〕

ＲＢＡ値の平均値は、振とう時の温度が０℃の条件下で
はスピロノラクトンが９に対し検体はｔ７を示し、２ｊ
”Ｃｊの条件下ではスピロノラクトンがｌ乙に対し検体
はダＯを余す。

（３）アンドロジエン受容−へ６親和性〔実験方法〕　
　　　　　　　　゛ ７２週齢０去勢した雄ラットの前立腺腹葉をａをｂ実験
に用いて、サイドシルを、ａ実験にはＩＩｎＭの、およ
びｂ実験にはｊ：　Ｑ　ｎ　Ｍのセージヒドロテストス
テロン（アンドロジエン）ト共ニ検体またはスピロノラ
クトンで、０℃で一晩インキユベートする。次いで、結
合型と非結合型のＪＨ−ジヒドロテストステロンを炭末
分離法により分離後。

結合型を測定し、アンドロジエンを１００とした受容体
への相対親和性を検体およびスピロノラクトンについて
求める。

〔実験結果〕

ＲＢＡ値は、ａ実験においてスピロノラクトンが１６に
対、し検体は２２７以下を示し、ｂ実験においてスピロ
ノラクトンがＺＯに対し検体は００２を示す。

上記において、、、Ｍ体内実験として行った（１）の実
”　験結果は、生体ｉｌｌ実験である（２）の実験結果
とよく一致しており１本発明の化合物はスピロノラクト
ンより高い抗アルドステロン活性を示している。

上記実験（３）においては９本発明の化合物はアンドロ
ジエン受容体への親和性がスピロノラクトンより低いこ
とを示している。

このように抗アルドステロン活性を有し、しかもアンド
ロジエン受容体への親和性が、低い本発明の化合物は、
副作用の少ない抗アルーステロン利尿降圧剤として従来
の抗アルドステロレ剤に代わって用いられうる。　　　
　　１ 本発明化合物は経口投与によりまたは非経口で投与する
ことができ、その投与方法に応じて種々の剤型に製剤す
ることができる。例えば９錠剤。

カプセル剤、火剤、顆粒剤、細粒剤、水剤、乳化−など
になしうる。製剤化の際には通常用いら八る担体または
賦形剤９例えば、乳糖、シヨ糖、澱粉、セルロー曵°、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム
、硫酸カルＶウム、アラビアゴム末、ゼラチン、アルギ
ン酸ナトリウム。

安息香酸ナトリウム、ステアリン酸などがｉ用さ″れる
。注射薬は、蒸留永、生理食塩水、リンゲル液などを用
いて調製する。一 本発明化合物は経口投与では成人７口約ＩＯ〜２００１
１、静脈注射による場合では約ａｓ−ｓ。

、　岬が投与される。

以下、実施例と参考例において本発明を説明する。

実施例１ ３−Ｃ／７β−ヒドロキシ−３−オキソ−／／β、／ｌ
ｒ−オキシドτダーアンドロステン−／７ａ−イル）プ
ロピオン酸−γ−ラクトン　６ｌ−（イ） ３．３−エチレンジオキシ−／７（１−エチニル−〉７
β−ヒドロキン−／ｌβ、／１−オキンドー！−アンド
ロステン２ テトラヒドロフラン２０ｆｄおよびエチルエーテル／θ
ｄの混合液を一ダＯ℃に冷却し、アセチレンガスを導入
して飽和させる。この溶液に、ｉｚ。

Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液３ｊ３ｄ（ま３ミ
リモル）を７０分間で滴下する。得られたミルク吠の懸
濁液に３．３−エチレンジオキシ−７／β、／♂−オキ
Ｖドー！−アンドロステン−／７−オン／／１３＊Ｃ０
ｊ３Ｚ　９モル）（Ｄｆトラヒドロフラン♂禦ｌ溶液を
ゆっくり滴下する。反応液を一４／ｌＯ℃でｌ！分、０
℃で３０分反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液
に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層
は更に飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して
溶媒を留去する。酢酸エチル−ベンゼン（ｌ：２）混液
を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーにより
、得られた生成物を精製し、ジクロロメタン−エチルエ
ーテルより再結諷すると、望。

２２０〜２２ダ°Ｃの標記化合物２Ｉｊｌｒダを得る。

収率１ｒ／％。

ｌ−←） ３−＜３３−エチレンジオキシ−１７β−ヒドロキシ−
／／β、／Ｉ−オキＶドー！−アンドロｌ−〇）より得
られる化合物２２００■＜ａｓ弘ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン３ｍｌ溶液を一７ｊ℃に冷却し、１３０ｋｌ
Ｘ＼＼ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液ＱＩ’７ｍＣ
１３０Ｚリモル）を滴下する。反応液を一７１℃で３０
分、−６θ０Ｃでｌｊ分反応させた後７ドライアイス塊
を一挙に加え、更に反応液の温度を室温まで上げて９反
応させる。次いで過剰の塩化アンモニウム水を加えて。

酢酸エチルで抽出を行・う。酢酸エチル層を２回水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去する。得られ
た生成物を酢酸エチルより再結晶すると、融点測定ニオ
イテ望、　／　ＩＩ　−／　９　／”Ｃ１ｋ示し分解す
る標記化合物３／６１１１１１を得る。収率７２％。

ｌ−を１） ３−＜３．３−エチレンジオキシ−１７β−ヒドロキン
−／、／β、ｉｔ−オキシドー３−アンドロステン−１
７α−イル）プロペン酸−γ−ラクトン！ 窒素置換した反応容器に、５％パラジウム−硫酸バリウ
ムＳＯＷおよびジオキサン１６ｍ１とピリジン１６θＩ
を入れ、水素ガス置換を引き続き行う。この懸濁液に／
−ｆｃｌ）より得られる化合物（Ｎ）／６０岬（０３９
ミリモル）のジオキサン２ｍｌ溶液を加え、再び反応容
器を水素ガス置換して水素ガス気流下１時間ダθ分攪拌
する。触媒を炉去し炉液を減圧濃縮して得られた残渣を
、酢酸エチル−ベンゼン（２Ｓ／）混液を溶出溶媒とす
るシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジクロ
ロメタン−エチルエーテルから再結晶すると、望。

２１１−．２９／”０の標記化合物ダ９１ダを得る。

収率ｊ９１％。

ｌ−に） ３−Ｃ３３−エチレンジオキン−７りβ−ヒドロキシ−
／／β、ｌｔ−オキシドー！＝アンドロステン−１７ａ
−イル）プロピオン酸−ｒ−ラクトン　　　！ ｌ−（ハ）より得られる化合物ＩＩ　３００　＊　（０
７３；３ミリモル）をジオキサン２０−とエタノール１
ｌａｌの混液に溶解し、５％パラジウム−カーボンｔ。

岬を加え水素気流下２０分間攪拌する。触媒をＦ去し減
圧濃縮して得られる標記化合物弐の粗結晶エーテルより
再結晶 すると、’／’、２ｒｊ　〜２１６°Ｃを示す。

ｌ−（ホ） ３−Ｃ１７β−ヒドロキｙ３−オキソ）°−ｌｌβ、／
ｌｒ−オキＶドーグ−アンドロステン−１７ａ−イル）
プロピオン酸−γ−ラクトン　歪ｌ−に）より得られる
粗生成物！をジオキサン３ｊｄと水／ｌｉｄの混液に溶
かし、６０％過塩素酸水１／２ｄ、を加え室温でｔＳ時
間反応させる。

°　反応液を氷冷水に注ぎ酢酸箕チルで抽出する。酢酸
エチル層は水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し。

減圧濃縮して得られた生成物を、ベンゼン−酢酸エチル
（＄：／）混液を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製し、ジクロロメタン−エチルエーテ
ルから再結晶すると、苧。

／ｌｒ４〜／１７℃の標記化合物６２３３Ｑを得る。

収率７３３％。

実施例２ ３−Ｃ７α−ア士チルチオー１７β−ヒドロキｙ３−オ
キソ−／　、／β、ｉｒ−オキシドーｑ−アンドロステ
ン−／７ａ−イル）プロピオン酸−γ−ラクトン　１ ２−０） ｊ−（／７β−ヒドロキｙ３−オキソー／／β、ｌｌ−
オキンドー滝６−アンドロスタジエン−ｌりα−イル）
＼プロピオン酸−ｒ−ラクトン？ 実施例１で得られる化合物６ｓｔｏｗｔｔ＜ａｔクミリ
モル）を酢酸を−とトルエン２ｆＩｄの混液に溶解し、
’ｌｏ９二Ａｔ２２７ＷＩＣＱ９／Ｚ９％ｉｋ＞’に加
えて加熱還流を１．５時間行う。反応液を冷却しり、ロ
ロホルムで抽出する。抽出液は、水で２回。

飽和食塩水で１回−／　０９６ＮａＯＨで２回、水で２
回、順次洗い、クロロホルム層を硫酸マタネシウムを用
いて乾燥した後、減圧濃縮する。得られた残渣をジクロ
ロメタン−エーテルから再結晶すると、’ＩＰ、２０！
　Ｎ２０ｔ”Ｃの標記化合物７２０−ダを得る。収率６
６％。

２−←） ３−Ｃ７ｔｘ−アセチルチオ−１７β−ヒドロキＶ−３
−１−’／−／／β、／ｌｒ−、オキシドーダーアンド
ロステンー／７（１−イル）プロピオン酸−ｒ−ラクト
ン　ｔ ２−〇）より得られる化合物７２ｊ０岬（０７１ミリモ
ル）をチオ酢酸／ｄ（／ｌミリモーし）中で１時間加熱
還流を行う。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、ベ
ンゼン−酢酸エチルｌ：／）を溶出溶媒としてシリカゲ
ルクロマドグデフイーにより精製し、苧、２！９〜２６
２℃の標記化合物１１１０１１Ｍを得る。収率ｊ９％。

実施例３ ３−Ｃ９ａ−フルオロ−１７β−ヒドロキン−３−オキ
ソ−／／β、ｌ♂−オキシドーダーアンドロステンー／
７（１−イル）プロピオン酸−ｒ−“ａｈ＞／ＩＡ　　
　−、、、，８、 を経て、標記化合物ｌダを得る。

実施例１〜３に姐する反応中間体並びに生成物の物理定
数全表２に示す。

（以下余白） 参考例／ ４３−エチレンジオキｖ−９ａ−フルオロ−／／β、ｌ
ｒ−オキシドー！−アンドロスデンー７７一オン　！ ｌ−０） ９ａ−フルオローダープレグネン−／　’／β、２／−
ジオールー３２０−ジオン１６ Ｊ、　ｋｎ、　Ｃｈ　ｅｚ　８　ｏ　ａ、第７７巻（７
９３３年）Ｐ。

１ｏ６ｔに記載の９ａ−フルオロ−グープレグネン−ｌ
ｌβ、２／−ジオール−３２０−ジオン２ン−アセテー
ト／３２２Ｂ３９　（ｊよθミリモル）のメタノール４
４３０ｓｌおよびジオキサン／！Ｏｄの溶液を氷冷し、
これに水酸化カリウム１３９１＜３３ミリモル）のメタ
ノール！６−溶液を滴下し、さらに水冷下に１０分間反
応させる。反応溶液を１０％塩酸水で中和した後生成物
をジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン層は、水
、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗、Ｇ７４．硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去すると結晶性残渣が
得うれる。残渣をジクロロエタン−エチルエーテルより
再結晶すると、’ＩＰ、／♂λ！〜ｌ♂ダ℃の標記化合
物／６／ｌ♂弘ｆを得る。収率９１％。

ｌ−←） ９ａ−フルオロ−／／β、ｌ♂−オキシドー弘−プレグ
ネン−２１−オール−３２０−ジオン１７７− ７−（イ）より得ら・れる化合物／６ＺＯ９３ｆに以　
。

下のような生物学的酸化を施す。すなわち、コリネスポ
ラ拳カシコーラＣｏｒｙｎｅｓｐｏｒａ　　ｃａｓｉｉ
ｃｏｌａ（ＩＭＩ！６０θ７）をポテト汁２０％、シヨ
糖１％、寒天培地２０％よりなる斜面培地で２＃”Ｏ。

ｔ−ｉｏ日間培養したものを種菌として、ブドウ糖３！
％、ポリペプトン２θ％、コーン・スチープ・リカー〇
３％ＣｐＨ’ＺＯ）からなる液体培地１００ｍ１を含む
３００ｓｌ容坂ロフラスコに接種′して、２Ｅ℃、ｑ日
間振とう培養する。培養後、Ｆ布で菌体を炉取し、脱イ
オン水で洗浄後反応に用いる。培地１００ｍ１当り１０
−／ｉθｆの湿菌体が得られる。湿菌体ｌｏｇを脱イオ
ン水１００ｄを含む３００　ｇ／容坂ロフラスコに懸濁
し、化合物ｌｔの微粉末（ｌθＯメツシー以下＞７ＯＮ
を添加し、計２９９本の坂ロフラス、、、コを使用し、
２Ｅ℃で２日間振とうし反応させ机反応液は布で炉別し
菌体とＦ液に分けそれぞれ責酢酸エチルで抽出し、抽出
液を合わせてｌ０℃で減圧濃縮すると残渣２ユｊｇを得
る。この残渣を適当量の酢酸エチル−アセトン混液に懸
濁させ、不溶部をＰ取すると、／１６ｆｌの粗ｌｌ−ヒ
ドロキン体を得る。

水３００ｄの混液に懸濁させ／、１時間加熱還流させる
と、結晶物は完全に溶解する。酢酸および水を減圧下に
留去し、残渣にアセトンを加え、アセトン不溶物は一去
して除き、アセトン可溶９生成物はベンゼン−酢酸エチ
ル（２：ｌ）混液を溶出溶媒とするシリカゲルクロマト
グラフィーにより分離する。ここで極性な両分として得
られる部分を、ジクロロメタン−エチルエーテルより再
結晶すると、苧、／ｌＯ〜／Ｉ／”Ｃの表記化合物１７
ｘｔｉｙｔｔを得る。収率１０２％。

／　−Ｇ’１ ９α−フルオロ−１りβ−メトキシカルボニル−７ｌβ
、ｌｔ−オキＶドー弘−アンドロステンー３ニオン　ｌ
ｔ ｌ−（ロ）より得られる化合物／７１／θｆｌｃ３．０
ミリモル）をテトラヒドロフラン１２−に溶解し。

過ヨウ素酸二水和物１４１０ｆｃｄ−２Ｅ、リモル）の
水３耐溶液を加え、室温で７３時間攪拌する。反応液を
酢酸エチル・で希釈し、飽和食塩水で３回洗い、有機層
を分離し硫酸マグネシウムで乾燥して濾過する。ろ液に
ジアゾメタンのエーテル溶液を加えてエステ゛ル化した
後溶媒を留去し、残留物をジクロロメタンー二チノＪエ
ーテルから再結晶すると、ＩＩＩＰ、　／９１〜／’＃
℃の標記化合物／ｌｒ？９６ダを得る。収率９θｔ％。

ｌ−に） ４３−エチレンジオキシ−９ａ−フルオロ−１７β−メ
トキシカルボニル−７ｌβ、”ｌｔ−オキシド−！−ア
ンドロステン１９ ｌ−（ハ）より得られる化合物ｌ♂９６５＃０６６ミリ
モル）、エチレングリコール０７ｊｄ！、バラトル風ン
スルホン酸−水和物２０１１１および無水ベンゼン／ｊ
ａｇを、モレキュラー・シーブス４ＩＡを入れたディー
ン・スターク型脱水装置を備えた反応容器中に加え、１
３時間加熱還流させる。水冷後反応混合物中に１００１
１１１の無水炭酸ナトリウムを加え、Ｓ分間十分攪拌し
た後、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留
去する。

残渣をジクロロメタン−メタノールから再結晶すると５
ｏｏＩＩＩＩの標記化合物１９を得る。母液を酢酸エチ
ルーベンゼノ（／：　／）混液を溶出溶媒とするシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより分離することにより、さ
らにダｓｅｗの標記化合物１９を得る。合計９３−１１
１１１．　’ＩＰ、　／ｊ／　Ｎ／３３℃。

収率ｔｔＳ％。

ｌ−（ホ） ４３エチレンジオキシ−９ａ−フルオロ−１７β−ホル
ミル−ｌｌβ、／１−オキシド−！−アンドロステン２
０ − ＨＤ ｌ−に）より得られる化合物／９１１７Ｉ％Ｆ（ユ３１
ミリモル）を無水トルエン１０ｓｌに溶解し、ドライア
イス−アセトン浴で一７ｔ”Ｃに冷却する。ξれにｉ’
１３Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリド′のトルエ
ン溶液Ａ／ｄｃユタ３ミリモル）を１３分間で滴下し、
−７♂℃でさらに４３分反応させ９反応液に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えて攪拌する。

ξξに生成する不溶物質をセライト層を通してＰ去し、
Ｆ液の酢酸エチル層は飽和食塩水で、、忰い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を留去する。次いで、得られる
生成物を、酢酸エチル−ベンゼンＣ／：４１’）混液を
溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーにより分
離すると、６／９’ｌｌｌの標記化合物２０をら再結晶
すると、’Ｐ、／３３−／３９℃ノ結晶ヲ得る。収率７
０３％。

ｌ−（へ） ４３−エチレンジオキ￥　−９ａ−フルオロ−／／β、
／ｒ−オキシドー！−アンドロステン−１７−オン　？ ゛　　。

・スターク型脱水装置を備えた反応容器中に、ｌ−（ホ
）より得られる化合物２０６／９１１１Ｃ／６ダミリモ
ル）およびモルシホリ＞（２Ｚ９ｄＣ３２１ミリモル）
の無水トルニジｊＩＩｄ溶液を加えて、３３時間加熱還
流□する。溶媒および過剰のモルホリンを減圧留去し、
残渣ｉ無水ベンゼンに溶解したものを、０℃に冷却した
重クロム酸ナトリウム・二水和物９７６１１１ＩＣ３，
２１ｒミリモル）の無水にした酢酸（市販酢酸ｊｄ＋無
水酢酸θＯｊｄ）１ｍ溶液に茄え、水冷下さらに２時間
反応させる。これにメタノール２ｍｌを加えてさらにＱ
ｊ時間反応させ。

生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層は７％水
酸化ナトリウム水溶液２０ｄ、飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を留去する。残留物を酢酸エ
チル−ベンゼン（／ｌ）ｍ液を溶出溶媒とするシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製す・ると、苧、２２９
〜２３／”Ｃの標記化合物９３／ｊｆｌｌｌを得る。収
率ｊ２９％。

標記化合物２は、実施例３において、原料物質として用
いられる。

参考例２ ４３−エチレンジオキＶ−１，／β、ｌ♂−オキシド−
！−アンドロステンー１７−オンｌ（以下余白） Ｈｅ　ｌ　ｖ、　Ｃｈ　ｉａｃ　Ａｏ　ｔ　ａ、第２０
巻（１９３７年）Ｐ、９３３に記載されている方法に従
って合成される。上記化合物ダープレグネン−／／β、
２／−ジオール−４２０−ジオン−２１−アセテート２
１を原料物質として、参考例１と同様Ｃと反応処理する
と、上記工程式を経て、標記化合物ｌを得る。

標記化合物ｌは、実施例１において、原料物質として用
いられる。

参考例／、２における反応中間体の主要なものについて
、その物理定数を表３に示す。

（以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記の一般式（Ａ）で示される抗アルドステロン活性ス
   テロイド誘導体。 ｙＪ 式中、Ｘは水素またはハロゲン　ｙ／はアセチルチオ、
   カルボキシもしくはそのエステル、低級アルキル、また
   はハロゲン　ｙＪは水素またはハロゲン　２／は水酸基
   　ｚＪはカルボキシエチルのカリウム塩もしくはナトリ
   ウム塩をそれぞれ表わす。あるいは２′およびｚｌが隣
   接位炭素原子と共に上式（ａ）で表わされるγ−ラクト
   ン環を形成してもよい。 またＣ、−ＣユおよびＣ，−Ｃ，の破線は二重結合の存
   在または不存在を表わす。